соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы

Классы МПК:	C07D215/56 с атомами кислорода в положении 4 C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D409/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода A61K31/47 хинолины; изохинолины A61P31/12 противовирусные средства A61P31/18 против вируса иммунодефицита
Автор(ы):	САТОХ Мотохиде (JP), КАВАКАМИ Хироси (JP), ИТОХ Йосихару (JP), СИНКАЙ Хисаси (JP), МОТОМУРА Такахиса (JP), АРАМАКИ Хисатеру (JP), МАЦУЗАКИ Юдзи (JP), ВАТАНАБЕ Ватару (JP), ВАМАКИ Суити (JP)
Патентообладатель(и):	ДЖАПАН ТОБАККО ИНК. (JP)
Приоритеты:	подача заявки: 2003-11-20 публикация патента: 27.04.2006

Изобретение относится к новому биологически активному соединению 4-оксохинолина, которое полезно в качестве анти-ВИЧ агента, и к его фармацевтически приемлемой соли. Описывается анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

где кольцо Су представляет фенильную группу, нафтильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы А, где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, С_1-4алкильной группы, галогенС_1-4алкильной группы, галогенС_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2 , -SO₂NR^a1R^a2, -NR^a1 COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1 SO₂R^a3 и -COOR^a1, где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет С_1-4 алкильную группу; R¹ представляет заместитель, выбранный из следующей группы В, или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы В, где группа В представляет группу, состоящую из фенильной группы, необязательно замещенной фенильной группой или 1 -5 атомами галогена; С_3-6циклоалкильной группы, имидазолильной группы, бензотиофенильной группы, тиазолильной группы, необязательно замещенной 1-3 C_1-6алкильными группами, морфолинильной группы, пиридильной группы, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5 , -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6 , -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6, где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-4алкильную группу или фенильную группу, R^a6 представляет С_1-4 алкильную группу; R² представляет атом водорода или С_1-4алкильную группу; R³¹ представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена или С_1-4алкоксигруппу; Х представляет C-R³² ; и Y представляет C-R³³ или атом азота, где R³² и R³³, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, -OR^a7, -SR^a7, -NR^a7R^a8, -NR^a7COR^a9, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11, где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или C_1-10 алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, R^a9 представляет С_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С_1-4алкильную группу. Также описываются соединение формулы III, ингибитор интегразы, противовирусный агент, анти-ВИЧ композиция, анти-ВИЧ агент, применение соединения 4-оксохинолина, способ ингибирования интегразы, способ профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания, фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы, противовирусная композиция и коммерческая упаковка (варианты). Технический результат - создание фармацевтического агента, обладающего ингибирующим интегразу действием. 14 н. и 26 з.п. ф-лы, 7 табл.

Формула изобретения

1. АнтиВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

где

кольцо Су представляет фенильную группу, нафтильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы А,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, С_1-4 алкильной группы, галогенС_1-4алкильной группы, галогенСмалкилоксигруппы, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2 , -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1 R^a2, -NR^a1COR^a3, -SO₂ R^a3, -NR^a1SO₂R^a3 и -COOR^a1,

где R^al и R^a2 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет С_1-4алкильную группу;

R¹ представляет заместитель, выбранный из следующей группы В, или С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы В, где группа В представляет группу, состоящую из фенильной группы, необязательно замещенной фенильной группой или 1-5 атомами галогена; С_3-6циклоалкильной группы, имидазолильной группы, бензотиофенильной группы, тиазолильной группы, необязательно замещенной 1-3 C_1-6алкильными группами, морфолинильной группы, пиридильной группы, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5 , -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6 , -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-4алкильную группу или фенильную группу, R^a6 представляет С_1-4алкильную группу;

R² представляет атом водорода или С_1-4алкильную группу;

R³¹ представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена или С_1-4алкоксигруппу;

Х представляет C-R³²; и

Y представляет C-R³³ или атом азота,

где R³² и R³³, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, -OR^a7, -SR^a7, -NR^a7R^a8, -NR^a7COR^a9, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11,

где R^a7 и R^a8 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, R^a9 представляет С_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С_1-4алкильную группу.

