фармацевтический имплантат, способ его получения (варианты) и способ регулируемого высвобождения лекарства

Формула изобретения

1. Фармацевтический имплантат, предназначенный для регулируемого высвобождения лекарства, включающий микрочастицы одного или нескольких лекарственных средств, распределенных в рассасывающемся полимере, микрочастицы которого в достаточной степени связаны друг с другом для поддержания заранее заданной формы имплантата без полного спекания полимера, для удобного введения в организм пациента, в котором имплантат распадается на отдельные микрочастицы с течением времени после приема.

2. Фармацевтический имплантат по п.1, в котором лекарственное средство составляет приблизительно от 0,5 до 95% (мас./мас.) микрочастиц.

3. Фармацевтический имплантат по п.1, в котором лекарственное средство составляет приблизительно от 5% (мас./мас.) до 75% (мас./мас.) микрочастиц.

4. Фармацевтический имплантат по п.1, в котором рассасывающийся полимер выбирают из группы, состоящей из полимеров молочной кислоты, гликолевой кислоты, полиэтиленгликолей, поли(орто) сложных эфиров, поликапролактонов и их сополимеров.

5. Фармацевтический имплантат по п.1, дополнительно включающий одну или несколько добавок.

6. Фармацевтический имплантат по п.5, в котором одну или несколько добавок выбирают из группы, состоящей из рассасывающихся полимеров, маннитола, декстрозы, инозита, сорбитела, глюкозы, лактозы, сахарозы, хлористого натрия, хлористого кальция, аминокислот, хлористого магния, лимонной кислоты, уксусной кислоты, яблочной кислоты, фосфорной кислоты, глюкуроновой кислоты, глюконовой кислоты, полисорбита, ацетата натрия, цитрата натрия, фосфата натрия, стеарата цинка, стеарата алюминия, стеарата магния, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида натрия, поливинилпирролидонов, полиэтиленгликолей, карбоксилметилцеллюлоз, метилцеллюлоз, крахмала и их смеси.

7. Фармацевтический имплантат по п.1, имеющий цилиндрическую форму с диаметром приблизительно от 0,5 до 5 мм и длиной приблизительно от 0,5 до 10 см.

8. Фармацевтический имплантат по п.7, имеющий диаметр приблизительно от 1 до 3 мм и длину приблизительно от 1 до 5 см.

9. Способ регулируемого высвобождения лекарства в организме пациента, заключающийся в введении фармацевтического имплантата, включающего микрочастицы одного или нескольких лекарств, распределенных в рассасывающемся полимере, микрочастицы которого в достаточной степени связаны друг с другом для поддержания заранее заданной формы имплантата без полного спекания полимера и в котором имплантат распадается на отдельные микрочастицы в течение некоторого времени после приема.

10. Способ по п.9, в котором имплантат вводят внутримышечно или подкожно.

11. Способ по п.10, в котором имплантат вводят хирургическим путем или с использованием устройства для имплантации.

12. Способ по п.11, в котором устройство для имплантации предварительно заполняют имплантатом.

13. Способ получения фармацевтического имплантата для регулируемого высвобождения лекарственного средства в организме пациента, включающий следующие этапы:

(а) помещение микрочастиц одного или нескольких лекарственных средств, распределенных в рассасывающемся полимере, в резервуар, имеющий верхний конец и нижний конец, в котором верхний конец содержит отверстие для доставки микрочастиц и жидкости в резервуар, нижний конец закрыт уплотнителем, который предотвращает выход микрочастиц из резервуара, но позволяет газам и жидкостям выходить из резервуара;

(б) добавление жидкости в верхний конец резервуара в количестве, достаточном для равномерного покрытия микрочастиц для повышения адгезии микрочастиц;

(в) приложение давления к верхнему концу резервуара для спрессовывания микрочастиц и достаточного связывания микрочастиц так, чтобы они сохраняли форму резервуара без полного спекания полимера;

(г) удаление спрессованных микрочастиц из резервуара в форме имплантата; и

(д) сушку спрессованных микрочастиц для получения фармацевтического имплантата, который распадается на отдельные микрочастицы с течением времени после введения имплантата в организм пациента.

14. Способ по п.13, в котором нижний конец резервуара модифицирован для приложения разрежения и дополнительно включает этап приложения разрежения к нижнему концу резервуара после добавления жидкости для равномерного покрытия микрочастиц жидкостью.

15. Способ по п.13, в котором разрежение создает пониженное давление приблизительно от 2 до 50 дюймов (50,8-1270 мм) ртутного столба.

16. Способ по п.13, дополнительно включающий смешивание микрочастиц с одной или несколькими добавками для получения смеси перед помещением смеси в резервуар.

17. Способ по п.16, в котором добавки выбирают из группы, состоящей из рассасывающихся полимеров, маннита, декстрозы, инозита, сорбита, глюкозы, лактозы, сахарозы, хлористого натрия, хлористого кальция, аминокислот, хлористого магния, лимонной кислоты, уксусной кислоты, яблочной кислоты, фосфорной кислоты, глюкуроновой кислоты, глюконовой кислоты, полисорбита, ацетета натрия, цитрата натрия, фосфата натрия, стеарата цинка, стеарата алюминия, стеарата магния, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида натрия, поливинилпирролидонов, полиэтиленгликолей, карбоксилметилцеллюлоз, метилцеллюлоз, крахмала и их смесей.

18. Способ по п.16, в котором добавку добавляют в количестве приблизительно от 0,05% (мас./мас.) до 75% (мас./мас.) имплантата.

19. Способ по п.13, в котором жидкость добавляют в количестве приблизительно от 20% (об/мас.) до 200% (об/мас.) от веса микрочастиц.

20. Способ по п.13, в котором жидкость представляет собой одну или несколько жидкостей, выбранных из группы, состоящей из воды, этанола, метанола и гептана.

21. Способ по п.13, дополнительно включающий добавление растворенного вещества к одной или нескольким жидкостям.

22. Способ по п.21, в котором растворенное вещество выбирают из группы, состоящей из маннита, солей, полиэтиленгликоля, кислот, оснований и их смесей.

23. Способ по п.13, в котором спрессованные микрочастицы высушивают при температуре приблизительно от 15 до 40°С.

24. Способ по п.23, дополнительно включающий сушку спрессованных микрочастиц при пониженном давлении.

25. Способ по п.23, дополнительно включающий сушку спрессованных микрочастиц в присутствии осушителей.

26. Способ по п.13, в котором давление составляет приблизительно от 1 кг/см² до 1000 кг/см² и его прикладывают на период приблизительно от 1 с до 10 мин.

27. Способ по п.13, в котором верхний конец резервуара модифицирован для установки плунжера и давление прикладывают с использованием плунжера.

