способ лечения климактерических расстройств у женщин во время или после менопаузы

Формула изобретения

1. Способ лечения сухости влагалища или половой дисфункции у женщин во время или после менопаузы, причем указанный способ включает введение женщине эффективного количества соединения (деаминогидрокси)торемифена, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или метаболита.

2. Способ по п.1, в котором соединение, или его соль, или сложный эфир вводят в суточной дозе, варьирующейся в диапазоне от 25 до 100 мг.

3. Способ по п.2, в котором соединение, или его соль, или сложный эфир вводят в суточной дозе, варьирующейся в диапазоне от 30 до 90 мг.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором соединение, или его соль, или сложный эфир вводят перорально или трансдермально.

5. Применение соединения (деаминогидрокси)торемифена, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или метаболита для изготовления фармацевтической композиции для лечения сухости влагалища или половой дисфункции у женщин во время или после менопаузы.

6. Применение по п.5, при котором соединение, или его соль, или сложный эфир вводят в суточной дозе, варьирующейся в диапазоне от 25 до 100 мг.

7. Применение по п.6, при котором соединение, или его соль, или сложный эфир вводят в суточной дозе, варьирующейся в диапазоне от 30 до 90 мг.

8. Применение по любому из пп.5-7, при котором соединение, или его соль, или сложный эфир вводят перорально или трансдермально.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Данное изобретение относится к способу лечения климактерических расстройств, т.е. сухости влагалища или половой дисфункции у женщин во время или после менопаузы.

Предпосылки изобретения

Публикации и другие материалы, использованные в описании изобретения для освещения предпосылок изобретения, и, в частности, случаи, предоставляющие дополнительные детали, относящиеся к практике, включены в качестве ссылки.

Во время или после менопаузы у пожилых женщин обычно развиваются симптомы, которые связаны с эстрогенной недостаточностью. Эти симптомы включают приливы, потливость, бессонницу, депрессию, сухость влагалища, недержание мочи, тошноту, боль, остеопороз, коронарную болезнь сердца, болезненность в молочных железах, отеки, усталость, сниженную половую активность, а также последующие психологические проблемы (Payer, 1990; Rekers, 1990). Кроме того, предполагается, что эстрогены оказывают нейропротекторное действие. Таким образом, снижающиеся концентрации эстрогенов могут отрицательно воздействовать на психическую деятельность стареющих женщин (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Известно, что эстрадиол является отличным средством при лечении климактерических симптомов, и его применение при лечении этих симптомов быстро возрастает. Однако эстрогены вызывают повышенный риск рака эндометрия и молочных желез. Канцерогенность в плане развития рака эндометрия можно снизить последовательным введением прогестина, но прогестины не уменьшают риск рака молочных желез. Риск канцерогенности ограничивает длительность эстрогенной заместительной терапии, хотя было бы очень полезно продолжить терапию в течение длительного периода ввиду защитных воздействий эстрогенов на кости, сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему и в отношении симптомов со стороны мочевыводящей системы.

Антиэстрогены, часто именуемые в настоящее время как "SERM" (избирательные модуляторы эстрогенных рецепторов), обладают и эстрогенноподобными, и антиэстрогенными свойствами (Kauffman & Bryant, 1995). Их действия могут быть тканеспецифичными, как в случае тамоксифена и торемифена, которые оказывают эстрогенноподобный эффект на кости, частично эстрогенноподобный эффект на матку и печень и чисто антиэстрогенный эффект при раке молочной железы. Ралоксифен и дролоксифен аналогичны тамоксифену и торемифену, за исключением того, что их антиэстрогенные свойства преобладают. На основании опубликованной информации более вероятно, что все SERM вызовут симптомы менопаузы, чем предотвратят их. Однако они оказывают другие важные благоприятные эффекты у пожилых женщин: они снижают уровень общего холестерина и холестерина липопротеида низкой плотности (ЛПН), таким образом, уменьшая риск сердечно-сосудистых заболеваний, и они могут предотвратить остеопороз и ингибировать рост раковой опухоли молочной железы у женщин в постменопаузе. В настоящее время также разрабатываются почти чистые антиэстрогены. Они главным образом нацелены на лечение рака молочной железы (Wakeling & Bowler, 1988).

Соединение (деаминогидрокси)торемифен, которое также известно под кодом FC-1271a, оказывает относительно слабое эстрогенное и антиэстрогенное действие при классических гормональных тестах (Kangas, 1990). Оно оказывает антиостеопорозное действие и снижает уровень общего холестерина и холестерина ЛПН и в экспериментальных моделях, и у людей-добровольцев (Международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574). Оно также обладает противоопухолевой активностью на ранней стадии рака молочной железы на экспериментальной модели рака молочной железы. Ранее воздействие антиэстрогенов на климактерические симптомы не изучалось. FC-1271a является первым SERM, который, как было показано, оказывает благоприятные эффекты в отношении связанных с возрастом синдромов у здоровых женщин.

