производные пиперидина и средство, содержащее производное пиперидина в качестве активного ингредиента

Формула изобретения

1. Производное пиперидина, представленное формулой (I)

где R¹ представляет: 1) атом водорода или 2) цианогруппу;

каждый R² и R³ независимо представляет: 1) С1-8алкильную группу, 2) С3-7 циклоалкильную группу, 3) С1-8алкильную группу, замещенную С3-7 циклоалкильной группой, 4) С1-8алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, 5) атом водорода, 6) С1-8алкильную группу, замещенную фенильной группой, 7) С1-8алкильную группу, замещенную С1-8 алкоксигруппой, или

в которой n представляет число 1-5;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет: 1) атом водорода или 2) С1 -8алкильную группу, или

R⁴ и R⁵, взятые вместе со связующим атомом углерода, представляют С3-7 насыщенное карбоциклическое кольцо;

R ⁶ представляет: 1) гидроксильную группу, 2) С1-8алкоксигруппу, 3) -NHOH или 4) С1-8алкоксигруппу, замещенную фенильной группой; и

m представляет 0 или целое число 1-4,

или его нетоксичная соль.

2. Производное пиперидина по п.1, где соединение, представленное формулой (I), имеет формулу (I')

где R^6' представляет: 1) гидроксильную группу, 2) С1-8алкоксигруппу или 4) С1-8алкоксигруппу, замещенную фенильной группой; и другие символы имеют такое же значение, которое определено в п.1, или его нетоксичная соль.

3. Производное пиперидина по п.1, где соединение, представленное формулой (I), имеет формулу (I'')

где все символы имеют такое же значение, которое определено в п.1), или его нетоксичная соль.

4. Производное пиперидина по п.2, где R^6' представляет гидроксильную группу.

5. Производное пиперидина по п.2, где R^6' представляет С1-8 алкоксигруппу или С1-8алкоксигруппу, замещенную фенильной группой.

6. Производное пиперидина по п.4, которое представляет

(1) 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(2) 2-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусную кислоту,

(3) 2-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусную кислоту,

(4) 2-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусную кислоту,

(5) 2-(4-(3-изопропилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(6) 2-(4-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(7) 2-(4-(3-цикпопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) пропановую кислоту,

(8) 4-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) бутановую кислоту,

(9) 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) бутановую кислоту,

(10) 2-(4-(3-цикпопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусную кислоту,

(11) 2-(4-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(12) 2-(4-(3-цикпопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) пропановую кислоту,

(13) 2-(4-(3-циклопентилокси-4-изопропилоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(14) 2-(4-(3-изопропилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(15) 2-(4-(3-циклогексилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(16) 3-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) пропановую кислоту,

(17) (2R)-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) пропановую кислоту,

(18) (2S)-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) пропановую кислоту,

(19) 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)-2-метилпропановую кислоту,

(20) 1-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновую кислоту,

(21) 1-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновую кислоту,

(22) 1-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) циклопропанкарбоновую кислоту,

(23) 1-(4-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновую кислоту,

(24) 2-(4-(3-(индан-2-илокси)-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусную кислоту,

(25) 2-(4-(3-циклобутилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(26) 2-(4-(3-(индан-2-илокси)-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(27) 2-(4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(28) 2-(4-(3-циклобутилметокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(29) 2-(4-(3-этокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(30) 2-(4-(3-бутокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(31) 2-(4-(3-пропокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту,

(32) 2-(4-(3-(2-метилпропокси)-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусную кислоту или

(33) 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пиперидин-1-ил) уксусную кислоту.

7. Производное пиперидина по п.5, которое представляет

(1) этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(2) этиловый эфир 2-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(3) этиловый эфир 2-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусной кислоты,

(4) этиловый эфир 2-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(5) этиловый эфир 2-(4-(3-изопропилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(6) этиловый эфир 2-(4-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(7) этиловый эфир 2-(4-(3-цикпопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты,

(8) этиловый эфир 4-(4-(3-цикпопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)бутановой кислоты,

(9) этиловый эфир 2-(4-(3-цикпопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)бутановой кислоты,

(10) этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(11) этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(12) этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты,

(13) этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-изопропилоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(14) этиловый эфир 2-(4-(3-изопропилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(15) этиловый эфир 2-(4-(3-цикпогексилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(16) метиловый эфир 3-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты,

(17) метиловый эфир (2R)-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты,

(18) метиловый эфир (2S)-2-(4-(3-цикпопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты,

(19) бензиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)-2-метилпропановой кислоты,

(20) бензиловый эфир 1-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,

(21) бензиловый эфир 1-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) циклопропанкарбоновой кислоты,

(22) бензиловый эфир 1-(4-(3-метоксиметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,

(23) бензиловый эфир 1-(4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) циклопропанкарбоновой кислоты,

(24) бензиловый эфир 1-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,

(25) бензиловый эфир 1-(4-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,

(26) этиловый эфир 2-(4-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусной кислоты,

(27) метиловый эфир 2-(4-(3-бензилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(28) этиловый эфир 2-(4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) уксусной кислоты,

(29) метиловый эфир 2-(4-(3-гидрокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(30) этиловый эфир 2-(4-(3-(индан-2-илокси)-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(31) метиловый эфир 2-(4-(3-циклобутилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(32) метиловый эфир 2-(4-(3-(индан-2-илокси)-4-дифторметокси-фенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(33) метиловый эфир 2-(4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(34) метиловый эфир 2-(4-(3-цикпобутилметокси-4-дифторметокси-фенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(35) метиловый эфир 2-(4-(3-этокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(36) метиловый эфир 2-(4-(3-бутокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(37) метиловый эфир 2-(4-(3-пропокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(38) метиловый эфир 2-(4-(3-(2-метилпропокси)-4-дифторметокси-фенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты или

(39) этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) пиперидин-1-ил) уксусной кислоты.

8. Производное пиперидина по п.3, которое представляет

(1) N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-циано-пиперидин-1-ил) ацетамид,

(2) N-гидрокси-2-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) ацетамид,

(3) N-гидрокси-2-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамид,

(4) N-гидрокси-2-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-циано-пиперидин-1-ил)ацетамид,

(5) N-гидрокси-2-(4-(3-изопропилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамид,

(6) N-гидрокси-2-(4-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамид,

(7) N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) пропанамид,

(8) N-гидрокси-4-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) бутанамид,

(9) N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) бутанамид,

(10) N-гидрокси-2-(4-(3 -циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамид,

(11) N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) ацетамид,

(12) N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) пропанамид,

(13) N-гидрокси-2-(4-(3-цикпопентилокси-4-изопропилоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамид,

(14) N-гидрокси-3-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) пропанамид,

(15) (2R)-N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропанамид,

(16) (2S)-N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропанамид,

(17) N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)-2-метилпропанамид,

(18) N-гидрокси-1-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) циклопропанкарбоксамид,

(19) N-гидрокси-1-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоксамид,

(20) N-гидрокси-1-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоксамид или

(21) N-гидрокси-1-(4-(3-цикпобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил) циклопропанкарбоксамид.

9. Ингибитор PDE4, содержащий в качестве активного ингредиента производное пиперидина, представленное формулой (I) по п.1, или его нетоксичную соль.

10. Средство для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний (например, астмы, обструктивного легочного заболевания, сепсиса, саркоидоза, нефрита, гепатита и энтерита), диабетических заболеваний, аллергических заболеваний (например, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, сезонного конъюнктивита и атопического дерматита), аутоиммунных заболеваний (например, язвенного колита, болезни Крона, ревматизма, псориаза, рассеянного склероза и коллагеновой болезни), остеопороза, перелома костей, ожирения, депрессии, болезни Паркинсона, слабоумия, нарушения реперфузии при ишемии, лейкемии и СПИД, содержащее в качестве активного ингредиента производное пиперидина, представленное формулой (I) по п.1, или его нетоксичную соль.

Приоритет от 11.08.2000 устанавливается по пп.1, 9 и 10 для соединений формулы (I) или их нетоксичных солей со всеми заявленными значениями радикалов, кроме следующих:

R² и R³ означают: 5) атом водорода, 6) С1-8алкильную группу, замещенную фенильной группой, 7) С1-8алкильную группу, замещенную С1-8алкоксигруппой, или

R⁴ и R⁵, взятые вместе со связующим атомом углерода, представляют С3-7 насыщенное карбоциклическое кольцо;

R⁶ представляет 4) С1-8алкоксигруппу, замещенную фенильной группой.

Приоритет от 24.11.2000 устанавливается по пп.1, 9 и 10 для соединений формулы (I) или их нетоксичных солей, имеющих вышеисключенные значения радикалов.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным пиперидина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к

(1) производным пиперидина, представленным формулой (I)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны ниже),

или к их нетоксичным солям,

(2) способу их получения и

(3) средству, содержащему их в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень

Циклический аденозин 3',5'-монофосфат (сАМР) и циклический гуанозин 3',5'-монофосфат (cGMP) в качестве молекул трансдукции внутриклеточного сигнала (вторичных мессенджеров) разлагаются группой гидролаз, обычно называемой фосфодиэстеразой (PDE), на неактивные 5'-АМР и 5'-GMP соответственно.

Изоферменты PDE, которые инактивируют их, неравномерно присутствуют in vivo, но распределенные in vivo имеют специфическую локализацию в органах и ведут себя по-разному, например, при распределении в клетках и при распределении в тканях.

На сегодняшний день подтверждено присутствие 11 семейств PDE1-PDE11 (см. Current Opinion in Cell Biology, 12, 174-179 (2000)).

Из числа указанных PDE, PDE4 присутствует в различных клетках, таких как клетки гладкой мышцы дыхательных путей, эпителиальные клетки, воспалительные клетки (макрофаги, нейтрофилы и эозинофилы) и Т-лимфоциты, и управляет клеточными функциями путем регуляции внутриклеточного уровня сАМР в указанных клетках. С другой стороны, например, в тромбоцитах, клетках сердечной мышцы и клетках гладкой мышцы сосудов присутствуют другие PDE, такие как PDE5, которые принимают участие в управлении системой органов кровообращения путем регуляции внутриклеточного уровня cGMP или сАМР.

Таким образом, известно, что ингибиторы PDE4 обладают бронхолитической активностью, противовоспалительной активностью, ингибирующей активностью в отношении высвобождения медиатора, иммунодепрессивной активностью и т.д., потому что они вызывают аккумуляцию внутриклеточного сАМР путем ингибирования разложения сАМР, осуществляемого PDE4.

Соответственно, предполагается, что средства, специфически ингибирующие PDE4, не проявляют ингибирующих активностей в отношении других PDE, таких как PDE5, в органах кровообращения и являются пригодными для профилактики и/или лечения различных заболеваний, таких как воспалительные заболевания (например, астма, обструктивное легочное заболевание, сепсис, саркоидоз, нефрит, гепатит, энтерит и т.д.), диабетические заболевания, аллергические заболевания (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, сезонный конъюнктивит, атопический дерматит и т.д.), аутоиммунные заболевания (например, язвенный колит, болезнь Крона, ревматизм, псориаз, рассеянный склероз, коллагеновая болезнь и т.д.), остеопороз, перелом костей, ожирение, депрессия, болезнь Паркинсона, слабоумие, нарушение реперфузии при ишемии, лейкемия и AIDS (СПИД) (Exp. Opin. Invest. Drugs, 8, 1301-1325 (1999)).