2. АнтиВИЧ агент по п.1, где Y представляет C-R³³.

3. АнтиВИЧ агент по п.1, где кольцо Су представляет

где

R⁴ и R⁶, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из группы А (которая имеет значения, указанные в п.1);

R⁵ представляет заместитель, выбранный из атома водорода и группы А (которая имеет значения, указанные в п.1); и

m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R⁶ для каждого из m могут быть одинаковыми или различными.

4. АнтиВИЧ агент по п.1, где R² представляет атом водорода.

5. Соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [II], или его фармацевтически приемлемая соль:

где

R⁴ и R⁶, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, С_1-4алкильной группы, галогенС_1-4алкильной группы, галогенС_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1 , -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2 , -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3 , -NR^a1SO₂R^a3 и -COOR^a1 ,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет С_1-4алкильную группу;

R⁵ представляет заместитель, выбранный из атом водорода и вышеуказанной группы А;

m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R⁶ для каждого из m могут быть одинаковыми или различными;

R¹ представляет заместитель, выбранный из следующей группы В или C_1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы В,

где группа В представляет группу, состоящую из фенильной группы, необязательно замещенной фенильной группой или 1-5 атомами галогена;

С_3-6циклоалкильной группы, имидазолильной группы, бензотиофенильной группы, тиазолильной группы, необязательно замещенной 1-3 C_1-6алкильными группами, морфолинильной группы, пиридильной группы -OR^a4 , -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5 , -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6 , -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-4алкильную группу или фенильную группу, и R^a6представляет С_1-4алкильную группу;

R³¹ представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена или С_1-4алкоксигруппу; и

R³² и R³³, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, OR^a7,-SR^a7, -NR^a7 R^a8, -NR^a7COR^a9, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, R^a9 представляет С_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С_1-4алкильную группу.

6. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где R³¹ представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу или С_1-4алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение 4-оксохинолина по п.6, где R³¹ представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где

R³² и R³³, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, OR^a7, -SR^a7 , -NR^a7R^a8, -NR^a7COR^a9 , -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11 ,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6 циклоалкильной группой или гидроксигруппой, R^a9 представляет С_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С_1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где

R³² представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, OR^a7, -SR^a7, -NR^a7R^a8, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, и R^a10 и R^a11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С_1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение 4-оксохинолина по п.9, где R³² представляет атом водорода, -OR^a7 или -NR^a7R^a8, где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение 4-оксохинолина по п.8, где

R³³ представляет атом водорода, С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, -OR^a7, -NR^a7 R^a8 или -NR^a7COR^a9,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение 4-оксохинолина по п.11, где

R³³ представляет атом водорода, -OR^a7 или -NR^a7R^a8,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или C_1-10 алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение 4-оксохинолина по любому из пп.8-12, где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где

R⁴ и R⁵ , одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильной группы, галогенС_1-4 алкильной группы, галогенС_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3 и -COOR^a1,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет С_1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение 4-оксохинолина по п.14, где

R⁴ представляет фенильную группу, атом галогена, С_1-4алкильную группу, галогенС_1-4алкилоксигруппу, -OR^a1, -NR^a1R^a2, -SO₂ NR^a1R^a2, -NR^a1COR^a3 , -SO₂R^a3, -HR^a1SO₂ R^a3 или -COOR^a1,

16. Соединение 4-оксохинолина по п.15, где R⁴ представляет атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где

R⁵ представляет атом водорода, цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атом галогена, С_1-4алкильную группу, галогенС_1-4алкильную группу, галогенС_1-4алкилоксигруппу, -OR^a1 , -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2 , -SO₂NR^a1R^a2, -NR^a1 COR^a3 или -SO₂R^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С_1-4алкильную группу, и R^a3 представляет С_1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где R⁶ представляет атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где m равно 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где R¹ представляет:

