соль лимонной кислоты терапевтического соединения и фармацевтические композиции на ее основе

Формула изобретения

1. Цитрат 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она формулы

2. Соединение по п.1, имеющее рентгенограмму, по существу характеризующуюся пиком на рентгенограмме, измеренной при медном излучении при величине 2 около 17,4.

3. Соединение по п.1, имеющее рентгенограмму, по существу характеризующуюся пиком на рентгенограмме, измеренной при медном излучении при величине 2 около 20,4.

4. Соединение по п.1, имеющее рентгенограмму, по существу характеризующуюся пиками на рентгенограмме, измеренной при медном излучении при величинах 2 около 17,4 и 20,0.

5. Соединение по п.1, имеющее рентгенограмму, по существу характеризующуюся следующими основными пиками на рентгенограмме, измеренной при медном излучении, выраженными через 2 и расстояние d:

Угол 2 (±0,2)	Величина d (Å)(±2)
13,0	6,8
17,4	5,1
18,0	4,9
18,9	4,7
20,0	4,4
21,2	4,2
22,2	4,0
24,0	3,7
27,1	3,3
32,4	2,8

6. Соединение по п.1, характеризующееся точкой начала плавления/разложения при 198-199°С.

7. Соединение по п.1, характеризующееся при исследовании методом ЯМР ¹³ С в твердых телах при кросс-поляризации и вращении под магическим углом следующим основным резонансным пиком: 179,3.

8. Соединение по п.1, характеризующееся при исследовании методом ЯМР ¹³С в твердых телах при кросс-поляризации и вращении под магическим углом следующим основным резонансным пиком: 177,0.

9. Соединение по п.1, характеризующееся при исследовании методом ЯМР ¹³С в твердых телах при кросс-поляризации и вращении под магическим углом следующим основным резонансным пиком: 171,6.

10. Соединение по п.1, характеризующееся при исследовании методом ЯМР ¹³С в твердых телах при кросс-поляризации и вращении под магическим углом следующими основными резонансными пиками: 179,3, 177,0, 171,6, 164,0, 144,1.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора серотонина-1D (5-НТ_1D), содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ лечения гипертензии, всех форм депрессии, депрессии раковых больных, депрессии больных болезнью Паркинсона, депрессии больных, перенесших инфаркт миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, детской психоневрологической депрессии, глубоких депрессивных расстройств, единичных приступов депрессии, рецидивирующей депрессии, детской депрессии, вызванной плохим обращением, послеродовой депрессии, дистимии; мягкой, средней или тяжелой форм депрессии с атипичными признаками, меланхолическими признаками, психотическими признаками, кататоническими признаками или без них; сезонного эмоционального расстройства, старческой депрессии, хронической депрессии; расстройства регуляции при состоянии подавленности или при состоянии тревоги и подавленности; смешанного состояния подавленности и тревоги; расстройства настроения, вызванного каким-либо веществом, и вторичного расстройства настроения, обусловленного общим состоянием, биполярного расстройства, биполярного расстройства в фазе угнетения, расстройства при состоянии общей тревоги, фобий, агорафобии, состояния тревоги при общении, социофобии, простых фобий, расстройства при состоянии разобщенной тревожности, синдрома посттравматического стресса, расстройства при отрешенном сознании личности, преждевременной эякуляции, нарушений акта приема пищи, расстройства, связанного с потреблением алкоголя, нервно-психической анорексии, нейрогенной булимии, тучности, зависимости от химических препаратов и пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину, марихуане и бензодиазепинам; гистаминовой головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства панического типа, расстройства панического типа с агорафобией, нарушений памяти, слабоумия, амнезии, и возрастного снижения когнитивной способности (ARCD), болезней Паркинсона, слабоумия при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, поздней дискинезии, эндокринных расстройств, гиперпролактинаемии, вазоспазма, сужения сосудов в церебральной сосудистой сети, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, включающих изменения в сократительной способности и секреции, негативных симптомов шизофрении, предменструальнго синдрома, синдрома фибромиальгии, недержания мочи при напряжении, синдрома Тоуретта, трихотилломании, клептомании, мужской импотенции, рака, мелкоклеточного рака легких, хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями, аутизма, глубокого развивающегося расстройства, без уточнения диагноза (NOS), нарушения Аспергера, хронического моторного или голосового тика, соматизации, бессоницы, перемежающихся скачкообразных расстройств, пиромании, патологического пристрастия к азартньм играм, расстройства контроля мотивации, предменструальной дисфории, дефицита внимания при гиперактивности (ADHD) у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в лечении терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) бензилиден]тиоморфолин-3-она

и фармацевтическим композициям на его основе.