В описании JP-T-8-509731 в качестве ингибиторов PDE4 указывается соединение, представленное формулой (А)

(где R^1A представляет Н или С1-6алкил; R^2A представляет С3-7алкил, С3-7циклоалкил и т.д.; R^3A представляет COR^4A, COCOR^4A и т.д.; R^4A представляет Н, OR^5A, NHOH и т.д. R^5A представляет Н, С1-6алкил и т.д.; Х ^А представляет О и т.д. и Y^A представляет О и т.д.),

или его фармацевтически приемлемая соль, которые обладают ингибирующей активностью в отношении PDE4 (необходимые части взяты из описания групп).

В описании WO 93/19747 также указывается, что соединение, представленное формулой (В)

(где R^1B представляет -(CR^4B R^5B)_rBR^6B; rB равно 1-6; каждый из R^4B и R^5B независимо представляет атом водорода или С1-2алкильную группу; R^6B представляет атом водорода, С3-6циклоалкильную группу и т.д.; Х^B представляет Y^BR^2B и т.д.; Y^B представляет О и т.д.; R^2B представляет метил, этил и т.д.; Х^2В представляет О и т.д.; Х^3В представляет атом водорода и т.д., sB равно 0-4; R^3B представляет атом водорода, CN и т.д.; Х^5В представляет атом водорода и т.д.; Z^B представляет CR^8B R^8BC(O)OR^14B, CR^8BR^8B C(Y'B)NR^10BR^14B и т.д.; R^8B представляет атом водорода и т.д.; R^10B представляет атом водорода, OR^8B и т.д. и R^14B представляет атом водорода и т.д.), или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующей активностью в отношении PDE4 (необходимые части взяты из описания групп).

Кроме того, в описании WO 93/19749 указывается, что соединение, представленное формулой (С)

(где R^1C представляет -(CR^4C R^5C)_rCR^6C и т.д.; rC равно 1-6; каждый из R^4C и R^5C независимо представляет атом водорода или С1-2алкильную группу; R^6C представляет атом водорода, С3-6циклоалкильную группу и т.д.; Х^С представляет Y^CR^2C и т.д.; Y^C представляет О и т.д.; R^2C представляет метил, этил и т.д.; Х^2С представляет О и т.д.; Х ^3С представляет атом водорода и т.д.; Х^4С представляет

и т.д.; R^3C представляет атом водорода, CN и т.д.; Х^5С представляет атом водорода и т.д.; sC равно 0-4; Z^C представляет С(О)OR^14C , С(Y'^С)NR^10CR^14C и т.д.; R^10C представляет атом водорода, OR^8C и т.д. R^8С представляет атом водорода и т.д. и R ^14C представляет атом водорода и т.д.), или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующей активностью в отношении PDE4 (необходимые части взяты из описания групп).

Описание изобретения

Для нахождения соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении PDE4, изобретатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что задачи могут быть выполнены производными пиперидина, представленными формулой (I), и, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к

(1) производным пиперидина, представленным формулой (I)

(где R¹ представляет 1) атом водорода или 2) цианогруппу;

каждый из R² и R³ независимо представляет 1) С1-8алкильную группу, 2) С3-7циклоалкильную группу, 3) С1-8алкильную группу, замещенную С3-7циклоалкильной группой, 4) С1-8алкильную группу, замещенную 1-3 атомом(ами) галогена, 5) атом водорода, 6) С1-8алкильную группу, замещенную фенильной группой, 7) С1-8алкильную группу, замещенную С1-8алкоксигруппой, или

(в которой n представляет число 1-5);

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет 1) атом водорода или 2) С1-8алкильную группу или

R ⁴ и R⁵, взятые вместе со связующим атомом углерода, представляют С3-7 насыщенное карбоциклическое кольцо;

R ⁶ представляет 1) гидроксильную группу, 2) С1-8алкоксигруппу, 3) -NHOH или 4) С1-8алкоксигруппу, замещенную фенильной группой, и

m равно нулю или целому числу 1-4),

или их нетоксичным солям,

(2) способу их получения и

(3) средству, содержащему их в качестве активного ингредиента.

Подробное описание изобретения

В формуле (I) C1-8алкильная группа включает метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную и октильную группы и их изомеры.

В формуле (I) С1-8алкоксигруппа включает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси и октилоксигруппы и их изомеры.

В настоящем изобретении атом галогена означает атом хлора, брома, фтора или иода.

В формуле (I) С3-7циклоалкильная группа включает циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы.

В формуле (I) С3-7 насыщенное карбоциклическое кольцо, представленное R⁴ и R⁵, взятыми вместе со связующим атомом углерода, включает С3-7циклоалкильные группы, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная и циклооктильная группы.

Если не указано иным образом, в настоящее изобретение включены все изомеры. Так, например, алкильная группа, алкоксигруппа и алкиленовая группа включают группы с прямой цепью и группы с разветвленной цепью. Кроме того, в настоящее изобретение включены изомеры с двойной связью, циклические, конденсированные циклические (Е-, Z-, цис-, транс-изомер), изомеры, вследствие присутствия асимметрического атома(ов) углерода, и т.д. (R-, S-изомер, -, -изомер, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры, имеющие оптическое вращение (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, разделенные хроматографией (высокополярное соединение, низкополярное соединение), равновесные соединения, их смеси при произвольных соотношениях и рацемические смеси.

В соответствии с настоящим изобретением, если не указано иным образом и как очевидно для специалистов в данной области, символ

указывает, что он связан с противоположной стороной плоскости (т.е. -конфигурация), символ

указывает, что он связан с передней стороной плоскости (т.е. -конфигурация), символ

указывает, что он представляет -, - или их смесь, и символ

указывает, что он представляет смесь -конфигурации и -конфигурации.

Соединение, представленное формулой (I), может быть превращено известными методами в нетоксичную соль.

В настоящем описании выражение «нетоксичная соль» включает соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аммония, соли амина, аддитивные соли кислот и подобные соединения.

Соль предпочтительно является нетоксичной и водорастворимой. Подходящие соли включают соли щелочных металлов (например, калия, натрия и т.д.), соли щелочноземельных металлов (например, кальция, магния и т.д.), соли аммония и фармацевтически приемлемых органических аминов (например, тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.).

Аддитивная соль кислоты предпочтительно является нетоксичной и водорастворимой. Соответствующие аддитивные соли кислоты включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромат, гидроиодат, сульфат, фосфат и нитрат, и соли органических кислот, такие как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изэтионат, глюкуронат и глюконат.

Кроме того, соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), или его соль могут быть превращены известными методами в сольват.

Сольват предпочтительно является нетоксичным и водорастворимым. Подходящие сольваты включают такие сольваты, как водный и спиртовой растворитель (например, этанол и т.д.).

В формуле (I) R' предпочтительно представляет цианогруппу.

В формуле (I) R² предпочтительно представляет С1-8алкильную группу, С3-7циклоалкильную группу или С1-8алкильную группу, замещенную С3-7циклоалкильной группой, и более предпочтительно метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, 2-метилпропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклопропилметильную группу.

В формуле (I) R³ предпочтительно представляет С1-8алкильную группу или С1-8алкильную группу, замещенную 1-3 атомом(ами) галогена, и более предпочтительно метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, 2-метилпропильную группу или дифторметильную группу.

В формуле (I) R⁴ и R⁵ предпочтительно представляют атомы водорода.

В формуле (I) R⁶ предпочтительно представляет гидроксильную группу или -NHOH и более предпочтительно -NHOH.

Из числа соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), предпочтительными соединениями являются соединения, представленные формулой (I-A)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (I-B)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (I-C)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (I-D)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-E)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-F)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-G)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-H)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-J)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-K)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

Конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, показанные в таблицах 1-10, соединения, описанные в примерах, и их нетоксичные соли, аддитивные соли кислоты и сольваты. Кроме того, в каждой таблице Ме представляет метильную группу; Et представляет этильную группу; i-Pr представляет изопропильную группу; СН₂-с-Pr представляет циклопропилметильную группу; СН₂-с-Pen представляет циклопентилметильную группу; с-Bu представляет циклобутильную группу; с-Pen представляет циклопентильную группу; CHF₂ представляет дифторметильную группу и другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше.

Таблица 1
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Таблица 2
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Таблица 3
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Таблица 4
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Таблица 5
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Таблица 6
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Таблица 7
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Таблица 8
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Таблица 9
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Таблица 10
№	R2	R 3	№	R 2	R3
1	Me	Me	33	CH 2-c-Pen	Me
2	Me	Et	34	CH2-c-Pen	Et
3	Me	i-Pr	35	CH2-c-Pen	i-Pr
4	Me	CH2-c-Pr	36	CH2-c-Pen	CH 2-c-Pr
5	Me	CH2-c-Pen	37	CH2-c-Pen	CH2-c-Pen
6	Me	c-Bu	38	CH2-c-Pen	c-Bu
7	Me	c-Pen	39	CH2-c-Pen	c-Pen
8	Me	CHF2	40	CH2-c-Pen	CHF 2
9	Et	Me	41	c-Bu	Me
10	Et	Et	42	c-Bu	Et
11	Et	i-Pr	43	c-Bu	i-Pr
12	Et	CH2-c-Pr	44	c-Bu	CH 2-c-Pr
13	Et	CH2-c-Pen	45	c-Bu	CH 2-c-Pen
14	Et	c-Bu	46	c-Bu	c-Bu
15	Et	c-Pen	47	c-Bu	c-Pen
16	Et	CHF2	48	c-Bu	CHF2
17	i-Pr	Me	49	c-Pen	Me
18	i-Pr	Et	50	c-Pen	Et
19	i-Pr	i-Pr	51	c-Pen	i-Pr
20	i-Pr	CH2-c-Pr	52	c-Pen	CH2-c-Pr
21	i-Pr	CH2-c-Pen	53	c-Pen	CH2-c-Pen
22	i-Pr	c-Bu	54	c-Pen	c-Bu
23	i-Pr	c-Pen	55	c-Pen	c-Pen
24	i-Pr	CHF 2	56	c-Pen	CHF2
25	CH2-c-Pr	Me	57	CHF 2	Me
26	CH2-c-Pr	Et	58	CHF 2	Et
27	CH2-c-Pr	i-Pr	59	CHF 2	i-Pr
28	CH2-c-Pr	CH2-c-Pr	60	CHF2	CH 2-c-Pr
29	CH2-c-Pr	CH 2-c-Pen	61	CHF 2	CH2-c-Pen
30	CH 2-c-Pr	c-Bu	62	CHF2	c-Bu
31	CH 2-c-Pr	c-Pen	63	CHF2	c-Pen
32	CH 2-c-Pr	CHF2	64	CHF2	CHF2

Способ получения соединений настоящего изобретения

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), может быть получено следующими способами или способами, описанными в примерах.