фенильную группу, необязательно замещенную фенильной группой или 1-5 атомами галогена, С_3-6циклоалкильную группу, -NR^a4R^a5 , -NR^a4COR^a6, -NR^a4SO₂ R^a6 и NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-4алкильную группу или фенильную группу, и R^a6представляет С_1-4 алкильную группу,

или

С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы В (которая имеет значения, указанные в п.5),

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение 4-оксохинолина по п.20, где

R¹ представляет C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы В (которая имеет значения, указанные в п.5),

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение 4-оксохинолина по п.5, которое выбирают из группы, в которую включены следующие соединения:

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-1),

6-(2,3-дихлорбензил)-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-2),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метансульфониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-3),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-имидазол-1-илэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-6),

1-карбамоилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-сульфамоилметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-9),

1-(2-карбоксиэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-10),

1-(2-гидроксиэтил)-6-нафталин-1-илметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-11),

метиловый эфир 6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1-12),

1-(2-карбамоилэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-13),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-(2-оксопропил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-14),

1-бензил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-15),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-фенетил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-16),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-фенилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-17),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-изобутил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-18),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-фенилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-19),

1-бифенил-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-20),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-гидроксибутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-21),

1-бензо[b]тиофен-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-22),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3,4-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-23),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-диметиламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-24),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-25),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-26),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-27),

1-карбоксиметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-28),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-29),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-30),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метилсульфанилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-32),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-33),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(5-гидроксипентил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-34),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-35),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-36),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-37),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-пропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-38),

1-бутил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-39),

1-циклопентилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-40),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метансульфонилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-41),

1-циклогексилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-42),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-43),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-фторэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-44),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-(2-пиридин-2-илэтил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-45),

1-(2-аминоэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 1-46),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-47),

1-(2-ацетиламиноэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-48),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-этоксикарбониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-49),

6-(2,3-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-50),

6-(2-хлор-4-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-51),

6-(2-хлорбензил)-4-оксо-1-фенетил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-65),

6-(2-хлор-3-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-66),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилсульфанилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-68),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метансульфонилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-69),

1-трет-бутилсульфамоилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-70),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-71),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-72),

6-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-73),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-74),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-сульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-75),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-метилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-76),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-диметилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-77),

6-(2-хлор-3-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-79),

6-(2-бромбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-80),

6-(2-хлор-3-метоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-82),

1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-85),

6-бифенил-2-илметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-86),

6-(2-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-87),

6-(2-хлор-5-метилсульфанилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-92),

1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-6-(2-трифторметилоксибензил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-93),

6-(2-хлор-5-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-97),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-99),

6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-100),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-101),

1-циклопропил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-102),

1-амино-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-1),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метоксикарбониламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-2),

1-ацетиламино-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-3),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метансульфониламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(N-метансульфонил-N-метиламино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 2-6),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-этиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-1),

6-(3-хлор-2-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-2),

6-(3-хлор-2-метоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-3),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-5-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-6),

1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метиламинобензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-7),

6-(2-диметиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-9),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-10),

1-циклобутил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-12),

1-циклопентил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-13),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-14),

6-(2-диметилсульфамоилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-16),

6-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-17),

6-(2-карбоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-18),

1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метилсульфамоилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-19),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-20),

7-хлор-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-21),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-трифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-22),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-23),

(R)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-24),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-трифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-25),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-26),

7-циано-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-27),

6-(2-этилметиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-28),

6-[2-(N-метил-N-пропиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-29),

6-[2-(N-бензил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-30),

6-[2-(N-метансульфонил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-31),

6-[2-(N-изопропил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-32),

1-трет-бутил-6-(3-хлор-2-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-33),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-34),

8-амино-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-35),

7-карбокси-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-36),

6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-37),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-38),

