раствор тетрагидрата мононатриевой соли n-[o-(п-пивалоилоксибензолсульфониламино)бензоил]глицина и готовая лекарственная форма на его основе

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для лечения состояния, которое улучшается при введении ингибитора эластазы, обладающее ингибирующей активностью по отношению к эластазе и представляющее собой раствор, который содержит тетрагидрат мононатриевой соли N-[O-(п-пивалоилоксибензолсульфониламино)бензоил]глицина формулы (I)

отличающееся тем, что оно дополнительно содержит по меньшей мере один регулятор рН, выбранный из группы, состоящей из гидрата тринатрийфосфата, гидроксида натрия и гидроксида калия в количестве, достаточном для установления рН 7,0-9,0, при этом лекарственное средство находится в инъекционной форме.

2. Лекарственное средство по п.1, в котором регулятор рН присутствует в количестве от 4,0 до 7,0% мас./мас. по отношению к соединению формулы (I).

3. Лекарственное средство по п.1, в котором растворителем является вода.

4. Лекарственное средство по п.2, в котором рН раствора составляет от 7,0 до 8,5.

5. Лекарственное средство по п.2, в котором регулятор рН содержит гидроксид натрия.

6. Лекарственное средство по п.1, в котором растворитель представляет собой смесь воды и органического растворителя.

7. Лекарственное средство по п.1, в котором регулятор рН представляет собой гидроксид натрия.

8. Лекарственное средство по п.7, в котором гидроксид натрия используется в количестве от 4,0 до 7,0% мас./мас. по отношению к соединению формулы (I).

9. Лекарственное средство по п.6, в котором количество органического растворителя составляет от 1 до 40% об./об. по отношению к общему объему раствора.

10. Лекарственное средство по п.9, в котором количество органического растворителя составляет от 10 до 40% об./об. по отношению к общему объему раствора.

11. Лекарственное средство по п.10, в котором количество органического растворителя составляет от 20 до 35% об./об. по отношению к общему объему раствора.

12. Лекарственное средство по п.6, в котором органический растворитель представляет собой спирт.

13. Лекарственное средство по п.12, в котором спирт представляет собой этанол.

14. Лекарственное средство по п.1, где указанное заболевание является острым легочным заболеванием.

15. Готовая лекарственная форма, характеризующаяся тем, что она представляет собой инъекционную форму средства по п.1, полученную сушкой вымораживанием.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение касается раствора тетрагидрата мононатриевой соли N-[O-(п-пивалоилоксибензолсульфониламино)бензоил]глицина формулы (I)

содержащего определенный регулятор рН, и готовой лекарственной формы, для которой используется такой раствор.

Уровень техники

Что касается соединения, использованного в настоящем изобретении, то соответствующее свободное соединение (не соль), т.е. N-[O-(п-пивалоилоксибензолсульфониламино)бензоил]глицин формулы (II)

описано в примере 2(63) патента Японии (JP kokai hei) 3-20253 (т.е. ЕР 0347168), а тетрагидрат его мононатриевой соли, т.е. соединение формулы (I), описано в примере 3 патента Японии 5-194366 (т.е. ЕР 0539223) и в сравнительном примере патента Японии 9-40692.

Соединение (I) обладает ингибирующей активностью по отношению к эластазе и является весьма полезным соединением, которое, как ожидается, будет применяться для лечения острых легочных заболеваний и т.п. Так как пациенты, страдающие от острых легочных заболеваний, находятся в тяжелом состоянии, необходимо вводить лекарства парентерально, предпочтительно в виде инъекций непрерывно в течение длительного времени (от 24 часов до нескольких суток). Поэтому лекарственные формы на основе соединения (I) предпочтительно приготовляют в виде инъекций или твердой композиции, которую необходимо растворить перед введением больному, более предпочтительно приготовляют в виде лекарственной формы, полученной путем сушки вымораживанием (лиофильной сушки).

Однако растворимость соединения (I) в воде составляет менее 0,4 мг/мл, и его растворимость в этаноле составляет менее 6 мг/мл, и поэтому было трудно приготовить из него прозрачный раствор для инъекций, используя обычные растворители.

С другой стороны, в патенте Японии 9-40692 описан способ получения соединения (I) путем суспендирования соединения формулы (II) в смеси воды и этанола, добавления в полученную смесь гидроксида натрия и нагревания и затем охлаждения. Эта операция указывает способ для получения тетрагидрата натриевой соли из свободной карбоновой кислоты формулы (II), но не предназначена для улучшения растворимости тетрагидрата натриевой соли формулы (I).

