производные фенилглицина, способ их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ лечения

Формула изобретения

1. Соединения формулы I

где R¹ означает С_1-6алкил;

R² означает водород, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкоксикарбонилокси,С_1-6алкокси или галоген-С_1-6алкоксикарбонилокси-С_1-6алкокси;

R³ означает водород, С_1-6алкокси или гетероциклоалкилокси, где гетероциклоалкил означает 5-6-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота и кислорода;

R⁴ означает водород или остаток сложноэфирной группы, который отщепляется в физиологических условиях;

R⁵ означает водород, гидрокси, С_1-6алкоксикарбонил, галоген-С_1-6алкоксикарбонил,С₆арилоксикарбонил, С₆арилалкоксикарбонил, С_1-6алкокси-С _1-6алкоксикарбонил, С_3-6циклоалкилоксикарбонил, С_2-6алкинилоксикарбонил, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонил, С₆арилкарбонилокси,С_1-6алкиламинокарбонилокси, С_1-6алкилкарбонил, арилкарбонил, ариламинокарбонил или гетероарилкарбонил, где гетероарил представляет 5-6-членное кольцо, содержащее в цикле атом азота;

Х означает F, C1 или Br,

а также их гидраты или сольваты и/или физиологически приемлемые соли и/или физиологически приемлемые сложные эфиры, при условии, что упомянутое соединение формулы I не выбирают из группы, включающей

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусную кислоту и

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусной кислоты.

2. Соединения по п.1, где только один из R ² и R³ означает водород.

3. Соединения по пп.1-2, где R¹ означает этил.

4. Соединения по любому из пп.1-3, где R² означает водород, 2-гидроксиэтокси или 2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)этокси.

5. Соединения по любому из пп.1-4, где R² означает водород.

6. Соединения по любому из пп.1-4, где R² означает 2-гидроксиэтокси.

7. Соединения по любому из пп.1-6, где R³ означает водород.

8. Соединения по любому из пп.1-6, где R³ означает этокси.

9. Соединения по любому из пп.1-6, где R³ означает тетрагидрофуран-3-илокси.

10. Соединения по любому из пп.1-9, где R⁴ означает водород, С_1-6алкил или бензил.

11. Соединения по любому из пп.1-10, где R⁴ означает водород, этил, изопропил, бутил, изобутил или бензил.

12. Соединения по любому из пп.1-11, где R⁴ означает этил.

13. Соединения по любому из пп.1-11, где R⁴ означает водород.

14. Соединения по любому из пп.1-13, где R ⁴ означает водород, гидрокси, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, метоксикарбонил, 4-фторфенилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 2-метоксиэтоксикарбонил,2-изопропил-5-метилциклогексилоксикарбонил, проп-2-инилоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонил,бензоилокси, этиламинокарбонилокси, фениламинокарбонилокси, бензоил, 3-фторбензоил, 4-фторбензоил, 2,4-дифторбензоил, 3,4-диметоксибензоил, 3,5-диметоксибензоил, 4-метилбензоил, 4-трифторметилбензоил, фениламинокарбонил или изобутоксикарбонил.

15. Соединения по любому из пп.1-14, где R⁵ означает гидрокси.

16. Соединения по любому из пп.1-14, где R⁵ означает 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.

17. Соединения по любому из пп.1-14, где R⁵ означает бензоил.

18. Соединения по любому из пп.1-14, где R⁵ означает водород.

19. Соединения по любому из пп.1-18, где Х означает F.

20. Соединения по любому из пп.1-19 формулы Ia

где R¹, R², R³, R ⁴, R⁵ и Х имеют значения, указанные в п.1.

21. Соединения по любому из пп.1-20, выбранные из группы, включающей

гидрохлорид этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

этиловый эфир (RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислотусодним эквивалентом хлорида натрия,

этиловый эфир (RS)-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-{5-этокси-2-фтор-4-[2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)этокси]фенил} уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (S)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (R)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-[4-(аминометоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(4-фторфеноксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-[4-(аминобензилоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(2-метоксиэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир {4-[амино-[1R-(2S-изопропил-5R-метилциклогексил)оксикарбонилимино]метил]фениламино}--(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-[4-(аминопроп-2-инилоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)--[[4-[[(бензоилокси)амино]иминометил]фенил]амино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензолуксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-5-этокси--[[4-[[[[(этиламино)карбонил]окси]амино]иминометил]фенил]амино]-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензолуксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)- -[[4-[имино[[[(фениламино)карбонил]окси]амино]метил]фенил]амино]бензолуксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(4-фторбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (S)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (R)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-[4-(аминофенилкарбамоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

бутиловый эфир (RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бутиловый эфир (S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бутиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир (RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир (S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир (RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир (S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изобутиловый эфир (RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изобутиловый эфир (S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изобутиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(2,4-дифторбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(3,5-диметоксибензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(3,4-диметоксибензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(3-фторбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(4-трифторметилбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(4-метилбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

этиловый эфир (RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (R)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (S)-(3,5-диэтокси гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту,

(R)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту,

(S)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту,

этиловый эфир (RS)-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(4-фторфеноксикарбонилимино)метил]фениламино} -(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-[4-(аминометоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-[4-2-фторфенил)-[4-(N- (аминофеноксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-[4-(аминоизобутоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-{4-[амино-(4-фторбензоилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

бутиловый эфир (RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир (RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (RS)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (S)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

гидрохлорид этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

гидрохлорид этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту и

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту.

22. Соединения по любому из пп.1-21, выбранные из группы, включающей

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

этиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (R)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир (R)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

бутиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты и

изобутиловый эфир (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты.

23. Соединения по любому из пп.1-21, выбранные из группы, включающей

этиловый эфир (R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту и

этиловый эфир (RS)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты.

24. Соединения по любому из пп.1-23, где R ³ не означает алкокси, если R⁵ означает водород.

25. Фармацевтические композиции, обладающие действием ингибитора амидолитической активности комплекса фактора VIIa/тканевый фактор, включающие соединения по любому из пп.1-24 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

26. Соединения по любому из пп.1-24, обладающие действием ингибитора амидолитической активности комплекса фактора VIIa/тканевый фактор, в качестве терапевтически активных веществ для получения фармацевтических композиций, пригодных для лечения или профилактики заболеваний, таких как тромбоз.

27. Способ терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, таких как тромбоз, введением человеку или животному соединения по любому из пп.1-24.

28. Способ получения соединений по любому из пп.1-24, превращением нитрильной группы в соединении формулы II

где R¹, R², R³, R ⁴ и Х имеют значения, указанные в п.1, в карбамимидоильную или в N-гидроксикарбамимидоильную группу, и, если необходимо, подвергают модификации имеющиеся реакционноспособные группы, присутствующие в соединении формулы I путем этерификации карбоксильной группы в сложноэфирную группу, омыления сложноэфирной группы для получения карбоксильной группы, гидролиза аралкильного простого эфира, восстановления гидроксикарбамимидоильной группы в карбамимидоильную группу, и, если необходимо превращением полученного соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращением соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.