8-ацетиламино-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-39),

5-циано-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-40),

6-[2-(N-ацетил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-41),

6-(2-диэтиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-42),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-43),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-44),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7,8-диметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-45),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-47),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-48),

6-(3-Хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-пропилокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-49),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-(диметиламинометиленамино)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-50),

метиловый эфир 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3-51),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-фенокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-52),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-53),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-пропиламино-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-54),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-55),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-56),

(S)-6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-57),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-пропилокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-58),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-59),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-60),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-61),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-62),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-циклогексилметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-63),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диэтиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-64),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-метиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-65),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-пирролидин-1-ил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-66),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-67),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-68),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-циклогексилметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-69),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-70),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-71),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-72),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-73),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-74),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-75),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-(2-гидроксиэтилокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-76),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-(3-гидроксипропилокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-77),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-(2-гидроксиэтиламино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-78),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-79),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диметиламино-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-80),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-81),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-82),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-83),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-84),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-бензил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-85),

6-(2-хлор-5-метансульфонилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-1),

6-(2-этилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 4-4),

6-(2-хлор-5-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-5),

6-(2-хлор-5-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-6),

6-(5-бром-2-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-9),

6-(2-хлор-5-гидроксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-11),

6-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-12),

6-(2-этоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-13),

6-(2-гидроксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-14),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-метил-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-15),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 4-16),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]- 8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-17),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-18),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-19),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-20),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[1-(гидроксиметил)-пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-21),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-22),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-23),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-24),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-25),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-26),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-27),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-28),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-метилсульфанил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-29),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-30),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-31),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-32),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-33),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-34),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 4-35),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-36),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-37),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-38),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-39),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-40),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-этокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-41),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-42),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-этокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-43),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-44),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-45),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-46),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-47),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-48),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-49),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-50) и

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-52),

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Ингибитор интегразы, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

24. Противовирусный агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

25. Противовирусный агент по п.24, который является антиВИЧ агентом.

26. АнтиВИЧ композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более из других типов антиВИЧ активных веществ в качестве активного ингредиента.

27. АнтиВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из пп.1-22, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для терапии несколькими лекарствами, включающей другой (другие) антиВИЧ агент(агенты).

28. Применение соединения 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора интегразы.

29. Применение соединения 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемой соли для получения противовирусного агента.

30. Применение по п.29, где противовирусный агент является антиВИЧ агентом.

31. Способ ингибирования интегразы, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемой соли.

32. Способ профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемой соли.

33. Способ по п.32, где вирусное инфекционное заболевание представляет собой ВИЧ инфекционное заболевание.

34. Способ по п.33, который включает далее введение указанному млекопитающему эффективного количества, по крайней мере, одного другого антиВИЧ активного вещества.

35. Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы, которая содержит соединение 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

36. Противовирусная композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

37. Противовирусная композиция по п.36, которая представляет собой антиВИЧ композицию.

38. Коммерческая упаковка, включающая композицию по п.35 и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что композиция может или должна быть использована для ингибирования интегразы.

39. Коммерческая упаковка, включающая композицию по п.36 и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что композиция может или должна быть использована для профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания.

40. Коммерческая упаковка по п.39, где композиция представляет композицию по п.37 и где в письменной инструкции в качестве вирусного инфекционного заболевания указано ВИЧ инфекционное заболевание.

Приоритет от 20.11.2002 по пунктам 1-21 и 23-40 для объектов, где Х представляет С-R³²; Y представляет C-R³³ , R³¹ представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена или С_1-4алкоксигруппу; R³² и R³³, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, галогенС_1-4 алкильную группу; R¹ представляет заместитель, выбранный из группы В, или C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы В, и R^a1 и R^a2 в группе А, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С_1-4алкильную группу и по пункту 22 для соединений примеров от 1-1 до 1-102 и примеров от 2-1 до 2-8.