Сущность изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы улучшить растворимость соединения (I) и тем самым получить его раствор и некоторые виды лекарственных форм с использованием такого раствора, и, кроме того, получить раствор более высокой концентрации и лекарственную форму с высокой дозировкой с использованием такого раствора.

Принимая во внимание эффективную дозу соединения (I) и объем подходящих закрытых емкостей (флаконов, ампул и т.д.), можно рассчитать, что требуемая растворимость соединения (I) должна быть более 15 мг/мл.

В результате интенсивных исследований, проводимых с целью улучшения растворимости соединения (I), изобретатели неожиданно обнаружили, что цель достигается при добавлении к раствору по крайней мере одного регулятора рН, выбранного из тринатрийфосфата, его гидрата, гидроксида натрия или гидроксида калия.

В результате другого исследования, проведенного, чтобы получить раствор соединения (I) более высокой концентрации, цель была достигнута путем использования кроме воды органического растворителя определенного типа в дополнение к использованию регулятора рН.

То есть, настоящее изобретение касается раствора тетрагидрата мононатриевой соли N-[O-(п-пивалоилоксибензолсульфониламино)бензоил]глицина формулы (I)

содержащего по крайней мере один регулятор рН, выбранный из тринатрийфосфата, его гидрата, гидроксида натрия или гидроксида калия, и готового лекарственного средства с использованием такого раствора.

Более конкретно, настоящее изобретение касается раствора тетрагидрата мононатриевой соли N-[O-(п-пивалоилоксибензолсульфониламино)бензоил]глицина формулы (I), содержащего по крайней мере один регулятор рН, выбранный из тринатрийфосфата, его гидрата, гидроксида натрия или гидроксида калия, в котором растворителем является только вода, раствора, в котором растворителем является смесь воды и органического растворителя, или новой лекарственной формы, необязательно содержащей наполнители, в которой используется такой раствор.

Кроме того, настоящее изобретение включает в себя новую готовую лекарственную форму, полученную путем сушки вымораживанием, содержащую соединение (I) и по крайней мере один регулятор рН, выбранный из тринатрийфосфата, его гидрата, гидроксида натрия или гидроксида калия.

Поскольку изобретатели в первую очередь считали, что растворимость соединения (I) в значительной степени зависит от рН раствора, была исследована взаимосвязь между растворимостью и рН.

С другой стороны, так как в структуре соединения (I) имеется сложноэфирная связь, и, можно было предположить, что она должна быть нестабильной в щелочном водном растворе, изобретатели одновременно исследовали стабильность соединения (I).

Измерение растворимости и стабильности.

Водные растворы динатрийгидрофосфата и тринатрийфосфата смешивали в различных соотношениях, чтобы получить буферные растворы с различными рН. К приготовленным буферным растворам добавляли хлорид натрия, чтобы получить растворы с постоянной ионной силой 0,2. При 25°С к каждому буферному раствору добавляли соединение (I) и затем по методу испытания на растворимость согласно Фармакопее Японии приготовляли насыщенный раствор путем перемешивания по 30 секунд через каждые 5 минут в течение 30 минут. Каждый раствор центрифугировали, и жидкость над осадком фильтровали. Концентрацию фильтрата измеряли методом жидкостной хроматографии и определяли ее как растворимость (мг/мл), и измеренная величина являлась начальной величиной при испытании на стабильность. Результаты измерения растворимости показаны на чертеже I (точки, обозначенные светлыми кружками на чертеже).

После инкубации фильтрата при 25°С в течение 8 часов остаточное содержание соединения (I) (долю оставшегося соединения (I)) измеряли методом жидкостной хроматографии. Доля оставшегося соединения (I) после 8 часов инкубации служила в качестве параметра для оценки стабильности. Результаты показаны на чертеже I (точки, обозначенные треугольниками на чертеже).

Чертеж показывает, что чем выше рН, тем лучше растворимость соединения (I), и в то же время она показывает, что чем выше рН, тем больше разлагается указанное соединение. Поэтому для того, чтобы использовать соединение (I) в качестве фармацевтического средства, необходимо выдерживать его в оптимальном интервале рН с точки зрения растворимости и стабильности.

То есть, с точки зрения растворимости, раствор должен оставаться прозрачным без выделения соединения (I); с другой стороны, с точки зрения стабильности, доля оставшегося неразложившимся соединения (I) должна быть более 98%, что является приемлемым для фармацевтического препарата. Оказалось, что оптимальная величина рН для выполнения таких условий находится в интервале между 7,0 и 8,5, как следует из чертежа.