[1] Из числа соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), следующими методами а)-с) может быть получено соединение, в котором R⁶ представляет С1-8алкоксигруппу или С1-8алкильную группу, замещенную фенильной группой, и -OR² и -OR³ не представляют гидроксильную группу, т.е. соединение, представленное формулой (IA)

(где R^6-1 представляет С1-8алкоксигруппу или С1-8алкильную группу, замещенную фенильной группой; -OR ^2-1 и -OR^3-1 имеют такие же значения, как -OR ² и -OR³, при условии, что они не представляют гидроксильную группу; другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

а) Соединение, представленное формулой (IA), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (II-1)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

с соединением, представленным формулой (III-1)

(где R⁷ представляет удаляемую группу (например, атом галогена, трифторметилсульфонилоксигруппу, мезилоксигруппу или тозилоксигруппу), и другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

Реакция соединения, представленного формулой (II-1), с соединением, представленным формулой (III-1), известна. Так, например, ее осуществляют при 0-100°С в инертном органическом растворителе (например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, хлороформе, метиленхлориде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле и т.д.) в присутствии основания (например, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната натрия, карбоната цезия, триэтиламина, пиридина, 2,6-лутидина и т.д.).

b) Соединение, представленное формулой (IA), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (II-2)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

с соединением, представленным формулой (III-2):

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

Реакция соединения, представленного формулой (II-2), с соединением, представленным формулой (III-2), известна. Так, например, ее осуществляют в смеси инертных органических растворителей (например, диметилформамида, диметилсульфоксида, хлороформа, метиленхлорида, дихлорэтана, диэтилового эфира, тетрагидрофурана, ацетонитрила и т.д.) с уксусной кислотой в присутствии восстановителя (например, триацетоксиборгидрида натрия (NaBH(OAc)₃ ), цианоборгидрида натрия (NaBH₃CN) и т.д.) при 0-100°С.

c) Из числа соединений, представленных формулой (IA), соединение, в котором m равно 1 и каждый R⁴ и R⁵ представляет атом водорода, т.е. соединение, представленное формулой (IA-1)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (II-1), с соединением, представленным формулой (IV)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

Реакция соединения, представленного формулой (II-1), с соединением, представленным формулой (IV), известна. Так, например, ее осуществляют в инертном органическом растворителе (например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, хлороформе, метиленхлориде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле и т.д.) в присутствии основания (например, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната натрия, карбоната цезия, триэтиламина, пиридина, 2,6-лутидина и т.д.) при 0-100°С.

[2] Из числа соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), соединение, в котором, по меньшей мере, один из -COR⁶, -OR ² и -OR³ представляет карбоксильную группу или гидроксильную группу, т.е. соединение, представленное формулой (IB)

(где -COR^6-2, -OR^2-2 и -OR^3-2 имеют такие же значения, как -COR⁶ , -OR² и -OR³, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет карбоксильную группу или гидроксильную группу, и другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше), может быть получено путем реакции удаления защитной группы из соединения из числа соединений формулы (IA), полученных вышеуказанными способами, в котором -COR^6-1, -OR^2-1 или -OR^3-1 представляет карбоксильную группу или гидроксильную группу, защищенную защитной группой, т.е. соединения, представленного формулой (IA-2)

(где -COR^6-3, -OR^2-3 и -OR^3-3 имеют такие же значения, как -COR⁶ , -OR² и -OR³, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет карбоксильную группу или гидроксильную группу, защищенную защитной группой, и другие символы имеют такие значения, которые указаны выше).

Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу и бензильную группу.

Примеры защитной группы для гидроксильной группы включают метоксиметильную группу, 2-тетрагидропиранильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, ацетильную группу и бензильную группу.

Защитные группы для карбоксильной группы и гидроксильной группы в особенности не ограничены вышеуказанными группами и могут быть также использованы другие группы до тех пор, пока их можно легко и селективно удалять. Так, например, могут быть использованы защитные группы, которые указаны T.W. Greene в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999.

Реакция удаления указанных защитных групп для карбоксильной группы и гидроксильной группы известна и ее примеры включают:

(1) реакцию снятия защиты в щелочной среде,

(2) реакцию снятия защиты в кислой среде,

(3) реакцию снятия защиты гидролизом,

(4) реакцию удаления силильной группы и подобные реакции.

Указанные методы конкретно описаны ниже.

(1) Реакцию снятия защиты в щелочной среде осуществляют, например, в органическом растворителе (например, метаноле, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде и т.д.) с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и т.д.), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция и т.д.) или карбоната (например, карбоната натрия, карбоната калия и т.д.), органического амина (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиперазина и т.д.) или соли четвертичного аммония (например, фторида тетрабутиламмония и т.д.), или их водного раствора, или их смеси при температуре 0-40°С.

(2) Реакцию снятия защиты в кислой среде осуществляют, например, в органическом растворителе (например, метиленхлориде, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле и т.д.) с использованием органической кислоты (например, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты и т.д.), неорганической кислоты (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и т.д.) или их смеси (например, смеси бромистоводородная кислота/уксусная кислота и т.д.) при 0-100°С.

(3) Реакцию снятия защиты гидролизом осуществляют, например, в растворителе, таком как система на основе простого эфира (например, тетрагидрофурана, диоксана, диметоксиэтана, диэтилового эфира и т.д.), система на основе спирта (например, метанола или этанола), система на основе бензола (например, бензола, толуола и т.д.), система на основе кетона (например, ацетона, метилэтилкетона и т.д.), система на основе нитрила (например, ацетонитрила и т.д.), система на основе амида (например, диметилформамида и т.д.), вода, этилацетат, уксусная кислота или смесь двух или более указанных растворителей, в присутствии катализатора (например, палладия на углероде, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины, никеля Ренея и т.д.) при обычном или повышенном давлении в атмосфере водорода или в присутствии формиата аммония при температуре 0-200°С.

(4) Реакцию удаления силильной группы осуществляют, например, в органическом растворителе, смешиваемым с водой (например, в тетрагидрофуране, ацетонитриле и т.д.) с использованием фторида тетрабутиламмония при температуре 0-40°С.

Как понятно специалистам в данной области, целевое соединение настоящего изобретения может быть легко получено с использованием указанных методов снятия защиты.

[3] Из числа соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), соединение, в котором R⁶ представляет -NHOH, и -OR² и -OR³ не представляют гидроксильную группу, т.е. соединение, представленное формулой (IC)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

может быть получено снятием защиты из соединения, представленного формулой (V)

(где R⁸ представляет защитную группу для гидроксамовой кислоты и другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

Защитная группа для гидроксамовой кислоты включает трет-бутильную группу, -С(СН₃) ₂-ОСН₃, бензильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу и тетрагидропиран-1-ильную группу, но без особого ограничения могут быть также использованы другие группы до тех пор, пока их можно легко и селективно удалять. Так, например, могут быть использованы защитные группы, указанные T.W. Greene в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999.

Реакции удаления указанных защитных групп для гидроксамовой кислоты являются известными и их примеры включают:

(1) реакцию снятия защиты в щелочной среде,

(2) реакцию снятия защиты в кислой среде,

(3) реакцию снятия защиты гидролизом,

(4) реакцию удаления силильной группы и подобные реакции.

Указанные реакции можно осуществлять вышеуказанными методами.

[4] Из числа соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), соединение, в котором R⁶ представляет -NHOH, и, по меньшей мере, один из -OR² и -OR ³ представляет гидроксильную группу, т.е. соединение, представленное формулой (ID)

(где -OR^2-4 и -OR^3-4 имеют такие же значения, как -OR² и -OR³, при условии, что, по меньшей мере, одна их группа представляет гидроксильную группу и другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

может быть получено реакцией снятия защитной группы из соединения из числа соединений формулы (IC), полученных указанным выше способом, в котором -OR^2-1 или -OR^3-1 представляет гидроксильную группу, защищенную защитной группой, т.е. соединения, представленного формулой (IC-1)

(где -OR^2-5 и -OR^3-5 имеют такие же значения, как -OR² и -OR³, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет гидроксильную группу, защищенную защитной группой, и другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

Реакцию удаления защитной группы можно осуществлять указанными выше методами.

Соединения, представленные формулами (II-1), (II-2), (III-1), (III-2), (IV) и (V), являются известными соединениями или могут быть легко получены известными способами.

Так, например, соединения, представленные формулами (II-1), (II-2) и (V), могут быть получены способами, показанными на следующих реакционных схемах 1-3.

На реакционных схемах Ме представляет метильную группу; Et представляет этильную группу; Вос представляет трет-бутоксикарбонильную группу; Ms представляет мезильную группу; LiHMDS представляет гексаметилдисилазан лития; ТФУ представляет трифторуксусную кислоту и другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше.

На реакционных схемах 1 и 3 соединения, используемые в качестве исходных соединений, представленные формулами (VI), (X), (XIII) и (XVII), являются известными соединениями или могут быть легко получены известными способами.

В каждой представленной в данном описании реакции продукт реакции может быть очищен обычными методами очистки, такими как перегонка при обычном давлении или пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния, промывка и перекристаллизация. Очистку можно осуществлять в каждой реакции или после завершения нескольких реакций.

[Фармакологические эффекты]

Ингибирующая активность соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), в отношении PDE4 была подтверждена следующими испытаниями.

Анализ фермента in vitro

Методы испытаний

В среде PRMI 1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, культивировали клетки U937 (происходящие из моноцитов человека). Клетки U937 собирали и гомогенизировали в 20 мМ буфере Tris-HCl [pH 8,0, содержащем PMSF (1 мМ), лейпептин (1 мкг/мл) и пепстатин А (1 мкг/мл). После центрифугирования (при 15000 оборотов в минуту в течение 10 минут) супернатант извлекали и фильтровали через 0,45 мкм фильтр. Образец помещали на колонку MonoQ (c сильной анионообменной смолой, изготовленную Pharmacia) и элюировали NaCl при градиенте плотности от 0 до 0,8 М. Извлекали фракции, в которых активность PDE исчезала под действием 10 мкМ ролипрама (ингибитор, селективно действующий на PDE4) и использовали в качестве ферментного раствора для определения ингибирующей активности в отношении PDE4.

Ферментативную активность измеряли следующим методом. Смешивали 80 мкл разбавленного ферментного раствора в фосфатном буфере (рН 7,4), содержащем 0,1 мг/кг бычьего сывороточного альбумина), 10 мкл раствора соединения настоящего изобретения (в 10% ДМСО) и 10 мкл ³Н-сАМР (20000 имп/мин, 10 мкМ) [в имидазольном буфере (100 мМ, рН 7,5), содержащем MgSO ₄ (100 мМ) и бычий сывороточный альбумин (1 мг/мл)] и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию прекращали обработкой реакционного раствора в микроволновой печи в течение 2,5 минут. После центрифугирования (при 2000 оборотов в минуту в течение 1 минуты) добавляли 10 мкл змеиного яда (1 мг/мл, производимого Sigma, торговое название V7000) и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. На колонку из оксида алюминия (100 мкл) помещали 50 мкл супернатанта, элюировали 80 мкл 0,005 н. хлористоводородной кислоты и измеряли радиоактивность элюата.

Степень ингибирующей активности соединения настоящего изобретения в отношении PDE4 вычисляли в соответствии со следующим уравнением:

Степень ингибирующей активности в отношении PDE4 (%) = (1-радиоактивность в присутствии соединения настоящего изобретения/радиоактивность в отсутствие соединения настоящего изобретения) x 100.

Вычисляли значение IC₅₀ для каждого соединения как концентрацию соединения настоящего изобретения, которая ингибирует 50% активности PDE4.

Результаты испытаний представлены в таблице 11.

