устройство и способ для прокалывания кожи микровыступами

Формула изобретения

1. Способ введения или изъятия вещества через роговой слой, включающий формирование микроразрезов в роговом слое микровыступающим элементом, отличающийся тем, что микровыступающий элемент имеет один или более микровыступов для формирования одного или более микроразрезов в роговом слое, которое осуществляют микровыступами посредством силового воздействия на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,05 Дж на см² микровыступающего элемента за 10 мс или менее и с введением или изъятием вещества через упомянутые микроразрезы.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутое вещество содержит лекарственный препарат.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что вещество содержит вакцину.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что вещество содержит покрытие на микровыступающем элементе.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что микровыступающий элемент оказывает силовое воздействие на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,1 Дж на см² мс элемента за 10 мс или менее.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что микровыступающий элемент оказывает силовое воздействие на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,05 Дж на см² микровыступающего элемента за 1 мс или менее.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутое вещество является пробой вещества.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что проба вещества является глюкозой.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что микровыступы прокалывают роговой слой на глубину до приблизительно 500 мкм.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что микровыступы являются микроножами.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что силовое воздействие вызывают посредством приведения в действие силового аппликатора.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что силовой аппликатор приводят в действие, когда аппликатор удерживают на роговом слое посредством прижимной силы, по меньшей мере, 0,5 кг.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что аппликатор приводят от источника энергии, выбранного из группы, состоящей из смещающего элемента, давления, электричества и магнетизма.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что смещающий элемент содержит пружину.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что давление выбирают из группы, состоящей из положительного давления, низкого вакуума и их комбинации.

16. Устройство для формирования одного или более микроразрезов в роговом слое, через которые может вводиться или изыматься вещество, содержащее аппликатор, имеющий контактную поверхность, и микровыступающий элемент, имеющий один или более прокалывающих роговой слой микровыступов, причем микровыступающий элемент, будучи разблокированным, выполнен с возможностью установки на аппликаторе, который после приведения в действие способен вводить упомянутую контактную поверхность в контакт с микровыступающим элементом, отличающееся тем, что микровыступающий элемент воздействует на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,05 Дж на см ² микровыступающего элемента за 10 мс или меньше.

17. Устройство по п.16, отличающееся тем, что аппликатор выполнен с возможностью привода от источника энергии, выбранного из группы, состоящей из смещающего элемента, давления, электричества и магнетизма.

18. Устройство по п.17, отличающееся тем, что смещающий элемент содержит пружину.

19. Устройство по п.18, отличающееся тем, что пружина является силовой пружиной, оказывающей силовое воздействие, имеющее мощность, по меньшей мере, 0,05 Дж на см ² микровыступающего элемента за 10 мс или меньше.

20. Устройство по п.16, отличающееся тем, что микровыступы являются микроножами.

21. Устройство по п.16, отличающееся тем, что аппликатор дополнительно содержит вторую пружину для достижения прижимной силы до приведения аппликатора в действие.

22. Устройство по п.21, отличающееся тем, что упомянутая вторая пружина требует прижимной силы, по меньшей мере, 0,5 кг для приложения к аппликатору перед приведением аппликатора в действие.

23. Устройство по п.22, отличающееся тем, что дополнительно содержит индикатор, показывающий, когда предварительно заданную прижимную силу прикладывают к аппликатору.

24. Устройство по п.23, отличающееся тем, что индикатор выполнен с возможностью создания слышимого, осязаемого или видимого сигнала для указания на приложение предварительно заданной прижимной силы.

25. Устройство по п.16, отличающееся тем, что аппликатор способен вызывать силовое воздействие микровыступающим элементом на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,1 Дж на см² микровыступающего элемента за 10 мс или менее.

26. Устройство по п.16, отличающееся тем, что аппликатор способен приводиться в действие, когда аппликатор прижат к роговому слою с силой, по меньшей мере, 0,5 кг.

27. Устройство по п.16, отличающееся тем, что аппликатор способен вызывать силовое воздействие микровыступающим элементом на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,05 Дж на см² микровыступающего элемента за 1 мс или меньше.

28. Устройство по п.16, отличающееся тем, что микровыступающий элемент содержит подложку, причем упомянутые один или более микровыступов проходят от подложки, и упомянутые один или более микровыступов имеют длину менее 500 мкм.

29. Устройство по п.16, отличающееся тем, что дополнительно содержит вещество.

30. Устройство по п.29, отличающееся тем, что вещество является лекарственным препаратом или вакциной.

31. Устройство по п.29, отличающееся тем, что вещество содержит покрытие на микровыступающем элементе.

32. Устройство по п.29, отличающееся тем, что вещество содержит пробу вещества, и устройство дополнительно содержит емкость вещества для сбора упомянутой пробы вещества.

33. Устройство по п.29, отличающееся тем, что дополнительно содержит емкость, вмещающую упомянутое вещество, содержащее полезное вещество, причем емкость выполнена с возможностью помещения в положения ввода вещества в роговой слой.

