способ получения натриевой соли микофеноловой кислоты, являющейся иммунодепрессантным средством

Формула изобретения

1. Способ приготовления натриевой соли соединения формулы I, отличающийся тем, что проводят реакцию соединения формулы I

с натриевой солью С₂-С ₁₀-карбоновой кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I превращают в аммониевую соль, или соль дибензиламина, или соль дициклогексиламина перед превращением его в натриевую соль.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы I превращают в его аммониевую соль посредством обработки аммиаком.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что соль дибензиламина соединения формулы I получают путем реакции с дибензиламином.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что соль дициклогексиламина соединения формулы I получают путем реакции с дициклогексиламином.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что натриевую соль С₂-С ₁₀-карбоновой кислоты выбирают из ацетата натрия, 1-этилгексаноата натрия или каприлата натрия.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

В данном изобретении представлен способ получения натриевой соли соединения формулы I.

Уровень техники

Микофеноловая кислота представляет собой иммунодепрессант, который ингибирует синтез пуриновых нуклеотидов de novo посредством ингибирования IMP(инозинмонофосфат)-дегидрогеназы и препятствует формированию ХМР (ксантозинмонофосфата) и GMP (гуанозинмонофосфата).

В имеющейся патентной и непатентной литературе широко обсуждалось применение натриевой соли микофеноловой кислоты или ERL 080 при лечении заболеваний и при трансплантации.

Использование натриевой соли микофеноловой кислоты при лечении гиперурикемии представлено в патенте США 3705946. В патентах США 6025391 и 6172107 описана композиция с энтеросолюбильным покрытием. В патенте США 6025391 композиция энтеросолюбильного покрытия, содержащая фталат НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы) и триацетин, приготовлена для капсул, которые содержат микофенолят мононатрия, адаптированных для высвобождения микофенолята в верхнем отделе кишечника.

Южно-Африканский патент 6814951 касается натриевой соли МРА (микофеноловой кислоты).

В журнале Toxicology, 157, 207-215 (2001) были рассмотрены материалы относительно профиля переносимости микофенолята натрия и микофенолята мофетила в комбинации с циклоспорином или без циклоспорина.

В журнале Acta Crystallographica (Раздел С: Сообщения о кристаллических структурах (Crystal Structure Communications), C56(4), 432-433 (2000)) представлены материалы по кристаллической структуре микофенолята натрия.

Раскрытие изобретения

В данном изобретении раскрыт способ приготовления натриевой соли соединения формулы I, который включает реакцию соединения формулы I с натриевой солью С₂ -С₁₀-карбоновой кислоты.

Осуществление изобретения

В изобретении описывается способ приготовления натриевой соли соединения формулы I

посредством реакции соединения формулы I с натриевой солью С₂-С₁₀-карбоновой кислоты.

Альтернативно соединение формулы I может быть превращено в его аммонийную форму или форму дибензиламина путем реакции соединения формулы I с натриевой солью С ₂-С₁₀-карбоновой кислоты.

Соединение формулы I превращают в его аммониевую соль путем обработки аммиаком.

Соль дибензиламина или дициклогексиламина соединения формулы I получают путем реакции с дибензиламином или дициклогексиламином соответственно.

Натриевую соль С₂ -С₁₀-карбоновой кислоты выбирают из ацетата натрия, 2-этилгексаноата натрия или каприлата натрия.

Соединение формулы I превращают в его аммониевую соль путем реакции с аммиаком. Для получения натриевой соли соединения формулы I проводят реакцию аммониевой соли соединения формулы I с ацетатом натрия или 2-этилгексаноатом натрия, или каприлатом натрия.

Следующие Примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. При этом следует понимать, что не предполагается ограничивать изобретение деталями, приведенными в данном контексте.

ПРИМЕР 1

10 г ацетата натрия растворяют в 55 мл метанола. К данному раствору добавляют 74 г микофеноловой кислоты и перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Содержимое охлаждают до 10°С и фильтруют. Твердое вещество промывают 50 мл ацетона и высушивают под вакуумом при температуре 40-50°С. Конечный выход составляет 90% (70 г).

ПРИМЕР 2

К суспензии микофеноловой кислоты (25 г) в 125 мл метанола медленно по каплям добавляют 15.5 г дициклогексиламина в 25 мл метанола. Реакционную смесь охлаждают до приблизительно 5°С и перемешивают в течение часа. Затем осажденное твердое вещество отфильтровывают и высушивают (выход 31 г), а затем обрабатывают водным раствором ацетата натрия (5.6 г ацетата натрия в 100 мл воды) при перемешивании при комнатной температуре в течение получаса. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и осажденное твердое вещество фильтруют и высушивают в вакууме (выход 19 г).

ПРИМЕР 3

25 г 2-этилкаприлата натрия растворяют в 175 мл метанола. К данному раствору добавляют 250 г микофеноловой кислоты и перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Содержимое охлаждают до 10°С и фильтруют. Твердое вещество промывают 50 мл ацетона и высушивают под вакуумом при температуре 40-50°С. Конечный выход составляет 90% (22 г).

ПРИМЕР 4

25 г 2-этилгексаноата натрия растворяют в 175 мл этилацетата. К данному раствору добавляют 250 г микофеноловой кислоты и перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Содержимое охлаждают до 10°С и фильтруют. Твердое вещество промывают 50 мл ацетона и высушивают под вакуумом при температуре 40-50°С. Конечный выход составляет 90% (22 г).

ПРИМЕР 5

Берут 100 г микофеноловой кислоты в 175 мл метанола и перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Раствор барботируют газообразным аммиаком в течение 30 минут с последующим добавлением водного раствора ацетата натрия. Содержимое охлаждают до 10°С и фильтруют. Твердое вещество промывают 50 мл ацетона и высушивают под вакуумом при температуре 40-50°С. Конечный выход составляет 90% (95 г)

ПРИМЕР 6

К суспензии микофеноловой кислоты (25 г) в 250 мл этилацетата добавляют 17 г дибензиламина в 25 мл этилацетата. Реакционную смесь охлаждают до приблизительно 5°С и перемешивают в течение часа. Затем осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают с получением 34 г соли дибензиламина. Затем полученную соль обрабатывают водным раствором ацетата натрия (5,9 г ацетата натрия в 100 мл воды) при перемешивании при комнатной температуре в течение получаса. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и осажденное твердое вещество фильтруют и высушивают в вакууме с выходом 23 г.