Сущность изобретения

Изобретение касается способа лечения сухости влагалища или половой дисфункции у женщин во время или после менопаузы, причем указанный способ включает введение женщине эффективного количества соединения (деаминогидрокси)торемифена, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или метаболита. Изобретение также относится к применению соединения (деаминогидрокси)торемифена, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или метаболита для изготовления фармацевтической композиции для лечения сухости влагалища или половой дисфункции у женщин во время или после менопаузы.

Краткое описание чертежей

На фиг.1А-1D показаны изменения (с начала до 12 недель лечения) показателя кариопикноза поверхностных клеток влагалищного эпителия у индивидуумов, получавших лечение ежедневным введением 30 мг FC-1271a (1А), 60 мг FC-1271a (1В), 90 мг FC-1271a (1С) и 60 мг ралоксифена (1D).

На фиг.2 показан эффект суточных доз 30 мг, 60 мг и 90 мг FC-1271a и ралоксифена (суточная доза 60 мг) на сухость влагалища по оценке в виде субъективных показателей индивидуумов.

Детальное описание изобретения

Данное изобретение относится к применению модулятора эстрогенных рецепторов FC-1271a, (деаминогидрокси)торемифена, пожилыми женщинами, страдающими сухостью влагалища или половой дисфункцией. FC-1271a, один из основных метаболитов торемифена, как известно, представляет собой эстрогенный агонист и антагонист (Kangas, 1990; Международные патентные публикации WO 96/ 07402 и WO 97/32574).

Формула FC-1271a (или (деаминогидрокси)торемифена) представляет собой

Соединение также включает его геометрические изомеры и стереоизомеры.

Термин "метаболит" охватывает любой уже описанный метаболит (деаминогидрокси)торемифена или метаболит, который предстоит открыть. В качестве примеров таких метаболитов могут быть упомянуты метаболиты окисления, упомянутые в публикации Kangas (1990) на стр.9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), в частности TORE VI и TORE XVIII, и другие метаболиты соединения.

При клиническом исследовании был обнаружен новый и удивительный эффект данного соединения. В данном исследовании ралоксифен (60 мг/д) или FC-1271a в различных дозах давали пожилым женщинам-добровольцам в течение периода 3 мес. При дозах 30, 60 и 90 мг/сутки наблюдалось значительное уменьшение сухости влагалища. Отмечалась также улучшенная половая активность. Данные свойства являются новыми и необычными у известных селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (SERM) и указывают на то, что FC-1271a в дозах от 25 мг до уровня несколько ниже, чем 100 мг/сутки, в частности от 30 до 90 мг/сутки, может успешно применяться для облегчения сухости влагалища и нарушения половой функции у пожилых женщин.

Кроме того, FC-1271a имеет преимущественный профиль эстрогенных и антиэстрогенных эффектов при сравнении с любым известным антиэстрогенным или SERM соединением.

Было обнаружено, что соединение FC-1271a облегчает нарушение половой функции и увеличивает половую активность. Типы и причины нарушения половой функции у женщин представляют собой 1) расстройства желания, 2) расстройства возбуждения, 3) расстройства оргазма и 4) болезненный половой акт (диспареуния). Большинство из них вызвано гормональными причинами, в частности сниженными концентрациями эстрогенов и тестостерона. Сухость влагалища представляет собой одну из главных причин нарушения половой функции у женщин и обычно развивается после менопаузы, когда снижаются концентрации эстрогенов. Обычно это ведет к болезненному половому акту, что может косвенно повлиять на любой тип половой дисфункции, включая психологические причины. У пожилых женщин сухость влагалища часто представляет собой главную причину сниженной половой активности (Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual Behaviour 19: 389-408, 1990).

Эстрогены и тестостерон представляют собой полезные средства фармацевтического лечения сухости влагалища, и не удивительно, что чистые антиэстрогены, подобные ралоксифену, вызывают сухость влагалища. В последующем пациентки не удовлетворены лечением, которое вызывает болезненный половой акт, и прекращают лечение.

Соединение может быть введено различными путями, из которых наиболее предпочтительными являются пероральный или трансдермальный пути введения.

Подходящие формы препарата включают, например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, суспензии, сиропы и трансдермальные мази или гели.