Ингибирующая активность в отношении продуцирования TNF-

Пробу гепаринизованной крови, собранной у здорового человека, распределяли в 96-луночный планшет, 180 мкл/лунка. Распределяли раствор соединения настоящего изобретения (конечная концентрация ДМСО: 0,1% или менее) в количестве 10 мкл и планшету давали возможность стоять при 37°С в течение 30 минут в инкубаторе с 5% CO₂. Реакцию инициировали добавлением 10 мкл раствора LPS. Через 6 часов инкубации с CO₂ (5% CO₂, увлажненный) планшет встряхивали и центрифугировали при 300×g в течение 5 минут для извлечения 50 мкл супернатанта (плазма крови). Количество TNF- в супернатанте измеряли с использованием набора ELISA для TNF- человека (DIACLONE Кат. №850090096) в соответствии с приложенным методом. В результате было установлено, что соединение настоящего изобретения показывает зависящую от дозы ингибирующую активность.

[Токсичность]

Токсичность соединения настоящего изобретения, представленного формулой (I), является очень низкой, поэтому считается, что соединение является достаточно безопасным при использовании его в качестве фармацевтического препарата.

Промышленная применимость

[Применение в фармации]

Поскольку соединение настоящего изобретения обладает ингибирующей активностью в отношении PDE4, предполагается, что оно является полезным для профилактики и/или лечения различных заболеваний, таких как воспалительные заболевания (например, астма, обструктивное легочное заболевание, сепсис, саркоидоз, нефрит, гепатит, энтерит и т.д.), диабетические заболевания, аллергические заболевания (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, сезонный конъюнктивит, атопический дерматит и т.д.), аутоиммунные заболевания (например, язвенный колит, болезнь Крона, ревматизм, псориаз, рассеянный склероз, коллагеновая болезнь и т.д.), остеопороз, перелом костей, ожирение, депрессия, болезнь Паркинсона, слабоумие, нарушение реперфузии при ишемии, лейкемия и СПИД.

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), его нетоксичную соль или его гидрат обычно вводят системно или местно и перорально или парентерально, когда их используют для вышеуказанных целей.

Дозы определяют в зависимости от возраста, массы тела, симптомов заболевания, терапевтического действия, способа введения, продолжительности лечения и подобных факторов. Обычно взрослому человеку вводят перорально от одного до семи раз в день от 1 до 1000 мг или вводят парентерально (предпочтительно внутривенно) от одного до семи раз в день от 1 до 100 мг, или вводят непрерывно через вену в течение времени от 1 до 24 часов в сутки.

Поскольку доза изменяется в зависимости от различных условий, указанных выше, имеются такие случаи, в которых могут быть использованы более низкие или более высокие дозы, чем дозы в вышеуказанных диапазонах.

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), может быть введено в форме твердых композиций, жидких композиций и других композиций, предназначенных для перорального введения, и инъекций, линиментов, суппозиториев, глазных капель, средств для ингаляции и т.д., предназначенных для парентерального введения.

Твердые композиции для перорального введения включают таблетки, пилюли, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы и подобные препараты.

Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В указанных твердых композициях одно или несколько активных соединений смешивают, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или алюминий метасиликата магния. Композиция может также содержать дополнительные добавки, иные, чем инертный разбавитель, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния, дезинтеграторы, такие как гликоляткальцийцеллюлоза, стабилизаторы, такие как лактоза, и средства, способствующие растворению, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Если необходимо, таблетки или пилюли могут быть покрыты пленкой растворимых в желудке или энтеросолюбильных средств, таких как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза и фталат гидроксипропилцеллюлозы, или покрыты двумя или более пленками. Кроме того, включены капсулы абсорбируемых материалов, таких как желатин.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, сиропы, эликсиры и подобные препараты. В данных жидких композициях одно или несколько активных соединений содержится в обычно используемом инертном разбавителе (например, очищенной воде, спирте). Кроме того, данные композиции могут также содержать вспомогательные добавки, такие как увлажняющие средства или суспендирующие средства, подсластители, корригенты и консерванты.

Другие композиции для перорального введения включают аэрозоли, содержащие одно или более активных соединений, которые получают известными методами. Такие композиции, кроме инертных разбавителей, могут содержать стабилизаторы, такие как бисульфат натрия, буферы для изотоничности раствора, изотонические растворы, такие как хлорида натрия, цитрата натрия или лимонной кислоты. Способ приготовления аэрозолей описан в патентах США №2868691 и 3095355.

Инъекции для парентерального введения в настоящем изобретении включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы и суспензии включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Неводные растворы и суспензии включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, POLYSORBATE 80 (зарегистрированная торговая марка) и т.д. Стерильные водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии могут быть использованы в виде смеси. Такие композиции могут дополнительно содержать консерванты, увлажняющие средства, эмульгаторы, диспергаторы, стабилизаторы (например, лактозу), вспомогательные добавки, такие как солюбилизаторы (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту). Их можно стерилизовать фильтрацией через бактерииудерживающий фильтр, включением стерилизующего средства или облучением. Так, например, их можно также изготавливать в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в дистиллированной воде или другом стерильном разбавителе, подходящем для инъекции, перед использованием лиофилизованного продукта.

Дозированная форма жидких лекарственных средств, вводимых каплями, предназначенных для парентерального введения, включает капли для глаз, капли для глаз в виде суспензии, капли для глаз в виде эмульсии, капли для глаз, растворяемые при их использовании, и глазные жидкие мази.

Указанные жидкие лекарственные средства, вводимые каплями, изготавливают известными методами. Так, например, капли для глаз могут быть получены в случае необходимости соответствующим выбором изотонизирующих средств (например, фосфата натрия, ацетата натрия и т.д.), поверхностно-активных веществ (например, POLYSORBATE 80 (название продукта), полиокси 40 стеарата, касторового масла, гидрированного по полиоксиэтилену, и т.д.), солюбилизирующих средств (цитрата натрия, эдетата натрия и т.д.), консервантов (например, бензалконийхлорида, парабена и т.д.) и подобных веществ. Их стерилизуют на конечной стадии или получают асептической обработкой.

Средства для ингаляции для парентерального введения включают аэрозоли, порошки для ингаляции и жидкости для ингаляции, причем жидкость для ингаляции может быть в форме, которую при использовании растворяют или суспендируют в воде или в соответствующей среде.

Указанные средства для ингаляции могут быть получены в соответствии с известными методами.

Так, например, жидкость для ингаляции может быть получена при необходимости соответствующим выбором консервантов (например, бензалконийхлорида, парабена и т.д.), красителей, буферов (например, фосфата натрия, ацетата натрия и т.д.), изотонизирующих средств (например, хлорида натрия, концентрированного глицерина и т.д.), загустителей (например, карбоксивинилового полимера и т.д.), средств, способствующих поглощению, и подобных средств.

Порошки для ингаляции могут быть получены при необходимости соответствующим выбором смазывающих веществ (например, стеариновой кислоты, ее солей и т.д.), связующих (например, крахмала, декстрина и т.д.), эксципиентов (например, лактозы, целлюлозы и т.д.), красителей, консервантов (например, бензалконийхлорида, парабена и т.д.), средств, способствующих поглощению, и подобных средств.

При введении жидкости для ингаляции обычно используют распылитель (например, пульверизатор, ингалятор). При использовании для ингаляции порошков обычно применяется устройство для введения ингаляцией порошковых средств.

Другие композиции для парентерального введения включают жидкости для наружного применения, линименты для чрескожного введения, мази, суппозитории для внутриректального введения, пессарии для интравагинального введения и подобные средства, содержащие одно или несколько активных соединений, которые могут быть получены известными способами.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Настоящее изобретение объяснено ниже более подробно на основе ссылочных примеров и примеров; однако настоящее изобретение не ограничено только ими.

Растворители в круглых скобках показывают растворители для проявления или элюирования и соотношения используемых растворителей в об.% при хроматографических разделениях или ТСХ. Растворители в круглых скобках в спектре ЯМР показывают растворители для измерения.

Ссылочный пример 1

(трет-Бутокси)-N,N-бис(2-гидроксиэтил)карбоксамид

К раствору в метиленхлориде (200 мл) бис(2-гидроксиэтил)амина (20,0 г) при 0°С добавляли по каплям раствор в метиленхлориде (50 мл) ди-трет-бутилдикарбоната (45,6 г), затем перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1 1:2 только этилацетат), в результате получали указанное в заголовке соединение (41,0 г), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (CDCl ₃): 3,80 (с, 4H), 3,43 (с, 4H), 3,60-3,00 (шир., 2H), 1,47 (с, 9H).

Ссылочный пример 2

(трет-Бутокси)-N,N-бис(2-(метилсульфонилокси)этил)карбоксамид

К раствору в метиленхлориде (80 мл) соединения (7,85 г), полученного в ссылочном примере 1, при -78°С добавляли по каплям триэтиламин (16,0 мл) и мезилхлорид (8,89 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут и добавляли к ней воду, затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (дважды). Экстракт промывали насыщенным раствором соли. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали указанное в заголовке соединение (13,2 г), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат).

ЯМР (CDCl₃): 4,40-4,25 (м, 4H), 3,62 (шир.т, J = 5,4 Гц, 4H), 3,04 (с, 6H), 1,48 (с,9H).

Ссылочный пример 3

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-илкарбоновой кислоты

К безводному раствору в тетрагидрофуране (30 мл) нитрила 2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этана (2,50 г) при -78°С добавляли по каплям 1,0 М гексаметилдисилазан лития (LiHMDS, 24,0 мл в ТГФ), затем перемешивали при -78°С в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор в тетрагидрофуране (10 мл) соединения (2,17 г), полученного в ссылочном примере 2, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и насыщенным раствором соли и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:диэтиловый эфир = 2:1 1:2 только диэтиловый эфир), в результате получали указанное в заголовке соединение (1,78 г), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,56 (гексан:этилацетат = 2:1).

Ссылочный пример 4

Гидрохлорид 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидина

К раствору в метиленхлориде (10 мл) соединения (1,68 г), полученного в ссылочном примере 3, при комнатной температуре добавляли метилтиобензол (5 мл) и трифторуксусную кислоту (5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали метиленхлоридом (дважды). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4 н. раствор хлористого водорода-этилацетата (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и фильтровали осажденное твердое вещество, в результате получали указанное в заголовке соединение (510 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (CDCl ₃): 10,02 (шир.с, 2H), 7,10-7,00 (м, 2H), 6,88 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,82 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,80-3,60 (м, 2H), 3,50-3,30 (м, 2H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,40-2,20 (м, 2H), 2,10-1,80 (м, 6H), 1,80-1,60 (м, 2H).

Пример 1

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

Смесь соединения (300 мг), полученного в ссылочном примере 4, карбоната калия (246 мг), диметилформамида (4 мл) и этилового эфира 2-бромуксусной кислоты (0,15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1 1:1 только этилацетат), в результате получали указанное в заголовке соединение (341 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl ₃): 7,10-6,95 (м, 2H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,31 (с, 2H), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,75-2,55 (м, 2H), 2,30-2,05 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 2H), 2,00-1,80 (м, 6H), 1,80-1,50 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Примеры 1(1) - 1(14)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как и в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 4, или соответствующего производного амина и этилового эфира 2-бромуксусной кислоты или соответствующего галогенового производного.

Пример 1(1)

Этиловый эфир 2-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,33 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,06 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,22 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,31 (с, 2H), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,30-2,15 (м, 2H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 1(2)

Этиловый эфир 2-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат).