Соединение 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-он является антагонистом рецептора серотонина-1D (5-HT_1D ) и может использоваться при лечении ряда расстройств, заболеваний и состояний центральной нервной системы. Данное соединение, в частности, может использоваться при лечении гипертензии, всех форм депрессии, депрессии раковых больных, депрессии больных болезнью Паркинсона, депрессии больных, перенесших инфаркт миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, детской психоневрологической депрессии, глубоких депрессивных расстройств, единичных приступов депрессии, рецидивирующей депрессии, детской депрессии, вызванной плохим обращением, послеродовой депрессии, дистимии; мягкой, средней или тяжелой форм депрессии с атипичными признаками, меланхолическими признаками, психотическими признаками, кататоническими признаками или без них; сезонного эмоционального расстройства, старческой депрессии, хронической депрессии; расстройства регуляции при состоянии подавленности или при состоянии тревоги и подавленности; смешанного состояния подавленности и тревоги; расстройства настроения, вызванного каким-либо веществом; и вторичного расстройства настроения, обусловленного общим состоянием, биполярного расстройства, биполярного расстройства в фазе угнетения, расстройства при состоянии общей тревоги, фобий, агорафобии, состояния тревоги при общении, социофобии, простых фобий, расстройства при состоянии разобщенной тревожности, синдрома посттравматического стресса, расстройства при отрешенном сознании личности, преждевременной эякуляции, нарушений акта приема пищи, расстройства, связанного с потреблением алкоголя, нервно-психической анорексии, нейрогенной булимии, тучности, зависимости от химических препаратов и пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину, марихуане и бензодиазэпинам; гистаминовой головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства панического типа, расстройства панического типа с агорафобией, нарушений памяти, слабоумия, амнезии, и возрастного снижения когнитивной способности (ARCD), болезней Паркинсона, слабоумия при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, поздней дискинезии, эндокринных расстройств, гиперпролактинаемии, вазоспазма, сужения сосудов в церебральной сосудистой сети, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, включающих изменения в сократительной способности и секреции, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиальгии, недержания мочи при напряжении, синдрома Тоуретта, трихотилломании, клептомании, мужской импотенции, рака, мелкоклеточного рака легких, хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями, аутизма, глубокого развивающегося расстройства, без уточнения диагноза (NOS), нарушения Аспергера, избирательного мутизма, хронического моторного или голосового тика, соматизации, бессоницы, перемежающихся скачкообразных расстройств, пиромании, патологического пристрастия к азартным играм, расстройства контроля мотивации, предменструальной дисфории, дефицита внимания при гиперактивности (ADHD) у млекопитающих, особенно у человека. Цитрат настоящего изобретения может быть также использован в виде фармацевтической композиции, в сочетании с антидепрессантом (SRI), ингибирующим повторное поглощение серотонина, для лечения ряда указанных состояний.

Соединения, являющиеся антагонистами рецептора серотонина-1D, включая 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-он, особенно включая его хлористоводородную соль, указаны в заявке WO 98/14433, опубликованной 9 апреля 1998 г. (соответствует заявке США Сер. № 09/254999, поданной 8 сентября 1997, 09/733346, поданной 8 декабря 2000, и PCT/IB01/02139, поданной 12 ноября 2001 г.). В перечисленных заявках, охватываемых в целом настоящей заявкой и включенных здесь в полном объеме в виде ссылки, указаны, главным образом, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений.

Цитрат по настоящему изобретению проявляет такие свойства, включая стабильность в твердом состоянии и совместимость с наполнителями, для препаратов определенных лекарственных продуктов, которые позволяют достичь преимущества по сравнению с известными солями 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлена запись прибора-самописца при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она.

На фиг. 2 представлена наблюдаемая порошковая рентгенограмма цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она. (Y представляет собой линейное число сигналов в секунду; Х представляет собой значения 2 teta, выраженные в градусах).

На фиг. 3 представлена рассчитанная порошковая рентгенограмма цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она. (Y представляет собой линейное число сигналов в секунду; Х представляет собой значения 2 тета, выраженные в градусах).

На фиг. 4 представлена рентгенограмма кристаллической структуры цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она.

На фиг. 5 представлен ЯМР ¹³С спектр твердой фазы цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она, определенный при использовании кросс-поляризации при вращении под магическим углом при 295К, на ЯМР спектрометре фирмы Bruker Avance DRX с частотой 500 МГц, на датчике с зазором 7 мм.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к цитрату 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она. Цитрат по настоящему изобретению представляет собой безводный или почти безводный полиморф.

Цитрат по настоящему изобретению характеризуется также главными пиками на рентгенограмме, выраженными через 2 и расстояние d, измеренными при медном излучении (в пределах указанной ошибки):

Угол 2(±0,2)	Величина d (Е) (±2)
13,0	6,8
17,4	5,1
18,0	4,9
18,9	4,7
20,0	4,4
21,2	4,2
22,2	4,0
24,0	3,7
27,1	3,3
32,4	2,8

Цитрат по изобретению характеризуется тем, что он обычно образует хлопья. Кроме того, цитрат также характеризуется тем, что образует моноклинные кристаллы, принадлежащие к пространственной группе Pc. Цитрат, кроме того, характеризуется тем, что имеет точку плавления/разложения приблизительно 198 - 199°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Далее, цитрат по изобретению характеризуется тем, что обладает растворимостью в воде 1,3 мг/мл, и имеет натуральный pH водного раствора, равный 3,37. Кроме того, гигроскопичность цитрата составляет 1,27% при относительной влажности 90%.

Цитрат по изобретению также характеризуется тем, что, будучи исследованным методом ЯМР ¹³С в твердых телах при кросс-поляризации и вращении под магическим углом, обнаруживает следующие основные резонансные пики в более низких полях от 100 миллионных долей (±0,1 м.д. относительно стандарта адамантана, при 29 м.д.):d 179,3, 177,0, 171,6, 164,0, 151,0 и 144,1.

