3-гидрокси-2-тиоксо-4(3н)-хиназолинон, обладающий фунгицидными и росторегулирующими свойствами, и способ его получения

Формула изобретения

1. 3-Гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинон формулы I

обладающий фунгицидной и росторегулирующей активностью.

2. Способ получения 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинона формулы I по п.1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие эфира антраниловой кислоты формулы 1

с тиофосгеном с получением соединения формулы 2

,

которое подвергают последующему взаимодействию с ацетатом натрия и полученное при этом соединение формулы 3

затем подвергают взаимодействию с гидроксиамином с получением соединения формулы I.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии и сельскому хозяйству и касается нового производного хиназолина, а именно З-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинона (I), следующей формулы:

и обладающего фунгицидными и рострегулирующими свойствами, и способа его получения.

Известно, что 2-тиоксо-4(3Н)хиназолиноны показали широкий спектр биологической активности. Известны многочисленные примеры активности и предложений по применению соединений этого класса как биологически-активных соединений в различных областях, например в фармакологии и в сельском хозяйстве:

1. М.А.Е. Shaban et al., Adv. In Heterocyclic Chem., 1991, Vol.52, p.1.

2. P.S. Reddy, P.P. Reddy, T. Vasanta, Heterocycles, 2003, Vol.60, №1, p.183.

Производные 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинонов с заместителями у гидроксильной группы также обладают различный видами активности. Так 3-трет-бутилокси- и 3-бензокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолиноны, которые являются промежуточными продуктами при получении противоастматических и противоаллергических соединений, были синтезированны циклизацией соответствующих амидов антраниловой кислоты с помощью сероуглерода в щелочной среде.

4. WO 01/70737 A1 (Sepracor Inc., US) 27.09.2001.

4-Оксо-2-тиоксозиназолин-3-илоксиуксусная кислота, обладающая фунгицидными свойствами, была получена взаимодействием соответствующего амида антраниловой кислоты с тиофосгеном:

5. DD 249910 A (A.Shahs, S. Johne, M. Sube) 23.09.1987.

Известен синтез кислородного аналога заявляемого соединения I - 3-гидрокси-2,4-диоксотетрагидрохиназолина, основанный на взаимодействии N-(алкил- или арилсульфонилокси)фталимидов с гидроксиламином.

6. Aly N.F., El-Komy M., Aly N.J., Orabi M.O A. Indian J. Chem. 1983, В 22, N 5, р.471.

7. DM 1068263 A (Bayer AG) 05.11.1959.

Однако синтез и свойства незамещенного 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинона в литературе не описаны, а приведенные выше методы не подходят для получения заявляемого соединения.

Таким образом, описывается новое химическое соединение 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинон следующего строения:

обладающее фунгицидной и рострегулирующей активностью.

Описываемый 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинон может находиться в

двух таутомерных формах, что характерно для всех 2-тиоксо-4(3Н)хиназолинонов.

Заявляемое соединение может найти применение в сельском хозяйстве для защиты растений от грибных болезней и для повышения продуктивности растений.

Заявляемое соединение обладает высокой фунгицидной активностью и эффективно как при обработке семян, так и при опрыскивании вегетирующих растений.

Описывается также способ получения 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинона путем последовательного взаимодействия эфира антраниловой кислоты с тиофосгеном, ацетатом натрия и затем с гидроксиламином согласно представленной схеме:

В качестве органического растворителя в реакции используется инертный апротонный растворитель, несмешивающийся с водой, например: хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан, бензол, толуол, ксилол, этилацетат и т.п. (лучше хлористый метилен или хлороформ). Прибавление раствора тиофосгена к смеси метилантранилата 1, органического растворителя и воды проводится при интенсивном перемешивании и охлаждении до 0-10°С. Смесь перешивают еще 2 часа при этой температуре, водный слой отделяют и к полученному раствору соединения 2 в органическом растворителе прибавляют водный раствор ацетата натрия. Перемешивают 1 час при комнатной температуре. После отделения водной фазы получают раствор метил-2-изотиоцианатобензоата 3 в органическом растворителе, который при охлаждении до 0-10°С и интенсивном перемешивании прибавляют к раствору хлоргидрата гидроксиламина и гидроксида натрия в значительном количестве воды (примерно 500-600 мл на 0,2 моля загрузки). Выпавший в результате реакции осадок 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинона I отфильтровывают, промывают водой, растворителем, применявшимся в реакции, и высушивают при 80-90°С.

Метил-2-изотиоцианатобензоат 3, как описано выше, вводился в последующую стадию без выделения. Также можно выделить метил-2-изотиоцианатобензоат 3 из реакционной массы или использовать коммерчески доступный продукт метил-2-изотиоцианатобензоат (например, Acros Organics, Kat. №23530), а также использовать метил-2-изотиоцианатобензоат, полученный любым другим способом. В этом варианте получают 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинон в одну стадию: раствор метил-2-изотиоцианатобензоата 3 в органическом растворителе при охлаждении до 0-10°С и интенсивном перемешивании прибавляют к раствору хлоргидрата гидроксиламина и гидроксида натрия в значительном количестве воды (примерно 500-600 мл на 0,2 моля загрузки). Выпавший в результате реакции осадок 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинона I отфильтровывают, промывают водой, растворителем, применявшимся в реакции, и высушивают при 80-90°С.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1