ЯМР (CDCl ₃): 7,30-6,95 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,10 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,31 (с, 2H), 3,13-3,05 (м, 2H), 2,73-2,60 (м, 2H), 2,26-2,15 (м, 2H), 2,12-2,05 (м, 2H), 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(3)

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,05 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,86 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,30 (с, 2H), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,25-2,10 (м, 2H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,40-1,20 (м, 1H), 0,70-0,60 (м, 2H), 0,40-0,30 (м, 2H).

Пример 1(4)

Этиловый эфир 2-(4-(3-изопропилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,10-7,00 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,30 (с, 2H), 3,20-3,00 (м, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,25-2,10 (м, 2H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(5)

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,95 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,02-7,00 (м, 1H), 6,90-6,80 (м, 2H), 4,67 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,31 (с, 2H), 3,12-3,05 (м, 2H), 2,73-2,60 (м, 2H), 2,55-2,43 (м, 2H), 2,33-2,00 (м, 6H), 1,93-1,78 (м, 1H), 1,76-1,60 (м, 1H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(6)

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты

ТСХ: Rf 0,46 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,05-6,95 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,30-4,15 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,37 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,90-2,65 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 6H), 1,75-1,50 (м, 2H), 1,35 (д, J=7,4 Гц, 3H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(7)

Этиловый эфир 4-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)бутановой кислоты

ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат = 2:3).

ЯМР (CDCl₃): 7,02-6,98 (м, 2H), 6,87-6,84 (м, 1H), 4,83-4,76 (м, 1H), 4,15 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,05-2,97 (м, 2H), 2,52-2,43 (м, 4H), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,12-2,03 (м, 4H), 2,01-1,76 (м, 8H), 1,68-1,55 (м, 2H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(8)

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)бутановой кислоты

ТСХ: Rf 0,55 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,02-6,98 (м, 2H), 6,88-6,83 (м, 1H), 4,83-4,76 (м, 1H), 4,24 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,16-3,10 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,95-2,84 (м, 1H), 2,79-2,69 (м, 1H), 2,13-2,01 (м, 4H), 2,00-1,54 (м, 10H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 1(9)

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,54 (т, J=75,3 Гц, 1H), 4,83 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,20-3,00 (м, 2H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,30-2,10 (м,2H), 2,15-2,00 (м, 2H), 2,00-1,70 (м, 6H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(10)

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,80 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,05-6,95 (м, 2H), 6,86 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,06 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,30 (с, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,25-2,10 (м, 2H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 6H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(11)

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты

ТСХ: Rf 0,41 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,05-6,95 (м, 2H), 6,86 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,30-4,15 (м, 2H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,36 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,90-2,65 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 6H), 1,70-1,50 (м, 2H), 1,42 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,34 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,32 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 1(12)

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-изопропилоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,87 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,01-6,97 (м, 2H), 6,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,80-4,74 (м, 1H), 4,42 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,22 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,30 (с, 2H), 3,12-3,02 (м, 2H), 2,72-2,61 (м, 2H), 2,26-2,14 (м, 2H), 2,12-2,05 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 2H), 1,65-1,50 (м, 6H), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 1(13)

Этиловый эфир 2-(4-(3-изопропилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,63 (гексан:этилацетат = 1:3).

ЯМР (CDCl₃): 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 6,57 (т, J=75,5 Гц, 1H), 4,58 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,14-3,06 (м, 2H), 2,73-2,63 (м, 2H), 2,26-2,15 (м, 2H), 2,21-2,04 (м, 2H), 1,37 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(14)

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклогексилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,53 (гексан:этилацетат = 1:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 6,58 (т, J=75,5 Гц, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,13-3,06 (м, 2H), 2,72-2,63 (м, 2H), 2,25-2,15 (м, 2H), 2,12-2,03 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,85-1,72 (м, 2H), 1,66-1,50 (м, 2H), 1,50-1,23 (м, 4H), 1,28 (т, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 2

2-(4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

Смесь соединения (330 мг), полученного в примере 1, этанола (5 мл) и 2 н. водного раствора гидроксида натрия (0,86 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 2 н. хлористоводородной кислотой (0,86 мл) и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:вода = 10:2:0,1), в результате получали соединение настоящего изобретения (278 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:1:0,2).

ЯМР (CDCl₃): 7,10-7,00 (м, 2H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,83 (м, 1H), 4,30-4,00 (шир., 1H), 3,85 (с, 3H), 3,56 (шир.д, J=12,6 Гц, 2H), 3,46 (с, 2H), 2,99 (шир.т, J=12,6 Гц, 2H), 2,51 (шир.т, J=12,6 Гц, 2H), 2,19 (шир.д, J=12,6 Гц, 2H), 2,05-1,75 (м, 6H), 1,70-1,55 (м, 2H).

Примеры 2(1) - 2(14)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в примере 2, с использованием соединения, полученного в примерах 1(1)-1(14), вместо соединения, полученного в примере 1.

Пример 2(1)

2-(4-(3,4-Диметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:2:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,10-7,00 (м, 2H), 6,97 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,00-3,00 (шир., 1H), 3,23 (с, 2H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,20-1,95 (м, 4H).

Пример 2(2)

2-(4-(3-Этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,10-7,05 (м, 2H), 6,95-6,85 (м, 1H), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,50-3,40 (м, 4H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,60-2,40 (м, 3H), 2,25-2,15 (м, 2H), 1,49 (т, = 6,9 Гц, 3H).

Пример 2(3)

2-(4-(3-Циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:2:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,05-6,95 (м, 3H), 3,83 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,60-2,90 (шир., 1H), 3,27 (с, 2H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 2H), 2,20-1,95 (м, 4H), 1,20 (м, 1H), 0,65-0,55 (м, 2H), 0,40-0,25 (м, 2H).

Пример 2(4)

2-(4-(3-Изопропилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,10 (этилацетат).

ЯМР (CDCl ₃): 7,15-7,00 (м, 2H), 6,95-6,85 (м, 1H), 4,59 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,05-2,93 (м, 2H), 2,85-2,60 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,24-2,12 (м, 2H), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H).

Пример 2(5)

2-(4-(3-Циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,10 (этилацетат).

ЯМР (CDCl ₃): 7,10-7,00 (м, 1H), 6,95-6,85 (м, 2H), 4,71 (квинт, J=7,5 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,70-3,40 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,70-2,00 (м, 9H), 2,00-1,80 (м, 1H), 1,80-1,60 (м, 1H).

Пример 2(6)

2-(4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,67 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 15:2:1).

ЯМР (ДМСО-d₆) 7,03-6,94 (м, 3H), 4,88-4,80 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,30 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,00-2,70 (шир., 1H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,78-2,68 (м, 1H), 2,66-2,56 (м, 1H), 2,13-2,04 (м, 2H), 2,02-1,80 (м, 4H), 1,76-1,63 (м, 4H), 1,63-1,50 (м, 2H), 1,19 (д, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 2(7)

4-(4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 8:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,03-6,94 (м, 3H), 4,87-4,81 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,31 (шир., 1H), 3,01-2,96 (м, 2H), 2,44-2,38 (м, 2H), 2,33-2,21 (м, 4H), 2,13-2,08 (м, 2H), 2,00-1,94 (м, 2H), 1,92-1,83 (м, 2H), 1,76-1,63 (м, 6H), 1,62-1,54 (м, 2H).

Пример 2(8)

2-(4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,02-6,93 (м, 3H), 4,87-4,80 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,31 (шир., 1H), 3,05 (т, J=7,4 Гц, 1H), 2,97-2,86 (м, 2H), 2,81-2,70 (м, 1H), 2,64-2,54 (м, 1H), 2,13-2,04 (м, 2H), 1,99-1,80 (м, 4H), 1,75-1,63 (м, 6H), 1,63-1,51 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 2(9)

2-(4-(3-Циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:1:0,2).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,25-7,15 (м, 2H), 7,09 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,01 (т, J=75,0 Гц, 1H), 4,98 (м, 1H), 3,60-3,00 (шир., 1H), 3,26 (с, 2H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 4H), 1,65-1,50 (м,2H).

Пример 2(10)

2-(4-(3-Циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:1:0,2).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,05-6,90 (м, 3H), 4,83 (м, 1H), 4,00 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,00-3,00 (шир., 1H), 3,23 (с, 2H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,15-1,90 (м, 4H), 1,95-1,80 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 4H), 1,65-1,50 (м, 2H), 1,29 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 2(11)

2-(4-(3-Циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:1:0,2).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,05-6,90 (м, 3H), 4,83 (м, 1H), 3,99 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,90-3,00 (шир., 1H), 3,31 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,05-2,85 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 2H), 2,05-1,80 (м, 4H), 1,80-1,60 (м, 4H), 1,65-1,50 (м, 2H), 1,29 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 2(12)

2-(4-(3-Циклопентилокси-4-изопропилоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,84-4,78 (м, 1H), 4,44 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,48-3,34 (м, 4H), 3,02-2,90 (м, 2H), 2,48-2,30 (м, 2H), 2,20-1,75 (м, 9H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,0 Гц, 6H).

Пример 2(13)

2-(4-(3-Изопропилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:2:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,25 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,04 (т, J=74,6 Гц, 1H), 4,74 (септ, J=5,9 Гц, 1H), 3,31 (шир., 1H), 3,23 (с, 2H), 3,05-2,98 (м, 2H), 2,63-2,53 (м, 2H), 2,14-1,98 (м, 4H), 1,28 (д, J=5,9 Гц, 6H).

Пример 2(14)

2-(4-(3-Циклогексилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:2:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,03 (т, J=74,6 Гц, 1H), 4,52 (м, 1H), 3,33 (шир., 1H), 3,19 (с, 2H), 3,06-2,97 (м, 2H), 2,61-2,50 (м, 2H), 2,15-1,98 (м, 4H), 1,93-1,82 (м, 2H), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,55-1,25 (м, 6H).

Ссылочный пример 5

N-(1-Метил-1-метоксиэтил)-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамид

Соединение (239 мг), полученное в примере 2, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC, 192 мг), 1-гидроксибензотриазол (HOBt, 135 мг), диметилформамид (4 мл) и (1-метокси-1-метилэтил)оксиамин (0,35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (дважды), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1 только этилацетат), в результате получали указанное в заголовке соединение (289 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат).

ЯМР (CDCl₃): 8,94 (шир.с, 1H), 7,05-6,90 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,81 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,23 (с, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,80-2,65 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 2H), 2,10-1,75 (м, 8H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,46 (с, 6H).

Пример 3

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида

Смесь соединения (280 мг), полученного в ссылочном примере 5, метанола (3 мл) и 2 н. хлористоводородной кислоты (0,35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток измельчали и фильтровали с простым изопропиловым эфиром и небольшим количеством метанола, в результате получали соединение настоящего изобретения (189 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ: метанол = 10:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,08 (шир.с, 3H), 4,75 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,30 (с, 2H), 3,02 (шир.д, J=14,4 Гц, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,20-1,95 (м, 4H), 2,00-1,65 (м, 6H), 1,60-1,40 (м, 2H).

Примеры 4-4(11)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как и в ссылочном примере 5 примере 3, с использованием соединения, полученного в примерах 2(1) - 2(12), вместо соединения, полученного в примере 2.