Другое воплощение изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей цитрат 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, в частности, композиции для применения при лечении гипертензии, всех форм депрессии, депрессии раковых больных, депрессии больных болезнью Паркинсона, депрессии больных, перенесших инфаркт миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, детской психоневрологической депрессии, глубоких депрессивных расстройств, единичных приступов депрессии, рецидивирующей депрессии, детской депрессии, вызванной плохим обращением, послеродовой депрессии, дистимии; мягкой, средней или тяжелой форм депрессии с атипичными признаками, меланхолическими признаками, психотическими признаками, кататоническими признаками или без них; сезонного эмоционального расстройства, старческой депрессии, хронической депрессии; расстройства регуляции при состоянии подавленности или при состоянии тревоги и подавленности; смешанного состояния подавленности и тревоги; расстройства настроения, вызванного каким-либо веществом; и вторичного расстройства настроения, обусловленного общим состоянием, биполярного расстройства, биполярного расстройства в фазе угнетения, расстройства при состоянии общей тревоги, фобий, агорафобии, состояния тревоги при общении, социофобии, простых фобий, расстройства при состоянии разобщенной тревожности, синдрома посттравматического стресса, расстройства при отрешенном сознании личности, преждевременной эякуляции, нарушений акта приема пищи, расстройства, связанного с потреблением алкоголя, нервно-психической анорексии, нейрогенной булимии, тучности, зависимости от химических препаратов и пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину, марихуане и бензодиазэпинам; гистаминовой головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства панического типа, расстройства панического типа с агорафобией, нарушений памяти, слабоумия, амнезии, и возрастного снижения когнитивной способности (ARCD), болезней Паркинсона, слабоумия при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, поздней дискинезии, эндокринных расстройств, гиперпролактинаемии, вазоспазма, сужения сосудов в церебральной сосудистой сети, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, включающих изменения в сократительной способности и секреции, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиальгии, недержания мочи при напряжении, синдрома Тоуретта, трихотилломании, клептомании, мужской импотенции, рака, мелкоклеточного рака легких, хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями, аутизма, глубокого развивающегося расстройства, без уточнения диагноза (NOS), нарушения Аспергера, избирательного мутизма, хронического моторного или голосового тика, соматизации, бессоницы, перемежающихся скачкообразных расстройств, пиромании, патологического пристрастия к азартным играм, расстройства контроля мотивации, предменструальной дисфории, дефицита внимания при гиперактивности (ADHD) у млекопитающих, особенно у человека.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения гипертензии, всех форм депрессии, депрессии раковых больных, депрессии больных болезнью Паркинсона, депрессии больных, перенесших инфаркт миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, детской психоневрологической депрессии, глубоких депрессивных расстройств, единичных приступов депрессии, рецидивирующей депрессии, детской депрессии, вызванной плохим обращением, послеродовой депрессии, дистимии; мягкой, средней или тяжелой форм депрессии с атипичными признаками, меланхолическими признаками, психотическими признаками, кататоническими признаками или без них; сезонного эмоционального расстройства, старческой депрессии, хронической депрессии; расстройства регуляции при состоянии подавленности или при состоянии тревоги и подавленности; смешанного состояния подавленности и тревоги; расстройства настроения, вызванного каким-либо веществом; и вторичного расстройства настроения, обусловленного общим состоянием, биполярного расстройства, биполярного расстройства в фазе угнетения, расстройства при состоянии общей тревоги, фобий, агорафобии, состояния тревоги при общении, социофобии, простых фобий, расстройства при состоянии разобщенной тревожности, синдрома посттравматического стресса, расстройства при отрешенном сознании личности, преждевременной эякуляции, нарушений акта приема пищи, расстройства, связанного с потреблением алкоголя, нервно-психической анорексии, нейрогенной булимии, тучности, зависимости от химических препаратов и пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину, марихуане и бензодиазэпинам; гистаминовой головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства панического типа, расстройства панического типа с агорафобией, нарушений памяти, слабоумия, амнезии, и возрастного снижения когнитивной способности (ARCD), болезней Паркинсона, слабоумия при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, поздней дискинезии, эндокринных расстройств, гиперпролактинаемии, вазоспазма, сужения сосудов в церебральной сосудистой сети, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, включающих изменения в сократительной способности и секреции, негативных симптомов шизофрении, предменструальнго синдрома, синдрома фибромиальгии, недержания мочи при напряжении, синдрома Тоуретта, трихотилломании, клептомании, мужской импотенции, рака, мелкоклеточного рака легких, хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями, аутизма, глубокого развивающегося расстройства, без уточнения диагноза (NOS), нарушения Аспергера, избирательного мутизма, хронического моторного или голосового тика, соматизации, бессоницы, перемежающихся скачкообразных расстройств, пиромании, патологического пристрастия к азартным играм, расстройства контроля мотивации, предменструальной дисфории, дефицита внимания при гиперактивности (ADHD) у млекопитающих, особенно у человека, включающим введение цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она человеку, в нем нуждающемуся.

Изобретение относится также к способу получения цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она, включающему стадии:

(i) контактирования 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она, растворенного в подходящем растворителе, с лимонной кислотой;

и

(ii) сбора образованных кристаллов.

Предпочтительным воплощением изобретения является такое, где подходящий растворитель выбран из группы, состоящей из (С₁-С₆) алкилового спирта, (С₁-С₆) алкилкетона, или (С₁-С₆) алкилового эфира. Более предпочтительно, подходящим растворителем является 2-пропанол. Предпочтительным является способ изобретения, когда стадию контактирования (i) осуществляют путем контактирования 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она в виде раствора с раствором лимонной кислоты. Более предпочтительно, когда стадию контактирования (i) осуществляют путем добавления твердой лимонной кислоты к раствору 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она.

Предпочтительно, когда стадию контактирования осуществляют в течение от 1 до 24 часов, лучше, если в течение от 10 до 20 часов, и она включает перемешивание или смешивание полученной смеси. Предпочтительным воплощением способа является, когда стадию (i) осуществляют при температуре, промежуточной между комнатной температурой и температурой кипения растворителя; более предпочтительно, между комнатной температурой и температурой кипения 2-пропанола, т.е. приблизительно при 80°С; наиболее предпочтительно, когда способ осуществляют при температуре между 30 и 60°С. Предпочтительно, когда реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после того, как добавление лимонной кислоты закончено, и оставляют перемешиваться до конца реакции.

Настоящее изобретение относится также к цитрату 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она, полученному способом по изобретению.

Подробное описание изобретения

соединение 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она является антагонистом рецептора серотонина-1D (5-HT_1D рецептор) и может использоваться при лечении ряда болезней, нарушений и состояний ЦНС. Свободное основание соединения и его хлористоводородная соль могут быть получены способом, описанным в международной патентной публикации № WO 98/14433, опубликованной 9 апреля 1998 г., включенному здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Цитрат может быть получен во множестве различных условий. Однако, согласно настоящему изобретению, свободное основание 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она предпочтительно растворяют в подходящем растворителе до полного растворения, после чего лимонную кислоту добавляют к раствору, приготовленному таким образом, чтобы получить аддитивную соль лимонной кислоты по изобретению. Предпочтительно, подходящий растворитель выбран из группы, включающей (С₁-С ₆) алкиловый спирт, (С₁-С₆) алкилкетон, или (С₁-С₆) алкиловый эфир; более предпочтительно (С₁-С₆) алкиловый спирт; наиболее предпочтительно 2-пропанол. Предпочтительно, способом по изобретению является такой, когда стадию контактирования (i) осуществляют путем контактирования 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она в виде раствора с лимонной кислотой, или в растворе, или в твердом состоянии.