С другой стороны, в описании патента Японии 5-194366 описана лекарственная форма, получаемая смешением тетрагидрата мононатриевой соли N-[O-(п-пивалоилоксибензолсульфониламино)бензоил]глицина формулы (I) N-[O-(п-пивалоилоксибензолсульфониламино)бензоил]глицина (10 г), дистиллированной воды (500 мл), хлорида натрия (7 г) и безводного карбоната натрия (1,5 г), которую заливают порциями по 5 мл в каждый пенициллиновый флакон и подвергают сушке вымораживанием обычным методом.

Однако оказалось, что рН продукта, полученного путем сушки вымораживанием, приготовленного согласно примеру композиции, повышался с течением времени, и образовывалось большое количество продукта разложения. Результаты показаны ниже.

(2) Изменение рН с течением времени для продукта, полученного путем сушки вымораживанием из соединения (I), содержащего карбонат натрия.

Измеряли величину рН водных растворов, приготовленных смешением компонентов, взятых в соотношениях, указанных в упомянутом выше описании патента Японии 5-194366 в следующие три момента времени:

(а) когда водный раствор был приготовлен,

(в) когда приготовленный водный раствор заливали в пенициллиновые флаконы (в каждый по 5 мл), сушили вымораживанием и затем растворяли в воде (10 мл),

(с) когда приготовленный водный раствор заливали в пенициллиновые флаконы (по 5 мл), подвергали сушке вымораживанием и полученную композицию оставляли при 60°С на две недели и затем растворяли в воде (10 мл).

Получили следующие результаты: рН был равен (а) 7,80, (в) 8,11 и (с) 8,44.

Когда продукт после сушки вымораживанием оставляли при 60°С на две недели, доля оставшегося соединения (I) была равна 91,4%.

Эти результаты показывают, что добавление карбоната натрия в композицию приводит к повышению рН со временем, и длительное хранение ускоряет разложение соединения (I), хотя рН остается в интервале между 7,0 и 8,5, который, как полагают заявители, является оптимальным.

Использование бикарбоната натрия и карбоната калия вместо карбоната натрия также приводит к повышению рН с течением времени и к ускорению разложения.

Как показано выше, даже если водный раствор соединения (I) имеет достаточную растворимость, полученную путем установления рН в оптимальном интервале, вредно, когда лекарственная форма разлагается в результате повышения рН во время хранения.

Поэтому изобретатели предприняли энергичные усилия, чтобы найти регулятор рН, с помощью которого можно будет установить рН в оптимальном интервале, что обеспечит растворимость выше стандартной, и поддерживать величину рН, почти равной величине рН после приготовления водного раствора, во время хранения лекарственной формы, полученной из этого раствора.

(3) Исследование регуляторов рН.

Изобретатели исследовали изменения рН в результате добавления определенных количеств динатрийгидрофосфата, тринатрийфосфата, гидроксида калия и гидроксида натрия.

(i) динатрийгидрофосфат

Маннит (8 г) растворяли в воде (50 мл) и в полученном растворе суспендировали соединение (I) (4 г). Додекагидрат динатрийгидрофосфата (80 г) добавляли в воду (200 мл) и растворяли при нагревании. К указанной выше суспензии при перемешивании мешалкой добавляли водный раствор додекагидрата динатрийгидрофосфата порциями по 5 мл и измеряли рН. Результаты показаны в таблице 1.

Суспензия соединения (I) не превращалась в прозрачный раствор даже, когда рН доводили до 8,18 путем добавления 200 мл водного раствора додекагидрата динатрийгидрофосфата, т.е. 80 г додекагидрата динатрийгидрофосфата.

(ii) тринатрийфосфат.

Маннит (8 г) растворяли в воде (140 мл) и в растворе суспендировали соединение (I) (4 г). К суспензии при перемешивании мешалкой добавляли водный раствор додекагидрата тринатрийфосфата (4 г/10 0 мл) порциями по 5 мл каждая и измеряли рН. Результаты показаны в таблице 1.

Суспензия превращалась в прозрачный водный раствор при добавлении 45 мл водного раствора додекагидрата тринатрийфосфата, и рН раствора был равен 7,19.

(iii) гидроксид калия.

Маннит (8 г) растворяли в воде (180 мл) и в смеси суспендировали соединение (I) (4 г). К суспензии при перемешивании мешалкой добавляли 1 н. водный раствор гидроксида калия (порциями по 0,5 мл каждая) и измеряли рН раствора. Результаты показаны в таблице 2.

Суспензия превращалась в прозрачный водный раствор при добавлении 5 мл водного раствора гидроксида калия, и рН раствора был равен 7,20.

