способ получения кристаллической формы i каберголина, сольват формы х каберголина и способ его получения

Формула изобретения

1. Способ получения кристаллической формы I каберголина, который включает получение толуольного сольвата формы Х каберголина и его преобразование в кристаллическую форму I каберголина, включающее кристаллизацию формы Х и ее десольватирование.

2. Способ по п.1, в котором получение толуольного сольвата формы Х включает растворение каберголина в подходящем количестве толуола, охлаждение и перемешивание полученного раствора, гашение полученного геля холодным гептаном или гексаном, сбор полученного сольвата формы Х каберголина, имеющего порошковую рентгенограмму (ПР), представленную на фиг.1, и превращение сольвата формы Х в форму I каберголина при хранении при комнатной температуре и/или сушкой.

3. Способ по п.2, в котором подходящее количество толуола составляет от 2,5 до 4,0 г толуола на грамм каберголина.

4. Способ по п.2, в котором подходящее количество толуола составляет 3,5 г толуола на грамм каберголина.

5. Способ по п.2, в котором каберголин, используемый в качестве исходного материала, является маслом, кристаллической формой или их смесью.

6. Способ по п.2, в котором раствор каберголина в толуоле охлаждают до температуры ниже -10°С и перемешивают в течение ночи.

7. Способ по любому из пп.2-6, в котором полученный гель гасят холодным гептаном.

8. Способ по п.7, в котором холодный гептан добавляют в гель в количестве от 10 до 20 г гептана на грамм каберголина.

9. Способ по п.2, в котором окончательную сушку проводят нагреванием твердого вещества сольвата формы X, понижением давления вокруг твердого вещества или их сочетанием.

10. Способ по п.2, отличающийся тем, что десольватирование и стадия сушки объединены.

11. Сольват формы Х каберголина, имеющий отличительные пики порошковой рентгенограммы (ПР), показанные в таблице 1:

Таблица 1
Данные рентгенограммы, форма Х
Угол 29	Интенсивность, циклов/сек·1000	Интенсивность, %
7,988	6899	100,00
10,937	837	11,97
12,067	477	6,82
14,927	2213	31,66
17,162	2603	37,25
17,320	3163	45,26
19,938	855	12,22
21,075	2720	38,92
23,892	1371	19,61
26,779	1086	15,54

12. Способ получения сольвата формы X каберголина по п.11, включающий растворение каберголина в подходящем количестве толуола, охлаждение и перемешивание полученного раствора, гашение полученного геля холодным гептаном или гексаном, сбор полученного сольвата формы Х каберголина.

13. Способ по п.12, в котором полученный гель гасят холодным гептаном.

14. Способ по п.13, в котором количество холодного гептана, добавляемое для гашения геля, составляет от 10 до 20 г на грамм каберголина.

Приоритет по пунктам:

15.03.2002 - по пп.1-14;

12.09.2002 - уточнение признаков по пп.1-14.

Описание изобретения к патенту

По данной заявке испрашивается приоритет по заявке США № 60/364567, поданной 15 марта 2002 г., и заявке США № 60/410253, поданной 12 сентября 2002 г., содержание обеих заявок включено сюда в качестве ссылок.

Каберголин представляет собой производное эрголина, взаимодействующее с рецепторами допамина D2, и обладает различными полезными фармацевтическими свойствами, и он может использоваться при лечении гиперпролактинемии, расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других подобных заболеваний. Каберголин - это родовое название 1-((6-аллилерголин-8 -ил)карбонил)-1-(3-диметиламинопропил)-3-этилмочевины, описанной и заявленной в патенте США 4526892. Синтез молекулы каберголина описан в Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989) и в патенте GB-2103603-В.

Каберголин формы I так же, как и каберголин, проявляет значительное ингибирующее действие в отношении пролактина и обладает терапевтическими свойствами, которые позволяют лечить пациентов, страдающих патологическими состояниями, связанными с аномальным уровнем пролактина, и, таким образом, могут использоваться в медицине или/и ветеринарии. Каберголин также является активным в чистом виде или в сочетании при лечении обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей, для снижения внутриглазного давления и для лечения глаукомы. Он также применяется в области ветеринарии в качестве антипролактинового агента и для пресечения чрезмерной пролиферации у позвоночных животных. Различные области применения каберголина описаны, например, в WO 99/48484, WO 99/36095, US 5705510, WO 95/05176, ЕР 040325.