Предпочтительно, когда стадию контактирования осуществляют в течение периода времени между 1 и 24 часами, предпочтительно, за период между 10 и 20 часами, включая перемешивание или смешивание полученной смеси. Предпочтительным воплощением способа является способ, по которому стадию (i) осуществляют при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя ; более предпочтительно, между комнатной температурой и температурой кипения 2-пропанола, т. е. около 80°С; наиболее предпочтительно, способ осуществляют при температуре между 30 и 60°С. Предпочтительно, если реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после того как добавление лимонной кислоты закончено, и оставляют перемешиваться до конца реакции.

Цитрат 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]тиоморфолин-3-она только слегка гигроскопичен и обладает высокой растворимостью в воде. Такие характеристики, в сочетании с ее относительной инертностью по отношению к обычным наполнителям, используемым в фармацевтических препаратах, делают ее высоко пригодной для использования в фармацевтических препаратах.

Хотя обычно все известные аддитивные соли кислот 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она кристалличны, большинство этих солей настолько гигроскопичны, что оказываются малопригодными для использования в фармацевтических препаратах. Цитрат по настоящему изобретению проявляет гигроскопичность приблизительно в 1,27% мас./мас. при воздействии относительной 90%-ной влажности во влажной камере. Растворимость в воде цитратной соли составляет 1,3 мг/мл при pH, равном 3,37. Кроме того, цитрат 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4- метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она проявляет высокую стабильностоь в твердом состоянии, как на свету, так и при повышенных температурах, и при высокой влажности.

Дифференциальная сканирующая калориметрия

Тепловое поведение твердого цитрата по изобретению было исследовано методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Кривая, полученная для соли, показана на фиг. 1. Термограммы ДСК были получены на приборе DSC 821^e (STAR^e Sestem) фирмы Mettler Toledo. Обычно, образцы, массой между 1 и 10 мг, готовили в гофрированных алюминиевых тиглях с маленьким точечным отверстием. Измерения проводились при скорости нагревания 5°C/мин в интервале температур от 30 до 300°С.

Как видно из фиг.1, цитрат обнаруживает точку плавления около 198-199°С. Специалист в данной области, однако, отметит, что при измерениях методом ДСК существует некоторая степень непостоянства в фактически измеренных начальных и пиковых температурах, зависящая от скорости нагревания, формы и чистоты кристалла и других параметров измерения.

Порошковые рентгенограммы

Порошковые рентгенограммы цитрата по изобретению были получены на дифрактометре D 5000 фирмы Bruker (Bruker AXS, Madison, Wisconsin), оборудованном медным излучателем CuK_a, стационарными щелями (1,0, 1,0, 0,6 мм) и твердотельным детектором фирмы Kavex. Данные были получены при изменении два тета (2) от 3,0 до 40,0 градусов, при размере шага в 0,04 градуса и временном шаге, равном 1,0 сек.

Порошковая дифракция рентгеновских лучей цитрата проводилась на медном аноде при длине волны 1, равной 1,54056, и длине волны 2, равной 1,54439 (при относительной интенсивности 0,500). Интервал изменения 2 находился между 3,0 и 40,0 градусами, при размере шага, равном 0,04 градуса, размере временного шага, равном 1,00 секунды, ширине сглаживания, составляющей 0,300, и фоне в 1,0.

Дифракционные пики при углах дифракции (2), измеренные при анализе порошковой дифракции рентгеновских лучей для данной соли, показаны в Таблице 1. Относительные интенсивности, однако, могут меняться, в зависимости от размера и морфологии кристалла. Фактически измеренная порошковая рентгенограмма показана на фиг.2.

Таблица 1 Порошковая рентгенограмма цитрата с интенсивностями и положениями пиков дифракционных полос
Угол 2	Величина d	Инт. (отн.)	Угол 2	Величина d	Инт. (отн.)	Угол 2	Величина d Е	Инт. (отн.)
8,2	10,7	3,7	23,1	3,9	13,6	32,4	2,8	18,6
11,5	7,7	4,9	24,0	3,7	33,5	32,8	2,7	7,4
13,0	6,8	14,5	24,7	3,6	5,3	33,6	2,7	3,3
13,7	6,5	5,6	25,1	3,5	9,9	34,5	2,6	6,3
14,9	5,9	9,8	26,2	3,4	6,9	34,9	2,6	4,7
16,3	5,4	7,0	26,6	3,4	11,2	35,8	2,5	4,1
16,6	5,3	13,1	27,1	3,3	20,4	36,3	2,5	7,5
17,4	5,1	100,0	27,7	3,2	6,2	36,8	2,4	4,3
18,0	4,9	40,2	28,3	3,2	6,3	37,3	2,4	5,7
18,9	4,7	17,3	29,6	3,0	10,7	38,3	2,4	6,3
20,0	4,4	71,6	30,4	2,9	8,3	38,9	2,3	4,3
21,2	4,2	23,4	31,0	2,9	3,4
22,2	4,0	20,0	31,6	2,8	2,8

Таблица 2 показывает 2, расстояния d и относительные интенсивности и положения пиков на порошковой рентгенограмме, характерной для цитрата. Приведенные цифры получены путем компьютерных вычислений.