(iv) гидроксид натрия

Соединение (I) (7,5 г) суспендировали в воде (400 мл). К суспензии при перемешивании мешалкой добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (порциями по 1 мл каждая) и измеряли рН. Результаты показаны в таблице 2.

Суспензия превращалась в прозрачный водный раствор, когда было добавлено 7 мл водного раствора гидроксида натрия, и рН был равен 7,44.

Таблица 1
Количество (мл)	рН
	(i) Динатрийгидрофосфат	(ii) Тринатрийфосфат
0	6,83	6,10
5	7,28	6,22
10	7,46	6,30
15	7,60	6,45
20	7,68	6,57
25	7,75	6,66
30	7,81	6,73
35	7,85	6,79
40	7,89	6,91
45	7,92	7,19
50	7,94	7,57
55	7,97	7,93
60	7,99	8,34
65	8,01	8,95
70	8,03	10.10
80	8,06	-
90	7,93	-
100	7,94	-
150	8,06	-
200	8,18	-

Таблица 2
Количество (мл)	рН
	(i) Гидроксид калия	(ii) Гидроксид натрия
0	6,34	6,94
0,5	6,32	-
1,0	6,36	7,06
1,5	6,39	-
2,0	6,53	7,14
2,5	6,64	-
3,0	6,76	7,18
3,5	6,86	-
4,0	6,97	7,22
4,5	7,08	-
5,0	7,20	7,26
5,5	7,36	-
6,0	7,65	7,32
6,5	8,06	-
7,0	8,45	7,44
7,5	9,42	-
8,0	-	7,59
9,0	-	7,78
10	-	7,97
11	-	8,21
12	-	8,55
13	-	9,27

Из приведенных выше результатов следует, что динатрийгидрофосфат может дать оптимальный рН, но не может дать прозрачный раствор даже при добавлении его в большом количестве. Поэтому был сделан вывод, что динатрийгидрофосфат не является подходящим регулятором рН, при помощи которого можно было бы достичь цели настоящего изобретения.

С другой стороны, при приготовлении раствора с использованием додекагидрата тринатрийфосфата, гидроксида калия и гидроксида натрия сразу же получают оптимальную величину рН, и можно получить прозрачный раствор при растворимости выше стандартной.

Следующие эксперименты с (4) по (9) были проведены с использованием трех регуляторов рН, с которыми можно было достичь цели в экспериментах, описанных выше.

(4) Стабильность готовых лекарственных форм

Маннит (8 г) растворяли в воде (150 мл) и в растворе суспендировали соединение (I) (4 г). К суспензии добавляли один регулятор рН, выбранный из следующих регуляторов (i)-(iii), и раствор дополняли водой до общего объема 200 мл, и получали прозрачный раствор.

(i) водный раствор додекагидрата тринатрийфосфата (36,4 мг/мл; 50 мл),

(ii) водный раствор гидроксида калия (56 мг/мл; 6 мл),

(iii) водный раствор гидроксида натрия (40 мг/мл; 5,6 мл).

Величину рН приготовленных прозрачных водных растворов измеряли в следующие три момента времени

(а) когда приготовили водные растворы;

(в) после того, как приготовленные водные растворы заливали в каждый пенициллиновый флакон (по 5 мл), сушили вымораживанием и затем растворяли в воде (10 мл),

(с) после того, как приготовленный водный раствор заливали в пенициллиновые флаконы (по 5 мл в каждый, раствор сушили вымораживанием, и готовую лекарственную форму оставляли при 60°С на две недели (в случае гидроксида натрия - на один месяц), и растворяли в воде (10 мл).

Результаты показаны в таблице 3

Таблица 3
	(а)	(в)	(с)
(i) тринатрийфосфат	7,75	7,75	7,73
(ii) гидроксид калия	7,81	7,86	7,86
(iii) гидроксид натрия	7,90	7,92	7,90

Кроме того, когда высушенный вымораживанием продукт, полученный путем добавления гидроксида натрия, оставляли при 60°С на 1 месяц, доля оставшегося соединения (I) была равна 98,3%.

Из результатов, показанных выше, видно, что готовые лекарственные формы соединения (I), содержащие тринатрийфосфат, гидроксид калия или гидроксид натрия, имеют превосходные свойства, заключающиеся в том, что величина рН водного раствора соединения (I) может быть постоянной без повышения рН с течением времени, и соединение (I) стабильно при хранении в течение определенного периода времени.

Затем такое же исследование было проведено для производных аминокислот - трис(гидроксиметил)аминометана и меглумина, которые использовали для тех же целей в качестве регуляторов рН.