28. Способ получения фармацевтического имплантата для регулируемого высвобождения лекарства в организме пациента, включающий следующие этапы:

(а) смешивание микрочастиц одного или нескольких лекарственных средств, распределенных в рассасывающемся полимере, с жидкостью для формирования влажных гранул;

(б) помещение влажных гранул в резервуар, имеющий верхний конец и нижний конец, в котором верхний конец позволяет подавать влажные гранулы в резервуар и нижний конец предотвращает выход микрочастиц из резервуара, но позволяет газам и жидкостям выходить из резервуара;

(в) приложение давления к верхнему концу резервуара для спрессовывания микрочастиц и в достаточной степени связывания микрочастиц так, что они сохраняют форму резервуара без полного спекания полимера;

(г) удаление спрессованных микрочастиц из резервуара в форме имплантата;

(д) сушку спрессованных микрочастиц для получения фармацевтического имплантата, который распадается на отдельные микрочастицы с течением времени после введения имплантата в организм пациента.

29. Способ по п.28, дополнительно включающий смешивание влажных гранул с одной или несколькими добавками перед помещением влажных гранул в резервуар.

30. Способ по п.29, в котором добавки выбирают из группы, состоящей из рассасывающихся полимеров, маннита, декстрозы, инозита, сорбита, глюкозы, лактозы, сахарозы, хлористого натрия, хлористого кальция, аминокислот, хлористого магния, лимонной кислоты, уксусной кислоты, яблочной кислоты, фосфорной кислоты, глюкуроновой кислоты, глюконовой кислоты, полисорбита, ацетата натрия, цитрата натрия, фосфата натрия, стеарата цинка, стеарата алюминия, стеарата магния, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида натрия, поливинилпирролидонов, полиэтиленгликолей, карбоксилметилцеллюлоз, метилцеллюлоз, крахмала и их смесей.

31. Способ по п.29, в котором добавку добавляют в количестве приблизительно от 0,05% (мас./мас.) до 75% (мас./мас.) имплантата.

32. Способ по п.28, в котором жидкость добавляют в количестве приблизительно от 20% (об/мас.) до 200% (об/мас.) от веса микрочастиц.

33. Способ по п.28, в котором жидкость представляет собой одну из жидкостей, выбранных из группы, состоящей из воды, этанола, метанола и гептана.

34. Способ по п.28, дополнительно включающий добавление растворенного вещества к одной или нескольким жидкостям.

35. Способ по п.34, в котором растворенное вещество выбирают из группы, состоящей из маннита, солей, полиэтиленгликоля, кислот, оснований и их смесей.

36. Способ по п.28, в котором давление составляет приблизительно от 1 до 1000 кг/см² и его прикладывают на период приблизительно от 1 с до 10 мин.

37. Способ по п.28, в котором спрессованные микрочастицы высушивают при температуре приблизительно от 15 до 40°С.

38. Способ по п.37, дополнительно включающий сушку спрессованных микрочастиц при пониженном давлении.

39.Способ по п.37, дополнительно включающий сушку спрессованных микрочастиц в присутствии осушителя.

40.Способ по п.28, в котором верхний конец резервуара модифицирован для установки плунжера, и давление прикладывают с использованием плунжера.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к имплантату, изготовленному из спрессованных микрочастиц, и способу изготовления таких спрессованных микрочастиц. Настоящее изобретение также относится к способу приема объектом таких спрессованных микрочастиц.

Предшествующий уровень техники

При приеме лекарств и в диагностике заболеваний требуется, если только не является необходимым, осуществлять регулируемое высвобождение одного или нескольких веществ в организме пациента, в частности, организме млекопитающего, в течение длительного периода времени.

Регулируемое высвобождение в течение длительного периода времени, однако не удается обеспечить с использованием обычных способов приема лекарств, таких, как прием внутрь или непосредственная инъекция лекарственного средства. Вместо получения регулируемой концентрации лекарства в течение длительного периода времени, эти способы приема приводят к мгновенному высвобождению его в организме, после чего следует снижение концентрации лекарства в крови с течением времени. Мгновенное высвобождение лекарства с последующим снижением уровня лекарства в крови с течением времени часто является не самым предпочтительным способом приема. Лечение заболевания или состояния больного часто более эффективно, когда уровень лекарства в крови может поддерживаться на требуемом постоянном уровне в течение длительного периода времени. Кроме того, мгновенный ввод лекарства в организм может привести к созданию концентрации лекарственного средства, превышающей способности активных центров воспринимать его, и может превышать способность метаболического и экскреторного механизма живого организма. Если уровень лекарства останется повышенным, это может оказывать отрицательное воздействие на ткани или органы.

Непрерывное регулируемое высвобождение лекарства в течение длительного периода времени имеет также существенные клинические преимущества. Например, когда лечение лекарственным средством должно продолжаться в течение длительного периода времени, прием лекарства внутрь или непосредственная инъекция создают неудобства, связанные с необходимостью повторного приема. Кроме того, когда лечение требует повторного приема лекарства, возникает вероятность того, что пациент забудет или преднамеренно не станет принимать лекарство. Если будет обеспечена возможность непрерывного приема лекарства так, что будет осуществляться регулируемое его высвобождение в течение длительного периода времени, устраняется необходимость его повторного приема.

Для достижения требуемого уровня лекарства в крови в течение длительного периода времени были разработаны различные имплантаты, которые при приеме их пациентом обеспечивают непрерывное регулируемое высвобождение, обеспечивая длительную доставку лекарства. Такие составы включают, например, дозируемые формы, предназначенные для введения орально, с помощью инъекций, вагинального и внутриматочного введения, нанесения на кожу и в виде подкожных имплантатов.

Имплантаты содержат активное вещество или лекарство в комбинации с полимерной системой доставки, которая контролирует высвобождение лекарства. Лекарство физически заключено в полимерной матрице и освобождается из матрицы путем диффузии через полимер или при разрыве полимерной матрицы. Как правило, полимерная система доставки является биологически совместимой рассасывающейся полимерной матрицей. Полимерная матрица, однако, не всегда является рассасывающейся. Когда используются не рассасывающиеся имплантаты, требуется хирургическое удаление имплантата после освобождения лекарства.

Для регулируемого высвобождения лекарства был разработан ряд матриц, включая полимерные матрицы, изготовленные на основе, например, гидрогелей, желатина, целлюлозы, органополисилоксановых каучуков, полиуретанов, воска, поливинилового спирта, полигликолевой кислоты и полимера молочной кислоты. Часто полимерная матрица представляет собой сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты ("PLGA", полимер молочной гликолевой кислоты). Лекарство высвобождается из матрицы PLGA под действием гидролизного расщепления матрицы. Когда полимерная матрица расщепляется, лекарство высвобождается в окружающие жидкости организма.

На скорость высвобождения лекарства влияет множество переменных, включая, например, выбор полимерной матрицы, концентрацию лекарства в матрице, размер и форму имплантата, способ изготовления имплантата, площадь поверхности имплантата и размер пор.

Микрочастицы представляют собой пример составов продолжительного высвобождения, в которых лекарство принимают совместно с полимерной системой доставки. Микрочастицы представляют собой мелкие частицы лекарства, физически заключенные в полимерной матрице. Микрочастицы могут быть получены с помощью различных способов, таких как способ разделения фазы, описанный в европейском патенте №52,510, или путем приготовления эмульсии «вода-в-масле», как описано в американском патенте №4,652,441 авторов Okada и др. Как правило, размер частиц выбирают в диапазоне от 0,5 до 400 мкм. Микрочастицы могут быть включены в препараты для инъекций, медикаменты, применяемые орально (порошки, гранулы, капсулы, таблетки и т.д.), назальные препараты, свечи (например, ректальные, вигинальные) и так далее. Лекарство высвобождается регулируемым образом при разрушении полимерной матрицы.