Эксперименты

Клиническое исследование I-II фазы провели для изучения воздействий FC-1271a на толщину эндометрия, патоморфологию эндометрия (биопсию брали кюретажем, как описано Vuopala et al., 1982) и шейный мазок у здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе в возрастном диапазоне от 55 до 69 лет. Оценивали также переносимость и фармакокинетику. В качестве контроля применяли ралоксифен (60 мг/сутки). FC-1271a вводили перорально в дозах 30, 60 и 90 мг/сутки. На каждом уровне доз, а также в группе ралоксифена было 29 добровольцев. FC-1271a вводили в желатиновых капсулах, содержащих 30, 60 или 90 мг FC-1271a. Толщину эндометрия оценивали ультразвуковым исследованием с использованием прибора Hitachi EUB-405. Влагалищный эпителий оценивали показателем кариопикноза, который является хорошо известным способом оценки среди специалистов в данной области. При данном способе влагалищную фракцию шейных мазков оценивают в виде процентного содержания количества клеток из различных слоев: парабазального клеточного слоя, промежуточного клеточного слоя и поверхностного клеточного слоя. Эстрогенность видна по сдвигу в направлении к поверхностной клеточной фракции. У женщин в постменопаузе данная фракция обычно близка к нулю, и лечение эстрадиолом увеличивает фракцию почти до 100. Образцы брали до и после лечения (через 3 мес).

Симптомы сухости влагалища оценивали также с помощью визуальной аналоговой шкалы, когда сами добровольцы регистрировали свои субъективные оценки. Шкала представляет собой 100-миллиметровую линию на бумаге. Левый конец представляет отсутствие симптома, а правый конец - наихудший возможный симптом. Оценивали изменение оценок от периода перед лечением до 3 мес лечения и считали, что оно указывает на эффективность лечения.

Между группами не было различий в демографических данных при измерениях до лечения.

Оценка влагалищного эстрогенного эффекта FC-1271a

В табл.1 показано изменение показателя зрелости для парабазальных клеток (MI 1) и показателя зрелости для поверхностных клеток (MI 3) после трехмесячного введения меняющихся доз FC-1271a или ралоксифена.

Таблица 1. Изменение показателя зрелости для парабазальных клеток (MI 1) и показателя зрелости для поверхностных клеток (MI 3) после трехмесячного введения меняющихся доз FC-1271a или ралоксифена (MI 1: показатель 100 - отсутствие эстрогенности; показатель 0 - полный эстроген, а показатель MI 3: показатель 100 - полный эстроген; показатель 0 - отсутствие эстрогенности).
Соединение и доза	MI 1 средний	MI 1 стандартное отклонение	MI 3 средний	MI 3 15 стандартное отклонение
FC-1271a, 30 мг (n=21)	-40	42	+12,4	13,6
FC-1271a, 60 мг (n=20)	-26	39	+5,5	13,4
FC-1271a, 90 мг (n=22)	-48	44	+12,5	14,0
Ралоксифен, 60 мг (n=19)	-2	34	-0,3	4,1

На фиг.1А-1D показаны изменения (с начала до 12 недель лечения) показателя кариопикноза для поверхностных клеток влагалищного эпителия у индивидуумов, получавших лечение 30 мг FC-1271a (1А), 60 мг FC-1271a (1В), 90 мг FC-1271a (1С) и 60 мг ралоксифена (1D).

Оценки шейных мазков указывают на то, что ни у одной пациентки из группы ралоксифена (фиг.1D) не было значимого изменения показателя кариопикноза поверхностных клеток от исходного уровня до периода после лечения. У большинства индивидуумов в группах FC-1271a имелось незначительное увеличение показателя, но у других субъектов эстрогенный эффект был очень слабым, если вообще определимым. Во всех случаях увеличение было небольшим (<40, за исключением одного случая в группе 90 мг, в котором оно составило 45), по сравнению с эстрадиолом, который, как известно, увеличивает показатель по существу в 100 раз. Поэтому был документирован слабый, но статистически значимый эстрогенный эффект в шейном мазке. Ни в одном образце не были видны патологические изменения.

На фиг.2 показано, что ралоксифен вызвал лишь небольшое снижение сухости влагалища по субъективной оценке индивидуумов, в то время как все уровни дозировки FC-1271a указали на отчетливый уменьшающий эффект. Наилучший результат дал уровень дозы FC-1271a 60 мг/сутки.

Оценка эстрогенного эффекта FC-1271a на эндометрий

FC-1271a оказывал слабый эстрогенный эффект на гистологию эндометрия. Данный эффект отчетливо слабее, чем эффект, наблюдавшийся при эстрогенной заместительной терапии. В эндометрии не было обнаружено злокачественных поражений. По данным оценки ультразвуковым исследованием, имелось лишь небольшое, статистически незначимое увеличение толщины эндометрия (в среднем на 0,2 мм, 0,5 мм и 0,5 мм) соответственно на уровне доз 30, 60 и 90 мг. Измеренные величины были всегда менее 8 мм, которая считается толщиной, указывающей на физиологически значимую эстрогенность антиэстрогенных препаратов, подобных тамоксифену (Hann et al., 1997; Lahti et al., 1993).