(5) Исследование соединений, которые можно заменить регуляторами рН.

Когда раствор для вливаний Kyoryoku moriamine (фирменное название; производство фирмы «Morishita Roussel») в качестве аминокислотного соединения смешивали с соединением (I) (5 мг/мл), значительного изменения рН не было обнаружено (рН 6,36 сразу после приготовления и рН 6,13 через 24 часа), но разложение соединения (I) ускорялось, и доля оставшегося соединения (I) через 24 часа составляла 54,1%. Из этих результатов был сделан вывод, что производные аминокислот не подходят для смешивания с соединением (I).

С другой стороны, трис(гидроксиметил)аминометан снижает стабильность продукта, полученного после сушки вымораживанием, с меглумином имеются проблемы, которые заключаются в снижении стабильности при хранении и в изменении окраски.

Приведенные выше результаты подтвердили, что для сохранения хорошей растворимости и стабильности не только сразу после приготовления раствора, но также и в течение длительного времени после получения готовой лекарственной формы, пригодны не все регуляторы рН, которые могут дать рН в подходящем интервале, но только тринатрийфосфат, его гидрат, гидроксид натрия и гидроксид калия.

Кроме того, изобретатели ставили целью получить раствор с более высокой концентрацией соединения (I), чем описанный выше раствор, в котором концентрация составляла около 20 мг/мл, и лекарственную форму с более высокой дозой, получаемую с использованием этого раствора.

(6) Исследование раствора высокой концентрации

(i) В воду (3 мл) добавляли соединение (I) (400 мг) и маннит (100 мг). К смеси при перемешивании добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл, что соответствует 24 мг). К полученной смеси добавляли воду до общего количества 5 мл. Однако смесь не превращалась в прозрачный раствор, а представляла собой белую суспензию.

Таким образом, было найдено, что повышение растворимости при помощи определенных регуляторов рН имеет ограничения, и поэтому изобретатели затем обратили внимание на применение других видов растворителей.

(ii) В смеси этанола (1,0 мл) и воды (всего приблизительно 3 мл) суспендировали соединение (I) (400 мг) и маннит (100 мг), и к смеси при перемешивании добавляли понемногу 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл; соответствует 24 мг). К полученной смеси добавляли воду до достижения общего объема 5 мл и получили прозрачный раствор.

Как показано выше, использование смеси воды и органического растворителя в дополнение к использованию регуляторов рН служит для улучшения растворимости соединения (I) в значительной степени, и тем самым для получения раствора более высокой концентрации.

С другой стороны, чтобы получить раствор настоящего изобретения для инъекций, в частности в виде продукта, высушенного вымораживанием, количество органического растворителя, используемого в процессе приготовления раствора, должно быть ограничено. Другими словами, охлаждающая способность обычно используемой машины для сушки вымораживанием достигает примерно -50°С. Если отношение количества органического растворителя к общему количеству смеси превышает 40%, то, когда смесь сушат вымораживанием, около -50°С возникает опасность неравномерного кипения смеси. Поэтому количество добавляемого органического растворителя должно быть ограничено и не превышать примерно 40% от общего количества раствора.

Учитывая приведенный выше факт, было исследовано, какое количество органического растворителя является оптимальным.

(7)Исследование количества органического растворителя. В смеси этанола (количество этанола показано в следующей таблице) и воды (всего приблизительно 3 мл) суспендировали соединение (I) (400 мг) и маннит (100 мг), и к смеси при перемешивании постепенно добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл; соответствует 24 мг). К смеси добавляли воду, чтобы довести общий объем раствора до 5 мл. Полученные результаты, показывающие состояние растворов, приготовленных согласно настоящей прописи, и измеренные величины рН показаны в таблице 4.

Таблица 4
Этанол (мл)	Результаты	рН
0,00	Осталось растворяемое вещество	-
0,05	Прозрачный раствор	7,04
0,25	Прозрачный раствор	8,08
0,50	Прозрачный раствор	8,13
0,75	Прозрачный раствор	8,18
1,00	Прозрачный раствор	8,22
1,50	Прозрачный раствор	8,36
2,00	Прозрачный раствор	8,49

Таким образом, изобретателям удалось получить раствор очень высокой концентрации, используя этанол в количестве 1-40% об./об. от общего количества растворителя в присутствии некоторого количества гидроксида натрия.

С другой стороны, было исследовано количество регуляторов рН и их влияние на стабильность соединения (I).

