пролонгированный антиаритмический препарат этацизина и способ его получения
Классы МПК: | A61K31/5415 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например фенотиазин, хлорпромазин, пироксикам A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения A61P9/06 средства против аритмии |
Автор(ы): | Кеменова Вера Александровна (RU), Великая Екатерина Витальевна (RU), Демина Наталья Борисовна (RU), Быков Валерий Алексеевич (RU) |
Патентообладатель(и): | Закрытое акционерное общество "Фармапэк" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2004-05-25 публикация патента:
10.01.2006 |
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается пролонгированного антиаритмического препарата, содержащего этацизин, интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, и скользящее, а также способа получения указанного препарата путем смешения компонентов с последующим сухим гранулированием. Препарат обеспечивает длительное поддержание концентрации действующего вещества на терапевтически эффективном уровне. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Формула изобретения
1. Пролонгированный антиаритмический препарат, содержащий в качестве активного вещества этацизин, в качестве модификатора высвобождения - интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля при соотношении 5:1-1:2, и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Этацизин | 40-65 |
Интерполимерный комплекс | 25-50 |
Фармакологически приемлемое скользящее вещество | Остальное |
2. Пролонгированный антиаритмический препарат по п.1, выполненный в виде таблетки.
3. Пролонгированный антиаритмический препарат по п.1 или 2, покрытый оболочкой.
4. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.2 путем смешения компонентов в заданных количествах с последующим сухим гранулированием и таблетированием полученного гранулята.
5. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.4, где полученные таблетки покрывают защитной оболочкой.
6. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.2 путем смешения компонентов в заданных количествах и прямого прессования полученной смеси.
7. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.6, где полученные таблетки покрывают защитной оболочкой.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается лекарственного препарата для лечения нарушений ритма сердца.
Этацизин относится к антиаритмическим препаратам 1 класса (мембраностабилизирующего действия). Удлиняет время проведения возбуждения и продолжительность рефракторных периодов предсердий, предсердно-желудочкового узла, системы Гиса-Пуркинье. Обладает также местноанестезирующей и спазмолитической активностью. Применяют при желудочковых и наджелудочковых экстрасистолиях, пароксизмальных и непароксизмальных желудочковых и наджелудочковых тахикардиях, пароксизмах мерцательной тахиаритмии, в том числе и при синдроме преждевременного возбуждения желудочков. Назначают также при инфаркте миокарда, осложненном нарушениями сердечного ритма.
В настоящее время зарегистрированные лекарственные формы этацизина для перорального применения представлены только таблетками, покрытыми оболочкой, выпускаемыми «Олайнским химико-фармацевтическим заводом» (Латвия). Однако в традиционной лекарственной форме он создает определенные неудобства больным (для поддержания терапевтически эффективной концентрации его необходимо принимать 3-4 раза в день) и не исключает приступов аритмии при нарушении режима приема [Машковский М.Д. Лекарственные средства, Т. 1, Изд. 13-е, новое, Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с.]. Этацизин обладает достаточно узкой терапевтической широтой действия. В связи с этим периодические колебания концентрации лекарственного вещества в крови могут приводить к ряду нежелательных последствий: к повышению содержания его в крови до токсического уровня в начальном периоде введения, возникновению аллергических реакций и др.
Задачей изобретения является создание пролонгированных таблеток этацизина, позволяющих получить длительный терапевтический эффект при однократном приеме, избежать колебаний концентраций лекарственных веществ в организме, снизить их токсичность и побочное действие, а также сделать лечение более экономичным за счет уменьшения суточной дозы лекарственного вещества и применения более простых технологических приемов создания лекарственной формы.
Поставленная задача достигается путем разработки состава и технологии пролонгированных средств на основе этацизина, содержащих в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, которые по эффективности превосходят прототип и лишены указанных недостатков. Согласно изобретению описывается антиаритмическое средство пролонгированного действия на основе этацизина, содержащее в качестве активного вещества этацизин, в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс (ИПК) полиметакриловой (ПМАК) или полиакриловой кислоты (ПАК) и полиэтиленгликоля и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, % мас.:
Этацизин | 40-65 |
Интерполимерный комплекс | 25-50 |
Фармакологически приемлемое | |
скользящее вещество | остальное |
Используемые интерполимерные комплексы являются продуктами межмолекулярного взаимодействия линейной или редкосшитой полиакриловой или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем при соотношении 5:1-1:2. Комплексы представляют собой структуры с регулярными последовательностями водородных связей, разделенных дефектами - полимерными звеньями, не вошедшими в реакцию комплексообразования. Дополнительный вклад в стабилизацию ИПК вносит гидрофобное взаимодействие между полимерными цепями. Эти комплексы нерастворимы в кислой среде и распадаются на водорастворимые компоненты в нейтральной среде. Использование ИПК не только позволяет обеспечить пролонгирующий эффект, но и позволяет избежать многокомпонентности состава, а также снизить количество вспомогательных веществ.
