способ получения мезилатов производных пиперазина

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиперазина, отличающийся тем, что мезилат соединений формулы (1)

(1)

получают взаимодействием амина формулы (2)

(2)

с соединением формулы (3)

и метансульфоновым ангидридом,

где Y представляет метил, бензил или мета-фенилбензил.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы (1), в которой Y представляет мета-фенилбензил группу.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы (1), в которой Y представляет бензилильную группу.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы (1), в которой Y представляет метил.

5. Мезилат соединения формулы (1)

(1)

где Y представляет метил, бензил или м-фенилбензил.

6. Мезилат соединения формулы (1) по п. 5, в котором Y представляет м-фенилбензил.

7. Мезилат соединения формулы (1) по п. 5, в котором Y представляет бензил.

8. Мезилат соединения формулы (1) по п. 5, в котором Y представляет метил.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения мезилатов производных пиперазина.

Японский патент №3044383 описывает получение производных пиперазина взаимодействием первичного амина с реакционноспособным сложным эфиром замещенного ди(гидроксиэтил)амина. Такое производное реакционноспособного сложного эфира получают взаимодействием замещенного ди(гидроксиэтил)амина с сульфонилгалогенидом общей формулы R¹SO₂-Hal, в которой R ¹ представляет алкил или арил, а Hal представляет атом галогена. В результате применения данного способа получают аддитивные соли хлористоводородной или бромистоводородной кислоты желаемых производных пиперазина. Для получения соответствующего мезилата полученная соль должна быть превращена в свободное основание, из которого может быть получен желаемый мезилат путем применения метансульфоновой кислоты.

Было обнаружено, что мезилаты таких производных пиперазина могут быть получены непосредственно экономичным способом с высоким выходом и высокой чистотой согласно способу в соответствии с данным изобретением.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения мезилата соединений формулы (1)

взаимодействием амина формулы (2)

c соединением формулы (3)

и метансульфоновым ангидридом, где Х представляет группу формулы (4)

в которой

R₁ представляет водород или фтор,

R₂ представляет водород, алкил (1-4 С), алкокси (1-4 С) или оксогруппу,

А представляет гетероциклическую группу, имеющую 5-7 атомов в цикле, в котором присутствуют 1-3 гетероатома из группы, включающей О, N и S,

Y представляет метил, этил, этил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, циклоалкил (3-7 С) метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, либо группу формулы (5)

в которой Z представляет водород, фенил, фенил, замещенный 1-3 заместителями из группы, включающей гидроксил, галоген, алкил (1-4 С), алкокси (1-4 С) или циано, а R₃ представляет водород или 1-3 заместителя, выбранные из группы, включающей водород, гидроксил, алкил (1-4 С) или алкоксил (1-4 С).

Данное изобретение предпочтительно относится к получению мезилатов соединений, имеющих формулу (1), где Х представляет группу формулы (6)

а Y имеет вышеуказанные значения.

В особенности данное изобретение относится к получению мезилатов соединений формулы (1), где Х представляет группу формулы (6), а Y представляет м-фенилбензил, бензил или метил.

Согласно способу в соответствии с данным изобретением синтез пиперазинового кольца и образование мезилата осуществляют на одной стадии, что является большим преимуществом.

Получение реакционноспособного сложного эфира соединения формулы (3) в результате его взаимодействия с метансульфоновым ангидридом предпочтительно осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин. Данное взаимодействие может быть осуществлено в органическом растворителе при температуре, составляющей от 0 до 150°С, предпочтительно при температуре дефлегмации.

Подходящие растворители включают, например, монохлорбензол и метилэтилкетон.

Исходные соединения формулы (2) и (3) представляют собой либо известные соединения, либо могут быть получены таким же образом, как и структурно родственные, известные соединения.

Мезилаты соединений формулы (1) являются новыми соединениями. Уже известен ряд свободных оснований, аддитивных солей хлористоводородной кислоты и фумаратов такого соединения.

Данное изобретение относится также к новым мезилатам соединений формулы (1).

Данное изобретение в особенности относится к мезилатам соединений формулы (1), в которой Х представляет группу формулы (6)

а Y имеет вышеуказанные значения.

В частности, данное изобретение относится к мезилатам соединений формулы (1), в которой Х представляет группу формулы (6), а Y представляет м-фенилбензил, бензил или метил.

Данное изобретение особенно относится к мезилатам соединения формулы (1), в которой Х представляет группу формулы (6), а Y представляет группу м-фенилбензил.

Аддитивная соль хлористоводородной кислоты соединений формулы (1) с ее интересными фармакологическими свойствами известна из WO 97/36893. Недостатком данной известной HCl-соли является ее плохая растворимость в воде. При 25°С растворимость через 2, 4, 8 и 24 часа соответственно составляет от 0,18 до 0,20 мг/мл.

Было установлено, что растворимость мезилата данного соединения в воде при 25°С приблизительно в 8-10 раз выше, т.е. составляет 1,7 мг/мл. Такая высокая растворимость имеет большое значение, поскольку она обеспечивает лучшую биодоступность активного соединения.

Следующий пример иллюстрирует данное изобретение.

Пример

Раствор 27,14 г (100 ммол) ди(гидроксиэтил) м-фенилбензиамина в 150 мл метилэтилкетона (МЕК) помещают в атмосфере азота в 1000-мл круглодонную колбу, оборудованную термометром, дефлегматором и механической мешалкой. 42,50 г (240 ммол) метансульфонового ангидрида растворяют при комнатной температуре и перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и к ней по каплям добавляют 44,77 г (440 ммол) триэтиламина в 50 мл МЕК в течение 30-45 минут, поддерживая при этом температуру ниже 10°С. При перемешивании в течение 15 минут добавляют еще 40 мл МЕК при температуре, составляющей 0-5°С. Через 10-25 минут по каплям добавляют 23,08 г (240 ммол) метансульфоновой кислоты в 30 мл МЕК, поддерживая при этом температуру ниже 10°С. После промывания с использованием 30 мл МЕК при перемешивании в течение 15 минут охлаждение прекращают и добавляют 15,01 г (100 ммол) соединения формулы (2), в котором Х представляет группу формулы (6). Смесь промывают с использованием 130 мл МЕК и нагревают при температуре, составляющей 20-25°С, в течение часа. Прозрачный раствор фильтруют в другую колбу и промывают с использованием 60 мл МЕК. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником и приблизительно 60 мл МЕК отгоняют. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 8-24 часов и добавляют 140 мл МЕК. Затем отгоняют 150 мл воды/МЕК, смесь охлаждают до температуры, составляющей 0-5°С, и перемешивают при данной температуре в течение еще 2 часов. Продукт, т.е. желаемый мезилат, фильтруют, дважды промывают с использованием 75 мл холодного МЕК (0-5°С) и сушат при температуре, составляющей 50°С (100 мбар) в атмосфере азота. Выход составляет 33,3 г, а температура плавления 263-275°С.

Подобным способом получают мезилаты соединений, имеющих формулу 1, в которой

1) Х представляет группу формулы (6), а Y представляет бензил (температура плавления 271°С);

2) Х представляет группу формулы (6), а Y представляет метил (температура плавления 215°С).