(8) В смеси этанола (1,25 мл) и воды (всего приблизительно 3 мл) суспендировали соединение (I) (400 мг) и маннит (100 мг), и к смеси при перемешивании постепенно добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (количество указано в следующей таблице). К смеси добавляли воду, чтобы довести общий объем раствора до 5 мл. Состояние раствора, приготовленного согласно настоящей прописи, величины рН и результаты измерения доли оставшегося соединения (I), полученные методом жидкостной хроматографии, после выдерживания при 25°С в течение 8 часов, показаны в таблице 5.

Таблица 5
Гидроксид натрия (мг)	Результаты	рН	Доля оставшегося соединения (I) (%)
15	Осталось растворяемое вещество	-	-
16	Прозрачный раствор	7,86	-
18	Прозрачный раствор	7,96	-
20	Прозрачный раствор	8,12	99,7
22	Прозрачный раствор	8,20	-
24	Прозрачный раствор	8,32	99,2
25	Прозрачный раствор	8,26	-
26	Прозрачный раствор	8,49	98,9
27	Прозрачный раствор	8,52	98,7
28	Прозрачный раствор	8,75	98,5

Исходя из результатов, показанных выше, можно установить оптимальную величину рН, используя регуляторы рН в присутствии некоторого количества органического растворителя, а также в растворе соединения (I), содержащего только воду в качестве растворителя.

Даже, если величина рН превышала 8,5, доля оставшегося соединения (I) была выше 98%, за исключением раствора соединения (I), содержащего только воду в качестве растворителя.

Как показано выше, совершенно неожиданно оказалось, что растворимость соединения (I) в значительной степени улучшается и стабильность также улучшается даже при высоких значениях рН при использовании органического растворителя, т.е. смеси воды и органического растворителя в дополнение к регуляторам рН, и этот факт был обнаружен впервые.

Исследовали стабильность готовой лекарственной формы, полученной путем сушки вымораживанием из раствора высокой концентрации настоящего изобретения.

(9) (i) прозрачный раствор, для приготовления которого использовали 1 мл этанола в приведенном выше разделе (7), и (ii) прозрачный раствор, для приготовления которого использовали 27 мг гидроксида натрия в приведенном выше разделе (8), стерилизовали обычным способом, заливали в пенициллиновые флаконы и сушили вымораживанием обычным способом, получив флаконы, каждый из которых содержал 400 мг соединения (I). Измеряли растворимость в зависимости от времени. Результаты показаны в таблице 6.

Таблица 6
Условия хранения	Раствор (i)		Раствор (ii)
	Доля оставшегося соединения (I)	рН	Доля оставшегося соединения (I)	рН
Сразу после получения высушенного замораживанием продукта	99,5%	8,26	98,7%	8,26
Выдерживание при 60°С 1 месяц	99,5%	8,25	98,1%	8,25

Как показано в таблице 6, было найдено, что высушенная вымораживанием лекарственная форма, полученная по способу настоящего изобретения, достаточно стабильна даже через один месяц.

Готовая лекарственная форма, полученная путем сушки вымораживанием высококонцентрированного раствора соединения (I) согласно настоящему изобретению, имеет превосходные свойства, которые заключаются в том, что хорошая растворимость и стабильность обеспечиваются не только сразу после приготовления, но также сохраняются в течение длительного периода времени.

Такие же результаты, как в случае гидроксида натрия, можно также ожидать в случае гидроксида калия и тринатрийфосфата.

Для достижения цели настоящего изобретения в качестве регулятора рН используется по крайней мере одно соединение, выбранное из тринатрийфосфата, его гидрата, гидроксида натрия или гидроксида калия. Гидроксид натрия, тринатрийфосфат или его гидрат, или их смесь являются предпочтительными, и гидроксид натрия является особенно предпочтительным.

Для приготовления раствора, содержащего как воду, так и органический растворитель в качестве растворителя, когда добавляют регулятор рН, то предпочтительное значение рН раствора находится в интервале между 7,0 и 9,0. Поскольку рН изменяется в зависимости от количества органических растворителей, предпочтительное количество добавляемого регулятора рН составляет 4,0-7,0% мас./мас. от соединения (I), более предпочтительно 4,5-6,0% мас./мас. в случае гидроксида натрия.

Регуляторы рН добавляют как в виде твердого вещества, так и в виде водного раствора.

В качестве органических растворителей для получения раствора высокой концентрации предпочтительно использовать спирт, более предпочтительны этанол, изопропанол и трет-бутанол, и особенно предпочтителен этанол.

Количество растворителя предпочтительно составляет 1-40% об./об. от общего количества раствора, более предпочтительно 10-40% об./об., особенно предпочтительно 20-35% об./об.