Приоритет от 11.03.2003 по пунктам 1-21 и 23-40 для объектов, где радикалы имеют другие, отличные от указанных выше, значения и по пункту 22 для соединений примеров от 3-1 до 3-86.

Приоритет от 16.05.2003 по пункту 22 для соединений примеров от 4-1 до 4-54.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому соединению 4-оксохинолина, полезное в качестве анти-ВИЧ агента, и к его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к новому применению некоторых соединений 4-оксохинолина и их фармацевтически приемлемых солей в качестве анти-ВИЧ агентов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к анти-ВИЧ агенту, содержащему соединение 4-оксохинолина, которое, в частности, демонстрирует анти-ВИЧ действие, основанное на его ингибирующей интегразу активности, или его фармацевтически приемлемую соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ВИЧ (вирус иммунодефицита человека (типа 1)), принадлежащий к ретровирусам, является вирусом, вызывающим СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).

ВИЧ поражает группы CD4 позитивных клеток, таких как хелперные T-клетки, макрофаги и дендритные клетки, и разрушает эти иммунокомпетентные клетки, вызывая иммунодефицит.

Соответственно, фармацевтический агент, который уничтожает ВИЧ в организме или подавляет его рост, является эффективным для лечения или профилактики СПИД.

ВИЧ содержит бимолекулярный РНК ген в белке ядра, который покрыт оболочковым белком. РНК кодирует некоторые ферменты (протеазу, обратную транскриптазу, интегразу), характерные для вируса и т.п., и содержит транслированную обратную транскриптазу и интегразу в ядре, так же как и протеазу внутри ядра и вне него.

ВИЧ прикрепляется к клетке-хозяину и проникает в нее, вызывая разрушение оболочки, и выделяет комплекс РНК и интегразы и т.п. в цитоплазму. Из РНК за счет обратной транскриптазы транскрибируется ДНК, и образуется двухцепочечная ДНК полной длины. ДНК попадает в ядро клетки-хозяина и интегрируется посредством интегразы в ДНК клетки-хозяина. Интегрированная ДНК превращается в мРНК под действием полимеразы клетки-хозяина, причем из этой мРНК под действием ВИЧ протеазы и т.п. синтезируются различные белки, необходимые для образования вируса, в результате чего в итоге образуются вирусные частицы, которые затем претерпевают созревание и выделяются.

Считают, что такие вирус-специфические ферменты существенны для роста ВИЧ. Эти ферменты привлекают внимание в качестве мишени для создания антивирусных агентов, и некоторые анти-ВИЧ агенты уже созданы.

Например, зидовудин, диданозин, ламивудин и т.п. уже имеются в продаже в качестве ингибиторов обратной транскриптазы и индинавир, нелфинавир и т.п. - в качестве ингибиторов протеазы.

Кроме того, была использована комбинированная терапия несколькими лекарствами, одновременно использующая эти фармацевтические агенты. Например, клинически было опробовано совместное применение двух ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и диданозина) и совместное применение трех агентов-ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и ламивудина) и ингибитора протеазы (нелфинавира) и т.п. Такая комбинированная терапия несколькими лекарствами становится основным направлением терапии СПИД (см., например, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adlescent. August 13, 2001).

Однако известно, что некоторые из этих фармацевтических агентов вызывают побочные эффекты, такие как нарушения функций печени, нарушения центральной нервной системы (например, головокружение) и т.п. Кроме того, проблемы возникают из-за приобретения устойчивости к фармацевтическим агентам. Еще хуже то, что стало известно о появлении ВИЧ, который демонстрирует устойчивость ко многим лекарствам при комбинационной терапии несколькими лекарствами.

Учитывая эти обстоятельства, была бы желательна дальнейшая разработка нового фармацевтического агента, в частности разработка анти-ВИЧ агента на основе нового механизма действия, причем ожидается создание анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью, так как характеризующая ретровирус интеграза является необходимым ферментом для роста ВИЧ.

Тем не менее, эффективный ингибитор интегразы до сих пор не был найден.