К смеси 30 г (0,2 моля) метилантранилата, 150 мл хлористого метилена и 100 мл воды 0-10°С и при интенсивном перемешивании прибавляют раствор 24 г (0,21 моля) тиофосгена в 50 мл хлористого метилена. После прибавления перемешивают еще 2 часа при 10°С, водный слой отделяют, органический слой промывают 50 мл воды. К органическому слою при 20°С и перемешивании прибавляют раствор 30 г ацетата натрия в 50 мл воды. Перемешивают 1 час при этой температуре. Органический слой отделяют, промывают 50 мл воды и затем прикалывают к раствору 13,9 г (0,2 моля) хлоргидрата гидроксиламина и 8 г (0,2 моля) гидроксида натрия в 500 мл воды при 5-10°С и интенсивном перемешивании. После прибавления температуру доводят до комнатной и перемешивают 2 часа. Отфильтровывают осадок, промывают на фильтре 100 мл хлористого метилена и 2×100 мл воды. Сушат при 80-90°С. Получают соединение I в виде белого порошка. Выход 31 г (80%). Т. пл. 252-254°С (этанол). Спектр ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, ): 12,75 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J=9 Hz), 7,65 (t, 1H, J=9 Hz), 7,40 (d, 1H, J=9 Hz), 7,22 (t, 1H, J=9 Hz). Масс-спектр [M⁺, m/z]: 194. Элементный анализ: Найдено, %: С 48,56; Н 3,10; N 14,49. Вычислено, %: С 48,45; Н 3,12; N 14,43.

Пример 2

Раствор 38,4 г (0,2 моля) метил-2-изотиоцианатобензоата 3 в 50 мл этилацетата прикалывают к раствору 13,9 г (0,2 моля) хлоргидрата гидроксиламина и 8 г (0,2 моля) гидроксида натрия в 500 мл воды при 5-10°С и интенсивном перемешивании. После прибавления температуру доводят до комнатной и перемешивают 2 часа. Отфильтровывают осадок, промывают на фильтре 100 мл этилацетата и 2×100 мл воды. Сушат при 80-90°С. Получают белый порошок соединения I. Выход 35 г (90%). Т. пл. 252-254°С (этанол). Элементный анализ: Найдено, %: С 48,54; Н 3,11; N 14,47. Вычислено, %: С 48,45; Н 3,12; N 14,43. Спектральные данные соединения I аналогичны приведенным в примере 1.

Пример 3

Результаты биологических испытаний 3-гидрокси-2-тиоксо-4(3Н)хиназолинона.

1. Результаты испытаний in vitro

В постановке опыта определялась активность препаратов против патогенных микроорганизмов на чистой культуре патогена в условиях культивирования на агарозной среде, содержащей крахмал. Активность определялась как процент подавления развития микроорганизма по отношению к контрольному образцу.

Таблица 1.
Диаметры колоний патогенных грибов.
Гриб	Соед. I		КОНТРОЛЬ
Брянск.20 (антракноз)	14		37.7
Fusarium Sp. (моно)	0		46
Fusarium Solany (картофель)	14.0		34.0
Fusarium Oxysporum (34)	17.3		36
Таблица 2.
Подавление развития колоний патогенных грибов. Процент подавления.
Гриб		Соед. I
Брянск.20 (антракноз)		86.2%
Fusarium Sp. (моно)		100%
Fusarium Solanty (картофель)		83.0%
Fusarium Oxysporum (34)		76.9%

4.2 Результаты испытаний in vivo.

Оценка биологической эффективности соединения I, против гельминтоспорозной гнили (Bipolaris sor.). Для установления фунгицидной активности семена ярового ячменя сорта Зазерский 85 протравливали на установке HEGE-11 (Германия) при норме расхода 10 л/т семян 1% к.с.препарата соединения I. В качестве эталона использовали препараты ПремикС Двести, Витавакс 200 ФФ, В.С.К., Колфуго супер колор, К.С.

Протравленные семена высевали в поле на опытных делянках. Учет проводили в фазу начала колошения (фаза 51 по Задоксу) (искусственный инфекционный фон). Результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3.
Фунгицидная активность соединения I против гельминтоспорозной гнили.
препарат	Норма расхода препарата, л/т семян	пораженность, %	Снижение пораженности, %	Развитие болезни, %	снижение развития болезни, %
контроль без протравления	-	91.3	-	26.4	-
Соед. I, 1% К.С.	7.5	53.2	42	15.7	41
ПремикС Двести, К.С.	0.19	59.8	36	18.6	30
Витавакс 200 ФФ, В.С.К	3.0	68.3	25	22.2	16
Колфуго супер колор, К.С.	2.0	71.1	22	23.0	13

4.3 Оценка рострегулирующей и фунгицидной активности.

Оценка рострегулирующей активности соединения I. Испытания проводили в тепличном комбинате СХПК агрофирмы "Павловская" по влиянию препарата на фотосинтез. Результаты испытаний приведены в таблице 4.

Таблица 4.
Влияние соединения I на фотосинтез растений огурца.
Препарат	Биологическая активность, m
Эталон:	22
Соед. I	28
Контроль	20

Соединение I показало не только фунгицидную активность против антракноза, аскохитоза, фузариоза; но и стимулировало рост и развитие растений. Так растения огурца под воздействием соединения I начали плодоношение раньше контрольных растений на 4 дня. Распространение болезни было снято однократной обработкой в 0.2%-ой концентрации, тогда как при использовании промышленных фунгицидов требуется 2-3 кратная обработка. При однократной обработке растений огурца заявляемое соединение в концентрации 0.2% защищало растения от антракноза.