Выше определено количество растворителя по объему, но это количество можно пересчитать на массу путем умножения на плотность (d). Например, при использовании этанола, где d равна 0,785 г/мл, 1% об./об. равен 0,785% мас./об., и 40% об./об. равны 31,4% мас./об.

Соединение (I) можно получить известными способами, например, по способу, описанному в патенте Японии 5-194366 или в патенте Японии 9-40692.

Настоящее изобретение включает также полученную в результате сушки вымораживанием готовую лекарственную форму, содержащую соединение (I) и по крайней мере один регулятор рН, выбранный из тринатрийфосфата, его гидрата, гидроксида натрия или гидроксида калия.

Обычно, в процессе получения высушенных вымораживанием готовых лекарственных форм лекарственное вещество должно находиться в прозрачном (гомогенном) растворе. Это необходимо потому, что в суспензии и эмульсии нельзя получить стабильную концентрацию лекарственного вещества и, кроме того, в этом случае могут забиваться наконечники оборудования для заполнения. Настоящее изобретение дает прозрачный раствор с повышенной растворимостью растворенного вещества, так, чтобы можно было легко получать высушенные вымораживанием готовые лекарственные формы.

Дозы, в которых необходимо вводить соединение (I), определяют в зависимости от возраста, массы тела, симптомов заболевания, желаемого терапевтического эффекта, способа введения лекарственного препарата и длительности лечения. Для взрослого человека обычно применяют дозы от 100 мг до 1500 мг на человека путем непрерывного введения в вену от 1 до 24 часов в сутки. Конечно, используемые дозы зависят от различных условий. Поэтому в некоторых случаях могут использоваться дозы, меньшие или большие, чем указано выше.

Для введения соединения настоящего изобретения его можно использовать в виде инъекций для парентерального введения. Инъекции для парентерального введения включают растворы, твердые композиции, которые необходимо растворить перед введением, например продукты, полученные сушкой вымораживанием.

К готовой лекарственной форме настоящего изобретения необязательно добавляют наполнители. Предпочтительными наполнителями являются лактоза, глюкоза, мальтоза, маннит, ксилит, сорбит, хлорид натрия и т.д., но с точки зрения получения продукта методом сушки вымораживанием более предпочтительно использовать маннит.

Готовые лекарственные формы настоящего изобретения могут, кроме того, содержать стабилизаторы, болеутоляющие вещества, буферные добавки, консерванты и т.д.

Готовые лекарственные формы настоящего изобретения стерилизуют на конечной стадии получения или их получают в асептических условиях. Продукты, высушенные вымораживанием, можно растворить в стерилизованной дистиллированной воде для инъекций или в других растворителях (например, в физиологическом растворе) перед использованием.

Полезность изобретения

Настоящим изобретением предлагается раствор, содержащий воду в качестве растворителя, имеющий большую растворимость, чем стандартный раствор, путем улучшения растворимости нерастворимого лекарственного соединения (I) при помощи добавления по крайней мере одного регулятора рН, выбранного из тринатрийфосфата, его гидрата, гидроксида натрия или гидроксида калия, и, кроме того, созданы некоторые готовые лекарственные формы с использованием такого раствора. Кроме того, в настоящем изобретении создан раствор повышенной концентрации путем использования в качестве растворителя смеси воды и органического растворителя и готовая лекарственная форма с высокой дозировкой, полученная с использованием такого раствора.

Кроме того, в настоящем изобретении создан высококонцентрированный раствор путем использования смеси воды и органического растворителя и готовые лекарственные формы с высокой дозировкой, полученные с использованием такого раствора.

Готовая лекарственная форма, полученная путем сушки вымораживанием раствора соединения (I), имеет хорошую растворимость и стабильность не только сразу после приготовления, но также после длительного хранения.

Если должен быть получен раствор высокой концентрации и, например, из него получена готовая лекарственная форма методом сушки вымораживанием, можно увеличить количество соединения (I) в ампуле (пенициллиновом флаконе). В результате можно получить лекарственные формы с высокой дозой во флаконах малого размера по сравнению с количеством лекарства, при низкой стоимости.

Когда соединение (I) вводят пациенту с острым легочным заболеванием, например, путем капельного внутривенного вливания, лекарственная форма с высокой дозировкой настоящего изобретения облегчает работу тех, кто занят в медицинском обслуживании (например, приготовление растворов для инъекций каждые несколько часов перед введением больному, введение одновременно из нескольких пенициллиновых флаконов и т.д. Кроме того, хорошая растворимость готовой лекарственной формы, изготовленной согласно настоящему изобретению, дает им возможность легко обрабатывать лекарственную форму.