34. Способ введения или изъятия вещества через роговой слой, включающий формирование микроразрезов в роговом слое микровыступающим элементом, отличающийся тем, что микровыступающий элемент имеет один или более микровыступов для формирования одного или более микроразрезов в роговом слое, которое осуществляют посредством силового воздействия микровыступами на роговой слой с мощностью, по меньшей мере, 0,05 Дж на см² микровыступающего элемента за 10 мс или меньше.

35. Способ по п.34, отличающийся тем, что микровыступающий элемент воздействует на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,1 Дж на см² микровыступающего элемента за 10 мс или менее.

36. Способ по п.34, отличающийся тем, что микровыступающий элемент воздействует на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,05 Дж на см² микровыступающего элемента за 1 мс или менее.

37. Способ по п.34, отличающийся тем, что микровыступающие элементы прокалывают роговой слой на глубину до приблизительно 500 мкм.

38. Способ по п.34, отличающийся тем, что микровыступы являются микроножами.

39. Устройство для силового воздействия микровыступающим элементом, причем на микровыступающем элементе имеются один или более микровыступов и микровыступающий элемент приспособлен для образования одного или более микроразрезов в роговом слое, через которые может вводиться или изыматься вещество, отличающееся тем, что содержит аппликатор, имеющий контактную поверхность, причем аппликатор приспособлен для силового воздействия контактной поверхностью на микровыступающий элемент таким образом, что микровыступающий элемент способен воздействовать на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,05 Дж на см² микровыступающего элемента за 10 мс или меньше.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к устройству и способу приложения проникающего элемента к роговому слою кожи посредством силового воздействия, и более конкретно изобретение относится к использованию аппликаторного устройства, обеспечивающего воспроизводимые проникновения в роговой слой комплектом микровыступов для введение или изъятия вещества.

Предшествующий уровень техники

Интерес к подкожному или чрескожному введению пептидов и протеинов в тело человека продолжает непрерывно расти по мере того, как все большее и большее количество полезных с медицинской точки зрения пептидов и протеинов становится доступно в больших количествах и беспримесном виде. При чрескожном введении пептидов и протеинов по-прежнему сталкиваются со значительными проблемами. Во многих случаях скорость введения или течения полипептидов через кожу является недостаточной вследствие их большого размера и молекулярного веса, чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект. Кроме того, полипептиды и протеины легко разрушаются во время и после внедрения в кожу до достижения необходимых клеток. Также пассивное чрескожное течение многих препаратов с низким молекулярным весом является чересчур слабым, чтобы быть терапевтически эффективным.

Один способ увеличения чрескожного введения веществ основан на использовании усиливающего проницаемость кожи реагента или посредством предварительной обработки кожи или совместного с ним введения полезного вещества. Усиливающий проницаемость реагент при нанесении на поверхность тела, через которую вводят вещество, улучшает чрескожное течение вещества. Это усиливающее действие может оказываться путем увеличения избирательности проникновения и/или проницаемости поверхности тела и/или уменьшения распада вещества.

Другой способ увеличения течения вещества включает в себя приложение электрического тока через поверхность тела и определяется как «электроперенос». «Электроперенос» относится обычно к пропусканию полезного вещества, например медикамента или вещества, предшествующего медикаменту, через поверхность тела, например кожу, слизистую оболочку, ногти и тому подобное. Перенос вещества индуцируется или увеличивается приложением электрического потенциала, который приводит к течению электрического тока, который вводит или увеличивает ввод вещества. Введение электропереносом обычно увеличивает введение вещества и уменьшает разрушение полипептидов в процессе чрескожного введения.

Кроме того, делались многочисленные попытки механического проникновения или разрыва кожи, чтобы увеличить чрескожное течение, см., например, патенты US 5879326 на имя Godshall, et al., US 3814097 на имя Ganderton, et al., US 5279544 на имя Gross, et al., US 5250023 на имя Lee, et al., US 3964482 на имя Gerstel, et al., заменяющий патент RE 25637 на имя Kravitz, et al. и публикации РСТ: WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 и WO 98/29365. Эти устройства используют прокалывающие элементы различных форм и размеров для прокола наружного слоя (то есть рогового слоя) кожи. Проникающие элементы, раскрытые в этих ссылках, как правило, проходят перпендикулярно от тонкого, плоского элемента, такого как панель или пластина. Проникающие элементы, часто упоминаемые как микроножи, в некоторых устройствах чрезвычайно малы. Некоторые из этих микроножей имеют размеры (то есть длину и ширину микроножей) лишь около 25-400 мкм и толщину лишь около 5-50 мкм. Другие проникающие элементы являются полыми иглами, имеющими диаметр приблизительно 10 мкм или меньше и длину приблизительно 50-100 мкм. Эти крошечные элементы, колющие/режущие роговой слой, предназначены для проделывания малых микроразрезов/микровырезов соответственно в роговом слое для улучшения чрескожного введения вещества или для улучшения чрескожного истечения пробы вещества через него. Перфорированная кожа обеспечивает улучшенное течение для продолжительной подачи вещества или осуществления отбора пробы через кожу. В большинстве случаев микроразрезы/микровырезы в роговом слое имеют длину менее 150 мкм и ширину, которая значительно меньше, чем их длина.