Пример 4

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,05-6,95 (м, 2H), 6,85 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,80-6,00 (шир., 3H), 3,75 (с, 6H), 3,28 (с, 2H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,70-2,55 (м, 2H), 2,20-1,90 (м,4H).

Пример 4(1)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида

ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат).

ЯМР (пиридин-d ₅+CDCl₃): 8,30-7,00 (м, 5H), 6,93-6,87 (м, 1H), 3,95 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,34 (с, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,15-1,95 (м, 4H), 1,33 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 4(2)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ: метанол = 10:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 8,80-7,50 (шир., 3H), 7,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,30 (с, 2H), 3,10-2,90 (м, 2H), 2,70-2,55 (м, 2H), 2,15-1,95 (м, 4H), 1,26 (м, 1H), 0,55-0,45 (м, 2H), 0,35-0,25 (м, 2H).

Пример 4(3)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-изопропилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида

ТСХ: Rf 0,22 (этилацетат).

ЯМР (пиридин-d ₅+CDCl₃): 7,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=6,0, 2,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,25-5,50 (м, 3H), 4,51 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,28 (с, 2H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,75-2,55 (м, 2H), 2,15-1,95 (м, 4H), 1,28 (д, J=6,0 Гц, 6H).

Пример 4(4)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида

ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат).

ЯМР (пиридин-d ₅+CDCl₃): 7,05-7,00 (м, 2H), 6,95-6,88 (м, 1H), 6,80-6,20 (м, 3H), 4,65 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,36 (с, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,75-2,65 (м, 2H), 2,40-2,30 (м, 2H), 2,20-1,90 (м, 6H), 1,75-1,40 (м, 2H).

Пример 4(5)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропанамида

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,20 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,45 (шир., 3H), 4,82-4,75 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,53 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,23-3,02 (м, 3H), 2,93-2,82 (м, 1H), 2,26-2,10 (м, 4H), 1,95-1,65 (м, 6H), 1,53-1,41 (м, 2H), 1,47 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 4(6)

Гидрохлорид N-гидрокси-4-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)бутанамида

ТСХ: Rf 0,63 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,29 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,04 (шир., 3H), 4,89-4,83 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,32-3,28 (м, 2H), 2,90-2,63 (м, 6H), 2,46 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,26-2,14 (м, 4H), 1,92-1,85 (м, 4H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,56-1,45 (м, 2H).

Пример 4(7)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)бутанамида

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,20 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,35 (шир., 3H), 4,83-4,76 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,34-3,15 (м, 4H), 3,06-2,96 (м, 1H), 2,27-2,00 (м, 5H), 1,95-1, 62 (м, 7H), 1,54-1,39 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 4(8)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,97 (т, J=75,0 Гц, 1H), 6,60-5,60 (шир., 3H), 4,74 (м, 1H), 3,31 (с, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 4H), 1,85-1,60 (м, 6H), 1,60-1,40 (м, 2H).

Пример 4(9)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 8,10-7,20 (шир., 3H), 7,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,76 (м, 1H), 3,97 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,20-1,95 (м, 4H), 2,00-1,65 (м, 6H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,31 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 4(10)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропанамида

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,14 (шир.с, 1H), 7,03 (шир.д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30-6,60 (шир., 3H), 4,77 (м, 1H), 3,97 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,42 (м, 1H), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,96 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,20-2,00 (м, 4H), 2,00-1,60 (м, 6H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,42 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 4(11)

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-изопропилоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,15-7,10 (м, 1H), 7,05-6,90 (м, 2H), 5,80-5,35 (м, 3H), 4,78-4,72 (м, 1H), 4,46 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,28 (с, 2H), 3,04-2,96 (м, 2H), 2,68-2,58 (м, 2H), 2,15-1,95 (м, 4H), 1,95-1,65 (м, 6H), 1,58-1,45 (м, 2H), 1,28 (д, J=6,0 Гц, 6H).

Пример 5

Метиловый эфир 3-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты

К раствору в тетрагидрофуране (5 мл) соединения (0,45 г), полученного в ссылочном примере 4, добавляли триэтиламин (0,37 мл) и метилакрилат (0,36 мл), затем смесь перемешивали при 45°С в течение 1 дня. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1), в результате чего получали соединение настоящего изобретения (0,4505 г), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,42 (гексан:этилацетат = 2:3).

ЯМР (CDCl₃): 7,02-6,97 (м, 2H), 6,87-6,83 (м, 1H), 4,83-4,76 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,81 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,59-2,49 (м, 2H), 2,55 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,12-2,02 (м, 4H), 2,02-1,76 (м, 6H), 1,70-1,50 (м, 2H).

Пример 6

Метиловый эфир (2R)-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты

(S)-(-)-Метиллактат (0,34 мл) растворяли при 0°С в метиленхлориде (3 мл) в атмосфере аргона и добавляли безводную трифторметансульфоновую кислоту (0,661 мл) и 2,6-лутидин (0,457 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор в метиленхлориде (2,5 мл) соединения (400 мг), полученного в ссылочном примере 4, и триэтиламин (0,358 мл) в указанном порядке, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл) для разделения жидкостей. Водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл х 3 раза). Экстракт смешивали с органическим слоем, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1), в результате получали соединение настоящего изобретения (492 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,90 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,05-6,97 (м, 2H), 6,87-6,83 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,39 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,85-2,68 (м, 2H), 2,15-2,05 (м, 4H), 2,00-1,75 (м, 6H), 1,65-1,45 (м, 2H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 6(1)

Метиловый эфир (2S)-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановой кислоты

Соединение настоящего изобретения, имеющее следующие физические свойства, получали таким же способом, как в примере 6, с использованием (R)-(+)-метиллактата вместо (S)-(-)-метиллактата.

ТСХ: Rf 0,90 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl ₃): 7,05-6,97 (м, 2H), 6,87-6,83 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,39 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,85-2,68 (м, 2H), 2,15-2,05 (м, 4H), 2,00-1,75 (м, 6H), 1,65-1,45 (м, 2H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H).

Примеры 7 - 7(2)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в примере 2, с использованием соединения, полученного в примере 5, примере 6 или примере 6(1), вместо соединения, полученного в примере 1.

Пример 7

3-(4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,03-6,95 (м, 3H), 4,87-4,80 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,31 (шир., 1H), 3,24-3,19 (м, 2H), 2,96-2,85 (м, 2H), 2,66-2,53 (м, 4H), 2,27-2,20 (м, 2H), 2,16-2,05 (м, 2H), 1,96-1,80 (м, 2H), 1,75-1,63 (м, 4 H), 1,63-1,48 (м, 2H).

Пример 7(1)

(2R)-2-(4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,10-7,00 (м, 2H), 6,90-6,85 (м, 1H), 4,88-4,80 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,50 (шир.кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,28-3,04 (м, 3H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,50-2,15 (м, 5H), 2,05-1,80 (м, 6H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,48 (шир.д, J=7,0 Гц, 3H).

[ ]_D = +10,69 (с 0,305, ДМСО).

Пример 7(2)

(2S)-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,10-7,00 (м, 2H), 6,90-6,80 (м, 1H), 4,86-4,58 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,54-3,44 (м, 1H), 3,34-3,20 (м, 2H), 3,14-3,02 (м, 1H), 3,00-2,86 (м, 1H), 2,50-1,75 (м, 11H), 1,75-1,55 (м, 2H), 1,45 (шир.д, J=7,0 Гц, 3H).

[ ]_D = -10,40 (с 0,245, ДМСО).

Примеры 8 - 8(2)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в ссылочном примере 5 примере 3, с использованием соединения, полученного в примерах 7 - 7(2), вместо соединения, полученного в примере 2.

Пример 8

Гидрохлорид N-гидрокси-3-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропанамида

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,23 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,11 (дд, J = 8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 6,53 (шир., 3H), 4,86-4,79 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,37-3,28 (м, 2H), 3,28 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 2,93-2,83 (м, 2H), 2,85 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 2,59-2,48 (м, 2H), 2,15-2,10 (м, 2H), 1,92-1,84 (м, 4H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,54-1,41 (м, 2H).

Пример 8(1)

Гидрохлорид (2R)-N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропанамида

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,08-7,00 (м, 1H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,95-5,50 (м, 3H), 4,80-4,72 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,38-3,25 (м, 1H), 3,08-2,98 (м, 2H), 2,90-2,75 (м, 1H), 2,75-2,60 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 4H), 1,95-1,65 (м, 6H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,43 (шир.д, J=6,6 Гц, 3H).

[ ]_D = +8,76 (с 0,37, ДМСО).

Пример 8(2)

Гидрохлорид (2S)-N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)пропанамида

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,11 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,80-6,20 (м, 3H), 4,80-4,72 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,40 (шир.кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,14-3,02 (м, 2H), 3,00-2,88 (м, 1H), 2,82-2,70 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 4H), 1,95-1,65 (м, 6H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H).

[ ]_D = -8,72 (с 0,15, ДМСО).

Ссылочный пример (6)

1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)циклопент-3-енкарбонитрил

2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)этаннитрил (4,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (75 мл) в атмосфере аргона и к полученному раствору при -78°С добавляли по каплям тетрагидрофурановый раствор (40,4 мл) 1,0 М гексаметилдисилазана лития, после чего перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1), в результате получали указанное в заголовке соединение (3,05 г), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,39 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,00-6,95 (м, 2H), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,35-3,20 (м, 2H), 3,00-2,85 (м, 2H), 2,00-1,75 (м, 6H), 1,70-1,55 (м, 2H).

Ссылочный пример 7

2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-оксо-2-(2-оксоэтил)бутаннитрил

Соединение (460 мг), полученное в ссылочном примере 6, растворяли в метиленхлориде (10 мл), в течение 25 минут при -78°С в полученный раствор продували озон и добавляли трифенилфосфин (513 мг), затем перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г). Полученное соединение использовали без очистки в следующей реакции.

Пример 9

Бензиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)-2-метилпропановой кислоты

К раствору в дихлорэтане (10 мл) соединения (1,27 г), полученного в ссылочном примере 7, и бензиловому эфиру 2-амино-2-метилпропановой кислоты (374 мг) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,03 г) и уксусную кислоту (0,56 мл) в указанном порядке, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили безводным сульфонатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), в результате получали соединение настоящего изобретения (196 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,62 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,45-7,30 (м, 5H), 7,05-6,95 (м, 2H), 6,85 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,80 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 4H), 2,05-1,80 (м, 6H), 1,80-1,50 (м, 2H), 1,38 (с, 6H).

Примеры 10 - 10(2)

Соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в ссылочном примере 6 ссылочном примере 7 примере 9, с использованием 2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этаннитрила или соответствующего производного нитрила и бензилового эфира 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты вместо бензилового эфира 2-амино-2-метилпропановой кислоты.

Пример 10

Бензиловый эфир 1-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,50-7,30 (м, 5H), 7,00 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,80 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,65-3,50 (м, 2H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 2H), 2,00-1,75 (м, 8H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,40-1,35 (м, 2H), 1,00-0,95 (м, 2H).

Пример 10(1)

Бензиловый эфир 1-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:гексан = 1:3).

ЯМР (CDCl₃): 7,45-7,28 (м, 5H), 7,02-6,97 (м, 2H), 6,85 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,62-3,51 (м, 2H), 3,00-2,91 (м, 2H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,90-1,79 (м, 2H), 1,47 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,38-1,34 (м, 2H), 0,99-0,94 (м, 2H).