29. Соединения формулы II

где R¹, R², R³, R ⁴ и Х имеют значения, указанные в п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным N-(4-карбамимидоилфенил)глицина формулы I

где

R¹ означает алкил,

R² означает водород, гидроксиалкокси, алкоксикарбонилоксиалкокси или галогеналкоксикарбонилоксиалкокси,

R³ означает водород, алкокси или гетероциклоалкилокси,

R⁴ означает водород или остаток сложноэфирной группы, который отщепляется в физиологических условиях,

R⁵ означает водород, гидрокси, алкоксикарбонил, галогеналкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкоксиалкоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонил, арилкарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил или ариламинокарбонил,

Х означает F, Cl или Br,

а также к их гидратам или сольватам и/или физиологически приемлемым солям и/или физиологически приемлемым сложным эфирам,

при условии, что упомянутое соединение формулы 1 не выбирают из группы, включающей

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусную кислоту и

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусной кислоты.

Кроме того, изобретение относится к способу получения вышеупомянутых соединений, фармацевтических препаратов, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для изготовления фармацевтических препаратов.

Примерами физиологически приемлемых солей указанных соединений формулы I являются соли физиологически приемлемых минеральных кислот, таких, как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота, или органических кислот, таких, как метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин «физиологически приемлемые соли» означает соли указанных кислот.

Примерами физиологически приемлемых сложных эфиров являются сложные эфиры соединений формулы I, у которых гидроксигруппы превращены в соответствующие сложные эфиры неорганических или органических кислот, таких, как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые нетоксичны для живых организмов. Термин «физиологически приемлемые сложные эфиры» означает сложные эфиры указанных кислот.

Соединения формулы I могут быть сольватированы, прежде всего, гидратированы. Термин сольваты и гидраты относится к соединениям формулы I, которые включают молекулы растворителя или в случае гидратов, соответственно, молекулы воды. Гидратирование может происходить в процессе получения или может происходить постепенно из-за гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I.

Соединения формулы I могут иметь по меньшей мере один асимметрический атом углерода и следовательно могут существовать в виде смеси энантиомеров, диастереомеров или в виде оптически чистых соединений. Соединения формулы I могут существовать в таутомерных формах и изобретение включает все такие таутомерные формы.

В объеме настоящего изобретения термин алкил, используемый отдельно или в сочетании с другими группами, такими, как алкокси, алкоксикарбонил и т.п., означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и изобутил. Алкильные группы могут быть замещенными, например, одним или более атомами галогена, предпочтительно хлора, например, такими, как 2,2,2-трихлорэтил. Такие группы обозначены как галогеналкил. Алкильные группы могут быть также замещены другими группами, такими, как гидрокси, например, могут означать гидроксиэтил.

Термин алкокси означает группу алкил-O-, где алкил имеет значения, указанные выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси.

Термин алкинил, используемый отдельно или в сочетании с другими группами, означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и вплоть до 6, предпочтительно до 4 атомов углерода, такой, как этинил, бутинил или проп-2-инил.

Термин циклоалкил означает циклическую алкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Такие циклические алкильные группы необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими, как алкил, галоген или алкокси, предпочтителен алкил.

Термин циклоалкокси или циклоалкилокси означает циклоалкильную группу, которая связана через окси (-O-) группу, такую, как циклопентилокси или циклогексилокси.

Термин гетероциклоалкил означает циклическую алкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода и от 1 до 2 атомов, выбранных из ряда: азот, кислород или сера, такую, как тетрагидрофуран, пирролидин, морфолин, предпочтителен тетрагидрофуран. Гетероциклоалкильные группы могут быть замещены заместителями, указанными выше для группы циклоалкил.

Термин арил, используемый отдельно или в сочетании в другими терминами, такой, как арилокси, арилалкил и т.п., означает карбоциклический, ароматический остаток, такой, как фенил, нафтил или инданил, предпочтительно фенил и нафтил, прежде всего, фенил, который может быть замещенным, например, галогеном, таким, как бром, фтор или хлор; алкилом, таким, как метил, пропил или бутил; галогеналкилом, таким, как трифторметил; алкоксигруппой, такой, как метокси, этокси или пропокси; а также группами гидрокси, нитро, амино, моно- или диалкиламино, фенил, фенокси, СООН или СОО-алкилом, таким, как СООСН₃ или COOC₂H₅. Предпочтительными заместителями являются алкокси, галоген или алкил, более предпочтителен фтор. Примерами арилалкильных групп являются бензил, фенетил, моно- или диметоксибензил, аминобензил или нитробензил, предпочтителен бензил, примерами арилоксигрупп являются фенокси или метоксикарбонилфенокси, предпочтителен фенокси, а примерами арилалкилоксигрупп являются бензилокси, метоксибензилокси и фенэтокси, предпочтителен бензилокси.

Термин гетероарил означает 5- или 6-членный цикл, который может содержать (в цикле) 1 или 2 атома, выбранные из ряда: азот, кислород или сера, такой, как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиофенил, изоксазолил, оксазолил или имидазолил. Гетероарильная группа может быть замещена заместителями, описанными выше для группы арил.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительны фтор и хлор, более предпочтителен фтор.

Примерами группы R⁴, которая образуется при гидролизе сложноэфирной группы в физиологических условиях, являются алкил; гидроксиалкил, такой, как гидроксиэтил; арилалкил, такой, как морфолиноэтил; тетрагидропиранил; алкоксикарбонилалкил, такой, как трет-бутоксикрабонилметил (пивоксил); алкоксикрабонилоксиалкил, такой, как 1-(этоксикарбонилокси)этил, гексилоксикарбонилоксиалкил (гексетил) и 1-изопропилоксикарбонилокси)этил (проксетил); алкилкарбонилоксиалкил, такой, как 1-ацетоксиэтил (аксетил), 1-(пивалоилокси)этил и 1-(пиклогексилацетокси)этил; диалкиламинокарбонилметилен; морфолино-4-илкарбонилметилен.

Предпочтительными группами R⁴ являются метил, этил, изопропил, бутил, изобутил или бензил.

Более подробно настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где

R¹ означает алкил,

R² означает водород, гидроксиалкокси, алкоксикарбонилоксиалкокси или галогеналкоксикарбонилоксиалкокси,

R³ означает водород, алкокси или гетероциклоалкилокси,

R⁴ означает водород или остаток сложноэфирной группы, который отщепляется в физиологических условиях,

R⁵ означает водород, гидрокси, алкоксикарбонил, галогеналкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкоксиалкоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонил, арилкарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил или ариламинокрабонил,

Х означает F, Cl или Br,

а также к их гидратам или сольватам и/или физиологически приемлемым солям и/или физиологически приемлемым сложным эфирам, при условии, что упомянутое соединение формулы 1 не выбирают из группы, включающей

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусную кислоту и

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусной кислоты.

Предпочтительны соединения формулы I, а также их физиологически приемлемые соли и/или физиологически приемлемые сложные эфиры, прежде всего, предпочтительны соединения формулы I.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых только один из R² и R³ означает водород. Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения являются соединения, описанные выше, где R¹ означает этил.