Когда используют комплект микровыступов, чтобы улучшить введение или отбор вещества через кожу, то требуется согласованное, полное и повторяемое проникновение в кожу микровыступов. Нанесение вручную кожного пластыря, имеющего микровыступы, часто приводит к существенному отклонению в глубине прокола комплектом микровыступов. Кроме того, нанесение вручную приводит к большим разбросам в глубине прокола от применения к применению в зависимости от способа, которым пользователь прикладывает данный комплект. Таким образом, было бы желательно иметь возможность приложения комплекта микровыступов к роговому слою автоматическим или полуавтоматическим устройством, которое обеспечивает прокол кожи микровыступами в согласованной и повторяемой манере.

Было бы желательно создать аппликатор для согласованного и повторяемого приложения комплекта микровыступов к коже аппликатором, прикладывающим силовое воздействие, способствующее выполнению эффективного проникновения в роговой слой комплекта микровыступов.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к способу и устройству приложения микровыступающего элемента, содержащего один или более микровыступов, силовым воздействием к роговому слою. Прокалывание кожи микровыступами используют для усиления переноса вещества через кожу. Аппликатор предусматривает микровыступающий элемент для силового воздействия на роговой слой определенной величиной силового воздействия, необходимой для эффективного прокола кожи микровыступами. Предпочтительный аппликатор воздействует на роговой слой микровыступающим элементом с величиной силового воздействия по меньшей мере 0,05 Дж на см ² микровыступающего элемента за 10 мс или меньше.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения описывается способ введения или изъятия вещества через роговой слой, включающий формирование микроразрезов в роговом слое микровыступающим элементом, причем микровыступающий элемент имеет один или более микровыступов для формирования одного или более микроразрезов в роговом слое, которое осуществляют микровыступами посредством силового воздействия на роговой слой мощностью по меньшей мере 0,05 Дж на см² микровыступающего элемента за 10 мс или менее и с введением или изъятием вещества через упомянутые микроразрезы.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения описывается устройство для формирования одного или более микроразрезов в роговом слое, через которые может вводиться или изыматься вещество. Устройство содержит аппликатор, имеющий контактную поверхность, и микровыступающий элемент, имеющий один или более прокалывающих роговой слой микровыступов, причем микровыступающий элемент, будучи разблокированным, выполнен с возможностью установки на аппликаторе, который после приведения в действие способен вводить упомянутую контактную поверхность в контакт с микровыступающим элементом, причем микровыступающий элемент воздействует на роговой слой мощностью по меньшей мере 0,05 Дж на см² микровыступающего элемента за 10 мс или меньше.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения описывается способ введения или изъятия вещества через роговой слой, включающий формирование микроразрезов в роговом слое микровыступающим элементом, причем миковыступающий элемент имеет один или более миковыступов для формирования одного или более микроразрезов в роговом слое, которое осуществляют посредством силового воздействия микровыступами на роговой слой с мощностью по меньшей мере 0,05 Дж на см ² микровыступающего элемента за 10 мс или меньше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения описывается устройство для силового воздействия микровыступающим элементом, причем на микровыступающем элементе имеются один или более микровыступов и микровыступающий элемент приспособлен для образования одного или более микроразрезов в роговом слое, через которые может вводиться или изыматься вещество, причем устройство содержит аппликатор, имеющий контактную поверхность, и аппликатор приспособлен для силового воздействия контактной поверхностью на микровыступающий элемент таким образом, что микровыступающий элемент способен воздействовать на роговой слой мощностью, по меньшей мере, 0,05 Дж на см² микровыступающего элемента за 10 мс или меньше.

Краткое описание чертежей

Изобретение описано ниже более детально со ссылками на предпочтительные варианты осуществления, представленные на сопроводительных чертежах, на которых одинаковые элементы обозначены одинаковыми ссылочными позициями и на которых:

Фиг.1 - вид сбоку поперечного сечения аппликаторного устройства в исходном положении, предшествующем взводу,

Фиг.2 - вид сбоку поперечного сечения аппликаторного устройства по фиг.1 в положении взвода с держателем пластыря, закрепленным на аппликаторе,

Фиг.3 - вид сбоку поперечного сечения аппликаторного устройства по фиг.1 с держателем пластыря по фиг.2, после того как поршень был разблокирован для приложения пластыря,

Фиг.4 - вид в перспективе альтернативного варианта аппликаторного устройства,

Фиг.5 - вид в перспективе части одного примера комплекта микровыступов,

Фиг.6 - вид сбоку частичного разреза, приводимого давлением аппликаторного устройства, и

Фиг.7 - график зависимости введения дозы М (в мкг) яичного альбумина за два периода времени (5 секунд и 1 час) от комплектов микровыступов с сухим покрытием, прикладываемых вручную, используя давление пальца (не заштрихованные области), и с использованием автоматических аппликаторов в соответствии с настоящим изобретением (заштрихованные области).