Пример 10(2)

Бензиловый эфир 1-(4-(3-метоксиметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат:гексан = 1:2).

ЯМР (CDCl₃): 7,45-7,29 (м, 5H), 7,22 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,61-3,50 (м, 2H), 3,53 (с, 3H), 3,00-2,92 (м, 2H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,89-1,78 (м, 2H), 1,38-1,34 (м, 2H), 1,00-0,95 (м, 2H).

Пример 11

Гидрохлорид бензилового эфира 1-(4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты

К раствору в метиленхлориде (10 мл) соединения (1,8 г), полученного в примере 10(2), добавляли 4 н. раствор хлористого водорода-этилацетата (10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом, в результате получали соединение настоящего изобретения (1,51 г), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат:гексан = 1:2).

ЯМР (CDCl₃): 7,42-7,32 (м, 5H), 7,19 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,4 Гц, 2,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,90-5,83 (шир.с, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,50-4,36 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,56-3,47 (м, 2H), 3,27-3,09 (м, 2H), 2,30-2,23 (м, 2H), 2,22-2,12 (м, 2H), 1,72-1,65 (м, 2H), 1,70-1,50 (шир., 1H).

Пример 12

Бензиловый эфир 1-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты

К раствору в диметилформамиде (5 мл) соединения (664 мг), полученного в примере 11, при комнатной температуре добавляли циклопропилметилбромид (0,22 мл) и карбонат калия (518 мг) в указанном порядке и затем смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1), в результате получали соединение настоящего изобретения (763 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат:гексан = 1:2).

ЯМР (CDCl₃): 7,45-7,28 (м, 5H), 7,02-6,96 (м, 2H), 6,87-6,82 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,88-3,84 (м, 5H), 3,61-3,49 (м, 2H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,08-1,99 (м, 2H), 1,90-1,77 (м, 2H), 1,38-1,32 (м, 2H), 0,98-0,96 (м, 2H), 0,69-0,61 (м, 2H), 0,40-0,33 (м, 3H).

Пример 13

Бензиловый эфир 1-(4-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты

К суспензии в тетрагидрофуране (5 мл) соединения (664 мг), полученного в примере 11, при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,21 мл), циклобутанол (0,18 мл), трифенилфосфин (787 мг) и диэтилдикарбоксилат (0,47 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:2), в результате получали соединение настоящего изобретения (683 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат:гексан = 1:2).

ЯМР (CDCl₃): 7,45-7,29 (м, 5H), 6,97 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,69 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,61-3,50 (м, 2H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,55-2,43 (м, 2H), 2,33-2,18 (м, 2H), 2,08-1,99 (м, 2H), 1,89-1,60 (м, 4H), 1,38-1,34 (м, 2H), 0,99-0,94 (м, 2H).

Пример 14

2-(4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)-2-метилпропановая кислота

Соединение (180 мг), полученное в примере 9, растворяли в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл), добавляли 10% палладий на углероде (20 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:вода = 10:2:0,1), в результате получали соединение настоящего изобретения (140 мг), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (ДМСО-d₆ ): 7,05-6,90 (м, 3H), 4,84 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,80-3,00 (шир., 1H), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,20-2,05 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 2H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 4H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,25 (с, 6H).

Примеры 14(1) - 14(4)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в примере 14, с использованием соединения, полученного в примере 10, примере 10(1), примере 12 или примере 13, вместо соединения, полученного в примере 9.

Пример 14(1)

1-(4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 12,29 (шир.с, 1H), 7,05-6,90 (м, 3H), 4,82 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,45-3,30 (м, 2H), 2,95-2,85 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 2H), 2,00-1,60 (м, 8H), 1,65-1,50 (м, 2H), 1,25-1,10 (м, 2H), 0,95-0,80 (м, 2H).

Пример 14(2)

1-(4-(3-Этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол = 9:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 12,45-12,15 (шир., 1H), 7,03-6,93 (м, 3H), 4,04 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,45-3,35 (м, 2H), 2,95-2,86 (м, 2H), 2,09-1,98 (м, 2H), 1,86-1,72 (м, 2H), 1,32 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,21-1,16 (м, 2H), 0,92-0,86 (м, 2H).

Пример 14(3)

1-(4-(3-Циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат:гексан = 1:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 12,5-12,0 (шир., 1H), 7,04-6,93 (м, 3H), 3,82 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,46-3,36 (м, 2H), 2,94-2,86 (м, 2H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,85-1,71 (м, 2H), 1,26-1,14 (м, 3H), 0,91-0,85 (м, 2H), 0,60-0,53 (м, 2H), 0,35-0,28 (м, 2H).

Пример 14(4)

1-(4-(3-Циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол = 19:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 12,5-12,1 (шир., 1H), 7,01-6,93 (м, 2H), 6,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,73 (квинт, J=7,5 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,44-3,36 (м, 2H), 2,95-2,86 (м, 2H), 2,46-2,33 (м, 2H), 2,11-1,96 (м, 4H), 1,83-1,55 (м, 4H), 1,21-1,15 (м, 2H), 0,92-0,86 (м, 2H).

Примеры 15 - 15(4)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в ссылочном примере 5 примере 3, с использованием соединения, полученного в примерах 14 - 14(4), вместо соединения, полученного в примере 2.

Пример 15

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)-2-метилпропанамида

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,95 (шир.с, 3H), 4,72 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,80-2,65 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 4H), 2,00-1,70 (м, 6H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,39 (с, 6H).

Пример 15(1)

Гидрохлорид N-гидрокси-1-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоксамида

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90-6,00 (шир., 3H), 4,75 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,90-2,70 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 4H), 2,00-1,60 (м, 6H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,35-1,25 (м, 2H), 1,10-1,00 (м, 2H).

Пример 15(2)

Гидрохлорид N-гидрокси-1-(4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоксамида

ТСХ: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 9:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 8,00-7,20 (шир., 3H), 7,09 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,91 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,99-2,79 (м, 4H), 2,19-2,10 (м, 4H), 1,37-1,27 (м, 5H), 1,09-1,03 (м, 2H).

Пример 15(3)

Гидрохлорид N-гидрокси-1-(4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоксамида

ТСХ: Rf 0,60 (дихлорметан:метанол = 9:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 8,60-6,80 (шир., 3H), 7,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,81 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 2,99-2,79 (м, 4H), 2,20-2,02 (м, 4H), 1,37-1,31 (м, 2H), 1,31-1,20 (м, 1H), 1,08-1,03 (м, 2H), 0,55-0,47 (м, 2H), 0,32-0,26 (м, 2H).

Пример 15(4)

Гидрохлорид N-гидрокси-1-(4-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)циклопропанкарбоксамида

ТСХ: Rf 0,64 (дихлорметан:метанол = 9:1).

ЯМР (пиридин-d₅+CDCl₃): 8,00-7,10 (шир., 3H), 7,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,62 (квинт, J=7,5 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,00-2,80 (м, 4H), 2,42-2,30 (м, 2H), 2,23-2,02 (м, 6H), 1,74-1,60 (м, 1H), 1,58-1,40 (м, 1H), 1,38-1,32 (м, 2H), 1,09-1,03 (м, 2H).

Примеры 16 - 16(1)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в ссылочном примере 6 ссылочном примере 7 примере 9, с использованием соответствующего производного нитрила вместо 2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этаннитрила и с использованием соответствующего производного вместо бензилового эфира 2-амино-2-метилпропановой кислоты.

Пример 16

Этиловый эфир 2-(4-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат = 2:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,50-7,40 (м, 2H), 7,45-7,25 (м, 3H), 7,10-7,00 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,30 (с, 2H), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,70-2,55 (м, 2H), 2,20-2,05 (м, 2H), 2,15-1,95 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 16(1)

Метиловый эфир 2-(4-(3-бензилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат = 1:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,42-7,30 (м, 5H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 6,58 (т, J=75,0 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,32 (с, 2H), 3,08 (дт, J=12,0, 2,7 Гц, 2H), 2,66 (тд, J=12,0, 2,7 Гц, 2H), 2,18 (тд, J=12,0, 3,9 Гц, 2H), 2,09-2,01 (м, 2H).

Примеры 17 - 17(1)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в примере 14, с использованием соединения, полученного в примере 16 или примере 16(1), вместо соединения, полученного в примере 9.

Пример 17

Этиловый эфир 2-(4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат = 1:2).

ЯМР (CDCl₃): 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,66 (шир., 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,30 (с, 2H), 3,11-3,03 (м, 2H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,20-2,04 (м, 4H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 17(1)

Метиловый эфир 2-(4-(3-гидрокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,54 (т, J=73,5 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,32 (с, 2H), 3,07 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,66 (тд, J=12,0, 2,7 Гц, 2H), 2,16 (тд, J=13,5, 3,9 Гц, 2H), 2,12-2,03 (м, 3H).

Примеры 18 - 18(2)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в примере 13, с использованием соединения, полученного в примере 17 или примере 17(1), вместо соединения, полученного в примере 11, и с использованием циклобутилового спирта или соответствующего спирта.

Пример 18

Этиловый эфир 2-(4-(3-(индан-2-илокси)-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,62 (гексан:этилацетат = 1:2).

ЯМР (CDCl₃): 7,26-7,16 (м, 4H), 7,09-7,05 (м, 2H), 6,90-6,86 (м, 1H), 5,20 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,44-3,35 (м, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,27-3,19 (м, 2H), 3,14-3,05 (м, 2H), 2,73-2,63 (м, 2H), 2,26-2,16 (м, 2H), 2,15-2,06 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 18(1)

Метиловый эфир 2-(4-(3-циклобутилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,54 (этилацетат:толуол = 1:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,58 (т, J=75,0 Гц, 1H), 4,69 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,33 (с, 2H), 3,09 (дт, J=12,3, 2,7 Гц, 2H), 2,66 (тд, J=12,3, 2,7 Гц, 2H), 2,54-2,43 (м, 2H), 2,29-2,13 (м, 4H), 2,11-2,02 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,72 (м, 1H).

Пример 18(2)

Метиловый эфир 2-(4-(3-(индан-2-илокси)-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,29 (гексан:этилацетат = 1:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,27-7,16 (м, 6H), 7,07 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 6,38 (т, J=75,3 Гц, 1H), 5,26-5,20 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,41 (дд, J=16,5, 6,3 Гц, 2H), 3,34 (с, 2H), 3,20 (дд, J=16,5, 3,3 Гц, 2H), 3,11 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,69 (дт, J=12,0, 2,4 Гц, 2H), 2,28-2,19 (м, 2H), 2,14-2,04 (м, 2H).

Примеры 19 - 19(5)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в примере 12, с использованием соединения, полученного в примере 17(1), вместо соединения, полученного в примере 11, и с использованием циклопропилметилбромида или соответствующего галогенового производного.

Пример 19

Метиловый эфир 2-(4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,80 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09-7,03 (м, 2H), 6,63 (т, J=75,6 Гц, 1H), 3,88 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,32 (с, 2H), 3,08 (дт, J=12,0, 2,7 Гц, 2H), 2,66 (тд, J=12,0, 2,7 Гц, 2H), 2,27-2,15 (м, 2H), 2,12-2,05 (м, 2H), 1,28 (м, 1 H), 0,69-0,63 (м, 2H), 0,40-0,33 (м, 2H).