Еще одним предпочтительным вариантом настоящего изобретения являются соединения, описанные выше, где R² означает водород, 2-гидроксиэтокси или 2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)этокси.

Предпочтительны соединения, в которых R² означает водород, а также такие соединения, где R² означает 2-гидроксиэтокси. Предпочтительны соединения, в которых R³ означает водород, а также такие соединения, где R³ означает этокси и соединения, где R³ означает тетрагидрофуран-3-илокси.

Изобретение, прежде всего, относится к соединениям, указанным выше, в которых R⁴ означает водород, алкил или арилалкил, предпочтительно водород, этил, изопропил, бутил, изобутил или бензил, более предпочтительно водород, а также более предпочтительно этил.

Кроме того, изобретение, прежде всего, относится к соединениям, указанным выше, в которых R⁵ означает водород, гидрокси, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, метоксикарбонил, 4-фторфенилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 2-метоксиэтоксикарбонил, 2-изопропил-5-метилциклогексилоксикарбонил, проп-2-инилоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонил, бензоилокси, этиламинокарбонилокси, фениламинокарбонилокси, бензоил, 3-фторбензоил, 4-фторбензоил, 2,4-дифторбензоил, 3,4-диметоксибензоил, 3,5-диметоксибензоил, 4-метилбензоил, 4-трифторметилбензоил, фениламинокарбонил или изобутоксикарбонил. Прежде всего, предпочтительны соединения, описанные выше, в которых R⁵ означает водород, а также соединения, в которых R⁵ означает гидрокси, соединения, в которых R⁵ означает бензоил, и соединения, в которых R⁵ означает 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям, в которых Х означает фтор.

В контексте настоящего изобретения в соответствии с указанными выше значениями предпочтительны также соединения формулы Ia

где R¹, R², R³, R ⁴, R⁵ и Х имеют значения, указанные выше.

Прежде всего, предпочтительны соединения формулы I, описанные в примерах в виде индивидуальных соединений в форме свободных кислот, их сложных эфиров, а также их гидратов или сольватов и физиологически приемлемых солей.

Предпочтительные индивидуальные соединения выбирают из группы, включающей

гидрохлорид этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту с одним эквивалентом хлорида натрия,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-{5-этокси-2-фтор-4-[2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)этокси]фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминометоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторфеноксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминобензилоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2-метоксиэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир{4-[амино-[1R-(2S-изопропил-5R-метилциклогексил)оксикарбонилимино]метил]фениламино}--(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминопроп-2-инилоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)--[[4-[[(бензоилокси)амино]иминомстил]фенил]амино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензолуксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-5-этокси--[[4-[[[[(этиламино)карбонил]окси]амино]иминометил]фенил]амино]-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензолуксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)--[[4-[имино[[[(фениламино)карбонил]окси]амино]метил]фенил]амино]бензол-уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторбензоилимино)метил]фениламино}-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминофенилкарбамоилиминометил)фениламино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

бутиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бутиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бутиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изобутиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изобутиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изобутиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,4-дифторбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(3,5-диметоксибензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(3,4-диметоксибензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(3-фторбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-трифторметилбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-метилбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную ксилоту,

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную ксилоту,

этиловый эфир(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту,

(R)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту,

(S)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)фениламино](3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторфеноксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминометоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминофеноксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминоизобутоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторбензоилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

бутиловый эфир(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

гидрохлорид этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

гидрохлорид этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту и

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту.

Прежде всего, предпочтительны соединения, выбранные из группы, включающей

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

этиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

бутиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты и

изобутиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты.

Другими, прежде всего, предпочтительными соединениями являются соединения, выбранные из группы, включающей

этиловый эфир(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту и

этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты.

Еще одним предпочтительным соединением является этиловый эфир (S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты.

Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает физиологически приемлемые соли вышеупомянутых соединений.

Кроме того, в соответствии с указанными выше значениями предпочтительны соединения, в которых R³ не означает алкокси, если R⁵ означает водород.

Кроме того, изобретение относится к способу получения соединений формулы I, причем указанный способ включает превращение нитрильной группы в соединении формулы II

где R¹, R², R³, R ⁴ и Х имеют значения, указанные выше, в карбамимидоильную или в N-гидроксикарбамимидоильную группу, и, если необходимо, модификацию реакционноспособной группы, присутствующей в полученном соединении формулы I, и, если необходимо, превращение соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращение соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.

Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I, указанным выше, полученным по указанному способу. Другой вариант изобретения относится к соединениям формулы II, где R¹, R ², R³, R⁴ и Х имеют значения, указанные выше.

Превращение нитрильной группы в соединении формулы II в группу карбамимидоил, -C(NH)NH₂, или в группу N-гидроксикарбамимидоил, -C(NOH)NH₂, можно проводить известными способами. Например, превращение в группу N-гидроксикарбамимидоил можно проводить после растворения соединения формулы II в растворителе, таком, как ДМФ, этанол или метанол, обработкой полученного раствора гидроксиламином или солью гидроксиламина и неорганической кислоты, такой, как гидрохлорид гидроксиламина, а затем основанием, таким, как диизопропилэтиламин или триэтиламин, гидрид натрия или метанолят натрия, предпочтительно при температуре вплоть до 80°С.

Превращение нитрильной группы в карбамимидоильную группу можно проводить, например, обработкой соединения формулы II в растворителе, таком, как этанол или метанол, или в смеси растворителей, такой, как хлороформ и метанол или хлороформ и этанол, в потоке сухого газообразного хлористого водорода, предпочтительно при температуре ниже 10°С, а затем обработкой реакционной смеси растворителем, таким, как диэтиловый эфир, с последующим и отделением выпавшего в осадок иминоэфира фильтрованием. Полученный материал обрабатывают в растворителе, таком, как метанол или этанол, газообразным аммиаком или солью аммония, такой, как хлорид аммония, предпочтительно при температуре вплоть до 80°С. В другом варианте раствор иминоэфира можно упарить, а остаток обработать газообразным аммиаком или солью аммония в метаноле или этаноле. Аналогичным образом иминоэфир можно превратить в N-гидроксикарбамимидоильное производное формулы I, обработкой гидроксиламином или его солью в присутствии основания.

Для модификации функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, прежде всего, используют превращение N-гидроксикарбамимидоильной группы в карбамимидоильную группу, этерификацию карбоксильной группы, омыление сложноэфирной группы и гидролиз группы простого эфира, такой, как арилалкильная группа, например, простой эфир с бензильной группой. Все эти реакции проводят известными способами.

