фармакологически активная субстанция для офтальмологии

Формула изобретения

Фармацевтическая субстанция для лечения заболеваний и повреждений роговицы глаза, содержащая сульфатированные гликозоаминогликаны, физиологический раствор, отличающаяся тем, что она содержит сухую смесь компонентов - натриевой соли кератансульфата и натриевой соли хондроитинсульфата, общее количество которых в смеси составляет не менее 98 мас.%, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Натриевая соль кератансульфата	2-90
Натриевая соль хондроитинсульфата	8-96
Физиологической раствор	Остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, более точно к фармакологии, и может быть использовано в офтальмологии для лечения заболеваний и повреждений роговицы глаза: эрозии, непроникающие и проникающие раны роговицы, конъюнктивы и склеры, послеоперационные повреждения роговицы и склеры, эндотеально-эпителиальная дистрофия роговицы, ожоги роговицы, конъюнктивы, склеры, кератиты и кератоконъюнктивиты.

Известны фармацевтические композиции на основе гликозаминогликанов, в частности глазные капли, действующими веществами которых являются гликозоаминогликаны в количестве 0.1 мас.% в физиологическом растворе, выделенных из плаценты человека (патент РФ 2216331, МКИ⁷ А 61 К 31/726, А 61 К 9/08, A 61 F 9/00, А 61 Р 27/00). Данные гликозоаминогликаны представляют собой смесь, состоящую из гиалуроновой кислоты (46-57%) и гепарина с гепарансульфатом (2-7%). Известен протектор эндотелия роговицы «Визитон-1», содержащий сульфатированные гликозоаминогликаны, производное целлюлозы, буферные соли и воду (патент РФ 2114587, МКИ⁶ A 61 F 9/00, А 61 К 31/715), предназначенный для защиты эндотелия роговицы от повреждения при экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ. Известен препарат "Глекомен", содержащий сульфатированные гликозоаминогликаны и ионы меди (патент РФ 215158 от 28.10.1999 г), предназначенный для активации пролиферации эндотелия роговицы. Известны глазные капли «Балар-пан», содержащие сульфатированные гликозоаминогликаны, хлорид натрия, одно- и двузамещенные фосфаты натрия и воду (патент РФ 2128975, МКИ⁶ A 61 F 9/90).

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому техническому решению является фармацевтическая композиция, содержащая водорастворимую смесь гликозоаминогликанов, выделенных из роговицы глаз крупного рогатого скота, в которых гликозоаминогликаны взяты в количестве 0,1-1,0 мас.%, остальное - физиологический раствор (патент РФ 2062079, МКИ⁶ A 61 F 9/06). Недостатком данных капель является то, что они не обладают быстрым дегидратирующим антиэкссудативным действием. Кроме того, недостатком известных фармацевтических композиций на основе гликозоаминогликанов является то, что они имеют ограниченный срок хранения, требуют определенной осторожности при хранении и транспортировке. Еще одним существенным недостатком известных композиций является невозможность приготовить на их основе другие лекарственные формы, например мазевые формы, либо изменить концентрацию действующего вещества в лекарственной форме, при необходимости.

Целью изобретения является создание такой фармацевтической субстанции, которая:

1) благодаря соотношениям различных представителей сульфатированных гликозоаминогликанов обладала способностью при использовании обеспечивать быстрое наступление антиэкссудативного и дегидратирующего действия;

2) обеспечивала бы получение требуемого количества лекарства в нужное время, была удобна при хранении. Быстрое наступление антиэкссудативного эффекта является чрезвычайно необходимым при лечении травматических и воспалительных повреждений глаза, поскольку изменение водносолевого обмена и экссудат - это одна из важных составляющих в патогенезе воспаления различного происхождения. Ликвидация отека и рассасывание экссудата в сочетании с дополнительными терапевтическими мероприятиями ускоряет наступление лечебного эффекта с нормализацией структуры и метаболизма тканей глаза и прежде всего роговицы оболочки.

Поставленная техническая задача решается тем, что фармацевтическая субстанция, содержащая сульфатированные гликозоаминогликаны, представляет собой сухую смесь из двух компонентов - натриевой соли кератансульфата и натриевой соли хондроитинсульфата, общее количество которых в смеси составляет не менее 98 мас.%, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Натриевая соль кератансульфата	2-90
Натриевая соль хондроитинсульфата	8-96
Физиологический раствор	Остальное

Гликозоаминогликаны являются одним из главных компонентов соединительной ткани. Ряд хорошо изученных заболеваний (гипергликозоаминогликанурия, мукополисахаридозы) связаны с повышенной экскрецией различных гликозоаминогликанов, присоединенных к пептидам. Сами гликозоаминогликаны, за исключением кератансульфата, построены из чередующихся остатков гексуроновых кислот и 2-амино-2-дезоксигексоз, причем последние N-ацетилированы, часто O-сульфированы, а иногда N-сульфированы. К гликозоаминогликанам относятся гиалуроновая кислота,

хондроитинсульфат, дерматансульфат, гепарин, кератансульфат, гепарансульфат. Кератансульфат в отличие от других гликозоаминогликанов не содержит остатков гексуроновых кислот. Его молекула состоит из повторяющихся дисахаридных звеньев, в которые входят остаток D-галактозы и 2-ацетамидо-D-глюкозо-6-сульфата. Известны кератансульфаты, содержащие другие нейтральные сахара, например D-маннозу, L-фукозу, и сиаловую кислоту.

Сульфатированные гликозоаминогликаны обладают свойством снижать воспалительную реакцию и, прежде всего, экссудацию, способствуют нормализации метаболизма, водно-солевого обмена роговицы, внутриглазного давления, стимулируют репаративные процессы в роговице глаза человека, с восстановлением прозрачной стромы роговицы, что обуславливает их использование в лекарственных средствах.