Каберголин формы I особенно полезен для лечения болезни Паркинсона (БП), синдрома "усталых ног" (СУН), лечения таких заболеваний, как прогрессирующий супрануклеарный паралич (ПСП) и сочетанная атрофия (СА).

Кристаллический каберголин формы I, безводная несольватированная форма каберголина, сначала был получен кристаллизацией из диэтилового эфира, как описано в II Farmaco, 50 (3), 175-178 (1995).

Другой способ получения кристаллической формы I каберголина через толуольный сольват формы V описан в WO 01/70740.

В целях снижения оптовых затрат крайне желательно повысить выход промышленного производства кристаллической формы I каберголина и сократить продолжительность процесса. Поэтому целью данного изобретения является получение высокочистой формы I каберголина, используя систему органических растворителей, еще никогда не используемую ранее. Эффективное получение высокочистого каберголина в кристаллической форме I дает преимущества в отношении производственных затрат и с точки зрения охраны окружающей среды.

Данное изобретение относится к новому способу получения кристаллической формы I каберголина.

Способ в соответствии с данным изобретением включает получение нового толуольного сольвата каберголина и его избирательное преобразование в кристаллическую форму I каберголина. Новый толуольный сольват каберголина представляет собой кристаллическую форму, полностью охарактеризованную ниже, но для удобства обозначаемую как "форма Х".

В другом аспекте изобретение относится к сольватированной кристаллической форме Х каберголина, которая при десольватировании может быстро и избирательно давать кристаллическую форму I каберголина. В четвертом аспекте данное изобретение относится к способу получения сольватированной кристаллической формы Х каберголина и к способу получения кристаллической формы I каберголина из сольватированной кристаллической формы Х каберголина.

На фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма (ПР), показывающая характеристические пики кристаллического сольвата каберголина формы Х, полученного по примеру 1.

На фиг.2 представлена порошковая рентгенограмма (ПР), показывающая характеристические пики кристаллического каберголина формы I, полученного по примеру 1.

На фиг.3 представлена порошковая рентгенограмма (ПР), показывающая характеристические пики исходного толуольного сольвата, обозначенного как форма V, полученного по методике WO 01/70740.

На фиг.4 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы Х, показывающая тепловые явления, связанные с эвтектическим плавлением каберголина с толуолом.

На фиг.5 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы V, показывающая тепловые явления, связанные с эвтектическим плавлением каберголина с толуолом.

На фиг.6 показаны временные данные порошковой рентгенографии фазы превращения при десольватировании формы Х при температуре 43°С в высоком вакууме (94,8 кПа).

В соответствии с данным изобретением форма I может быть легко получена из неочищенного материала путем кристаллизации из толуола/гептана или толуола/гексана через новый сольват формы Х каберголина. Данный способ получения формы I имеет преимущества по сравнению с известными способами благодаря быстрому и избирательному преобразованию сольвата формы Х каберголина в форму I. Также предложен новый сольват формы Х каберголина, новый гельопосредованный способ его получения и способ его преобразования в кристаллический каберголин формы I.

Характеристики

Для получения характеристик нового сольвата формы Х каберголина и сравнения его с формами I и V применяют порошковую рентгенограмму (ПР). Десольватирование и преобразование фаз формы Х в форму I изучают посредством исследования сольвата в специальной ячейке рентгеновского дифрактометра при повышенных температурах в высоком вакууме в течение определенного периода времени. Кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) также получают для форм V и Х для того, чтобы показать различную природу этих сольватов.

Анализ рентгенограммы

Порошковую рентгенограмму получают либо на Siemens D5000 порошковом дифрактометре, либо на многоцелевом дифрактометре Inel. На Siemens D5000 порошковом дифрактометре исходные данные измеряют для 2 (два тэта) значений от 2 до 50 с шагом 0,020 и периодами между шагами в две секунды. На многоцелевом дифрактометре Inel образцы помещают в алюминиевый держатель для образцов и исходные данные собирают в течение одной тысячи секунд для всех 20 значений одновременно. Полученные таким образом данные показаны в таблицах I-III ниже.

