фармацевтический состав антидиарейного действия

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав антидиарейного действия в виде твердой желатиновой капсулы, содержащий в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество лоперамида гидрохлорида, а в качестве целевых добавок - лактозу, крахмал картофельный и/или кукурузный, отличающийся тем, что он дополнительно содержит аэросил, тальк и соль стеариновой кислоты и общее количество целевых добавок составляет 62,0-76,0 мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества.

2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что он содержит целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:

Лактоза	47,0-57,5
Крахмал картофельный и/или кукурузный	13,5-16,5
Аэросил	0,3-0,4
Тальк	0,6-0,8
Соль стеариновой кислоты	0,6-0,8

3. Фармацевтический состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты он содержит магниевую или кальциевую соль.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственным препаратам, обладающим антидиарейным действием.

Широкое распространение в медицинской практике в последние годы получил лоперамид в качестве симптоматического средства при острой и хронической диарее.

По литературным данным наиболее распространенной формой лоперамида являются бислойные таблетки, содержащие слой лоперамида и слой симетикона (полидиметилсилоксана). Так, в Европейском патенте ЕР 0428296, 1991 г. приведены составы для жевательной бислойной таблетки и бислойной таблетки для проглатывания. Соотношение семитикон: лоперамид колеблется от 100:1 до 10:1. В жевательной бислойной таблетке слой симетикона включает в свой состав дикальций фосфат, коллоидный диоксид кремния, симетикон, стеариновую кислоту, аспартам и вкусовые добавки. Слой лоперамида наряду с гидрохлоридом лоперамида содержит сахар, маннитол, стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния, аспартам и вкусовые добавки. Слой симетикона в бислойной таблетке для проглатывания содержит первые четыре компонента, а вместо аспартама и вкусовых добавок в слой включен натрийгликолят крахмала. В слой лоперамида вместо аспартама и вкусовых добавок включены микрокристаллическая целлюлоза и натрийгликолят крахмала. В патенте описана технология изготовления таблеток, которая имеет достаточно трудоемкий характер: отдельно осуществляется грануляция симетикона и отдельно лоперамида, а затем грануляты лоперамида и симетикона прессуются как отдельные слои с использованием пресса для бислойных таблеток. Сложный состав и достаточно трудоемкий способ изготовления бислойных композиций не нашел применения в медицинской практике.

Описан состав и способ приготовления твердой лекарственной формы лоперамида для перорального приема (международная заявка WO 92/02223, 1992 г.). Композиция содержит от 0,1 до 5,0% лоперамида и от 95,0 до 99,9% фармацевтически приемлемых добавок. В состав таблетки входят следующие компоненты, вес.%:

Лоперамида гидрохлорид	- 0,80
Поливинилпирролидон	- 4,00
Натрийгликолят крахмала	- 4,00
Микрокристаллическая целлюлоза	- 90,95
Стеарат магния	- 0,25

Процесс изготовления таблетки также является достаточно трудоемким: лоперамида гидрохлорид растворяют в этаноле с получением истинного раствора. Затем смесь поливинилпирролидона, натрийгликолята крахмала и микрокристаллической целлюлозы гранулируется со спиртовым раствором лоперамида гидрохлорида. Далее композиция высушивается в псевдоожиженном слое и просеивается через сито, затем добавляется стеарат магния и композиция прессуется в таблетки.

Описана фармацевтическая композиция лоперамида (пат. РФ №2172172, 2002 г.), выполненная в виде капсул, содержащих эффективное количество лоперамида и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Лактоза	- 4500-5500
Крахмал картофельный и/или кукурузный	- 1350-1650
Кислота стеариновая	- 180-220
Поливинилпирролидон	- 180-220

Недостатком данной композиции являются возникающие при масштабировании нестабильные результаты по количественному определению лоперамида гидорхлорида в капсульной смеси.

Задачей данного изобретения является фармацевтическая композиция лоперамида, выполненная в виде капсул, позволяющая получить стабильные результаты по количественному определению лоперамида гидрохлорида в капсульной смеси при масштабировании в условиях промышленного производства.