Микрочастицы чаще всего применяют путем инъекций. Препараты для инъекций из микрочастиц готовят в виде суспензий микрочастиц в соответствующей жидкости. Одной из проблем, связанных с приготовлением суспензий из микрочастиц в соответствующей жидкости, состоит в том, что микрочастицы часто имеют тенденцию к выпадению в осадок с образованием хлопьев или слипанию с образованием комков. Таким образом, получение суспензий, пригодных для инъекций, должно проводиться должным образом и тщательно и может представлять собой очень трудоемкий процесс. Кроме того, при наборе суспензии микрочастиц в шприц часто происходят потери материала. Еще один недостаток приема микрочастиц с помощью инъекций состоит в том, что прием связан с "прорывом" или мгновенным высвобождением лекарства в течение короткого периода времени, после чего следует медленное, более равномерное высвобождение. Прорыв не позволяет осуществлять высокую дозировку ядра микрочастиц (концентрация активного основного вещества в микрочастицах), поскольку при повышении дозировки ядра повышается прорыв. Поэтому для того, чтобы сделать инъекцию определенного количества лекарства, требуется проводить инъекцию с использованием большого количества материала с низкой дозировкой ядра и, таким образом, вводить большой объем жидкости в виде суспензии.

Подкожные имплантаты представляют собой другой пример составов длительного высвобождения, в которых лекарство применяется вместе с полимерной системой доставки. Подкожные имплантаты представляют собой твердые тела, содержащие лекарство, физически заключенные в полимерной матрице. Твердое тело имеет значительно большие размеры, чем размеры микрочастиц, и имплантируется под кожу пациента хирургическим путем или с помощью подкожной инъекции, с использованием обычных устройств имплантатов. Имплантаты могут иметь различную форму, включая пленку, стержень, волокно, полый цилиндр, закрытую трубку и т.п.

При изготовлении подкожных имплантатов сначала готовят смесь лекарства и полимерной матрицы, а затем получают имплантат требуемой структурной формы способом формования под давлением, формования сжатием или экструдированием полученной в результате смеси для получения твердого, равномерного, монолитного имплантата. Смесь лекарства и полимерной матрицы готовят либо путем смешивания лекарства с сухим полимерным материалом в виде измельченного порошка или путем приготовления раствора или кашицы из лекарственного средства и полимера с последующим удалением растворителя.

Подкожные имплантаты, однако, часто не обеспечивают непрерывное, равномерное высвобождение лекарства, и при их использовании может проявляться фаза "прорыва" или "мертвая фаза" после приема. "Мертвая фаза" представляет собой период, в течение которого активный ингредиент, по существу, не высвобождается.

Еще одно устройство имплантата для длительного высвобождения активных веществ представляет собой осмотические мининасосы. Осмотические мининасосы, однако, являются дорогостоящими и требуют хирургической имплантации и удаления.

В документах известного уровня техники описан ряд составов полимера/лекарства замедленного высвобождения, включая следующие:

Американский патент №3,887,699 автора Yolles описывает средство, предназначенное для доставки лекарств, полученных способом диспергирования лекарства в рассасывающемся полимерном материале, который может быть получен в виде твердой формы. Лекарство высвобождается, когда лекарство мигрирует или проступает изнутри на поверхность полимерного изделия и/или при рассасывании полимера.

В американском патенте №4,351,337 автора Sidman описан биологически совместимый рассасывающийся имплантат, полученный как структура, в которой лекарство или другое доставляемое высвобождаемое вещество физически содержится в поли--амино кислоте.

В американском патенте №4,761,289 авторов Shalati и др. описан способ получения таблетки длительного высвобождения, предназначенной для использования в качестве имплантата. Таблетки, содержащие водонерастворимый полимер и способное к диффузии в воде твердое вещество, получают из смеси, содержащей дисперсию способного к диффузии в воде твердого вещества в растворе неводного растворителя и нерастворимого в воде полимера, с последующим удалением неводного растворителя из смеси так, что, по существу, смесь высыхает, измельчения, по существу, сухой смеси для получения, по существу, сухих частиц, и формирования под давлением таблетки из множества, по существу, сухих частиц. С помощью этого способа получают гомогенный имплантат. Жидкости организма, которые являются способными к диффузии растворителями, постепенно проникают в таблетку.

В американском патенте №5,023,082 авторов Friedman и др. описан состав длительного высвобождения, который пригоден для имплантации в периодонтальную трещину для лечения периодонтальных заболеваний.

В американском патенте №5,342,622 авторов Williams и др. описаны используемые подкожно фармацевтические ветеринарные имплантаты, предназначенные для непрерывного высвобождения пептида или белка. Имплантаты включают пептид или белок и наполнитель, заключенные внутри полимерного покрытия, которое является проницаемым, способным к набуханию, и, при нормальном физиологическом значении рН, не разрывается, не растворяется, и не рассасывается в течение полезного срока действия имплантата.

В американском патенте №5,470,311 авторов Setterstrom и др. описано устройство для доставки микроинкапсулированных лекарственных составов. Это устройство генерирует распыляющийся поток газа, который распыляет или приводит в движение в виде потока порошкообразные микросферы, заключенные в оболочке, в область или на область, подвергаемую лечению.

В американском патенте №5,486,362 авторов Kitchell и др. описан способ лечения людей от зависимости к лекарствам и система подачи лекарств, используемая для лечения зависимости к лекарствам. Способ основан на контролируемом введении заменителя лекарства в терапевтической концентрации, с длительным высвобождением с течением времени, составляющего, по меньшей мере, один день. В системе доставки лекарства используется система модуляции физического ограничения ("PCMS") для содержания заменителя лекарства. PCMS может представлять собой рассасывающийся полимер. Состав рассасывающегося полимера и заменителя лекарства может быть пригоден для подкожной или внутримышечной инъекции и включает микрочастицы, микрокапсулы, удлиненные стержни из полимера/заменителя лекарства.

В американских патентах №№4,652,441; 4,917,893; 5,476,663 и 5,631,021 авторов Okada и др. описана микрокапсула длительного высвобождения и способ получения этой микрокапсулы.

В американских патентах №№4,728,721 и 4,849,228 авторов Yamamoto и др. описан рассасывающийся полимер с высоким молекулярным весом, используемый в качестве оболочки при получении фармацевтических препаратов и способ получения полимера и микрокапсул, получаемых из этого полимера.

В американских патентах №№4,954,298 и 5,330,767 авторов Yamamoto и др. описана микрокапсула длительного высвобождения, предназначенная для инъекций, содержащая растворимое в воде лекарство и способ получения этих микрокапсул.

В американских патентах №№5,480,656 и 5,643,607 авторов Okada и др. описана микрокапсула, разработанная для высвобождения микроколичества физиологически активного пептида в течение периода, составляющего, по меньшей мере, два месяца.