Пример 19(1)

Метиловый эфир 2-(4-(3-циклобутилметокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,84 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,57 (т, J=75,3 Гц, 1H), 3,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,33 (с, 2H), 3,09 (дт, J=11,7, 2,4 Гц, 2H), 2,81 (м, 1H), 2,67 (тд, J=11,7, 2,4 Гц, 2H), 2,28-1,82 (м, 10H).

Пример 19(2)

Метиловый эфир 2-(4-(3-этокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ Rf 0,33 (гексан:этилацетат = 1:2).

ЯМР (CDCl₃): 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,57 (т, J=75,3 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,32 (с, 2H), 3,08 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,66 (дт, J=12,0, 2,7 Гц, 2H), 2,26-2,16 (м, 2H), 2,10-2,05 (м, 2H), 1,46 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 19(3)

Метиловый эфир 2-(4-(3-бутокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,57 (гексан:этилацетат = 1:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,56 (т, J=75,0 Гц, 1H), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,33 (с, 2H), 3,13-3,05 (м, 2H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,27-2,17 (м, 2H), 2,11-2,04 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,60-1,45 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 19(4)

Метиловый эфир 2-(4-(3-пропокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,56 (гексан:этилацетат = 1:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 6,57 (т, J=75,0 Гц, 1H), 3,99 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,33 (с, 2H), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,30-2,15 (м, 2H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,86 (секст, J=7,0 Гц, 2H), 1,06 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 19(5)

Метиловый эфир 2-(4-(3-(2-метилпропокси)-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,40 (гексан:этилацетат = 1:1).

ЯМР (CDCl₃): 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,10-7,00 (м, 2H), 6,56 (т, J=75,3 Гц, 1H), 3,78 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,33 (с, 2H), 3,20-3,00 (м, 2H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,30-2,15 (м, 2H), 2,25-2,00 (м, 1H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Примеры 20 - 20(8)

Следующие соединения настоящего изобретения получали таким же способом, как в примере 2, с использованием соединения, полученного в примерах 18 - 18(2) или примерах 19 - 19(5), вместо соединения, полученного в примере 1.

Кроме того, соединение в примере 20(3) превращали в гидрохлорид известным методом.

Пример 20

2-(4-(3-(Индан-2-илокси)-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 30:2:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,28-7,23 (м, 2H), 7,19-7,13 (м, 2H), 7,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,28 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,80-2,60 (шир., 1H), 3,39-3,30 (м, 2H), 3,25 (с, 2H), 3,16-2,98 (м, 4H), 2,66-2,53 (м, 2H), 2,15-1,97 (м, 4H).

Пример 20(1)

2-(4-(3-Циклобутилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,67 (хлороформ:метанол = 3:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,08 (т, J=74,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,25-2,60 (шир.с, 1H), 3,24 (с, 2H), 3,01 (шир.д, J=12,0 Гц, 2H), 2,58 (шир.т, J=12,0 Гц, 2H), 2,48-2,34 (м, 2H), 2,16-1,94 (м, 6H), 1,77 (м, 1H), 1,62 (м, 1H).

Пример 20(2)

2-(4-(3-(Индан-2-илокси)-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,32-7,14 (м, 7H), 6,91 (т, J=74,4 Гц, 1H), 5,43-5,37 (м, 1H), 4,00-2,60 (шир., 1H), 3,39 (дд, J=16,8, 6,0 Гц, 2H), 3,24 (с, 2H), 3,07-3,00 (м, 4H), 2,60 (дт, J=11,7, 3,0 Гц, 2H), 2,17-2,03 (м, 4H).

Пример 20(3)

Гидрохлорид 2-(4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол = 2:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,21-7,14 (м, 2H), 7,02 (т, J=74,4 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,95-2,95 (шир.с, 2H), 3,85 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,58 (шир.д, J=12,0 Гц, 2H), 3,23 (шир.т, J=12,0 Гц, 2H), 2,54-2,31 (м, 4H), 1,14 (м, 1H), 0,47 (м, 2H), 0,24 (м, 2H).

Пример 20(4)

2-(4-(3-Циклобутилметокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 3:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,25 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,03 (т, J=74,4 Гц, 1H), 4,06 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,00-2,80 (шир.с, 1H), 3,24 (с, 2H), 3,02 (шир.д, J=12,0 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,59 (тд, J=12,0, 2,7 Гц, 2H), 2,17-1,95 (м, 6H), 2,00-1,75 (м, 4H).

Пример 20(5)

2-(4-(3-Этокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,15 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 7,22-7,19 (м, 2H), 7,09 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,06 (т, J=74,4 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,00-3,00 (шир., 1H), 3,21 (с, 2H), 3,01 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,57 (дт, J=11,7, 3,0 Гц, 2H), 2,13-1,99 (м, 4H), 1,32 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 20(6)

2-(4-(3-Бутокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:2:1).

ЯМР (CDCl₃ + ДМСО-d₆): 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,57 (т, J=75,2 Гц, 1H), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,57 (шир., 1H), 3,29 (с, 2H), 3,20-3,10 (м, 2H), 2,72-2,61 (м, 2H), 2,30-2,19 (м, 2H), 2,13-2,05 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,58-1,44 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 20(7)

2-(4-(3-Пропокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:2:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 12,40-11,00 (шир., 1H), 7,30-7,15 (м, 2H), 7,11 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,05 (т, J=74,4 Гц, 1H), 4,04 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,23 (с, 2H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 4H), 1,74 (секст, J=6,6 Гц, 2H), 0,98 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 20(8)

2-(4-(3-(2-Метилпропокси)-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,63 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:2:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 12,20-10,80 (шир., 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,11 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,04 (т, J=74,4 Гц, 1H), 3,86 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,23 (с, 2H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 5H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Ссылочный пример 8

3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2,4-бис(этоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексан-1-он

3-Циклопентилокси-4-метоксибензальдегид (30 г) и этилацетоацетат (33,36 мл) растворяли в этаноле (7 мл) и добавляли пиперидин (4 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. К реакционной смеси добавляли этанол и после измельчения твердых частиц фильтровали. Фильтрат промывали этанолом с получением при этом указанного в заголовке соединения (37,1 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,55 (гексан:этилацетат = 1:1).

ЯМР (ДМСО-d ₆): 6,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,75-4,69 (м, 1H), 3,95-3,70 (м, 6H), 3,67 (с, 3H), 3,26 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,90 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,31 (д, J=13,5 Гц, 1H), 1,90-1,78 (м, 2H), 1,78-1,63 (м, 4H), 1,63-1,53 (м, 2H), 1,23 (с, 3H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 9

3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-карбоксиметилпропановая кислота

Соединение (37,1 г), полученное в ссылочном примере 8, растворяли в этаноле (370 мл) и тетрагидрофуране (200 мл) и к полученной смеси добавляли гидроксид натрия (200 г) и воду (200 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и при пониженном давлении выпаривали этанол. Реакционную смесь нейтрализовали концентрированной хлористоводородной кислотой (410 мл) при охлаждении на льду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением при этом указанного в заголовке соединения (26,28 г), имеющего следующие физические свойства. Полученное соединение использовали без очистки в последующей реакции.

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 5:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 12,01 (шир., 2H), 6,83-6,79 (м, 2H), 6,72 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 4,77-4,71 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,38-3,30 (м, 1H), 2,59 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 2H), 2,46 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 2H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 4H), 1,62-1,46 (м, 2H).

Ссылочный пример 10

4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)пиперидин-2,6-дион

К соединению (26,28 г), полученному в ссылочном примере 9, добавляли мочевину (14,5 г) и затем перемешивали при 165°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли дихлорметан (150 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и остаток измельчали, затем перекристаллизовывали. Полученные кристаллы фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (14,02 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,77 (хлороформ:метанол = 5:1).

ЯМР (ДМСО-d₆ ): 10,79 (с, 1H), 6,89-6,85 (м, 2H), 6,75 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 4,76 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,35 (м, 1H), 2,77 (дд, J=16,8, 10,8 Гц, 2H), 2,61 (дд, J=16,8, 4,7 Гц, 2H), 1,95-1,80 (м, 2H), 1,78-1,61 (м, 4H), 1,61-1,50 (м, 2H).

Ссылочный пример 11

Гидрохлорид 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пиперидина

Алюмогидрид лития (7,0 г) суспендировали в тетрагидрофуране (150 мл) и к образованной смеси добавляли по каплям раствор в тетрагидрофуране (150 мл) соединения (7 г), полученного в ссылочном примере 10, при внутренней температуре 30°С или менее при охлаждении льдом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и к ней добавляли по каплям насыщенный водный раствор сульфата натрия (30 мл) при внутренней температуре 30°С или менее, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли простой эфир (200 мл) и безводный сульфат магния, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4 н. раствор хлористого водорода-этилацетата (6 мл) и смесь перемешивали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,2 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,15 (хлороформ:метанол = 9:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 6,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,36 (м, 1H), 3,31 (шир., 2H), 3,02-2,94 (м, 2H), 2,58-2,52 (м, 2H), 1,94-1,39 (м, 12H).

Пример 21

Этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пиперидин-1-ил)уксусной кислоты

Соединение настоящего изобретения, имеющее следующие физические свойства, получали таким же способом, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 11, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4.

ТСХ: Rf 0,61 (гексан:этилацетат = 1:1).

ЯМР (CDCl ₃): 6,82-6,71 (м, 3H), 4,75 (м, 1H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,25 (с, 2H), 3,10-3,02 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,33-2,23 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 10H), 1,70-1,50 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 22

2-(4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота

Соединение настоящего изобретения, имеющее следующие физические свойства, получали таким же способом, как в примере 2, с использованием соединения, полученного в примере 21, вместо соединения, полученного в примере 1.

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 5:1).

ЯМР (ДМСО-d₆): 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 4,79-4,72 (м, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,59-3,49 (м, 2H), 3,32 (шир., 1H), 3,18-3,05 (м, 2H), 2,74-2,68 (м, 1H), 2,04-1,80 (м, 6H), 1,77-1,63 (м, 4H), 1,63-1,50 (м, 2H).

Пример 1 получения композиции

Следующие компоненты смешивали традиционным методом и выбивали пуансоном с получением 100 таблеток, каждая из которых содержала 50 мг активного ингридиента.

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида	5,0 г
Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза (дезинтегратор)	0,2 г
Стеарат магния (смазывающее вещество)	0,1 г
Микрокристаллическая целлюлоза	4,7 г

Пример 2 получения композиции

Следующие компоненты смешивали традиционным методом и раствор стерилизовали общепринятым методом, помещали по 5 мл в каждую ампулу и сушили вымораживанием традиционным методом с получением при этом 100 ампул, каждая из которых содержала 20 мг активного ингредиента.

Гидрохлорид N-гидрокси-2-(4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида	2,0 г
Маннит	20 г
Дистиллированная вода	1000 мл

Таблица 11
Показатели PDE4 ингибирующей активности (in vitro) соединений формулы (I)
Соединение примера №	Структура	IC 50 (нМ)
2		66
3		0,03
4(5)		0,41
15		34
14(1)		46% (при 1 мкМ)
15(1)		4,6
20		67
2(9)		65
4(8)		0,051
2(3)		39% (при 0,3 мкМ)
4(2)		0,29