Таблица 2 Интенсивности и положения пиков, характерные для цитрата, при порошковой дифракции рентгеновских лучей
Угол 2	Величина d	Инт. (отн.)
13,0	6,8	14,5
17,4	5,1	100,0
18,0	4,9	40,2
18,9	4,7	17,3
20,0	4,4	71,6
21,2	4,2	23,4
22,2	4,0	20,0
24,0	3,7	33,5
27,1	3,3	20,4
32,4	2,8	18,6

Рентгеноструктурный анализ монокристалла

Монокристалл цитрата по изобретению был получен и исследован методом дифракции рентгеновских лучей. Типичный кристалл был изучен и набор данных для 1Е был получен (максимальное значение sin /= 0,5) на дифрактометре R4RA/v, фирмы Siemens. Факторы атомного рассеяния были взяты из International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. 4, pp. 55, 99, 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). По данным, полученным для монокристалла, порошковая рентгенограмма была рассчитана для сравнения с фактически измеренной рентгенограммой.

Структуры были рассчитаны при использовании прямых методов. Библиотека вычислительных программ SHELXTL^TM, обеспеченная фирмой Bruker AXS, Inc, облегчила все необходимые кристаллографические расчеты и визуальное представление молекул (SHELXTL ^TM Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997). Соответствующий кристалл, совокупность данных и уточнения суммированы в таблице 3.

Пробная структура была получена прямыми методами и затем была уточнена обычными методами. Положения атомов водорода были рассчитаны там, где это было возможно. Атомы водорода метилов и атомы водорода на азоте и кислороде были локализованы дифференциальным методом Фурье. Параметры атома водорода были учтены в расчетах структурного фактора, но не были уточнены. Все сдвиги, рассчитанные в заключительных циклах метода наименьших квадратов, были меньше 0,1 соответствующих стандартных отклонений. Окончательное значение R-индекса составляло 4,72%. Окончательная разность Фурье не обнаружила отсутствия или смещения электронной плотности. Уточненная структура была построена при использовании пакета программ графопостроения SHELXTL и показана на фиг.4.

Таблица 4 приводит координаты атомов (х10⁴) и параметры эквивалентного изотропного смещения (А²х10³) для данной соли. Таблица 5 перечисляет наблюдаемые длины связей [А] и углы [^о] для цитрата. В таблице 6 приведены параметры анизотропного смещения (А²х10³), позволяющие рассчитать экспоненциальный фактор анизотропного смещения, который имеет форму -2p²[h²a*²U₁₁ +...+ 2hka*b*U₁₂]. И, наконец, в таблице 7, приводимой ниже, перечислены координаты атомов водорода (х10 ⁴) и параметры изотропного смещения (А² х10⁴) для данной соли.