Краткое описание чертежа, который представляет собой график, который показывает зависимость между рН и растворимостью и стабильностью соединения (I). Кружки показывают растворимость, а треугольники показывают долю оставшегося неразложившимися соединения (I).

Лучший вариант осуществления изобретения

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но оно не ограничивается примерами.

Пример 12(а)

Маннит (20 г) растворяли в дистиллированной воде и к смеси добавляли соединение (I) (10 г). К смеси, при перемешивании мешалкой, добавляли гидроксид натрия (0,44 г) и к полученной смеси добавляли дистиллированную воду до объема 500 мл, получая прозрачный водный раствор с рН 7,65.

Пример I(в)

Водный раствор, полученный в примере 1(а), стерилизовали обычным способом, заливали в пенициллиновые флаконы (порциями по 5 мл в каждый), сушили вымораживанием обычным методом и получили 100 пенициллиновых флаконов (ампул), содержащих каждый по 100 мг соединения (I).

Пример 2(а)

К смеси этанола (50 мл) и воды (всего приблизительно 120 мл) добавляли соединение (I) (16 г) и маннит (14 г) и к смеси при перемешивании добавляли постепенно 1 н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл; соответствует 800 мг). К смеси добавляли воду, чтобы довести общее количество смеси до 200 мл, и получили прозрачный раствор с рН 8,05.

Пример 2(в)

Водный раствор, полученный в примере 2(а), стерилизовали обычным методом, заливали в пенициллиновые флаконы (порциями по 5 мл в каждый) и сушили вымораживанием обычным методом; в результате получили 40 флаконов с высушенной вымораживанием готовой лекарственной формой, каждый из которых содержал 400 мг соединения (I).

Пример 3(а)

К смеси этанола (66 мл) и воды (всего приблизительно 120 мл) добавляли соединение (I) (20 г) и маннит (10 г) и к смеси при перемешивании постепенно добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (25 мл; соответствует 1 г). К полученной смеси добавляли воду, чтобы довести до общего объема 220 мл, и получили прозрачный раствор с рН 8,09.

Пример 3(в)

Водный раствор стерилизовали обычным способом, заливали в пенициллиновые флаконы (в каждый по 4,4 мл) и сушили вымораживанием обычным методом, и получили 50 флаконов, каждый из которых содержал 400 мг соединения (I).

Пример 4(а)

В смеси этанола (50 мл) и воды (всего приблизительно 120 мл) суспендировали соединение (I) (14,6 г) и маннит (14 г) и к смеси при перемешивании постепенно добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (18 мл; соответствует 720 мг). К смеси добавили воду, чтобы довести общее количество смеси до 200 мл, и получили прозрачный водный раствор с рН 8,04.

Пример 4(в)

Водный раствор, приготовленный в примере 4(а), стерилизовали обычным способом, заливали в пенициллиновые флаконы (порциями по 5 мл в каждый) и сушили вымораживанием обычным методом; получили 40 флаконов с высушенной вымораживанием готовой лекарственной формой, в каждом из которых содержалось 366 мг соединения (I).

Пример 5(а)

В смеси этанола (60 мл) и воды (всего приблизительно 120 мл) суспендировали соединение (I) (14/6 г) и маннит (14 г), и к смеси при перемешивании постепенно добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (18 мл; соответствует 720 мг). К смеси добавили воду, чтобы довести общее количество смеси до 200 мл, и получили прозрачный раствор с рН 8,08.

Пример 5(в)

Водный раствор, приготовленный в примере 5(а), стерилизовали обычным способом и заполняли им пенициллиновые флаконы (порциями по 5 мл в каждый), сушили вымораживанием обычным методом и получили 40 пенициллиновых флаконов с высушенной вымораживанием готовой лекарственной формой, каждый из которых содержал 366 мг соединения (I).

Пример 6(а)

К смеси этанола (66 мл) и воды (всего приблизительно 120 мл) добавляли соединение (I) (18,3 г) и маннит (10 г), и к смеси при перемешивании добавляли постепенно 1 н. водный раствор гидроксида натрия (22,5 мл; соответствует 900 мг). К полученной смеси добавили воду, чтобы довести общий объем раствора до 220 мл и получили прозрачный раствор с рН 8,08.

Пример 6(в)

Раствор, приготовленный в примере 6(а), стерилизовали обычным способом, заполняли им пенициллиновые флаконы (порциями по 4,4 мл в каждый), сушили вымораживанием обычным методом и получили 50 флаконов с высушенной вымораживанием готовой лекарственной формой, каждый из которых содержал 366 мг соединения (I).