Специальную ячейку, которая может быть нагрета и вакуумирована с помощью вакуумного насоса, используют для изучения десольватирования и преобразования фаз формы Х в форму I на многоцелевом дифрактометре Inel. Десольватирование и преобразование фаз формы Х в форму I изучают при температуре 43°С и вакуумном двалении 94,8 кПа. Очень высокое давление паров толуола требует высокого вакуума для эффективного удаления растворителя. Для десольватирования и преобразования фаз формы Х в форму I многоцелевой дифрактометр Inel программируют для сбора данных рентгенографии в течение десяти минут каждые полчаса в течение полного времени эксперимента, составляющего два часа 40 минут (включая сбор данных).

Порошковая рентгенограмма сольвата формы Х (фиг.1) показывает кристаллическую структуру с удобными отличающимися пиками, указанными в представленной ниже таблице I.

Таблица I Данные рентгенограммы, форма Х
Угол 2	Интенсивность, циклов/секЧ1000	Интенсивность, %
7,988	6899	100,00
10,937	837	11,97
12,067	477	6,82
14,927	2213	31,66
17,162	2603	37,25
17,320	3163	45,26
19,938	855	12,22
21,075	2720	38,92
23,892	1371	19,61
26,779	1086	15,54

Порошковая рентгенограмма сольвата формы I (фиг.2) показывает кристаллическую структуру с отличающимися пиками, указанными в представленной ниже таблице II.

Таблица II Данные рентгенограммы, форма I
Угол 2	Интенсивность, циклов/секЧ1000	Интенсивность, %
9,870	4458	99,86
10,497	1498	33,55
12,193	1244	27,86
14,707	1556	34,86
16,658	1743	39,94
16,721	1644	36,83
18,707	4464	100,00
20,822	2330	52,19
22,688	1172	26,25
24,652	2341	52,44

Порошковая рентгенограмма известного толуольного сольвата формы V каберголина (фиг.3), описанного в WO 01/70740, показывает кристаллическую структуру с отличающимися пиками, указанными в представленной ниже таблице III.

Таблица III Данные рентгенограммы, форма V
Угол 2	Интенсивность, циклов/секЧ1000	Интенсивность, %
8,866	5930	100,00
12,287	705	11,88
16,375	1440	24,28
18,171	1169	19,71
18,991	1167	19,67
21,043	1214	20,47
24,938	751	12,66

Представленные данные ясно показывают, что каберголин формы Х представляет собой новый кристаллический полиморфный сольват, легко отличимый посредством ПР от известного сольвата V, описанного в известном уровне техники. Исследование десольватирования и преобразования фаз формы Х в форму I в указанных выше условиях (фиг.6) показывают, что большая часть формы Х, которая характеризуется ее основным пиком при 7,988 градусах 2, преобразуется в форму I (характеризуемую пиками при 9,870 и 18,707 градусах 2) в течение тридцати минут. Преобразование завершается в течение одного часа, что подтверждается полным исчезновением пика при 7,988 градусах 2.

На фиг.6 четко показана благоприятная кинетика десольватирования и преобразования фаз из формы Х в форму I. Эти данные также демонстрируют очень существенное короткое время получения формы I из формы Х.

Анализ на дифференциальном сканирующем калориметре (ДСК)

Кривые дифференциальной сканирующей калориметрии получают на Mettler-Toledo 822^е дифференциальном сканирующем калориметре. Данные собирают при температуре от 25 до 150°С при скорости нагревания 10°С/мин. Применяют 40-микролитровые герметически закрытые алюминиевые лотки с проколотым отверстием на крышке.

Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для формы Х (фиг.4) показывает основное эндотермическое тепловое явление, сконцентрированное вокруг температуры 53°С, с последующим незначительным и широким тепловым явлением, сконцентрированным вокруг температуры 74°С. Первое соответствует эвтектическому плавлению формы Х с толуолом, а последнее может быть связано с постепенной потерей толуола при выпаривании. В данном изобретении эвтектическое плавление определено как превращение растворителя, содержащего твердые вещества, в гомогенный жидкий раствор без значительной потери растворителя, связанного с твердыми веществами.

Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для формы V (фиг.5) показывает единственное эндотермическое тепловое явление, сконцентрированное вокруг температуры 66°С. Это тепловое явление соответствует эвтектическому плавлению формы V в толуоле.