Способы осуществления изобретения

Фиг.1 представляет аппликаторное устройство 10 для повторяемого приложения силового воздействия комплектом микровыступов к роговому слою. Аппликаторное устройство 10 выполнено для достижения определенного и повторяемого силового воздействия микровыступающим элементом, содержащим комплект микровыступов, на роговой слой для обеспечения необходимого проникновения микровыступами в роговой слой. В частности, аппликаторное устройство 10 было спроектировано для оптимизации мощности на единицу площади силового воздействия для достижения эффективного проникновения микровыступами в роговой слой.

Как описано ниже более подробно, было установлено, что аппликаторное устройство 10 должно обеспечивать определенный диапазон мощности на единицу площади микровыступающего элемента для эффективного проникновения в роговой слой. Диапазон мощности на единицу площади представляет собой минимальную энергию на единицу площади, приложенную к участку кожи за максимальное количество времени.

Один вариант осуществления аппликаторного устройства 10, как показано на фиг.1-3, содержит корпус 12 устройства и поршень 14 с возможностью движения внутри корпуса устройства. На корпусе 12 устройства предусмотрена крышка 16 для активации аппликатора, чтобы оказывать силовое воздействие на роговой слой микровыступающим элементом (на фиг.1 не показан). Силовая пружина 20 расположена вокруг стержня 22 поршня 14 и смещает поршень вниз относительно корпуса 12 устройства. Поршень 14 имеет нижнюю поверхность 18, которая, по существу, плоская или имеет форму, соответствующую поверхности тела. После активации аппликаторного устройства силовая пружина 20 перемещает поршень 14 и оказывает микровыступающим элементом, например чрескожным пластырем, содержащим комплект микровыступов, силовое воздействие и прокалывание рогового слоя.

Фиг.1 показывает поршень 14 в невзведенном положении, в то время как фиг.2 показывает поршень 14 в положении взвода. Когда аппликаторное устройство взведено, поршень 14 прижат к внутренней части корпуса 12 устройства и заблокирован в этом положении блокирующим механизмом. Блокирующий механизм содержит стопор 26 на стержне 22 и гибкий затвор 28 на корпусе 12 устройства, имеющем соответствующую защелку 30. По мере перемещения поршня 14 к корпусу 12 устройства происходит сжатие силовой пружины 20, стопор 26 изгибает затвор 28 и защелкивается над соответствующей защелкой 30 гибкого затвора 28. Стадия взвода может выполняться единым ходом сжатия, который и взводит, и блокирует поршень 14 в позиции взвода.

Фиг.2 иллюстрирует аппликаторное устройство 10 с поршнем 14 во взведенном положении. Как показано на фиг.2, с устройством в положении взвода, стопор 26 и защелка 30 на поршне 14 и корпусе 12 устройства зацеплены с возможностью освобождения, препятствуя движению вниз поршня в корпусе устройства.

Кроме того, фиг.2 показывает удерживающее кольцо 34, смонтированное на корпусе 12 устройства. Удерживающее кольцо 34 имеет первый конец 40, который выполнен с возможностью обеспечения фрикционной посадки на корпус 12 устройства. Второй конец 42 удерживающего кольца 34 обеспечивает контактирующую с роговым слоем поверхность. Микровыступающий элемент 44, содержащий микровыступы, установлен между первым и вторым концами 40, 42 удерживающего кольца 34. Микровыступающий элемент 44 подвешен в удерживающем кольце 34. Способ, которым микровыступающий элемент 44 устанавливают в удерживающем кольце 34, и положение микровыступающего элемента могут быть различными. Например, микровыступающий элемент 44 может быть расположен прилегающим к второму концу 42 удерживающего кольца 34.

Согласно одному примеру микровыступающий элемент 44 присоединен ломкими участками основного материала к кольцевому фланцу основного материала, который приклеен к удерживающему кольцу 34. Когда поршень 14 аппликаторного устройства 10 разблокируется, микровыступающий элемент 44 отделяется от удерживающего кольца 34 направленной вниз силой поршня 14. Альтернативно, микровыступающий элемент 44 может прикрепляться к поршню 14 с возможностью отделения или может размещаться на коже внизу поршня.

Удерживающее кольцо 34 прикрепляют к корпусу 12 устройства после взвода поршня 14. Удерживающее кольцо 34 прикрепляют защелкивающимся соединением, байонетным штуцером или скользящей посадкой, которая позволяет удерживающему кольцу 34 скользить на корпусе 12 устройства в направлении, перпендикулярном оси аппликатора.