Известные соединения, относительно схожие с анти-ВИЧ агентом настоящего изобретения, раскрыты в следующих работах.

WO02/0704865 раскрывает следующие соединения [A], [B] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/0704865, с. 118, пример I-62, с. 203, пример I-152).

Кроме того, WОО2/36734 раскрывает следующее соединение [C] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/36734, с. 106, пр.3).

Кроме того, WO02/55079 раскрывает следующее соединение [D] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/055079, с. 79, пр.1).

Соединение [D]

Однако эти публикации не включают соединение 4-оксохинолина, раскрытое в описании настоящего изобретения, и нет никаких описаний, предполагающих его существование.

Соединения, относительно схожие с соединением настоящего изобретения, раскрыты в следующих работах.

В патенте США 3472859 раскрыто следующие соединения [E] и т.п. в качестве антибактериальных агентов или антимикробных агентов (см. патент США 3472859, столбец 11, строка 10).

Соединение [Е]

Кроме того, JP-A-48-26772 раскрывает следующие соединения [F] и т.п. в качестве соединений, обладающих антибактериальной активностью (см., например, JP-A-48-26772, с. 6, пример 9; KYUSHU KYORITSU UNIVERSITY, Memoirs Department of Engineering, No. 14, сс. 21-32, March 1990; Memoirs Kyushu Inst. Tech. (Eng.) No.14, сс. 13-16, 1984).

Кроме того, была проведена фармакологическая оценка следующих соединений [G] и т.п. в качестве ингибиторов дегидрогеназы (см. Journal of Medicinal Chemistry, table 1, vol. 15, No. 3, сс. 235-237, 1972).

Кроме того, JP-A-2002-534416 (семейство патентов: WO00/40561, патент США 6248739, EP1140850) раскрывает следующее соединение [H] и т.п. в качестве синтетических промежуточных соединений для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. JP-A-2002-534416, с. 141, соединение 60).

JP-A-2002-534417 (семейство патентов: WO00/40563, патент США 6248736, EP1140851) раскрывает также следующее соединение [J] и т.п. в качестве синтетических промежуточных соединений для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. JP-A-2002-534417, с. 34, соединение 18).

Соединение [J]

Кроме того, WO01/98275 (семейство патентов: США 2001/103220) раскрывает следующее соединение [K] и т.п. в качестве синтетических промежуточных для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. WO01/98275, с. 39, строка 29).

Более того, JP-A-4-360872 (семейство патентов: США 5985894, EP498721B1) раскрывает следующее соединение [L] и т.п. в качестве соединений, обладающих антагонистическим действием против рецепторов анти-ангиотензина II (см. JP-A-4-360872, с.64, Table 1).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На основании фармакологических исследований и полученных клинических результатов и т.п. было обнаружено, что анти-ВИЧ агент эффективен для профилактики возникновения СПИД и для его лечения, и более конкретно, соединение, обладающее ингибирующим интегразу действием, может обеспечить эффективный анти-ВИЧ агент.

Поэтому целью настоящего изобретения является создание фармацевтического агента, обладающего анти-ВИЧ действием, более конкретно фармацевтического агента, обладающего ингибирующим интегразу действием.

Авторы настоящего изобретения предприняли интенсивные исследования в попытке обнаружить соединение, обладающее анти-ВИЧ действием, более конкретно соединение, обладающее ингибирующим интегразу действием, и завершили настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение представлено в следующих пунктах (1)-(41).

(1) Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента:

где

кольцо Cy представляет C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,

где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1 , -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2 , -COR^a3, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3 , -COOR^a1 и -NR^a2COOR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу;

R¹представляет заместитель, выбранный из следующей группы B, или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А;

R² представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R³¹ представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C_1-4алкильную группу, C_1-4алкоксигруппу, C_1-4алкилсульфанильную группу, галогенC_1-4алкильную группу или галогенC_1-4алкилоксигруппу;

X представляет C-R³² или атом азота; и

Y представляет C-R³³ или атом азота,

где R³² и R³³ , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или C_1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, -OR^a7, -SR^a7, -NR^a7R^a8, -NR^a7COR^a9, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, R^a9 представляет C_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу.