Таблица 3 Данные кристаллической структуры и параметры измерений для цитрата
Параметр						Для цитрата
Эмирическая формула						С22H 24N3OSC2 +C6H7O 7 -
Вес по формуле						640,52
Температура						293(2)К
Длина волны						1,54178Е
Кристаллографическая сингония						Моноклинная
Пространственная группа						Рс
Размер элементарной ячейки						a=6,5940(10) Е b=15,257(2) Е c=15,099(2) Е							=90° =101,440(10)° =90°
Объем						1488,9(4) Е3
Z						2
Плотность (рассчитанная)						1,429 мг/м3
Коэффициент поглощения						3,081 мм-1
F(000)						668
Размер кристалла						0,24x0,04x0,04 мм 3
Суммарные отражения						1707
Независимые отражения						1707[R(int)=0,0000]
Законченность по тета=49,98°						100%
Поправка на поглощение						None
Метод уточнения						Полноматричный метод наименьших квадратов по F2
Данные/ограничения/ параметры						1707/0/391
Согласие по F2						1,065
Окончательные величины R-индексов [l>2sigma(l)]						R1=0,0472, wR2=0,1028
Абсолютный структурный параметр						-0,01(3)
Коэффициент экстинкции						0,0038(6)
Наибольшие дифф. пик и полость						0,223 и -0,268 е. Е 3
Таблица 4 Координаты атомов (х10-4) и параметры эквивалентного изотропного смещения (Е2 х 10 3) для цитрата. (U(экв), определено как одна третья шпура ортогонализированного тензора Uij)
	X						У			X					U(экв)
S(1Х)		1600					3502(2)			8401					53(1)
Cl(1Х)		7950(8)					4063(2)			13244(3)					83(1)
Cl(2Х)		11404(8)					2613(2)			13403(3)					73(1)
N(1)		8720(15)					1936(5)			6037(6)					42(2)
С(2)		9164(19)					2836(7)			5723(7)					50(3)
С(3)		7216(19)					3358(7)			5475(7)					48(3)
N(4)		6189(14)					3417(5)			6246(5)					37(2)
С(5)		5665(19)					2527(6)			6513(7)					44(3)
С(6)		7568(18)					1994(7)			6786(6)					41(3)
С(7)		4480(17)					4015(6)			6160(6)					34(3)
С(8)		3464(19)					4335(7)			5318(7)					45(3)
С(9)		1780(20)					4884(8)			5270(8)					57(4)
С(10)		1145(19)					5140(7)			6041(9)					55(3)
С(11)		2141(19)					4849(7)			6862(7)					47(3)
С(12)		3874(17)					4282(6)			6954(6)					36(3)
С(13)		5020(16)					4044(6)			7850(6)					35(3)
С(14)		4255(15)					3731(6)			8528(6)					32(3)
С(15)		5686(18)					3625(7)			9400(7)					41(3)
N(16)		5221(14)					3032(5)			10007(5)					38(2)
С(17)		3520(20)					2409(8)			9721(10)					77(4)
С(18)		1591(19)					2834(8)			9378(8)					58(3)
С(19)		6643(17)					2904(7)			10837(6)					33(3)
С(20)		8123(17)					2257(7)			10928(7)					40(3)
С(21)		9521(19)					2151(7)			11710(7)					51(3)
С(22)		9542(18)					2713(7)			12428(7)					45(3)
С(23)		8029(19)					3353(7)			12367(6)					43(3)
С(24)		6611(19)					3453(7)			11563(7)					45(3)
O(25)		7262(14)					4069(6)			9602(5)					70(3)
С(26)		10622(18)					1388(7)			6296(8)					57(3)
С(1Х)		10057(19)					-243(7)			3822(8)					53(3)
O(2Х)		11060(17)					-820(6)			3541(6)					100(4)
O(3Х)		10378(16)					-38(6)			4658(6)					84(3)
С(4Х)		8610(18)					320(6)			3209(6)					40(3)
С(5Х)		6358(19)					214(6)			3317(7)					35(3)
O(6Х)		5754(14)					-675(5)			3152(5)					52(2)
С(7Х)		6105(16)					491(8)			4257(6)					39(3)
O(8Х)		5421(15)					-95(6)			4709(5)					75(3)
O(9Х)		6600(14)					1254(5)			4507(5)					55(2)
С(10Х)		4897(18)					794(7)			2640(6)					46(3)
С(11Х)		4463(19)					533(6)			1651(6)					32(2)
О(12Х)		2826(13)					708(5)			1170(5)					50(2)
О(13Х)		5938(13)					140(6)			1372(5)					64(3)
Таблица 5 Наблюдаемые длины связей [Е] и углы [ о] для цитрата
S(1Х)-С(14)			1,758(10)						C(15)-N(16)								1,365(12)
S(1Х)-С(18)			1,794(11)						N(16)-C(19)								1,422(12)
С1(1Х)-С(23)			1,719(10)						N(16)-C(17)								1,470(13)
Cl(2Х)-С(22)			1,727(10)						C(17)-C(18)								1,429(17)
N(1)-C(6)			1,486(12)						С(19)-С(20)								1,375(13)
N(1)-C(2)			1,500(12)						C(19)-C(24)								1,385(14)
N(1)-C(26)			1,493(13)						C(20)-C(21)								1,356(14)
C(2)-C(3)			1,495(16)						C(21)-C(22)								1,380(14)
C(3)-N(4)			1,461(12)						C(22)-C(23)								1,386(14)
N(4)-C(7)			1,435(13)						C(23)-C(24)								1,386(14)
N(4)-C(5)			1,478(12)						C(1X)-O(2X)								1,227(13)
C(5)-C(6)			1,483(14)						C(1X)-O(3X)								1,278(13)
C(7)-C(8)			1,402(13)						C(1X)-C(4X)								1,468(14)
C(7)-C(12)			1,398(13)						C(4X)-C(5X)								1,534(15)
C(8)-C(9)			1,384(16)						C(5X)-O(6X)								1,423(11)
C(9)-C(10)			1,369(15)						C(5X)-C(7X)								1,522(14)
C(10)-C(11)			1,357(14)						C(5X)-C(10X)								1,537(14)
C(11)-C(12)			1,418(15)						C(7X)-O(9X)								1,247(12)
C(12)-C(13)			1,458(13)						C(7X)-O(8X)								1,261(12)
C(13)-C(14)			1,317(12)						C(10X)-C(11X)								1,517(13)
C(14)-C(15)			1,470(14)						C(11X)-O(12X)								1,205(11)
C(15)-O(25)			1,227(12)						C(11X)-O(13X)								1,283(11)
C(14)-S(1X)-C(18)			100,9(5)						C(18)-C(17)-N(16)								112,7(10)
C(6)-N(1)-C(2)			110,3(8)						C(17)-C(18)-S(1X)								114,1(9)
C(6)-N(1)-C(26)			111,3(8)						C(20)-C(19)-C(24)								118,5(9)
C(2)-N(1)-C(26)			112,9(9)						C(20)-C(19)-N(16)								121,2(9)
N(1)-C(2)-C(3)			110,8(9)						C(24)-C(19)-N(16)								120,3(9)
N(4)-C(3)-C(2)			110,2(8)						C(21)-C(20)-C(19)								121,3(10)
C(7)-N(4)-C(3)			116,6(8)						C(20)-C(21)-C(22)								120,6(10)
C(7)-N(4)-C(5)			112,8(8)						C(21)-C(22)-C(23)								119,4(10)
C(3)-N(4)-C(5)			109,3(8)						C(21)-C(22)-Cl(2X)								120,6(9)