Введение в состав таблеток ИПК в качестве модификатора высвобождения обусловлено его способностью переходить от слабонабухающего продукта к неограниченно набухающему при рН более 5. Основное всасывание этацизина происходит в кишечнике в неионизированной (депротонированной) форме (рКа=7,66). В связи с этим полное высвобождение этацизина в желудке нецелесообразно. Технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой достаточно сложна и требует высоких экономических затрат. Методом сканирующей электронной микроскопии показано, что особенностью разработанного препарата является самопроизвольное образование при контакте с кислой средой желудка на поверхности таблеток пленки ИПК. Толщина пленки определяет скорость диффузии этацизина из глубоколежащих слоев таблетки и зависит от доли полимера, введенного в состав композиции.
Были исследованы различные слои таблеток методом ИК-спектроскопии после их пребывания в условиях моделирующих ЖКТ. Анализ полученных результатов позволил сделать вывод, что часть молекул этацизина находится в свободном состоянии и способна к быстрому высвобождению из лекарственной формы, а часть - в виде комплекса с ПМАК и соответственно медленнее высвобождается. Таким образом, особенностью данной лекарственной формы является также способность компонентов матрицы взаимодействовать с лекарственным веществом, замедляя тем самым процесс высвобождения.
Испытание по тесту «Растворение» используется как контроль качества, отражающий постоянство свойств лекарственной формы, которое свидетельствует о надлежащих условиях производственного процесса. Кроме того, учитывая, что для части препаратов наблюдается корреляция скорости растворения и скорости всасывания, данный тест является критерием оценки пролонгирующего действия препаратов in vitro.
Тест «Растворение» проводили на приборе типа «Вращающаяся корзинка» фирмы «Sotax AT6» (Швейцария). В качестве среды растворения использовали буферные растворы с рН 1,16 и 6,8. Объем среды составлял 500 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин. Количество высвободившегося этацизина из таблеток в отобранных пробах определяли по интенсивности поглощения растворов в УФ-области спектра на двулучевом регистрирующем приборе «UV-160» фирмы «Shimadzu» (Япония).
Анализ таблеток прототипа показал их полное растворение уже через 30 минут от начала эксперимента, в то время как высвобождение этацизина из композиций, содержащих ИПК, наблюдается в течение длительного времени. Данные по высвобождению этацизина из модельных таблеток с разным соотношением лекарственное вещество: полимерный носитель показывают, что кинетика высвобождения зависит от доли ИПК, введенного в состав таблеток. Из кривых высвобождения этацизина из разных типов таблеток (см. чертеж) видно, что при увеличении количества полимера в составе лекарственной формы скорость высвобождения лекарственного вещества в кислом буфере падает и достигает наименьшего значения у состава, содержащего наибольшее количество ИПК (пример 4). Анализ данных по высвобождению этацизина в буфере с рН 6,8 показывает противоположную зависимость: чем больше содержание полимера в составе лекарственной формы, тем быстрее происходит высвобождение действующего вещества. Увеличение содержания ИПК в лекарственной композиции свыше 60% нецелесообразно, так как это не способствует существенному уменьшению количества высвободившегося этацизина в кислой среде. Напротив, это приводит к увеличению средней массы таблетки, что затрудняет ее прием больными и ухудшает технологические характеристики таблетируемой массы. Уменьшение содержания ИПК в композиции приводит к значительному выходу этацизина из таблетки в кислой среде, что является нерациональным. Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Состав на 1 таблетку, г:
Этацизин | 0,130 |
ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,068 |
Стеарат кальция | 0,002 |
Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов и прямым прессованием полученной смеси. Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 2. Состав на 1 таблетку, г:
Этацизин | 0,110 |
ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,088 |
Тальк | 0,002 |
Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов, брикетированием, размалыванием брикетов и таблетированием полученного гранулята. Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 3. Состав на 1 таблетку, г:
Этацизин | 0,100 |
ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,098 |
Стеарат кальция | 0,002 |
Модельные таблетки были приготовлены по примеру 2. Кинетические
данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 4. Состав на 1 таблетку, г:
Этацизин | 0,080 |
ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,110 |
Аэросил | 0,010 |
Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1. Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 5 (прототип). Состав на одну таблетку, г:
Этацизин | 0,050 |
Вспомогательные вещества
Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 6. Состав на 1 таблетку, г:
Этацизин | 0,080 |
ИПК полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,110 |
Аэросил | 0,010 |
Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1 и покрыты оболочкой методом дражирования. В состав оболочки входили следующие компоненты:
Сахар | 0,0700 |
Мука пшеничная | 0,0600 |
Магния карбонат основной | 0,0120 |
Двуокись титана | 0,0002 |
Воск пчелиный | 0,0001 |
Пример 7. Полученные по примеру 2 таблетки покрывали пленочной оболочкой с использованием в качестве раствора пленкообразователя 5% спиртового раствора ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля с последующим удалением растворителя.