В американском патенте №5,744,163 автора Kim и др. описан состав длительного высвобождения гормона роста животного и способ получения этого состава. Способ включает получение смеси гормона и оболочки в виде таблетки с использованием обычных способов получения таблеток с последующим покрытием таблетки полимерной пленкой.

В американских патентах №№5,575,987 и 5,716,640 авторов Kamei и др. описаны микрокапсулы длительного высвобождения, содержащие биологически активные вещества, приготовленные таким образом, что они высвобождают биологически активные вещества с постоянной скоростью в течение длительного времени, начиная непосредственно после приема без первоначального прорыва и способ производства микрокапсул длительного высвобождения.

Авторы J.D. Meyer. и др. в статье под названием "Получение и in vitro свойства импрегнированных гентамицином рассасывающихся слоев (beads), пригодных для лечения остеомиелита" в Journal of Pharmaceutical Sciences, том 67, номер 9, сентябрь 1998 года, описывают слои, пригодные для имплантации, содержащие 6, 7 процентов гентамицина, которые натягивают на хирургической лигатуре и имлантируют в хирургическую рану. Слои получают путем прессования сухих микрочастиц, имеющих диаметр приблизительно 1 мкм. Микрочастицы получают с помощью способа, который включает солюбилизацию молекул лекарства в соответствующем растворителе с использованием способа, который называется гидрофобное ионное сдваивание (HIP) с последующим получением микросфер, с использованием способа осаждения с сжатым антирастворителем (РСА). Слои проявляют высвобождение лекарства, согласующееся с регулируемой диффузией матрицы.

Авторы A. Kader и др. в статье под названием "Составы, влияющие на выделение лекарства из микрокапсульных таблеток полимолочной кислоты (PLA)" в Drug Development and Industrial Pharmacy, 25 (2), 141-151, 1999 год описывают таблетки спрессованных микрочастиц для приема с пищей или для орального приема лекарства. При прессовании получаются таблетки, которые представляют собой неповреждаемые таблетки или таблетки, которые разрушаются в желудочно-кишечном тракте. На разрушение таблеток оказывает влияние давление при прессовании и тип использованных наполнителей.

При этом, однако, сохраняется потребность в улучшенных имплантатах и улучшенных способах приема лекарств и других веществ непрерывным и управляемым образом в течение длительного периода времени. Настоящее изобретение направлено на такой имплантат и способы.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на фармацевтический имплантат, предназначенный для регулируемого высвобождения лекарства в организме пациента. Фармацевтический имплантат включает микрочастицы одного или нескольких лекарств, распределенные в рассасывающемся (биодеградируемом) полимере, в котором микрочастицы в достаточной степени взаимосвязаны для поддержания заранее определенной формы имплантата без полного слипания полимера и в котором имплантат рассасывается на отдельные микрочастицы с течением времени после приема.

Количество лекарства может составлять приблизительно от 0,5 до 95% (масс/масс) микрочастиц. Предпочтительно, количество лекарства составляет приблизительно от 5 до 75% (масс/масс) микрочастиц.

Рассасывающийся (биодеградируемый) полимер может представлять собой полимер молочной кислоты, гликолевой кислоты, полиэтиленгликоль, поли-(орто-сложный эфир), поликапролактоны или их сополимеры.

Фармацевтический имплантат может дополнительно включать одну или большее количество добавок. Добавки могут представлять собой рассасывающиеся (биодеградируемые) полимеры, маннит, декстрозу, инозит, сорбит, глюкозу, лактозу, сахарозу, хлористый натрий, хлористый кальций, аминокислоты, хлорид магния, лимонную кислоту, уксусную кислоту, яблочную кислоту, фосфорную кислоту, глюкуроновую кислоту, глюконовую кислоту, полисорбит, ацетат натрия, цитрат натрия, фосфат натрия, стеарат цинка, стеарат алюминия, стеарат магния, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоли, карбоксилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, крахмал или их смеси.

Фармацевтический имплантат может иметь цилиндрическую форму с диаметром приблизительно от 0,5 до 5 мм, и длиной приблизительно от 0,5 до 10 см. Предпочтительно, его диаметр составляет приблизительно от 1 до 3 мм и длина приблизительно от 1 до 5 см.

Настоящее изобретение также относится к способу регулируемого высвобождения лекарства в организме пациента путем вживления в тело пациента фармацевтического имплантата, включающего микрочастицы одного или нескольких лекарств, распределенных в рассасывающемся (биодеградируемом) полимере, в котором микрочастицы в достаточной степени связаны, чтобы поддерживать заранее заданную форму имплантата без полного слипания полимера и в котором имплантат рассасывается на отдельные микрочастицы с течением времени после вживления. Имплантат можно вживлять внутримышечно или подкожно хирургическим путем или с помощью устройства для имплантации. Устройство для имплантации может быть заранее заполнено имплантатом.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения фармацевтического имплантата для регулируемого высвобождения лекарства в организме пациента. Один из вариантов воплощения способа включает следующие этапы: помещение микрочастиц одного или нескольких лекарств, распределенных в рассасывающемся (биодеградируемом) полимере в резервуар, имеющий верхний конец и нижний конец, причем в верхнем конце имеется отверстие, предназначенное для введения микрочастиц и жидкости в резервуар, а нижний конец закрыт крышкой, которая предотвращает выход микрочастиц из резервуара, но позволяет выходить газам и жидкостям, добавление жидкости с верхнего конца резервуара в количестве, достаточном для равномерного покрытия микрочастиц для увеличения слипания микрочастиц; приложение давления к верхнему концу резервуара для прессования микрочастиц, и связывание микрочастиц в достаточной степени таким образом, чтобы в них поддерживалась форма резервуара без полного слипания полимера; удаление спрессованных микрочастиц из резервуара в форме имплантата; и сушка спрессованных микрочастиц для получения фармацевтического имплантата, который рассасывается на отдельные микрочастицы с течением времени после введения имплантата в организм пациента.

Способ также может включать модификацию нижнего конца резервуара для создания разрежения и приложение разрежения к нижнему концу резервуара, после того, как будет добавлена жидкость для равномерного покрытия микрочастиц жидкостью.

Вакуум может создавать пониженное давление приблизительно от 2 до 50 дюймов (50,8-1270 мм) ртутного столба.

Во втором варианте воплощения способ включает этапы: смешивания микрочастиц одного или нескольких лекарств, распределенных в рассасывающемся (биодеградируемом) полимере с жидкостью, для формирования влажных гранул; помещения влажных гранул в резервуар, имеющий верхний конец и нижний конец, причем верхний конец позволяет вводить влажные гранулы в резервуар, а нижний конец предотвращает выход микрочастиц из резервуара, но позволяет выходить газам и жидкостям из резервуара; приложения давления с верхнего конца резервуара для прессования микрочастиц и для достаточного связывания микрочастиц таким образом, что они сохраняют форму резервуара без полного слипания полимера; удаления спрессованных микрочастиц из резервуара в форме имплантата; и сушки спрессованных микрочастиц для получения фармацевтического имплантата, который рассасывается на индивидуальные микрочастицы с течением времени после введения имплантата в организм пациента.