К сульфатированным гликозоаминогликанам (сГАГ) стромы роговицы относятся кератансульфат, хондроитинсульфат, гепарансульфат, гепарин.

Нами установлено, что сГАГ, взятые в разных количествах и разных соотношениях, по-разному обеспечивают терапевтический эффект. Наиболее быстрое снятие экссудативной реакции тканей глаза наступало при использовании глазных капель на основе субстанции, представляющей собой сухую смесь натриевой соли кератансульфата и натриевой соли хондроитинсульфата, взятых в соотношении, мас.%:

Натриевая соль кератансульфата	2-90
Натриевая соль хондроитинсульфата	8-96
Физиологический раствор	Остальное

Обнаруженный нами терапевтический эффект наступал при использовании как малых, так и больших доз каждого из гликозоаминогликанов, что свидетельствует, по-видимому, о наличии синергетического эффекта. Содержание кератансульфата в субстанции ниже 2 мас.% и хондроитинсульфата ниже 8 мас.% обеспечивало резкое уменьшение антиэкссудативного эффекта. Использование в субстанции выше указанных верхних значений кератансульфата и хондроитинсульфата не давало сколь-нибудь заметного усиления антиэкссудативного эффекта при применении в глазных каплях.

Такой неожиданный терапевтический эффект можно объяснить тем, что используемые гликозоаминогликаны имеют различное химическое строение и для наступления указываемого нами терапевтического эффекта важным является не только их количественное содержание, но и их синергическое действие.

Пример 1. Произведено непроникающее ранение роговицы глаза кролика. Через 1 сутки наблюдалась умеренная смешанная инъекция сосудов, отек роговицы, частичная эпителизация раневой поверхности, края раны разомкнуты, незначительный фибринозный экссудат в передней камере в области зрачка. Радужная оболочка гиперимирована.

Спустя 1 сутки после вмешательства в конъюнктивальную полость 6 раз в день производились инстилляции раствором на основе субстанции, разведенной в физиологическом растворе в отношении 1:10000, следующего состава, мас.%:

Натриевая соль кератансульфата	6
Натриевая соль хондроитинсульфата	92
Физиологический раствор	Остальное

Через двое суток после вмешательства: глаз спокойный, отек роговицы не определяется, большая часть зоны ранения покрыта эпителием, края формирующегося рубчика сомкнуты, роговица в этой зоне не прозрачна. Экссудат в передней камере отсутствует, радужная оболочка без особенностей. Через 3 суток зона ранения полностью покрыта эпителием. Через 12 дней прозрачность роговицы восстановилась полностью. Спустя один месяц при гистологическом и электронно-микроскопическом исследовании изменений в структуре роговой оболочки не обнаружено.

Пример 2. Непроникающее ранение роговицы правого глаза кролика. Сразу после ранения шесть раз в день в конъюнктивальную полость инстилировали раствор на основе субстанции, разведенной в физиологическом растворе в отношении 1:10000, следующего состава, мас.%:

Натриевая соль кератансульфата	6
Натриевая соль хондроитинсульфата	92
Физиологический раствор	Остальное

Через одни сутки глаз спокоен, отек роговицы не определяется, большая часть зоны повреждения покрыта эпителием, экссудата в передней камере нет, радужная оболочка без особенностей. Через двое суток произошла полная эпителизация раны. Спустя 9 дней роговица прозрачная. Спустя один месяц при гистологическом и электронно-микроскопическом исследовании изменений в структуре роговой оболочки не обнаружено.

Пример 3. Непроникающее ранение роговицы правого глаза кролика. Сразу после ранения шесть раз в день в конъюнктивальную полость инстилировали раствор на основе субстанции, разведенной в физиологическом растворе в отношении 1:10000, следующего состава, мас.%:

Натриевая соль кератансульфата	65
Натриевая соль хондроитинсульфата	33
Физиологический раствор	Остальное

Через одни сутки глаз спокоен, отек роговицы не определяется, большая часть зоны повреждения покрыта эпителием, экссудата в передней камере нет, радужная оболочка без особенностей. Через двое суток произошла полная эпителизация раны. Спустя 9 дней роговица прозрачная. Спустя один месяц при гистологическом и электронно-микроскопическом исследовании изменений в структуре роговой оболочки не обнаружено.

Пример 4. Проникающее ранение роговицы правого глаза кролика. Сразу после травмы 6 раз в день инстилировали в конъюнктивальную полость на основе субстанции, разведенной в физиологическом растворе в отношении 1:10000, следующего состава, мас.%:

Натриевая соль кератансульфата	89
Натриевая соль хондроитинсульфата	9
Физиологический раствор	Остальное

Через одни сутки определялась незначительная смешанная инъекция сосудов. Произошла частичная эпителизация раны, в зоне ранения незначительный отек роговицы. Края раны сомкнуты. В зоне формирующегося рубчика роговица не прозрачна. Экссудата в передней камере нет, радужка в норме. Спустя 5 суток глаз спокоен, зона ранения полностью покрыта эпителием, отек роговицы не определяется. В зоне повреждения формируется нежный рубчик, экссудата в передней камере нет, радужка без особенностей. Через 15-16 дней какой-либо патологии со стороны органа зрения не выявлено. Спустя один месяц при гистологическом и электронно-микроскопическом исследовании изменений в структуре роговой оболочки не обнаружено.

Таким образом, использование предлагаемого раствора на основе заявляемой субстанции позволяет предупредить появление экссудативной реакции в ходе хирургического вмешательства или случайной травмы, ускорить процесс заживления, приготовить раствор на основе субстанции в любое время по мере необходимости.