Аппликаторное устройство 10 описано выше для использования с микровыступающим элементом 44, например чрескожным пластырем. Чрескожный пластырь, применяемый согласно настоящему изобретению, как правило, содержит комплект микровыступов, емкость вещества и подложку. Однако аппликаторное устройство 10 также может использоваться с комплектом микровыступов без емкости с веществом. В этом случае микровыступающий элемент используют для предварительной обработки, которая сопровождается нанесением или отбором вещества отдельным устройством. Альтернативно, микровыступающий элемент может содержать вещество, такое как покрытие на микровыступах, например, для введения вакцины подкожно.

Активацию аппликаторного устройства 10 посредством разблокирования блокирующего механизма выполняют путем приложения направленной вниз силы к крышке 16 аппликатора, в то время как второй конец 42 удерживающего кольца 34 удерживают на коже прижимной силой. Крышку 16 смещают вверх прижимной пружиной 24, которая расположена между корпусом 12 устройства и крышкой. Крышка 16 включает в себя шип 46, проходящий вниз от крышки. Когда крышку 16 нажимают вниз против смещения прижимной пружины 24, шип 46 входит в контакт с наклонной плоскостью 48 на гибком затворе 28, перемещая гибкий затвор наружу и отсоединяя защелку 30 гибкого затвора 28 от стопора 26. Когда достигают предварительно заданной прижимной силы, поршень 14 разблокируется и перемещается вниз, воздействуя на роговой слой микровыступающим элементом 44. Фиг.3 показывает аппликаторное устройство 10 после того, как устройство было приведено в действие и микровыступающий элемент воздействовал на роговой слой.

Прижимная пружина 24 выбрана так, чтобы предварительно заданная прижимная сила достигалась прежде, чем аппликаторное устройство 10 приведется в действие. Прижимная сила вызывает растягивание рогового слоя поверхностью 42 удерживающего кольца 34 так, чтобы кожа была при оптимальном натяжении во время силового воздействия микровыступающего элемента 44 на кожу.

Прижимная сила, прикладываемая прижимной пружиной 24, предпочтительно выбрана так, чтобы второй конец 42 удерживающего кольца 34 оказывал давление на кожу в диапазоне приблизительно от 0,01 до 10 мегапаскалей (МПа), более предпочтительно приблизительно от 0,05 до 2 МПа. Прижимная сила, с которой контактирующая с кожей поверхность 42 удерживающего кольца 34 удерживается на коже, когда поршень 14 разблокируется, предпочтительно равна, по меньшей мере, 0,5 кг, а более предпочтительно, по меньшей мере, 1,0 кг.

Равновесие между прижимной пружиной 24 и силовой пружиной 20 обеспечивает взвод поршня 14 нажатием на крышку 16 без разблокирования шипом 46 блокирующего механизма. Другими словами, при приложении взводящей силы к аппликаторному устройству 10 силовая пружина 20 должна быть отклонена до уравновешивания прижимной пружины 24.

Силовую пружину 20 выбирают так, чтобы прикладывать к поршню силу, которая достигает предварительно заданного силового воздействия микровыступающим элементом 44 на роговой слой. Микровыступающий элемент 44 воздействует с энергией, которая обеспечивает желаемое проникновение в кожу микровыступов. Кроме того, силовую пружину 20 предпочтительно выбирают так, чтобы достичь желаемого проникновения в кожу без чрезмерного силового воздействия, которое вызывает чувство дискомфорта у пациента.

Силовое воздействие микровыступающим элементом на роговой слой определяется следующими особенностями аппликаторного устройства: 1) расстоянием (х), которое поршень 14 проходит от положения взвода и блокировки (показано на фиг.2) до кожи; 2) величиной сжатия в силовой пружине 20, когда поршень 14 находится в положении взвода и блокировки; 3) коэффициентом (k) силовой пружины 20 по мере движения от положения взвода и блокировки к положению силового воздействия на кожу; 4) временем (t), за которое потенциальная энергия (РЕ) силовой пружины 20 будет сообщена, как кинетическая энергия (КЕ), коже; 5) массой (m) перемещающегося поршня силового воздействия и пластыря с комплектом микровыступов; 6) любой потерей (L) энергии, связанной с трением или разрушением ломких соединений, удерживающих пластырь на держателе; и 7) площадью (А) силового воздействия. Кроме того, на силовое воздействие влияют условия, внешние для аппликаторного устройства, включающие конфигурацию микровыступающего элемента и состояние кожи (например, натянутой или ненатянутой) при воздействии. Эти условия, внешние для аппликаторного устройства, были приняты во внимание при определении желательной мощности силового воздействия.