Прикладываемое давление составляет приблизительно от 1 кг/см² до 1000 кг/см². Давление прикладывается на период приблизительно от 1 секунды до 10 минут. Верхний конец резервуара может быть модифицирован для установки плунжера, и давление прикладывают с использованием плунжера.

Микрочастицы можно смешать с одной или несколькими добавками для получения смеси перед помещением смеси в резервуар. Аналогично, влажные гранулы можно смешать с одной или несколькими добавками перед помещением влажных гранул в резервуар. Добавки могут представлять собой рассасывающиеся (биодеградируемые) полимеры, маннит, декстрозу, инозит, сорбит, глюкозу, лактозу, сахарозу, хлористый натрий, хлористый кальций, аминокислоты, хлорид магния, лимонную кислоту, уксусную кислоту, яблочную кислоту, фосфорную кислоту, глюкороновую кислоту, глюконовую кислоту, полисорбит, ацетат натрия, цитрат натрия, фосфат натрия, стеарат цинка, стеарат алюминия, стеарат магния, одноосновный натрий, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроокись натрия, поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоли, карбоксилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, крахмал или их смеси. Добавка, когда она присутствует, составляет количественно приблизительно от 0,05% (масс/масс) до 75% (масс/масс) имплантата.

Жидкость добавляют в количестве приблизительно от 20% (об/масс) до 200% (об/масс) от веса микрочастиц. Жидкость может представлять одну или несколько жидкостей, как вода, этанол, метанол или гептан. К одной или нескольким жидкостям также может быть добавлено растворенное вещество. Растворенное вещество может представлять собой маннит, соль, полиэтиленгликоль, кислоту, основание или их смеси.

Спрессованные микрочастицы могут быть высушены при температуре приблизительно от 15°С до 40°С. Сушка спрессованных микрочастиц может проводиться при пониженном давлении или в присутствии поглотителя влаги.

Перечень фигур

На фиг.1 представлено схематичное изображение различного поведения монолитного имплантата и имплантатов в соответствии с настоящим изобретением после того, как имплантаты введены путем инъекции под кожу;

на фиг.2 изображена схема получения имплантата в соответствии с настоящим изобретением;

на фиг.3 представлен вид сбоку с покомпонентным изображением резервуара, используемой в способе для получения имплантатов в соответствии с настоящим изобретением;

на фиг.4 изображена схема получения имплантата в соответствии с настоящим изобретением;

на фиг.5 изображена схема получения имплантата в соответствии с настоящим изобретением;

на фиг.6 показана зависимость скорости рассасывания имплантата по изобретению от размера микрочастицы;

на фиг.7 показано влияние зависимости добавления хлористого натрия к имплантату по изобретению на рассасывание имплантата;

на фиг.8 показано влияние добавления полиэтиленгликоля или стеарата цинка к имплантату по изобретению на рассасывание имплантата;

на фиг.9 показано влияние добавления хлористого натрия к имплантату по изобретению на рассасывание имплантата.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на состав длительного высвобождения, предназначенный для введения в форме имплантата. Имплантат изготовлен из спрессованных микрочастиц, которые после имплантации в организм пациента постоянно высвобождают лекарство регулируемым образом в течение длительного периода времени. Настоящее изобретение также направлено на способ приема лекарства пациентом в течение длительного периода времени так, что он производится в виде регулируемого высвобождения при вживлении в организм пациента имплантата, изготовленного из спрессованных микрочастиц. Настоящее изобретение также направлено на способ получения имплантата из спрессованных микрочастиц.

Имплантат, в соответствии с настоящим изобретением, изготовлен из микрочастиц, которые были спрессованы вместе под давлением. При этом микрочастицы, которые составляют имплантат, не являются свободно плавающими, но в достаточной степени связаны так, что имплантат при внедрении может сохранять заранее определенную форму. Спрессованные микрочастицы, однако, остаются в форме отдельных частиц и не сплавляются вместе. Таким образом, имплантат, в соответствии с настоящим изобретением, отличается от обычных имплантатов, полученных путем формования под давлением, формования прессованием или экструдированием, которые приводят к слипанию полимера и сплавлению его в единую монолитную структуру.

Под микрочастицей следует понимать частицу, содержащую лекарственное средство, физически заключенное в полимерную матрицу и с размером меньше, чем приблизительно 1000 мкн. Микрочастицы могут представлять собой микросферы, микрокапсулы или микрогранулы. Под микросферой понимают сферическую микрочастицу, в которой лекарство равномерно растворено или заключено в решетке матрицы. Под микрокапсулой следует понимать сферическую микрочастицу, в которой лекарство заключено внутри полимерной мембраны. Под микрогранулой понимают микрочастицы неправильной формы, в которой активный ингредиент равномерно растворен или заключен в решетке матрицы. Размер микрочастиц составляет приблизительно от 1 мкн до 1000 мкн, предпочтительно, приблизительно от 10 мкн до 500 мкн, и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 50 мкн до 250 мкн.

Термин «лекарство» означает лекарственное средство, включающее все вещества, которые вызывают определенный биологический ответ. Термин «лекарство» охватывает лекарственные средства, используемые для любых млекопитающих, включая, но не ограничиваясь человека, домашних животных, диких животных и животных, выращенных для употребления их мяса, или других продуктов таких, как сельскохозяйственные животные и крупный рогатый скот. Термин «лекарство» включает, но не ограничивается следующие классы лекарственных средств: терапевтические лекарства, профилактические лекарства и диагностические лекарства. Примеры лекарств, которые могут быть внедрены в полимерную матрицу, включают, но не ограничиваются: наркотические болеутоляющие лекарства; соли золота; кортикостероиды; гормоны; противомалярийные лекарства; производные индола; лекарства для лечения артрита; антибиотики, включая тетрациклины, пенициллин, стрептомицин, и ауреомицин; лекарства против глистов и лекарства от чумки, применяемые для домашних животных и крупного рогатого скота, такие, как, например, фенотиазин; лекарства на основе серы, такие, как сульфисоксазол; противоопухолевые лекарства, лекарства, контролирующие пагубные привычки, такие как агенты, регулирующие зависимость от алкоголя и агенты, регулирующие зависимость от табака; вещества-антагонисты привыкания к лекарствам, такие, как метадон, лекарства, контролирующие вес; лекарства, регулирующие щитовидную железу; анальгетики; лекарства, регулирующие гормоны, предназначенные для облегчения оплодотворения или для контрацепции; амфетамины; противогипертонические лекарства, противовоспалительные агенты; средства от кашля; седативные средства; лекарства-миорелаксанты; антиэпилептические лекарства; антидепрессанты; агенты против аритмии; сосудорасширяющие средства; противогипертонические мочегонные средства; средства против диабета; антикоагулянты; противотуберкулезные средства; средства для лечения психозов; гормоны и пептиды. Предполагается, что вышеприведенный список не является полным и просто представляет широкое разнообразие лекарств, которые могут содержаться в микрочастицах. Предпочтительно, лекарство представляет собой пептид.