N(4)-C(5)-C(6)			110,4(9)						C(23)-C(22)-Cl(2X)								119,9(8)
C(5)-C(6)-N(1)			110,7(8)						C(24)-C(23)-C(22)								119,2(9)
C(8)-C(7)-C(12)			120,7(10)						C(24)-C(23)-Cl(1X)								119,1(9)
C(8)-C(7)-N(4)			121,9(9)						C(22)-C(23)-Cl(1X)								121,6(8)
C(12)-C(7)-N(4)			117,4(8)						C(23)-C(24)-C(19)								120,9(10)
C(9)-C(8)-C(7)			119,6(10)						O(2X)-C(1X)-O(3X)								121,5(11)
C(10)-C(9)-C(8)			120,3(10)						O(2X)-C(1X)-C(4X)								122,0(11)
C(11)-C(10)-C(9)			120,6(11)						O(3X)-C(1X)-C(4X)								116,1(10)
C(10)-C(11)-C(12)			121,6(11)						C(1X)-C(4X)-C(5X)								113,2(9)
C(7)-C(12)-C(11)			117,1(9)						O(6X)-C(5X)-C(7X)								110,4(9)
C(7)-C(12)-C(13)			122,6(10)						O(6X)-C(5X)-C(4X)								109,0(8)
C(11)-C(12)-C(13)			120,2(9)						C(7X)-C(5X)-C(4X)								110,9(8)
C(14)-C(13)-C(12)			127,1(9)						O(6X)-C(5X)-C(10X)								108,4(8)
C(13)-C(14)-C(15)			117,4(9)						C(7X)-C(5X)-C(10X)								106,9(8)
C(13)-C(14)-S(1X)			120,9(7)						C(4X)-C(5X)-C(10X)								111,1(8)
C(15)-C(14)-S(1X)			121,6(8)						O(9X)-C(7X)-O(8X)								126,8(9)
O(25)-C(15)-N(16)			119,5(9)						O(9X)-C(7X)-C(5X)								118,0(10)
O(25)-C(15)-C(14)			121,5(10)						O(8X)-C(7X)-C(5X)								115,2(10)
N(16)-C(15)-C(14)			119,0(10)						C(11X)-C(10X)-C(5X)								118,4(8)
C(15)-N(16)-C(19)			119,1(9)						O(12X)-C(11X)-O(13X)								123,6(9)
C(15)-N(16)-C(17)			119,5(9)						O(12X)-C(11X)-C(10X)								120,4(9)
C(19)-N(16)-C(17)			120,1(9)						O(13X)-C(11X)-O(10X)								116,0(9)
Таблица 6 Параметры анизотропного смещения (Е 2х103) для цитрата. Экспоненциальный фактор анизотропного смещения принимает форму -2 2[h2a* 2U11 +...+ 2hka*b*U 12]
	U11			U 22				U33				U23		U13				U12
S(1Х)	40(2)			76(2)				39(2)				6(2)		2(1)				-14(2)
Cl(1X)	128(3)			69(2)				46(2)				-17(2)		1(2)				24(2)
Cl(2Х)	81(2)			82(2)				47(2)				7(2)		-13(2)				13(2)
N(1)	53(6)			44(6)				30(5)				-11(4)		10(5)				-16(5)
С(2)	53(8)			57(8)				46(7)				-9(6)		28(6)				-22(7)
С(3)	56(8)			56(7)				35(6)				1(5)		16(6)				-14(6)
N(4)	45(6)			45(6)				23(5)				-1(4)		12(4)				-2(5)
С(5)	61(8)			39(6)				36(6)				15(5)		24(6)				-7(6)
С(6)	63(8)			41(6)				22(6)				2(5)		17(6)				-2(6)
С(7)	43(7)			37(6)				21(6)				3(5)		4(5)				-23(6)
С(8)	51(8)			49(7)				33(7)				6(5)		6(6)				-15(7)
С(9)	64(10)			52(7)				45(8)				22(6)		-15(7)				-17(8)
С(10)	49(9)			43(7)				66(9)				11(7)		-5(7)				-1(6)
С(11)	55(8)			46(7)				36(7)				10(5)		-1(6)				4(6)
С(12)	47(7)			27(6)				33(7)				6(5)		5(5)				-9(6)
С(13)	38(7)			43(6)				24(6)				0(5)		6(5)				-4(5)
С(14)	35(6)			39(6)				19(5)				-6(5)		2(5)				-12(5)
С(15)	35(7)			51(7)				38(7)				-5(6)		5(6)				-8(6)
N(16)	53(6)			28(5)				30(5)				6(4)		-1(5)				-8(5)
С(17)	77(10)			58(8)				78(9)				22(7)		-26(8)				-39(8)
С(18)	46(8)			56(8)				71(8)				18(7)		7(7)				-22(7)
С(19)	39(7)			35(6)				22(6)				5(5)		-2(5)				-1(6)
С(20)	51(8)			41(7)				29(6)				-1(5)		9(6)				7(6)
С(21)	61(8)			50(7)				45(7)				10(6)		22(7)				19(6)
С(22)	49(8)			45(7)				39(7)				18(6)		3(6)				19(6)
С(23)	70(8)			47(7)				14(6)				-2(5)		12(6)				1(7)
С(24)	60(9)			35(7)				41(7)				-2(6)		13(7)				1(6)
O(25)	60(6)			104(7)				39(4)				29(4)		-6(4)				-35(6)
С(26)	57(9)			55(7)				60(8)				-12(6)		14(7)				2(7)
С(1Х)	54(8)			41(7)				61(9)				-9(6)		2(7)				4(7)
O(2Х)	106(9)			93(7)				87(7)				-21(6)		-13(6)				43(7)
О(3Х)	99(8)			107(7)				33(5)				-7(5)		-21(5)				52(6)
С(4Х)	53(8)			30(6)				34(6)				-1(5)		4(6)				14(6)
С(5Х)	49(8)			31(6)				24(5)				1(5)		7(5)				3(6)
О(6Х)	71(6)			43(5)				40(5)				-4(3)		8(4)				-5(4)
С(7Х)	38(7)			62(8)				15(6)				-7(6)		-2(5)				9(6)
O(8Х)	106(8)			108(7)				18(4)				-7(4)		29(5)				-51(6)
О(9Х)	75(6)			51(5)				34(4)				-18(4)		0(4)				10(5)
С(10Х)	54(8)			60(7)				23(6)				-4(5)		9(5)				18(6)
С(11Х)	40(7)			33(6)				27(6)				10(5)		13(6)				6(6)
О(12Х)	43(5)			75(5)				28(4)				-12(4)		-7(4)				15(4)
О(13Х)	68(6)			104(7)				19(4)				9(4)		5(4)				44(5)
Таблица 7 Координаты атомов водорода (х 10 4) и параметры изотропного смещения (Е2 х 103) для цитрата
	X				У						Z					U(экв)
H(1X)	7880(190)				1710(70)						5570(80)					80
H(2A)	9814				2789						5202					80
H(2B)	10118				3134						6199					80
H(3A)	7538				3942						5290					80
H(3B)	6298				3082						4971					80
H(5A)	4753				2246						6011					80
H(5B)	4944				2564						7013					80
H(6A)	7199				1410						6952					80
H(6B)	8445				2258						7310					80
H(8)	3923				4179						4796					80
H(9)	1065				5080						4711					80
H(10)	23				5518						6002					80
H(11)	1675				5026						7377					80
H(13)	6447				4120						7953					80
H(17A)	3859				2028						9257					80
H(17B)	3373				2045						10232					80
H(18A)	1235				3198						9851					80
H(18B)	524				2391						9226					80
H(20)	8167				1886						10444					80
H(21)	10473				1695						11764					80
H(24)	5623				3895						11512					80
H(26A)	11422				1595						6859					80
H(26B)	11432				1429						5835					80
H(26C)	10234				789						6361					80
H(3XX)	11700(300)				-220(100)						5150(100)					140(60)
H(4XA)	8699				184						2591					80
H(4XB)	9020				927						3321					80
H(6XX)	6600(200)				-1000(80)						3490(80)					80
H(10A)	3582				822						2834					80
H(10B)	5465				1382						2683					80
H(13X)	5480(180)				190(70)						610(80)					80