Для превращения N-гидроксикарбамимидоильной группы в карбамимидоильную группу амидоксим формулы I гидрируют в растворителе, таком, как этанол, метанол, диоксан, ТГФ или ледяная уксусная кислота, или в смеси растворителей, такой, как этанол и ледяная уксусная кислота, водородом в присутствии катализатора, такого, как палладий, платина или никель. Аналогичным образом могут быть модифицированы другие реакционноспособные группы, присутствующие в соединении формулы I и способные взаимодействовать с восстанавливающим агентом.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает водород, с соответствующим сложным эфиром хлормуравьиной кислоты, в которой гидрокси или карбоксигруппа присутствует в защищенной форме, в растворителе, таком, как дихлорметан, диоксан или ДМФ, или в смеси растворителей, такой, как дихлорметан и вода или этилацетат и вода, в присутствии органического основания, такого, как пиридин или триэтиламин, или неорганического основания, такого, как гидроксид натрия, карбонат натрия или гидрокарбонат калия, получают соответствующее соединение формулы I, где, R⁵, как указано выше, означает алкоксикарбонил, галогеналкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкоксиалкоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил или подобную группу, включающую оксикарбонильный остаток. Аналогичным образом, соединение формулы I, где R⁵ означает водород, может быть превращено взаимодействием с соответствующим пара-нитрофенилкарбонатом в соответствующее соединение формулы I, где R⁵, как указано выше, означает группу, включающую оксикарбонильный остаток. Например, реакцию можно проводить взаимодействием пара-нитрофенилкарбоната в ТГФ и ДМФ сначала с N,N-диизопропилэтиламином, а затем с соединением формулы I, где R⁵ означает водород.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает водород, с ацилхлоридом может быть получено соединение формулы I, где R⁵, как указано выше, означает ацильную группу. Например, реакцию проводят взаимодействием ацилхлорида в ТГФ и ДМФ сначала с N,N-диизопропилэтиламином, а затем с соединением формулы I, где R⁵ означает водород.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает гидрокси, с ацилгалогенидом может быть получено соединение формулы I, где R⁵, как указано выше, означает арилкарбонилокси или аналогичную группу, включающую остаток карбонилокси. Например, реакцию проводят взаимодействием ацилхлорида в ТГФ и ДМФ сначала с N,N-диизопропилэтиламином, а затем с соединением формулы I, где R⁵ означает гидрокси.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает водород, с соответствующим изоцианатом может быть получено соединение формулы I, где R ⁵, как указано выше, означает группу, включающую аминокарбонильный остаток. Реакцию проводят взаимодействием соединения формулы I, где R⁵ означает водород, с соответствующим изоцианатом в ТГФ и ДМФ в присутствии триэтиламина.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает гидрокси, с соответствующим изоцианатом может быть получено соединение формулы I, где R⁵, как указано выше, означает группу, включающую остаток аминокарбонилокси. Реакцию проводят взаимодействием соединения формулы I, где R⁵ означает гидрокси, с соответствующим изоцианатом в ТГФ.

Соединения формулы II могут быть получены по известным общим методам, например, как описано ниже и/или в примерах, или аналогично указанным методам. Например, альдегид формулы III

где R¹, R², R³ и Х имеют значения, указанные выше, может быть введен в реакцию с пара-аминобензонитрилом формулы IV

и бензилизонитрилом, толуолсульфонилметилизонитрилом или морфолиноэтилизоцианидом, и первичным спиртом, таким, как метанол или этанол, в присутствии эфирата трифторида бора. Гидролиз полученного иминоэфира водой приводит к образованию соединения формулы II, в котором R⁴ означает метил или этил. При гидролизе сложноэфирной группы R⁴, например, обработкой LiOH в тетрагидрофуране, получают соединение формулы II, где R ⁴ означает водород.

Кроме того, соединения формулы II получают по следующим реакциям.

Из соединений формулы II, где R¹ вместе с присоединенным атомом кислорода и/или один или оба R² и R³ означают гидроксигруппу, по реакции

- с алкилирующим агентом, таким, как алкилбромид, алкилиодид или алкилмезилат, в присутствии основания, такого, как карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком, как ДМФ или ацетон, или

- по реакции Мицунобу со спиртом в присутствии DEAD, DIAD или ди-трет-бутилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в растворителе, таком, как ТГФ или диоксан,

получают соединения формулы II, в которых гидроксигруппа превращена в алкоксигруппу.

Соединения формулы III известны. Например, из соединений формулы III,

где R¹ вместе с присоединенным атомом кислорода и/или один или оба R² и R³ означают гидроксигруппу, по реакции

- с алкилирующим агентом, например, таким, как этилбромид, в присутствии основания, такого, как карбонат калия или карбонат цезия, в соответствующем растворителе, таком, как ДМФ или ацетон, предпочтительно при повышенной температуре, или

- по реакции Мицунобу со спиртом в присутствии DEAD, DIAD или ди-трет-бутилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в растворителе, таком, как ТГФ или диоксан,

получают соединения формулы III, в которых гидроксигруппа заменена на алкоксигруппу;

а если R¹ вместе с присоединенным атомом кислорода и/или один или оба R² и R³ означают силилоксигруппу, по реакции

- с алкилирующим агентом, например, таким, как алкилбромид, в соответствующем растворителе, таком, как ДМФ, в присутствии фторида калия,

получают соединения формулы III, в которых силилоксигруппа заменена на алкоксигруппу.

Исходные материалы для получения соединений формулы III являются коммерческими препаратами или могут быть получены способами, известными в данной области техники.

Поскольку получение этих материалов не описано в примерах, соединения формул I, II, III и IV могут быть получены аналогичными способами или способами, указанными выше.

Соединения формулы I являются активными соединениями и ингибируют образование факторов коагуляции Ха, IXa и тромбина, индуцированное фактором VIIa и тканевым фактором, или такие активные соединения образуются в физиологических условиях из соответствующих производных. Следовательно, эти соединения оказывают влияние как на агрегацию тромбоцитов, которое индуцируется этими факторами, так и на плазматическую коагуляцию крови. Следовательно, они ингибируют образование тромбов и могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, таких, как тромбоз, апоплексия, инфаркт миокарда, воспаление и артериосклероз. Кроме того, эти соединения воздействуют на опухолевые клетки и предотвращают образование метастаз. Следовательно, эти соединения могут быть также использованы в качестве противопухолевых агентов.

Соответственно, настоящее изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, включающим соединение, описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адьювант.

Изобретение также включает соединения, указанные выше, для применения в качестве терапевтически активных компонентов, прежде всего, в качестве ингибиторов образования факторов свертывания крови Ха, IXa и тромбина, индуцированного фактором VIIa и тканевым фактором, прежде всего, в качестве терапевтически активных веществ для лечения или профилактики тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспаления и/или артериосклероза и/или в качестве противоопухолевого агента.

Другой предпочтительный вариант изобретения относится к способу терапевтического и/или профилактического лечения тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспаления, артериосклероза и/или онкологического заболевания, причем указанный способ включает введение вышеуказанного соединения человеку или животному.

Изобретение также включает применение вышеуказанного соединения для лечения или профилактики тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспаления, артериосклероза и/или онкологического заболевания.

Изобретение также относится к применению вышеуказанного соединения для получения лекарственных средств для лечения или профилактики тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспаления и артериосклероза или в качестве противоопухолевого агента. Такие лекарственные средства включают соединение, описанное выше.

Ингибирование амидолитической активности комплекса фактор VIIa/тканевой фактор соединениями по изобретению можно продемонстрировать с использованием хромогенного пептидного субстрата, как описано ниже.