Количество лекарства, распределенного в полимерной матрице, зависит от различных факторов, включающих, например, конкретное лекарство, функцию, которую оно должно выполнять, длительность времени, требуемого для высвобождения лекарства, количество принимаемого лекарства и размер имплантата. Обычно дозировку ядра лекарства, то есть, концентрацию лекарства в микрочастицах, выбирают в диапазоне приблизительно от 0,5% (масс/масс) до 95% (масс/масс), предпочтительно, приблизительно от 5% (масс/масс) до 75% (масс/масс), и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 10% (масс/масс) до 60% (масс/масс).

Полимерная матрица представляет собой рассасывающийся (биодеградируемый) биологически совместимый полимер. Термин «рассасывающийся (биодеградируемый)» означает любой материал, который рассасывается in vivo, так, что материал расщепляется на более простые химические вещества, которые либо удаляются, либо метаболизируются. Термин «биологически совместимый» означает любой материал, который не вызывает токсичных, вредных или иммунологических реакций в живой ткани. Примеры рассасывающихся (биодеградируемых) полимеров включают, но не ограничиваются, алифатические полимеры (например, полимер молочной кислоты, полигликолевую кислоту, полимер лимонной кислоты и полимер яблочной кислоты), сложные эфиры поли--цианоакриловой кислоты, поли--гидроксимасляную кислоту, полиалкиленоксалат (например, политриметиленоксалат и политетраметиленоксалат), полиортоэфиры, полиортокарбонаты и другие поликарбонаты (например, карбонат полиэтилена и карбонат полиэтилена-пропилена), полиаминокислоты (например, поли--бензил-L-глютаминовая кислота, поли-L-аланин, поли--метил-L-глютаминовая кислота), полистирол, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, сополимеры акриловой кислоты-метакриловой кислоты, полиамиды (нейлон), полиэтилентерефталат (тетрон), полиаминокислоты, органические полимеры кремния, стеарат декстрана, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, нитроцеллюлоза, полиуретаны, сополимеры, основанные на яблочном ангидриде, поливинилацетат, поливиниловый спирт и полиакриламид. Полимер может представлять собой гомополимер или сополимер двух или большего количества мономеров или смесь полимеров, и может также использоваться в форме соли. Предпочтительные полимеры представляют собой полимеры молочной кислоты, гликолевой кислоты, полиэтиленгликоля, поли-(ортоэфиров), поликапролактонов и их сополимеры.

Кроме спрессованных микрочастиц имплантат может также включать одну или несколько добавок, таких, как рассасывающиеся (биодеградируемые) полимеры, маннит, декстроза, инозит, сорбит, глюкоза, лактоза, сахароза, хлористый натрий, хлористый кальций, аминокислоты, хлорид магния, лимонная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота, фосфорная кислота, глюкуроновая кислота, глюконовая кислота, полисорбит, ацетат натрия, цитрат натрия, фосфат натрия, стеарат цинка, стеарат алюминия, стеарат магния, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоли, карбоксилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, крахмал и подобные материалы или их смеси. Эти дополнительные материалы повышают или понижают скорость рассасывания имплантата, благодаря их кислотным или основным свойствам; гидрофобным свойствам; гидрофильным свойствам; а также их способности набухать или формировать смазку.

Имплантат может иметь любую форму, включая, но не ограничиваясь, пленку, сферу, волокно, таблетку или цилиндр. Предпочтительно, имплантат выполнен в форме цилиндра. Размер цилиндра может составлять приблизительно от 0,5 до 5 мм в диаметре и от 0,5 до 10 см в длину, предпочтительно, приблизительно от 1 до 3 мм в диаметре и от 1 до 5 см в длину.

Настоящее изобретение дополнительно направлено на способ применения микрочастиц в организме. Способ включает введение микрочастиц в виде имплантата, изготовленного из спрессованных микрочастиц, внутримышечно или подкожно. Имплантат из спрессованных микрочастиц можно вводить с помощью любого способа, известного специалистам в данной области техники, включая хирургическую имплантацию или использование устройства для имплантации. Устройства для имплантации хорошо известны специалистам в данной области техники и нет необходимости описывать их здесь. Предпочтительно, имплантат из спрессованных микрочастиц вводят с помощью шприца с убирающейся иглой. В более предпочтительном варианте воплощения шприц с убирающейся иглой заранее заполняют имплантатом.

Имплантат, в соответствии с настоящим изобретением, отличается от обычного подкожного имплантата тем, что обычный подкожный имплантат после вживления под кожу остается в виде единого монолитного имплантата. В отличие от этого, имплантат, в соответствии с настоящим изобретением, не является монолитным имплантатом, а содержит отдельные частицы, спрессованные вместе, и рассасывается на отдельные микрочастицы после имплантации под кожу. Различия между отдельным монолитным имплантатом и имплантатом, в соответствии с настоящим изобретением, после инъекции показаны на фиг.1. На фиг.1а изображен обычный монолитный имплантат перед инъекцией (1) и после инъекции (2) под кожу (3). На фиг.1b показан имплантат, в соответствии с настоящим изобретением, перед инъекцией (4) и после инъекции (5) под кожу (3).

Введение микрочастиц в виде имплантата из спресованных микрочастиц предотвращает сложности, возникающие при введении микрочастиц в виде суспензии. Настоящий способ заключается в одностадийной инъекции, не требующей использования жидкости для суспензии и, таким образом, исключает трудоемкие этапы, необходимые для приготовления суспензии, и предотвращает механические потери микрочастиц при наборе суспензии в шприц. Кроме того, введение лекарства в виде спрессованных микрочастиц, вместо суспензии, обеспечивает лучший контроль за выбросом, поскольку некоторые лекарства неизбежно растворяются в жидкой суспензии.

Настоящее изобретение также направлено на способы получения имплантата из спрессованных микрочастиц. Один из вариантов воплощения способа схематично показан на фиг.2. Способ включает заполнение с верхнего конца (7) резервуара (6) сухими микрочастицами (8). Резервуар (6) включает верхний конец (7) и нижний конец (10). На фиг.3 показан вид сбоку с покомпонентным представлением резервуара (6). Резервуар может представлять собой пресс-форму (14), который имеет, например, цилиндрическую форму с центральным отверстием, диаметр которого соответствует диаметру конечного продукта. Пресс-форма (14) установлена в держателе (15). Верхний конец держателя (15) выполнен с возможностью установки верхней крышки (16). Нижний конец держателя (15) выполнен с возможностью установки нижней крышки (17). Верхняя крышка (16) содержит отверстие (18), которое позволяет подавать микрочастицы (8) и жидкость (9) в пресс-форму. Нижняя крышка также содержит отверстие (19), которое закрыто уплотнителем (20), который не позволяет проходить микрочастицам, но позволяет выходить жидкостям и газам. После добавления микрочастиц (8) в резервуар соответствующую жидкость (9), такую, как вода, с наполнителями или без них, добавляют к микрочастицам (8) в резервуаре (6). Жидкость входит в контакт с микрочастицами с течением времени, достаточного для равномерного покрытия жидкостью поверхности микрочастиц. Жидкость покрывает поверхность микрочастиц в результате естественных сил, таких, как силы притяжения и/или капиллярные силы. После того, как микрочастицы будут равномерно покрыты жидкостью, к верхнему концу (7) резервуара (6) прикладывают давление (21) для прессовки микрочастиц. Нижнюю крышку (17) держателя затем снимают, и спрессованные микрочастицы выдавливают под давлением (12) и высушивают (13).