Это достигается с помощью фармацевтического состава, содержащего в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество лоперамида гидрохлорида и целевые добавки в определенном соотношении. В качестве целевых добавок используют лактозу, крахмал, аэросил, тальк и соль стеариновой кислоты в количестве 62,0-76,0 мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества при следующем соотношении компонентов, мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества:

Лактоза	- 47,0-57,5
Крахмал	- 13,5-16,5
Аэросил	- 0,3-0,4
Тальк	- 0,6-0,8
Соль стеариновой кислоты	- 0,6-0,8

В качестве крахмала используют кукурузный и/или картофельный крахмал, а в качестве соли стеариновой кислоты - магниевую или кальциевую соли.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, позволяющим получать стабильные результаты по количественному определению содержания лоперамида гидрохлорида в капсуле при масштабировании и переходе к промышленным объемам производства капсул лоперамида. Кроме того, заявляемый фармацевтический состав обеспечивает соответствие всем требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, в том числе, например, однородность капсульной смеси при рассмотрении невооруженным глазом, отклонение при определении средней массы содержимого капсулы составляет: до 0,1 г - ±15%, от 0,11 до 0,30 г - ±10%, и т.д.

Фармацевтический состав антидиарейного действия выполнен в виде твердой желатиновой капсулы, наполненной однородной смесью порошков лоперамида гидрохлорида и целевых добавок.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. (Целевые добавки - 62,0 мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества, см. Таблицу 1).

В смесителе смешивают до равномерного распределения ингредиентов 0,2 г лоперамида гидрохлорида, 9,40 г лактозы, 2,70 г картофельного крахмала, 0,06 г аэросила, 0,12 г стеарата магния и 0,12 г талька. При визуальном рассмотрении невооруженным глазом капсульная смесь имеет однородный характер. Капсулирование полученной смеси в твердые желатиновые капсулы производят на машине для капсулирования. Получают в среднем 84 капсулы с содержанием в каждой капсуле 0,002 г ±5% лоперамида гидрохлорида, полностью отвечающих требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 2. (Целевые добавки - 76,0 мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества, см. Таблицу 1).

Получение капсул лоперамида гидрохлорида осуществляют по примеру 1, исходя из 200 г лоперамида гидрохлорида, 11500 г лактозы, 3300 г кукурузного крахмала, 80 г аэросила, 160 г талька и 160 г стеарата кальция. Получают 92500 капсул с содержанием в каждой капсуле 0,002 г ±5% лоперамида гидрохлорида. Полученные капсулы отвечают требованиям Госфармакопеи XI изд. (однородность капсульной смеси, отклонение при определении средней массы порошка менее 10%). Состав капсульной смеси стабилен при масштабировании.

Пример 3. (Целевые добавки - 69,0 мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества, см. Таблицу 1).

Получение капсул лоперамида осуществляют по примеру 1, исходя из 20 кг лоперамида гидрохлорида, 1045 кг лактозы, 300 кг кукурузного крахмала, 7 кг аэросила, 14 кг талька и 14 кг стеарата магния. Состав капсульной смеси однороден и стабилен при масштабировании. Получено, в среднем, 9850000 капсул со средним содержанием в каждой капсуле 0,002 г ±4,9% лоперамида гидрохлорида. Таким образом, как и в предыдущих примерах, предлагаемый фармацевтический состав позволяет получить капсульную смесь, на свойства которого не влияет масштабирование, и капсулы, полученные из нее, отвечают требованиям Госфармакопеи XI изд.

Дополнительные исследования подтвердили полную идентичность фармакологического действия заявляемого состава в виде капсул лоперамида со стандартным образцом, в качестве которого использовали известный препарат Имодиум фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия. Биодоступность заявляемого состава капсул лоперамида составляет 98,5%, что позволяет сделать вывод о равноценности фармакологического действия заявляемого состава и стандартного образца.

Таблица 1
Ингредиенты	Содержание, мас. ч. на 1 мас. ч. лоперамида гидрохлорида
	Примеры
	1	2	3
Лактоза	47,0	57,5	52,25
Крахмал	13,5	16,5	15,0
Аэросил	0,3	0,4	0,35
Тальк	0,6	0,8	0,7
Соль стеариновой кислоты	0,6	0,8	0,7