Измерения проводят с использованием титрационных микропланшетов при комнатной температуре. Для этого в каждую лунку планшета, содержащую 25 мкл раствора ингибитора в буферном растворе [100 мМ, рН 7,5, включающем 0,14 М NaCl, 0,1 М HEPES (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновая кислота)), 0,5 мг/л БСА (бычий сывороточный альбумин), не содержащего жирных кислот, и 0,05% NaN₃] добавляют по 100 мкл раствора, содержащего тканевой фактор (26 нМ), растворимый фактор VIIa (9 нМ) и хлорид кальция (8 мМ). После инкубации в течение 15 мин инициируют реакцию гидролиза добавлением 50 мкл хромогенного субстрата Chromozym-tPA (3,5 мМ, MeSO₂-D-Phe-Gly-Arg-пара-нитроанилид) и степень гидролиза субстрата регистрируют спектрофотометрически с использованием ридера для определения кинетики реакции в течение 10 мин. Величины K_i определяют с использованием графика кривых ингибирования по методу, описанному в статье Biochem. J., 55, 170-171 (1953).

Кроме того, активность низкомолекулярных соединений можно охарактеризовать «временем активации протромбина» (ВАП) в тесте образования фибринового сгустка. Сначала готовят растворы анализируемых соединений (10 мМ) в ДМСО или в ДМСО/0,1 М HCl (DHCl), а затем тем же растворителем доводят до необходимого разведения. Затем 0,25 мл плазмы человека (полученной из цельной крови, обработанной антикоагулянтом +1/10 объема 108 мМ цитрата натрия) помещают в контейнер для образцов, снабженный контрольно-измерительной аппаратурой. Затем в каждом случае с плазмой смешивают 5 мкл раствора анализируемого вещества при каждом разведении. Полученную смесь плазма/ингибитор инкубируют при 37°С в течение 2 мин. Затем 50 мкл смеси плазма/ингибитор переносят в полуавтоматическое устройство (ACL, Automated Coagulation Laboratory (Insrument Laboratory)) измерительного контейнера. Реакцию образования фибринового сгустка инициируют добавлением 0,1 мл препарата Innovin (рекомбинантный тканевой фактор человека в кальциевом буферном растворе, содержащем синтетические фосфолипиды (фирма Dade Behring Inc.)). Время до образования фибриновго сгустка определяют фотометрически с использованием ACL. Концентрацию ингибитора, при которой время активации протромбина увеличивается вдвое, определяют по графику.

Величины K _i активных соединений по настоящему изобретению предпочтительно составляют от приблизительно 0,1 до 500 нМ, прежде всего, от приблизительно 0,1 до 150 нМ. Значения ВАП предпочтительно составляют от приблизительно 0,1 до 10 мкМ, прежде всего, от приблизительно 0,1 до 5 мкМ.

Как отмечалось выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I, его сольват или соль, также являются объектом настоящего изобретения, то же самое относится к способу получения таких лекарственных средств, который включает внесение одного или более таких соединений, их солей или сольватов, и, если необходимо, других лечебных веществ в галеновые формы для введения. Эти лекарственные средства можно вводить перорально, например, в форме драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, или ректальным способом, например, в форме суппозиториев, или в форме аэрозоля. Однако введение можно проводить также парентеральным способом, например, в форме инъекционных растворов. Для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул активный ингредиент смешивают с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами. Пригодными экципиентами для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул являются, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы; однако в случае мягких желатиновых капсул в зависимости от природы активного ингредиента обычно нет необходимости в использовании эксципиентов. Пригодными эксципиентами при получении растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и глюкоза; пригодными эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла, а пригодными эксципиентами для суппозиториев являются природные и отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы. Кроме того, фармацевтические препараты могут включать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, покрывающие вещества или антиоксиданты.

Дозировки активного ингредиента при лечении или профилактики заболеваний, указанных выше, могут варьировать в широком интервале, и будут изменяться в каждом конкретном случае. В общем случае при пероральном или парентеральном, например, внутривенном или подкожном, введении взрослому пациенту достаточной является доза от приблизительно 0,1 до 20 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,6 до 5 мг/кг в сутки, хотя указанный верхний предел может быть превышен или доза может быть снижена в соответствии с показаниями.

Настоящее изобретение и его предпочтительные варианты иллюстрируются следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Примеры

Пример 1

1.1

К раствору 2-бром-4-фторфенола (25,8 г) в ДМФ (100 мл) добавляли К₂СО₃ (20,5 г), этилиодид (23,2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем добавляли воду (400 мл) и экстрагировали гексаном. Органическую фазу промывали водой, сушили, фильтровали через слой силикагеля и упаривали, при этом получали 30,1 г 2-бром-1-этокси-4-фторбензола в виде бесцветного масла. МС: 220 ([М+Н]⁺).

1.2

2-Бром-1-этокси-4-фторбензол (3,1 г), описанный в примере 1.1, растворяли в ТГФ (25 мл). Раствор охлаждали до -75°С, медленно добавляли раствор н-BuLi (9,73 мл, 1,6 М раствор в гексане) и смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин. Затем в течение 5 мин добавляли триметилборат (1,62 г) и последовательно добавляли уксусную кислоту (1,27 г) и 30%-ный раствор H₂ O₂ (1,51 г). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (н-гексан/этилацетат), при этом получали 1,77 г 2-этокси-5-фторфенола в виде бесцветного масла. МС: 156 ([М]⁺).

1.3

2-Этокси-5-фторфенол (14,3 г), описанный в примере 1.2, растворяли в трифторуксусной кислоте (90 мл) и полученный раствор медленно добавляли к раствору гексаметилентетрамина (25,7 г) в трифторуксусной кислоте (90 мл) при 80°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и концентрировали. Затем добавляли воду (250 мл), перемешивали в течение 10 мин, нейтрализовали добавлением Na₂СО ₃ и экстрагировали эфиром. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (н-гексан/этилацетат), при этом получали 9,43 г 5-этокси-2-фтор-4-гидроксибензальдегида в виде твердого вещества желтого цвета. МС: 184 ([М]⁺).

1.4

5-Этокси-2-фтор-4-гидроксибензальдегид (9,15 г), описанный в примере 1.3, растворяли в толуоле (80 мл). Затем добавляли этиленкарбонат (5,25 г), иодид тетрабутиламония (1,83 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой силикагеля. Продукт элюировали гексаном/этилацетатом, растворитель выпаривали и твердое вещество промывали горячим гексаном, при этом получали 10,3 г 5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензальдегида в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. МС: 228 ([М]⁺ ).

1.5

5-Этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензальдегид (10,34 г), описанный в примере 1.4, растворяли в этаноле (160 мл). Затем добавляли 4-аминобензонитрил (4,87 г) и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли 5,68 мл морфолиноэтилизонитрила. Полученный раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 15,53 мл эфирата трифторида бора, поддерживая температуру смеси не выше 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляли воду (20 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт выделяли экстракцией и очищали хроматографией на силикагеле, при этом получали 11,13 г этилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты в виде твердого вещества желтоватого цвета. МС: 425 ([M+Na] ⁺).