Время контакта жидкости с микрочастицами обычно составляет приблизительно от 1 секунды до 5 минут, предпочтительно, приблизительно от 10 секунд до 1 минуты. Смачивание поверхности микрочастиц перед приложением давления улучшает адгезию спрессованных частиц. Без анализа теоретических основ отметим, что считается, что жидкость смачивает поверхность микрочастиц и взаимодействует с молекулами лекарства, находящимися на поверхности микрочастиц, повышая адгезию микрочастиц.

Во втором варианте воплощения настоящего изобретения, описанного со ссылкой на фиг.4, нижнюю крышку (17) держателя закрывают уплотнителем (20), который позволяет проходить жидкостям и газам, но не пропускает микрочастицы. Микрочастицы (8) и соответствующую жидкость (9) добавляют в резервуар, и на нижнем конце (10) резервуара (6) прикладывают разрежение (11) для создания пониженного давления. Пониженное давление позволяет равномерно распределить жидкость на поверхности микрочастиц. Пониженное давление обычно составляет приблизительно от 2 до 50 дюймов (50,8 мм - 1270 мм) ртутного столба, предпочтительно, приблизительно от 10 до 25 дюймов (254-635 мм) ртутного столба. После того, как микрочастицы будут равномерно покрыты жидкостью, разрежение отключают, и к верхнему концу (7) резервуара (6) прикладывают давление (21) для сжатия микрочастиц. Разрежение помогает обеспечить покрытие поверхности микрочастиц жидкостью. Для обеспечения покрытия микрочастиц жидкостью разрежение отключают до того, как жидкость будет вытянута из резервуара (6). Нижнюю крышку (17) держателя затем снимают, и спрессованные микрочастицы выдавливают под давлением (12) и высушивают (13).

Третий вариант воплощения способа схематично описан со ссылкой на фиг.5. Способ включает заполнение с верхнего конца (7) резервуара (6) микрочастицами (8). Микрочастицы (8), однако, добавляют в резервуар (6) в виде влажных гранул. Влажные гранулы изготавливают путем смешивания микрочастиц (8) с жидкостью. Отверстия (19) в нижней крышке (17) закрывают уплотнителем (20), который не позволяет проходить микрочастицам, но пропускает жидкости и газы. После того, как в резервуар будут добавлены влажные гранулы, прикладывают давление (21) к верхнему концу (7) резервуара (6) для сжатия микрочастиц. Нижнюю крышку (17) держателя затем снимают, и спрессованные микрочастицы выдавливают под давлением (12) и высушивают (13).

Уплотнение предотвращает выход микрочастиц из резервуара, особенно, когда к верхнему концу (7) резервуара (6) прикладывают давление для сжатия микрочастиц. Уплотнитель может представлять собой любой тип фильтрующего материала, известного специалистам в данной области техники. Обычно уплотнитель представляет собой бумажный фильтр. Другие материалы для фильтрующего материала включают, но не ограничиваются, ацетилцеллюлозу и нейлон. Обычно фильтрующий материал устанавливают на металлическую фритту или сетку, например, для предотвращения разрыва фильтрующего материала при приложении давления к верхнему концу (7) резервуара (6).

Микрочастицы могут представлять собой коммерчески доступные микрочастицы или могут быть приготовлены специально для получения имплантата, в соответствии с настоящим изобретением. Микрочастицы могут быть получены с помощью любого обычного способа.

Эти способы хорошо известны специалистам в данной области техники и нет необходимости описывать их здесь.

Микрочастицы могут быть дополнительно смешаны с дополнительными добавками перед помещением их в резервуар. Например, микрочастицы могут быть смешаны с рассасывающимися (биодеградируемыми) полимерами, маннитом, декстрозой, инозитом, сорбитом, глюкозой, лактозой, сахарозой, хлористым натрием, хлористым кальцием, аминокислотами, хлоридом магния, лимонной кислотой, уксусной кислотой, яблочной кислотой, фосфорной кислотой, глюкуроновой кислотой, глюконовой кислотой, полисорбитом, ацетатом натрия, цитратом натрия, фосфатом натрия, стеаратом цинка, стеаратом алюминия, стеаратом магния, карбонатом натрия, бикарбонатом натрия, гидроксидом натрия, поливинилпирролидонами, полиэтиленгликолями, карбоксилметилцеллюлозами, метилцеллюлозами, крахмалом и т.п., или их смесями. Добавка (добавки), если они присутствуют, составляют приблизительно от 0,05% (масс/масс) до 75% (масс/масс) имплантата, предпочтительно, от 0,5% (масс/масс) до 50% (масс/масс) имплантата.

Объем добавляемой жидкости может составлять приблизительно от 20% (об/масс) до 200% (об/масс) микрочастиц, предпочтительно, приблизительно от 25% (об/масс) до 100% (об/масс), и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 30% (об/масс) до 70% (об/масс). Объем жидкости, добавляемой к микрочастицам, в любом из настоящих вариантов воплощения определяется непосредственно путем постепенного добавления некоторого количества жидкости к известному весу сухих микрочастиц при перемешивании. Жидкость постепенно добавляют в небольших количествах до образования влажных гранул или пасты, которая не содержит избыточного количества свободно текущей жидкости. Жидкость может представлять собой любую жидкость, не являющуюся растворителем полимера, или смеси жидкостей, не являющихся растворителем, или смеси летучих жидкостей, не являющихся растворителем. Жидкость может представлять собой, например, воду, этанол, метанол, гептан или их смеси. Жидкость также может представлять собой раствор одного или большего количества соединений, растворимых в растворителе. Например, раствор может представлять собой водный раствор маннита, солей, таких, как хлористый натрий, полиэтиленгликоль, кислоты, основания и т.п. Предпочтительной жидкостью является вода.

Давление (21), приложенное к верхнему концу (7) резервуара (6), может составлять приблизительно от 1 кг/см² и 1,000 кг/см² , предпочтительно, приблизительно от 10 кг/см² до 500 кг/см². Давление (21) прикладывают на период приблизительно от 1 секунды до 10 минут, предпочтительно, приблизительно от 10 секунд до 5 минут. Давление (21) может быть приложено с помощью любого средства, известного специалистам в данной области техники. В одном из вариантов воплощения отверстие (18) в верхней крышке (16) выполнено с возможностью установки плунжера, и микрочастицы спрессовывают с помощью плунжера.

После того, как спрессованные микрочастицы будут выдавлены из резервуара, их охлаждают для получения имплантата. Спрессованные микрочастицы могут высушивать при температуре приблизительно от 0°С до 80°С, предпочтительно, приблизительно от 15°С до 40°С, и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 20°С до 30°С. Микрочастицы можно высушивать при атмосферном давлении или при пониженном давлении. Кроме того, спрессованные микрочастицы можно высушивать в присутствии поглотителя влаги, такого, как, например, пентоксид фосфора (P ₂O₅). Время сушки может изменяться приблизительно от 1 часа до 1 недели.