Мощность силового воздействия (Р) на единицу площади (А) комплекта микровыступов определяется следующим образом:

Р/А=(КЕ)/(А)(t),

где: РЕ=КЕ+L,

РЕ=0,5(k)(х)²,

КЕ=0,5(m)(v) ²,

Р=(KE)/(t),

Р/А=(КЕ)/(А)(t).

Примеры

Ниже приведены примеры аппликаторных систем, имеющих силовые пружины, которые обеспечивают допустимую мощность на единицу поверхности для введения микровыступающего элемента, которые испытывались на коже человека. Аппликатор 10, описанный здесь ранее, использовался с тремя различными силовыми пружинами, имеющими различные константы и длины пружины, как показано ниже. Эти три конфигурации аппликатора/пружины были найдены как приемлемые для введения комплектов микроножей, имеющих три различные площади, перечисленные ниже. Вводящее микровыступающее устройство было по существу подобным устройству по фиг.5, имеющим микроножи с длинами приблизительно 250 мкм.

Таблица 1
Площадь комплекта микроножей	Пружина	Константа пружины (К)	Длина (L) пружины	Общая отдаваемая энергия	Энергия/площадь
1 см2	#71512	9,3 фунт/дюйм	1,75 дюйма	0,36 Дж	0,36 Дж/см2
2 см2	#71526	14 фунт/дюйм	1,75 дюйма	0,63 Дж	0,32 Дж/см2
3,3 см2	#71527	12 фунт/дюйм	2,00 дюйма	1,07 Дж	0,32 Дж/см2

Предпочтительно силовую пружину 20 выбирают для отдачи минимальной величины энергии 0,05 Дж на см², которая отдается менее чем за 10 миллисекунд (мс). Наилучшей величиной энергии является минимум 0,10 Дж на см², которая отдается менее чем за 1 мс. Максимальная величина энергии, отдаваемой посредством силовой пружины 20, приблизительно равна 0,3 Дж на см². Максимальная величина отдаваемой энергии определялась, исходя из равновесия между использованием дополнительной энергии для достижения дополнительного проникновения ножа, и желания предотвратить дискомфорт (например, боль и повреждение), вызванный посредством силового воздействия на роговой слой микровыступающим элементом.

Фиг.4 представляет альтернативное воплощение аппликатора 80, имеющего другую форму и разблокирующую кнопку 86 для ручной активации. В соответствии с этим воплощением пользователь сжимает рукоятку 82 аппликаторного устройства 80 и прижимает нижний конец 84 устройства к роговому слою. Приведение в действие аппликаторного устройства 80 выполняют вручную путем нажима разблокирующей кнопки 86, а величину прижимной силы контролируют вручную, и она не зависит от того, когда нажимается разблокирующая кнопка 86. Аппликатор 80 по фиг.4 может содержать индикатор прижима на рукоятке 82 аппликатора, который указывает пользователю (например, посредством слышимого, осязательного или видимого сигнала), когда достигается предварительно заданная прижимная сила и разблокирующая кнопка 86 должна быть нажата.

Аппликаторные устройства 10, 80 в соответствии с настоящим изобретением были описаны относительно вертикальной ориентации, в которой микровыступающий элемент 44 прикладывали к стороне поршня устройства, которая показана на чертежах как нижняя часть устройства. Должно быть понятно, что аппликаторные устройства могут использоваться и в других ориентациях.

Хотя аппликаторные устройства 10 и 80 выполнены подпружиненными, специалистам в данной области техники должно быть ясно, что другие известные источники энергии (например, давление, электричество, магниты и другие элементы смещения, кроме пружин сжатия, например пружины натяжения/растяжения и резиновые полосы) могут использоваться вместо пружины 20 и должны рассматриваться как их эквиваленты до тех пор, пока такой альтернативный источник энергии обеспечивает заданную минимальную мощность силового воздействия.

Один пример приводимого давлением аппликаторного устройства показан на фиг.6. Приводимый давлением аппликатор 60 имеет трубчатый корпус 61 с утопленной крышкой 63. Утопленная крышка имеет центральное отверстие 64, через которое проходит шток 67 элемента 65 поршневого штока. На верхнем конце штока 67 располагается поршень 66, который связан с внутренней поверхностью корпуса 61 с возможностью скольжения и уплотнения. Как можно видеть, поршень 66 также разделяет внутреннее пространство в корпусе 61 на верхнюю камеру 71 и нижнюю камеру 72. Кроме того, шток 67 связан с возможностью скольжения и уплотнения с центральным отверстием 64 в утопленной крышке 63. На нижнем конце поршня 67 расположена силовая головка 68, которая приспособлена для силового воздействия прокалывающим кожу микровыступающим элементом, описанным выше, на кожу пациента. Для функционирования аппликатора 60 поршень 66 перемещается из положения, смежного с утопленной крышкой 63, и скользит вверх к отверстию 69 посредством нажатия на силовую головку 68. По мере перемещения поршня 66 внутри корпуса 61 вверх воздух внутри камеры 71 вытесняется через отверстие 69. Дополнительно, вследствие плотного контакта поршня 66 с внутренней поверхностью корпуса 61 и плотного контакта штока 67 с отверстием 64 внутри камеры 72 формируется низкий вакуум. Когда силовая головка 68 соприкоснется с нижней поверхностью утопленной крышки 63, скользящий стопор 74 вдавливается через отверстие 73 в корпусе 61. По необходимости, второй скользящий стопор 74' располагается в отверстии 73'. Таким образом, скользящие стопоры 74 и 74' служат для удержания силовой головки 68 по отношению к крышке 63, противодействуя силе, вызываемой низким вакуумом внутри камеры 72.