1.6

Этиловый эфир(RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты (201 мг), описанный в примере 1.5, растворяли в смеси хлороформа (1,9 мл) и этанола (0,38 мл). Смесь охлаждали до -10°С и насыщали сухим газообразным HCl. Колбу закрывали и выдерживали при 4°С в течение ночи. Затем смесь концентрировали досуха, добавляли этанол (1,1 мл), раствор аммиака (2 М раствор в EtOH, 0,5 мл) и перемешивали при 65°С в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали, продукт реакции выделяли хроматографией на колонке (CH₂ Cl₂/MeOH), при этом получали 182 мг гидрохлорида этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 420 ([М+Н] ⁺).

Полученное соединение разделяли на энантиомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/этанола/трифторуксусной кислоты (60:40:0,2), при этом получали трифторацетат этилового эфира (S)-(4-карбамимидоилфениламино)[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты и трифторацетат этилового эфира(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты в виде бесцветных твердых веществ. Полученные соединения могут быть нейтрализованы с получением, соответственно, этилового эфира(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты и этилового эфира(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты.

1.7

Гидрохлорид этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты (172 мг), описанный в примере 1.6, суспендировали в ТГФ (1,1 мл). Затем добавляли 1 М NaOH (0,82 мл), перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 40 мин и добавляли 1 М HCl (0,41 мл). Смесь концентрировали, твердое вещество промывали водой, эфиром и высушивали, при этом получали 129 мг (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 392 ([М+Н] ⁺).

Полученное соединение разделяли на энантиомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гсптана/этанола/трифторуксусной кислоты (50:50:0,2), при этом после нейтрализации получали (S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту и (R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту в виде бесцветных твердых веществ.

1.8

Этиловый эфир(RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты (177 мг), описанный в примере 1.5, растворяли в смеси хлороформа (1,7 мл) и этанола (0,3 мл). Смесь охлаждали до -10°С и насыщали сухим газообразным HCl. Колбу закрывали и выдерживали при 4°С в течение ночи. Затем смесь концентрировали досуха, добавляли этанол (13 мл), гидрохлорид гидроксиламина (61 мг), триэтиламин (222 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт выделяли экстракцией и хроматографией на колонке (CH₂Cl₂/MeOH), при этом получали 116 мг этилового эфира(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты в виде бесцветной пены. МС: 436 ([М+Н]⁺).

Полученное соединение разделяли на энантиомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/этанола/трифторуксусной кислоты (75:25:0,2), при этом после нейтрализации получали, соответственно, этиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил][4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты и этиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты в виде бесцветной пены.

1.9

Этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты (44 мг), описанный в примере 1.8, суспендировали в ТГФ (0,9 мл). Затем добавляли 1 М NaOH (0,101 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь нейтрализовали 1 М HCl и концентрировали, при этом получали 42 мг (RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества в смеси с хлоридом натрия. МС: 408 ([М+Н]⁺).

Полученное соединение разделяли на энантиомеры методом ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы н-гексана+трифторуксусная кислота(0,4%)/этанола (85:15), при этом после нейтрализации получали (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту в виде бесцветного твердого вещества.

1.10

Гидрохлорид этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты (100 мг), описанный в примере 1.6, растворяли в ДМФ (1 мл). Затем при 0°С до6авляли этилхлорформиат (24 мг) и триэтиламин (67 мг) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Продукт выделяли экстракцией и хроматографией на колонке (CH₂ Cl₂/ацетон), при этом получали 106 мг этилового эфира(RS)-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты в виде бесцветной пены. МС: 492 ([М+Н]⁺).

1.11

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]-фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 596 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

Полученное соединение разделяли на энантиомсры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/этанола/диэтиламина (60:40:0,2), при этом получали этиловый эфир(S)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты и этиловый эфир(R)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты.

В качестве побочного продукта получали этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-{5-этокси-2-фтор-4-[2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксиэтокси]фенил}уксусной кислоты. МС: 770.

1.12

Этиловый эфир(RS)-[4-(аминометоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 478 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с метилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.13

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторфеноксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с 4-фторфенилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.14

Этиловый эфир(RS)-[4-(аминобензилоксикарбонилиминометил)-фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 554 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с бензилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.15

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2-метоксиэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 522 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с 2-метоксиэтилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.16

Этиловый эфир{4-[амино-[1R-(2S-изопропил-5R-метилциклогексил)оксикарбонилимино]метил]фениламино}--(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 602 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с (-)-(1R)-ментилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.17

Этиловый эфир(RS)-[4-(аминопроп-2-инилоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 502 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с пропаргилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.18

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 576 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ен-4-ил)-пара-нитрофенилкарбонатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.19

Этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты (218 мг), описанный в примере 1.8, растворяли в ДМФ (2 мл). Затем добавляли триэтиламин (61 мг) и бензоилхлорид (77 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Продукт очищали хроматографией на колонке (гексан/этилацетат), при этом получали 230 мг этилового эфира (R,S)--[[4-[[(бензоилокси)амино]иминометил]-фенил]амино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензолуксусной кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС: 540 ([М+Н]⁺).

1.20

Этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты (300 мг), описанный в примере 1.8, растворяли в ТГФ (3 мл). Затем добавляли этилизоцианат (54 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке (гексан/EtOAc), при этом получали 290 мг этилового эфира(R,S)-5-этокси--[[4-[[[[(этиламино)карбонил]окси]амино]иминометил]фенил]амино]-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензолуксусной кислоты в виде бесцветной пены МС: 507 ([М+Н]⁺).

1.21

Этиловый эфир(R,S)-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)--[[4-[имино[[[(фениламино)карбонил]окси]амино]метил]фенил]амино]бензолуксус-ной кислоты, МС: 555 ([М+Н]⁺), получали по реакции этилового эфира(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты, описанного в примере 1.8, с фенилизоцианатом аналогично тому, как описано в примере 1.20.

1.22

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 542 ([M+Na]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с 4-фторбензоилхлоридом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.23

Этиловый эфир(RS)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 524 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с бензоилхлоридом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

Полученное соединение разделяли на энантиомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/изопропанола/диэтиламина (60:40:0,2), при этом получали этиловый эфир(S)-[4-(аминобензоилиминомстил)фениламино][5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты и этиловый эфир(R)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты.

1.24

Гидрохлорид этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты (456 мг), описанный в примере 1.6, растворяли в ТГФ (3 мл). Затем добавляли ДМФ (3 мл), триэтиламин (106 мг), фенилизоцианат (131 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на колонке (гексан/этилацетат), при этом получали 380 мг этилового эфира (RS)-[4-(аминофенилкарбамимидоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты в виде бесцветной пены. МС: 539 ([М+Н]⁺).

1.25

(RS)-(4-Цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-уксусную кислоту, МС: 373 ([М-Н]^-), получали по реакции этилового эфира (RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.5, с LiOH аналогично тому, как описано в примере 2.15.