Воздействие на половую активность

В клиническом исследовании, в котором изучали воздействия FC-1271a на качество жизни и параметры сердечно-сосудистой системы, пациенток спрашивали о половой активности. Вопросник включал "ухудшение" или "отсутствие эффекта" на половую активность. Об улучшении половой активности не спрашивали. Когда 70 пациенток наблюдали в течение 6 нед, 27 из них спонтанно сообщили исследователям об увеличенной половой активности. Аналогичные сообщения были независимо получены из других центров исследования. Это веско свидетельствует о том, что FC-1271a оказывает положительный эффект на половую активность и качество жизни.

Полученные результаты показывают, что FC-1271a имеет необычный фармакологический профиль в отношении эффектов, подобных эстрогенным, на сухость влагалища и оказывает незначительные воздействия на эндометрий. В клиническом исследовании FC-1271a имеет слабую активность, подобную эстрогенной, в отношении влагалища и матки. В этих тканях эстрогенность заметно ниже, чем активность известных антиэстрогенов тамоксифена и торемифена, но выше, чем активность ралоксифена. В отличие от других антиэстрогенов, он не вызывает симптомы менопаузы. В действительности, FC-1271a в дозах 25 мг или более, а особенно 30-90 мг/сутки, облегчал такие симптомы. FC-1271a оказывает особенно благоприятный эффект на уменьшение сухости влагалища и половую дисфункцию. На основании настоящих данных ожидается, что оптимальная клиническая доза выше, чем 25 мг/сутки, и ниже, чем 100 мг/сутки. Особенно предпочтительная суточная доза обнаружена в диапазоне от 30 до 90 мг. В более высоких дозах (100 и 200 мг/сутки) FC-1271a проявляет свойства, более похожие на антиэстрогенные, и ведет себя почти как тамоксифен и торемифен. FC-1271a представляет собой особенно ценный препарат, потому что он имеет отличную переносимость. Кроме того, FC-1271a снижает уровень общего холестерина и холестерина ЛНП, повышает уровень холестерина липопротеида высокой плотности и предотвращает остеопороз и рак молочной железы на ранних стадиях. Настоящее изобретение свидетельствует о том, что FC-1271a может также применяться во время менопаузы в качестве гормональной заместительной терапии вместо эстрогенов, которые, как известно, увеличивают риск рака молочной железы и эндометрия.

Следует понимать, что способы настоящего изобретения могут быть воплощены в виде различных вариантов реализации, лишь некоторые из которых раскрыты в описании. Для специалиста в данной области будет очевидным, что существуют другие варианты реализации, и они не отходят от сущности изобретения. Таким образом, описанные варианты реализации являются иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие.

Библиография

Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, Draper M, Christiansen C: Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 337: 1641-1647, 1997

Ettinger B, Genant HK, Cann CE: Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intern Med 102: 319-324, 1985

Hann LE, Giess CS, Bach AM, Tao Y, Baum HJ, Barakat RR: Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: correlation with clinical and pathologic findings. Am J Roentgenol 168: 657-661, 1997

Gustafsson J-Å: Estrogen receptor -getting in on the action? Nature Medicine 3: 493-494, 1997

Kangas L: Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27: 8-12, 1990

Kauffman RF, Bryant HU: Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531-539, 1995

Lahti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ, Laatikainen T: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifen. Obstet Gynecol 81: 660-664, 1993

Palkowitz AD, Glasebrook AL, Thraser KJ, Hauser KL, Short LL, Phillips DL, Muchi BS, Sato M, Shetler PK, Cullinan GJ, Pell TR, Bryant HU: Discovery and synthesis of [6-hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophene: a novel, highly potent, selective estrogen receptor modulator. Med Chem 40: 1407-1416, 1997

Payer L: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991, pp 3-22

Rekers H: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991, pp 23-43

Schneider LS, Finch CE: Can estrogens prevent neurodegeneration. Drugs & Aging 11: 87-95, 1997

Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual Behaviour 19: 389-408, 1990.

Vuopala S, Kauppila A, Mikkonen M, Stenback F: Screening of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies, with special reference to endometrial sampling methods. Arch Gyncol 231: 119-127, 1982

Wakeling AE, Bowler J: Biology and mode of action of pure antiestrogens. J Steroid Biochem 30: 1-6, 1988

Wickelgren I: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1997