(2) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где X представляет C-R³² и Y представляет C-R³³ .

(3) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где кольцо Cy представляет

где

R⁴ и R⁶, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1 , -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2 , -COR^a3, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3 , -COOR^a1 и -NR^a2COOR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкилььную группу или бензильную группу и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу;

R⁵ представляет заместитель, выбранный из атома водорода и группы А, и R⁴ и R⁵ могут образовывать конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, заместителями которого они являются; и

(4) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где R² представляет атом водорода.

(5) Соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [II] или его фармацевтически приемлемая соль:

где

R⁴ и R⁶, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу;

R⁵ представляет заместитель, выбранный из атома водорода и вышеуказанной группы А, и R⁴ и R⁵ могут образовывать конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, заместителями которого они являются;

m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R⁶ каждого из m могут быть одинаковыми или различными;

R¹ представляет заместитель, выбранный из следующей группы B или C_1-10 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4 , -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5 , -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6 , -NR^a4 COR^a6, -SO₂R^a6 , -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10 углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А;

R³² и R³³, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, C_1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, OR^a7, -R^a7, -NR^a7 R^a8, -NR^a7COR^a9, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, R^a9 представляет C_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу.

(6) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R³¹ представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу или C_1-4 алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

(7) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(6), где R³¹ представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(8) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где

R³² и R³³ , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,

где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и группа А представляет группу, содержащую цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атомы галогена, C_1-4алкильную группу, галогенC_1-4алкильную группу, галогенC_1-4алкилоксигруппу, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -COR^a3, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3, -COOR^a1 и -NR^a2COOR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу и R^a3 представляет C_1-4 алкильную группу, C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a7, -SR^a7, -NR^a7 R^a8, -NR^a7COR^a9, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, R^a9 представляет C_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(9) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R³² представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5 , -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6 , -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a7, -SR^a7, -NR^a7 R^a8, -NR^a7COR^a9 или -COOR^a10,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, R^a9 представляет C_1-4алкильную группу, и R^a10 представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(10) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(9), где R³² представляет атом водорода, -OR^a7 или -NR^a7R^a8, где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, или его фармацевтически приемлемая соль.

(11) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(8), где

R³³ представляет атом водорода, C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(12) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(11), где R³³ представляет атом водорода, -OR^a7 или -NR^a7R^a8,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(13) Соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(8)-(12), где

R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B, где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(14) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где

R⁴ и R⁵, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2 , -SO₂NR^a1R^a2, -NR^a1 COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a2 COOR^a3 и -COOR^a1,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(15) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(14), где

R⁴ представляет фенильную группу, атом галогена, C_1-4алкильную группу, галогенC_1-4алкилоксигруппу, -OR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1 R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3 , -NR^a1SO₂R^a3 или -COOR^a1,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(16) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(15), где R⁴ представляет атом галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(17) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R⁵ представляет атом водорода, цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атом галогена, C_1-4алкильную группу, галогенC_1-4алкильную группу, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2 или -NR^a1COR^a3,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(18) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R⁶ представляет атом галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(19) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где m представляет 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(20) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R¹ представляет C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильой группы, галогенC_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2 , -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1 R^a2, -COR^a3, -NR^a1COR^a3 , -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂ R^a3, -COOR^a1 и -NR^a2COOR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу или бензильную группу и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу, заместитель, выбранный из -NR^a4R^a5, -NR^a4COR^a6, -NR^a4SO₂R^a6 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или

C_1-10 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(21) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(20), где

R¹ представляет C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10 углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(22) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), которое выбирают из группы, включающей следующие соединения, как:

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-1),

6-(2,3-дихлорбензил)-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-2),

6-(2,3-дхлорбензил)-1-(2-метансульфониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-3),