1.26

(RS)-(4-Цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту (226 мг), описанную в примере 1.25, растворяли в ДМФ (2 мл). Затем добавляли карбонат калия (167 мг), н-бутилиодид (556 мг), иодид тетрабутиламмония (22 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали хроматографией (SiO₂, EtOAc/гсксан), при этом получали 146 мг бутилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 453 ([M+Na] ⁺).

1.27

Бутиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты, МС: 464 ([М+Н]⁺), получали по реакции бутилового эфира (RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.26, с триэтиламином и гидрохлоридом гидроксиламина аналогично тому, как описано в примере 2.5.

Полученное соединение разделяли на энантиомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/этанола/трифторуксусной кислоты (80:20:0,2), при этом после нейтрализации получали бутиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты и (R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты.

1.28

Изопропиловый эфир(RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 439 ([M+Na]⁺), получали по реакции (RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанной в примере 1.25, с изопропилиодидом аналогично тому, как описано в примере 1.26.

1.29

Изопропиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты, МС: 450 ([М+Н]⁺), получали по реакции изопропилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.28, с триэтиламином и гидрохлоридом гидроксиламина аналогично тому, как описано в примере 2.5.

Полученное соединение может быть разделено на соответствующие R- и S-энантиомеры известными методами, например, препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе аналогично тому, как описано в примере 1.27.

1.30

Бензиловый эфир(RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 487 ([M+Na]⁺), получали по реакции (RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанной в примере 1.25, с бензилбромидом аналогично тому, как описано в примере 1.26.

1.31

Бензиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты, МС: 498 ([М+Н]⁺), получали по реакции бензилового эфира (RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.30, с триэтиламином и гидрохлоридом гидроксиламина аналогично тому, как описано в примере 2.5.

Полученное соединение может быть разделено на соответствующие R- и S-энантиомеры известными методами, например, препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе аналогично тому, как описано в примере 1.27.

1.32

Изобутиловый эфир (RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 430 ([М]⁺), получали по реакции (RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанной в примере 1.25, с изобутилиодидом аналогично тому, как описано в примере 1.26.

1.33

Изобутиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты получали по реакции изобутилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.32, с триэтиламином и гидрохлоридом гидроксиламина аналогично тому, как описано в примере 2.5.

Полученное соединение может быть разделено на соответствующие R- и S-энантиомеры известными методами, например, препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе аналогично тому, как описано в примере 1.27.

1.34

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,4-дифторбензоилимино)метил]-фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 560 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с 2,4-дифторбензоилхлоридом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.35

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(3,5-диметоксибензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 584 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с 3,5-диметоксибензоилхлоридом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.36

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(3,4-диметоксибензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 584 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с 3,4-диметоксибензоилхлоридом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.37

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(3-фторбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 542 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с 3-фторбензоилхлоридом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.38

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-трифторметилбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 592 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с 4-трифторметилбензоилхлоридом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

1.39

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-метилбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, МС: 538 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 1.6, с пара-толуилхлоридом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

Пример 2

2.1

3,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-фторбензальдегид (19,51 г) растворяли в ДМФ (100 мл), добавляли фторид калия (11,79 г), этилиодид (18,99 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Продукт очищали хроматографией на колонке (гексан/этилацетат), при этом получали 6,28 г 3,5-диэтокси-2-фторбензальдегида в виде бесцветного твердого вещества.

2.2

Этиловый эфир(RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 386 ([М]⁺), получали по реакции 3,5-диэтокси-2-фтор-бензальдегида, описанного в примере 2.1, с 4-аминобензонитрилом и морфолиноэтилизонитрилом в присутствии эфирата трифторида бора аналогично тому, как описано в примере 1.5.

2.3

Гидрохлорид этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 404 ([М+Н]⁺), получали по реакции этилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.2, с газообразным HCl и EtOH, а затем с аммиаком аналогично тому, как описано в примере 1.6.

2.4

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту, МС: 376 ([М+Н]⁺), получали из гидрохлорида этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.3, гидролизом в присутствии NaOH аналогично тому, как описано в примере 1.7.

Полученное соединение разделяли на энантиомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/этанола/трифторуксусной кислоты (75:25:0,2), при этом после нейтрализации получали (R)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту и (S)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту.

2.5

Этиловый эфир(RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты (136 мг), описанный в примере 2.2, растворяли в этаноле. Затем добавляли триэтиламин (712 мг), гидрохлорид гидроксиламина (245 мг), и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в CH₂ Cl₂ и промывали водой. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке (СН₂Cl₂/МеОН), при этом получали 87 мг этилового эфира(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты в виде бесцветной пены. МС: 420 ([М+Н]⁺).

Полученное соединение разделяли на энантиомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/изопропанола/трифторуксусной кислоты (80:20:0,2), при этом после нейтрализации получали этиловый эфир(R)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты и этиловый эфир(S)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты.

2.6

Этиловый эфир(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты (44 мг), описанный в примере 2.5, растворяли в ТГФ (0,5 мл), добавляли 1 М NaOH (0,21 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь нейтрализовали 1 М HCl, концентрировали и очищали хроматографией на колонке, при этом получали 23 мг (RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 392 ([М+Н] ⁺).

Полученное соединение разделяли на энантиомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/изопропанола/трифторуксусной кислоты (60:40:0,2), при этом после нейтрализации получали (R)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту и (S)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту.

2.7

Этиловый эфир(RS)-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 476 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.3, с этилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

2.8

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторфеноксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 542 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.3, с 4-фторфенилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

2.9

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]-фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 580 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.3, с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

2.10

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 560 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.3, с (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ен-4-ил)метил-пара-нитрофенилкарбонатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

2.11

Этиловый эфир(RS)-[4-(амино-метоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 462 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.3, с метилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

2.12

Этиловый эфир(RS)-[4-(аминофеноксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 524 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.3, с фенилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

2.13

Этиловый эфир(RS)-[4-(аминоизобутоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 504 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.3, с изобутилхлорформиатом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

2.14

Этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторбензоилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 526 ([М+Н]⁺), получали по реакции гидрохлорида этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.3, с 4-фторбензоилхлоридом аналогично тому, как описано в примере 1.10.

2.15

Этиловый эфир(RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты (1,02 г), описанный в примере 2.2, растворяли в ТГФ. Затем добавляли 1 М LiOH (3,96 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 1 М HCl (4 мл) и продукт реакции выделяли экстракцией этилацетатом, при этом получали 970 мг (RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 357 ([М-Н]⁺), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

2.16

(RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту (220 мг), описанную в примере 2.15, растворяли в ТГФ (3,3 мл). Затем добавляли н-бутанол (64 мг), трифенилфосфин (179 мг) и диэтилазодикарбоксилат (122 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали и полученный продукт очищали хроматографией на колонке, при этом получали 109 мг бутилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС: 414 ([М+Н]⁺).

2.17

Бутиловый эфир(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты, МС: 448 ([М+Н]⁺), получали по реакции бутилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.16, с триэтиламином и гидрохлоридом гидроксиламина аналогично тому, как описано в примере 2.5.