Для проведения фармакокинетического исследования заявляемого препарата в сравнении с прототипом был использован состав по примеру 3. Эксперимент проводили на кроликах с использованием 5 животных для каждого препарата. Отбор венозной крови производили через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 и 8 часов после введения внутрь таблеток прототипа и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 и 24 часа после введения внутрь заявляемых таблеток. Фармакокинетические параметры этацизина заявляемого препарата и прототипа при однократном введении кроликами представлены в таблице 2. Изучение фармакокинетических параметров показало, что среднее значение максимальной концентрации (Смах ) этацизина после введения заявляемого препарата немного ниже, чем после введения таблеток прототипа. Время достижения максимальной концентрации (Тмах) для разработанного препарата в 5 раз дольше. Период полуэлиминации (Т1/2) и среднее время удерживания препарата (MRT) для разработанных таблеток почти в 6 раз больше. Увеличение данных фармакокинетических параметров свидетельствует о более медленном высвобождении этацизина из разработанных таблеток по сравнению с прототипом, что и обуславливает эффект пролонгирования. Биодоступность (F) этацизина при введении разработанных таблеток, вычисленная по средним значениям площади под кинетической кривой и дозы, более чем в 1,5 раза выше, чем в случае введения прототипа, что можно объяснить лучшей защищенностью лекарственного вещества от воздействия агрессивной среды желудка.
Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемый препарат обладает пролонгированным действием и более высокой по сравнению с прототипом биодоступностью.
Таблица 1 Степень высвобождения этацизина из разных типов таблеток в условиях моделирующих ЖКТ | ||||||||
№ примера | рН 1,16 | рН 6,8 | ||||||
Время, ч | ||||||||
0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
1 | 5,19 | 9,13 | 17,03 | 21,29 | 36,88 | 43,44 | 52,86 | 57,03 |
2 | 4,92 | 7,74 | 9,90 | 11,38 | 31,11 | 41,2 | 50,83 | 56,33 |
3 | 5,59 | 8,74 | 11,13 | 13,48 | 36,16 | 45,95 | 56,78 | 62,45 |
4 | 4,03 | 5,90 | 7,65 | 8,90 | 26,40 | 41,93 | 57,03 | 68,28 |
5* | 100 | - | - | - | - | - | - | - |
* - пример по прототипу. Результаты являются средними значениями 5 определений |
Таблица 2 Фармакокинетические параметры этацизина при однократном пероральном введении кроликам таблеток прототипа и заявляемого препарата | ||
Параметры | Среднее значение параметров | |
заявляемый препарат | прототип | |
Время достижения максимальной концентрации Тмах, ч | 6,50±5,50 | 1,30±0,30 |
Максимальная концентрация С мах, мкг/мл | 0,192±0,032 | 0,276±0,123 |
Период полуэлиминации T1/2, ч | 26,50±15,90 | 4,52±1,72 |
Среднее время удерживания препарата MRT, ч | 40,50±19,80 | 6,51±2,45 |
Объем распределения Vd , л | 856 ±218 | 266±138 |
Общий клиренс Cl, л/ч | 29,70±12,1 | 42,40±27,10 |
Площадь под кривой AUC, мкг/мл·ч | 6,06±2,47 | 1,42±1,19 |
Биодоступность | 15,70 | 9,70 |
Класс A61K31/5415 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например фенотиазин, хлорпромазин, пироксикам
Класс A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения
Класс A61P9/06 средства против аритмии