Порошковая рентгенограмма была рассчитана по данным для монокристалла, полученным для цитрата при использовании вычислительных программ XFOG и XPOW, являющихся частью библиотеки вычислительных программ SHELXTL^TM. Рассчитанная порошковая рентгенограмма показана на фиг. 3.

ЯМР твердых тел

Цитрат был охарактеризован методом ЯМР в твердых телах. Приблизительно 300 мг образца было плотно упаковано в 7 мм ZrO спиннере. Спектры ЯМР ¹³С были получены при использовании кросс- поляризации при вращении под магическим углом (CPMAS) при 295 К, на ЯМР спектрометре фирмы Bruker Avance DRX, с частотой 500 МГц, на датчике с зазором 7 мм.

Образец вращался с частотой 15,0 кГц. Время контакта при кросс-поляризации составляло 1 мс. Общее число сканов, потребовавшееся для большинства образцов, составило 512, что привело к продолжительности регистрации приблизительно в 30 мин. Спектры сравнивались с внешним эталоном адамантана, в наиболее высоком поле сигнала метильной группы, d 29,5 мд.

Полученный спектр ЯМР ¹³C CPMAS цитрата показан на фиг. 5. Образцы цитрата оказались достаточно хорошими для получения качественных спектров твердого тела. Разрешение было хорошим, и чувствительность была приемлемой.

Основные резонансные пики углеводородного спектра твердого цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]тиоморфолин-3-она в более низких полях от 100 мд приведены в таблице 8.

Таблица 8 Основные резонансные пики цитрата, полученные методом ЯМР 13 C в твердых телах (относительно эталона адамантана, 29,5мд)
13C
179,3
177,0
171,6
164,0
151,0
144,1

Цитрат по изобретению (далее обозначаемый как "активная соль") может быть введен или перорально, чрескожно (например, при использовании пластыря) через нос, подъязычно, ректально, парентерально, или локально. Чрескожное и пероральное введение предпочтительно. Активную соль наиболее желательно вводить в интервале дозировок от около 0,01 мг до около 1500 мг в день, предпочтительно от около 0,1 до около 300 мг в день, в единичных или дробных дозах, хотя вариации обязательно будут иметь место, в зависимости от массы и состояния больного, подвергаемого лечению, и, в особенности, от выбранного пути введения. Однако, уровень дозировок в интервале от около 0,001 мг до около 10 мг на 1 кг веса тела в день наиболее желателен для применения. Модификации, тем не менее, могут быть допустимы, в зависимости от веса и состояния людей, подвергаемых лечению, и их индивидуальной реакции на указанный лекарственный препарат, а также от выбранного фармацевтического препарата и периода времени и интервала, в течение которых производят такое введение. В некоторых случаях уровни дозировки, меньше нижнего предела вышеуказанного ряда, могут быть более приемлемы, тогда как в других случаях еще большие дозировки могут быть использованы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала дробятся на несколько малых доз для введения в течение дня.

Активная соль может быть введена сама по себе или в виде композиции с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, одним из способов, ранее обозначенных. Более детально, активная соль может быть введена в виде дозированных форм, отличающихся большим разнообразием, например, они могут быть скомбинированы вместе с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, трансдермальных пластырей, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, аэрозолей, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей-суспензий, водных суспензий, инъецируемых растворов, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители содержат твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды, различные нетоксичные органические растворители. Кроме того, оральные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или ароматизированы. Обычно, активная соль присутствует в таких дозировочных формах в интервале концентраций от около 5,0 до около 70% масс.

Для перорального введения, таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно зерновой, картофельный или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе с веществами, связывающими гранулы, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеариновокислая соль магния, лаурилсульфат натрия и тальк, могут быть использованы при таблетировании. Твердые композиции аналогичного типа могут также быть использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также содержат лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоль высокой молекулярной массы. Когда водные суспензии и/или эликсиры предназначены для перорального введения, активный ингредиент может быть объединен с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, красителями и, если требуется, с эмульгирующими или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различными комбинациями.

Для парентерального введения может быть использован раствор активной соли или в кунжутном или арахисовом масле, или в водном растворе пропиленгликоля. Водные растворы должны быть соответственно забуферены (предпочтительная величина рН выше 8), если необходимо, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим. Такие водные растворы подходят для внутривенных инъекций. Маслянистые растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех перечисленных растворов в стерильных условиях легко выполнимо стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области.

Также можно вводить активную соль локально, и это может быть осуществлено с помощью кремов, пластыря, желе, гелей, паст, мазей и тому подобное, в соответствии с обычной фармацевтической практикой.

Пример

Следующий пример иллюстрирует способ и соединение по изобретению. Следует, однако, учесть, что данное изобретение не ограничивается данным конкретным примером.

Цитрат 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]тиоморфолин-3-она

В 1-литровой круглодонной колбе, оснащенной в верхней части механической мешалкой, свободное основание 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она (30,14 г; 0,067 моль; полученное по способу, описанному в международной патентной публикации № WO 98/14433) растворяли в 525 мл 2-пропанола. Раствор перемешивали и нагревали до 50°С. Лимонную кислоту (16,2 г; 0,084 моль) добавляли порциями к полученному прозрачному раствору, и реакционную смесь оставляли охлаждаться и гранулироваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Образец выпавшего твердого вещества исследовали методом ДСК, чтобы удостовериться, не присутствует ли непрореагировавшее свободное основание, перед сбором белого кристаллического твердого продукта. После фильтрования твердый продукт промывали 2-пропанолом (100 мл) и сушили при 45°С в вакууме при продувании азотом. Указанный в заголовке цитрат был получен с выходом 94% (40,6 г; 0,063 моль).