2.18

Изопропиловый эфир(RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, МС: 400 ([М]⁺), получали по реакции (RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанной в примере 2.15, с изопропанолом, трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом аналогично тому, как описано в примере 2.16.

2.19

Изопропиловый эфир(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты, МС: 434 ([М]⁺), получали по реакции изопропилового эфира (RS)-(4-цианофениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты, описанного в примере 2.18, с триэтиламином и гидрохлоридом гидроксиламина аналогично тому, как описано в примере 2.5.

Пример 3

3.1

Раствор 53,0 г 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-фторфенола (см. статью М.Kawase, A.K.Sinhababu, R.T.Borchardt, Chem. Pharm. Bull., 38, 2939 (1990)) в 120 мл ДМФ охлаждали до 0°С, в течение 15 мин добавляли 61,6 мл трет-бутилдифенилсилилхлорида, а затем порциями добавляли 16,4 г имидазола. Полученную суспензию перемешивали в течение ночи, после чего реакцию останавливали добавлением 150 мл Н₂О при 0°С. Неочищенный продукт выделяли экстракцией гексаном и очищали хроматографией на силикагеле (гексан), при этом получали 88,9 г 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)фторбензола в виде бесцветной жидкости.

3.2

Раствор 55,0 г 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)фторбензола, описанного в примере 3.1, в 120 мл ТГФ охлаждали до -78°С и в течение 30 мин по каплям добавляли 97 мл 1,3 М раствора втор-бутиллития в циклогексане. Затем перемешивали при -78°С в течение 1 ч и в течение 20 мин добавляли 9,7 мл ДМФ в 18,3 мл ТГФ. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры в течение 90 мин и реакцию останавливали добавлением 300 мл ледяной воды. Полученный продукт выделяли экстракцией Et₂O, при этом получали 60,6 г 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-фторбензальдегида в виде жидкости желтого цвета.

3.3

Раствор 35,0 г 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-фторбензальдегида, описанного в примере 3.2, и 8,13 г 4-аминобензонитрила в 250 мл EtOH перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 13,43 г толуол-4-сульфонилметилизоцианида и раствор охлаждали до 0°С. Затем добавляли 25,9 мл диэтилэфирата трифторида бора, поддерживая температуру не выше 5°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли 25 мл H₂O и раствор перемешивали при 50°С в течение ночи. Неочищенный продукт выделяли экстракцией EtOAc и очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc), при этом получали 22,38 г этилового эфира(RS)-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-фтор-5-гидроксифенил]-(4-цианофениламино)уксусной кислоты в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.

3.4

К раствору 49 г этилового эфира(RS)-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-фтор-5-гидроксифенил]-(4-цианофениламино)уксусной кислоты, описанного в примере 3.3, в 900 мл ТГФ последовательно добавляли 24,86 г трифенилфосфина, 5,53 мл EtOH и 21,82 г ди-трет-бутилазодикарбоксилата. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc), при этом получали 27,6 г этилового эфира(RS)-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-5-этокси-2-фторфенил](4-цианофениламино)уксусной кислоты в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.

3.5

Раствор 27,6 г этилового эфира(RS)-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-5-этокси-2-фторфенил]-(4-цианофениламино)уксусной кислоты, описанного в примере 3.4, в 470 мл ТГФ охлаждали до 0°С и обрабатывали 50,9 мл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, неочищенный продукт выделяли экстракцией EtOAc и очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc), при этом получали 12,89 г этилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)(5-этокси-2-фтор-3-гидроксифенил)уксусной кислоты в виде полутвердого вещества желтого цвета.

3.6

К раствору 7,38 г этилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)-(5-этокси-2-фтор-3-гидроксифенил)уксусной кислоты, описанного в примере 3.5, в 220 мл ТГФ добавляли 1,68 мл (S)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана и 6,48 г трифенилфосфина и смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли 3,84 мл диэтилазодикарбоксилата, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc), при этом получали 6,53 г этилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

3.7

К смеси 8,85 г этилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 3.6, в 515 мл EtOH добавляли 20,21 г гидрохлорида гидроксиламина и 81,1 мл триэтиламина. Раствор перемешивали при 50°С в течение ночи и затем упаривали. Неочищенный продукт выделяли экстракцией EtOAc и очищали хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН), при этом получали 7,64 г этилового эфира(RS)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты в виде аморфного твердого вещества светло-коричневого цвета.

Полученную смесь изомеров разделяли на диастереомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/изопропанола/трифторуксусной кислоты (70:30:0,2), при этом после нейтрализации получали этиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты и этиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты в виде аморфных твердых веществ.

3.8

Раствор 3,85 г этилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 3.6, растворяли в 80 мл CHCl ₃/EtOH (3:1) и охлаждали до -10°С. Затем через полученную смесь в течение 1 ч пропускали поток сухого газообразного НС1. Реакционную смесь выдерживали при -4°С в течение ночи, а затем упаривали. Остаток переносили в 35 мл 2 М раствора NH ₃ в EtOH и перемешивали при 60°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂/МеОН), при этом получали 4,04 г гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

3.9

Суспензию 170 мг гидрохлорида этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 3.8, в 5 мл ТГФ охлаждали до 0°С и обрабатывали 1,8 мл 1 н. LiOH. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем нейтрализовали 1 н. HCl. Осадок отделяли фильтрованием, промывали Н₂O и Et₂O, при этом получали 129 мг (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

Полученную смесь изомеров разделяли на диастереомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/изопропанола/трифторуксусной кислоты (75:25:0,2), при этом после нейтрализации получали (R)-(4-карбамимидоилфениламино)[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту и (S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту в виде твердых веществ грязно-белого цвета.

3.10

Этиловые эфиры (R) и (S)-(4-цианофениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты получали по реакции этилового эфира(RS)-(4-цианофениламино)-(5-этокси-2-фтор-3-гидроксифенил)уксусной кислоты с (R)-(-)-3-гидрокситетрагидрофураном аналогично тому, как описано в примере 3.6. Полученный продукт превращали в (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту через гидрохлорид этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты аналогично тому, как описано в примерах 3.8 и 3.9.

Полученную смесь изомеров разделяли на диастереомеры препаративной ЖХВР на хиральной стационарной фазе (Chiralpak AD) с использованием в качестве подвижной фазы гептана/изопропанола/трифторуксусной кислоты (80:20:0,2), при этом после нейтрализации получали (R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту и (S)-(4-карбамимидоилфениламино) [5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту в виде твердых веществ грязно-белого цвета.

3.11

Этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]-фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты получали из этилового эфира (RS)-(4-цианофениламино)[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты, описанного в примере 3.10, аналогично тому, как описано в примере 3.7.

Пример А

Фармацевтическая композиция 1

	В одной таблетке
Активное вещество	200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	155 мг
Кукурузный крахмал	25 мг
Тальк	25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	20 мг
	425 мг

Пример Б

Фармацевтическая композиция II

	В одной капсуле
Активное вещество	100,0 мг
Кукурузный крахмал	20,0 мг
Лактоза	95,0 мг
Тальк	4,5 мг
Стеарат магния	0,5 мг
	220,0 мг