После закрепления скользящих стопоров 74 и 74' на нижней поверхности силовой головки 68 может устанавливаться микровыступающий элемент. Как только это сделано, аппликатор 60 помещают на кожу пациента кромкой 62, контактирующей с кожей. Затем скользящий стопор 74 выдвигают, вызывая силовое воздействие силовой головкой 68 с установленным микровыступающим элементом на кожу, обеспечивая микровыступами прокалывание кожи.

Как вариант, отверстие 69 может отсутствовать. В такой конфигурации элемент 65 поршневого штока приводится не только посредством низкого вакуума, созданного внутри камеры 72, но также и положительным (то есть выше атмосферного) давлением внутри камеры 71.

Фиг.5 представляет часть одного воплощения микровыступающего элемента для прокалывания рогового слоя для использования в соответствии с настоящим изобретением. Фиг.5 показывает микровыступы в виде микроножей 90. Микроножи 90 проходят, по существу, под углом 90° от пластины 92, имеющей отверстия 94. Пластина 92 может быть объединена с пластырем введения или изъятия вещества, который содержит емкость вещества и клей для приклеивания пластыря к роговому слою. Примеры пластырей введения или изъятия вещества, которые включают в себя комплект микровыступов, приводятся в WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442. Кроме того, комплект микровыступов по фиг.5 без емкости можно прикладывать отдельно для предварительной обработки кожи.

Термин «микровыступ», который используется здесь, относится к очень маленьким, прокалывающим роговой слой, элементам, обычно имеющим длину менее 500 мкм, а предпочтительно меньше чем 250 мкм, которые проникают через роговой слой. Для того чтобы проникать сквозь роговой слой, желательно, чтобы микровыступы имели длину, по меньшей мере, 10 мкм, более предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкм. Микровыступы могут формироваться различной формы, такой как иглы, полые иглы, ножи, шипы, кернеры и их комбинации.

Термин «микровыступающий элемент», используемый здесь, относится к элементу, содержащему один или более микровыступов для прокалывания рогового слоя. Микровыступающий элемент может формироваться посредством вырезания ножей в тонкой пластине и отгиба каждого из ножей наружу от плоскости пластины с образованием конфигурации, показанной на фиг.5. Микровыступающий элемент также может формироваться другими известными способами, например посредством соединения полос, имеющих микровыступы вдоль кромки каждой из полос, как описано в публикации WO 99/29364 Zuck, которая включена сюда в качестве ссылки. Комплект микровыступов может содержать полые иглы, которые вводят жидкий состав.

Примеры комплектов микровыступов описаны в патентах: US 5879326 на имя Godshall, et al., US 3814097 на имя Ganderton, et al., US 5279544 на имя Gross, et al., US 5250023 на имя Lee et al., US 3964482 на имя Gerstel, et al., заменяющий патент RE 25637 на имя Kravitz, et al.; и публикациях РСТ: WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 и WO 98/29365, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.

Устройство, соответствующее настоящему изобретению, можно использовать совместно с введением вещества, изъятием вещества или совместно с тем и другим. В частности, устройство, соответствующее настоящему изобретению, используют совместно с чрескожным введением лекарственного препарата, чрескожным извлечением пробы вещества или с тем и другим. Примеры веществ, которые могут быть введены, включают в себя лекарственные препараты и вакцины. Примером пробы вещества, которая может быть извлечена, является глюкоза. Устройства чрескожного введения для использования с настоящим изобретением включают в себя, но этим не ограничиваются, пассивные устройства, осмотические устройства, приводимые давлением устройства и устройства электропереноса. Устройства чрескожного извлечения для использования с настоящим изобретением включают в себя, но этим не ограничиваются, пассивные устройства, приводимые отрицательным давлением устройства, осмотические устройства и устройства обратного электропереноса. Чрескожные устройства, соответствующие настоящему изобретению, могут использоваться в комбинации с другими способами увеличения течения вещества, например с усиливающим проницаемость кожи реагентом.

Устройство, соответствующее настоящему изобретению, может использоваться с микровыступающим элементом, например пластырем чрескожного введения или извлечения, имеющим клеящее вещество для закрепления пластыря на коже. Альтернативно, микровыступающий элемент и пластырь введения или извлечения могут быть двумя отдельными элементами, причем микровыступающий элемент используют для предварительной обработки до приложения пластыря введения или извлечения.