Путем изменения различных параметров в процессе производства можно управлять скоростью высвобождения лекарства по времени после вживления имплантата. Например, скорость высвобождения лекарства может изменяться при изменении дозировки ядра; давления при прессовании; размера частиц; или путем включения добавок в имплантат. Добавки включают, но не ограничиваются, гидрофобные, гидрофильные, набухающие и облегчающие растворение добавки, такие, как описаны выше.

Например, способ, в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивает контроль над тем, как микрочастицы спрессовываются вместе. При этом может осуществляться управление скоростью рассасывания имплантата на отдельные микрочастицы под кожей. Точно так же различные добавки могут влиять на скорость рассасывания имплантата. Управляя скоростью рассасывания имплантата, обеспечивается контроль над освобождением активного вещества при прорыве. Например, если использовать более высокое давление прессования, будет получен в большей степени спрессованный имплантат, который будет медленно рассасываться и проявлять меньшие свойства прорыва. Высокая дозировка ядра связана с высоким уровнем прорыва, при этом снижение прорыва является предпочтительным, поскольку позволяет применять микрочастицы с большей дозировкой ядра лекарственного средства. Фактически, настоящее изобретение позволяет осуществлять введение микрочастиц, которые имеют дозировку ядра, превышающую 25 процентов и даже превышающую 50 процентов. Путем управления прорывом имплантаты, в соответствии с настоящим изобретением, позволяют вводить большее количество лекарства в малых объемах. Способ, в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой способ получения имплантатов, скорость высвобождения лекарства из которых можно точно регулировать.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Настоящее изобретение поясняется далее следующими примерами, подробно рассматривающими фармацевтические имплантаты, в соответствии с настоящим изобретением. Данные примеры являются иллюстративными, и их не следует рассматривать как ограничивающие область настоящего изобретения.

Пример 1. Получение фармацевтических имплантатов

Если не указано иначе, фармацевтические имплантаты были получены в соответствии со способом, схематично показанном на фиг.2. Имплантаты получали из микрочастиц, содержащих пептид Teverelix. Микрочастицы получали путем экструзии, после чего их перемалывали. Каждая микрочастица содержала 25% Teverelix. В резервуар помещали 40 миллиграмм микрочастиц, как показано на фиг.3, и в резервуар добавили 20 мкл воды. Для обеспечения равномерного покрытия микрочастиц водой использовали пониженное давление 5 дюймов (127 мм) ртутного столба. Полученный фармацевтический имплантат имел длину приблизительно 1,2 см и диаметр приблизительно 0,2 см.

Фармацевтические имплантаты помещали в воду или раствор Рингера при температуре 37°С, и выделяемое количество препарата Teverelix измеряли спектрометрическим способом при длине волны 227 нм, как функцию времени. Оценку времени рассасывания для имплантатов проводили путем сравнения количества выделяемого препарата Teverelix из имплантата с количеством препарата Teverelix, выделяемого из не спрессованных (контрольных) микрочастиц. Быстрое выделение препарата Teverelix указывало на быстрое разрушение фармацевтического имплантата.

Пример 2. Влияние размера частиц на выделение препарата Teverelix in vitro

На фиг.6 показано выделение препарата Teverelix из спрессованных микрочастиц с различным размером частиц. Скорость выделения определяли в воде при температуре 37°С. Линия А показывает выделение препарата Teverelix из спрессованных микрочастиц с размером, большим 250 мкм. Линия В показывает выделение препарата Teverelix из спрессованных микрочастиц, имеющих размер 150-250 мкм. Линии С и D показывают выделение препарата Teverelix из контрольных микрочастиц, то есть, из не спрессованных микрочастиц с размером, большим 250 мкм, и с размером 150-250 мкм, соответственно.

Как следует из результатов, приведенных на фиг.6, спрессованные микрочастицы, в соответствии с настоящим изобретением, с размером частиц больше 250 мкм не разделяются на отдельные частицы через 4,5 часа. В противоположность этому, фармацевтический имплантат с частицами меньшего размера 150-250 мкм разрушаются быстрее, то есть, разрушение его, по существу, завершается через 4,5 часа. Таким образом, скорость разрушения фармацевтического имплантата, в соответствии с настоящим изобретением, можно изменять путем изменения размера микрочастиц.

Пример 3. Влияние добавок на выделение препарата Teverelix в искусственных условиях

На фиг.7 показаны результаты выделения препарата Teverelix из спрессованных микрочастиц с добавлением и без добавления хлористого натрия. Скорости выделения определяли в растворе Рингера при температуре 37°С. Хлористый натрий добавляли в фармацевтические имплантаты в количестве 1% масс. Как следует из результатов, приведенных на фиг.7, добавление хлористого натрия увеличивает скорость разрушения фармацевтического имплантата.

На фиг.8 показаны результаты выделения препарата Teverelix из спрессованных микрочастиц с добавлением и без добавления полиэтиленгликоля (PEG) и стеарата цинка. PEG и стеарат цинка добавили к фармацевтическим имплантатам в количестве 1% масс., соответственно. Как следует из результатов, приведенных на фиг.8, добавление PEG или стеарата цинка уменьшает скорость разрушения фармацевтического имплантата. Таким образом, путем введения различных добавок в фармацевтические имплантаты, в соответствии с настоящим изобретением, скорость разрушения имплантата может быть увеличена или уменьшена.

На фиг.9 также показаны результаты выделения препарата Teverelix из спрессованных микрочастиц с добавлением и без добавления хлористого натрия. Скорость высвобождения определяли в растворе Рингера при температуре 37°С. Используемые микрочастицы для получения данных, представленных на фиг.9, однако были изготовлены в соответствии со способом, схематично описанным со ссылкой на фиг.5.

Для получения влажных гранул 15 мг микрочастиц, в каждой из которых содержалось 25% масс. препарата Teverlix, смешивали с 5 мг воды. Влажные гранулы поместили в резервуар, как показано на фиг.3, и прикладывали давление 30 кг/см² в течение 10 секунд. Полученный в результате фармацевтический имплантат имел длину приблизительно 0,5 см и диаметр приблизительно 0,2 см. Хлористый натрий добавили к фармацевтическому имплантату в количестве 5%. Как следует из результатов, приведенных на фиг.9, добавление хлористого натрия увеличивает скорость разрушения фармацевтического имплантата.

Настоящее изобретение не ограничивается объемом конкретных вариантов воплощения, описанных здесь, поскольку эти варианты воплощения предназначены для использования в качестве иллюстрации нескольких вариантов настоящего изобретения. Любые эквивалентные варианты воплощения предназначены для охвата объема настоящего изобретения. Несомненно, что различные модификации настоящего изобретения, кроме показанных и описанных здесь, будут очевидны для специалистов в данной области техники из вышеприведенного описания. Такие модификации также предназначены для охвата объема прилагаемой формулы изобретения.