Пример 1

Титановые микровыступающие элементы, содержащие круглую пластину (площадь пластины была равна 2 см² ), имеющую микровыступы с формой и конфигурацией, показанной на фиг.5 (длина микровыступа 360 мкм, а плотность микровыступов 190 микровыступов/см²), были покрыты яичным альбумином, моделирующим протеиновую вакцину. Было подготовлено 200 мг/мл водного покрывающего раствора флуоресцентно помеченного яичного альбумина. Для покрытия микровыступающие элементы ненадолго погружались в этот раствор, просушивались обдувкой и были оставлены для высыхания в течение ночи при комнатной температуре. Последующий анализ показал, что микровыступающие элементы были покрыты яичным альбумином от 200 до 250 мкг/см².

Исследование было выполнено на безволосых морских свинках (HGPs) для оценки поглощения яичного альбумина кожей после короткого (5 секунд) приложения микровыступающих элементов. Прикладываемая система содержала микровыступающий, с покрытием, элемент, приклеенный к центру подложки из полиэтилена низкой плотности (LDPE) акрилатовым клеем (диск 8 см² ). В одной группе из пяти HGPs систему прикладывали с помощью силового аппликатора. Силовой аппликатор оказывал силовое воздействие системой на кожу животного с энергией силового воздействия 0,42 Дж менее чем за 10 мс, и систему удаляли после 5 секунд контакта с кожей. Во второй группе из пяти HGPs систему прикладывали к коже с использованием давления руки, равного 2 кг/см² , удерживали на месте в течение 5 секунд, затем удаляли. В обеих группах проникновение было сходным, что свидетельствует о хорошем удержании микровыступов в коже. После удаления системы остатки препарата были полностью вымыты из кожи, а биопсия кожи 8 мм была отобрана из места приложения микровыступающего элемента. Общее количество введенного яичного альбумина в кожу определялось посредством растворения пробы биопсии кожи в гуамин-гидроксиде (диизобутилкрезоксиэтоксильный этил) (диметил) бензиламмоний-гидроксиде, в 1 М этаноле, продаваемом J.T.Baker (NY, USA), а количественный анализ выполнялся посредством флуориметрии. Результаты показывают, что силовое приложение имеет в итоге среднее введение 30,1 мкг яичного альбумина, в то время как лишь 6,6 мкг яичного альбумина было введено в среднем посредством ручного приложения.

Пример 2

Второй эксперимент был выполнен с сухим покрытием яичным альбумином для последующего сравнения введения силовым и ручным приложением с использованием другого титанового микровыступающего элемента и более длительного времени приложения. Было подготовлено 200 мг/мл водного покрывающего раствора флуоресцентно помеченного яичного альбумина.

Микровыступающие элементы (длина микровыступа 214 мкм, без удерживающей способности, 292 микровыступа/см ², диск 2 см²) ненадолго погружались в этот раствор, просушивались обдувкой и были оставлены для высыхания в течение ночи при комнатной температуре. Последующий анализ показал, что микровыступающие элементы были покрыты яичным альбумином от 200 до 250 мкг/см².

Исследование введения было выполнено на безволосых морских свинках (HGPs). Прикладываемая система содержит микровыступающий, с покрытием, элемент, приклеенный к центру подложки LDPE акрилатовым клеем (диск 8 см² ). В одной группе из пяти HGPs приложение микровыступающего элемента выполняли силовым аппликатором (0,2 Дж/см² менее чем за 10 мс), и систему удаляли после 5 секунд контакта с кожей. Во второй группе из пяти HGPs систему прикладывали к коже с использованием давления руки, равного 2 кг/см², удерживали на месте в течение 5 секунд и затем удаляли. Две дополнительные группы безволосых морских свинок были обработаны, как описано выше, за исключением того, что после приложения система была оставлена в контакте с кожей на 1 час. После удаления системы остатки препаратов были полностью вымыты из кожи и 8 мм биопсия кожи отобрана из места приложения микровыступающего элемента. Общее количество введенного яичного альбумина в кожу определяли посредством растворения пробы биопсии кожи в гуамингидроксиде, а количественный анализ выполняли посредством флуориметрии. Результаты количества введенного (М) яичного альбумина для двух периодов (t) времени представлены на фиг.7 и показывают, что более высокое введение после силового приложения по сравнению с приложением вручную не зависит от времени приложения.

Примеры 1 и 2 показывают, что более высокие количества введенного яичного альбумина при использовании силового приложения по сравнению с приложением вручную не зависят от выполнения микровыступающих элементов, типа покрытия и времени приложения.

Хотя изобретение описано подробно со ссылками на его предпочтительные воплощения, специалистам в данной области техники должно быть очевидным, что могут быть сделаны разнообразные изменения и модификации и использованы эквиваленты без отклонения от настоящего изобретения.