Сравнение фиг.4 и 5 также показывает отличающуюся природу форм Х и V.

Способ в соответствии с данным изобретением получения кристаллического каберголина формы I заключается в кристаллизации из толуола/гептана. Вместо гептана также может применяться гексан. Однако гептан является более предпочтительным из-за его токсикологических свойств, которые лучше с точки зрения фармацевтического применения.

Способ включает растворение каберголина в подходящем количестве толуола, предпочтительно в количестве от 2,5 до 4,0 г толуола на грамм каберголина, более предпочтительно около 3,5 г толуола на грамм каберголина, при комнатной температуре.

Каберголин, применяемый в качестве исходного материала, может представлять собой масло, полученное синтезом, описанным в Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989), или может представлять собой любую кристаллическую форму каберголина или их смесь, включая кристаллы формы I, полученные по способам, описанным в указанных выше ссылках.

Полученный раствор охлаждают до температуры ниже -10°С и перемешивают в течение ночи, предпочтительно как минимум 18 часов.

В процессе выдерживания в течение ночи раствор каберголина в толуоле преобразуется в гель, который в данном изобретении определен как густая неньютоновская суспензия двоякопреломляющих твердых веществ в равновесии с насыщенным раствором в суспензии. Затем к гелю добавляют холодный гептан или гексан, предпочтительно от около 10 до 20 грамм на грамм каберголина в гелевой фазе. Такое добавление холодного гептана или гексана называется "гашением" гелевой фазы. Это относится к очень сильным противорастворительным свойствам гептана или гексана по отношению к растворам каберголина в толуоле. Эти свойства значительно помогают заморозить твердую суспензию, такую как указанный выше гель, в данном твердом состоянии удалением движущей силы для последующего преобразования твердой фазы в кристаллические формы, которые могут быть более стабильными, чем форма Х.

При добавлении гептана или гексана гель преобразуется в легко суспендируемую взвесь, которую перемешивают при температурах немного ниже температуры окружающей среды. В этих условиях получают толуольный сольват формы Х, который может быть выделен обычными методами, например фильтрацией при пониженном давлении или фильтрацией с центрифугированием, с последующим промыванием твердых веществ чистым гептаном или гексаном для удаления остаточного маточного раствора и свободного толуола. Полученные кристаллы формы Х очень нестабильны при выделении из их маточного раствора и по существу преобразуются в форму I без применения тепла при хранении при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Кристаллы формы I, полученные таким образом, однако, могут содержать остаточный толуол в количестве, не приемлемом для фармацевтического использования, и поэтому предпочтительно нагревать твердые вещества в вакуумной печи для снижения содержания толуола до приемлемых значений. Данная сушка может быть проведена любым подходящим методом, таким как, но не ограничиваясь ими, нагревание твердых веществ, понижение давления вокруг твердых веществ, или их сочетание. Давление в процессе сушки и время сушки не являются критическими. Давление сушки предпочтительно составляет около 101 кПа или менее. Однако при понижении давления сушки также снижается температура, при которой может проводиться сушка, и/или время сушки. Для твердых веществ, увлажненных растворителями с высокой температурой кипения, такими как толуол, сушка в вакууме позволяет использовать более низкие температуры сушки. Оптимальное сочетание давления и температуры обычно определяется по диаграмме давление пара - температура для толуола и рабочим характеристикам сушилки. Необходимое время сушки должно быть достаточным для снижения количества толуола до фармацевтически приемлемого уровня. При нагревании твердых веществ для удаления растворителя, например, в печи выбирают температуру, предпочтительно не превышающую 150°С.

Альтернативно каберголин формы I может быть получен непосредственно из сольватированной кристаллической формы Х, полученной сразу же после фильтрации, через десольватирование и сушку. При чрезвычайно быстрой кинетике десольватирования и преобразования фаз формы Х в форму I эта объединенная операция может проводиться без каких-либо модификаций процесса сушки, описанного в предыдущем параграфе.

Кристаллы формы I каберголина, полученные в соответствии с данным изобретением, предпочтительно имеют полиморфную чистоту >95%, более предпочтительно >98%, при выходе более 90% об./об. по сравнению с приблизительно 60% выходом по способу получения, описанному в WO 01/70740.

Толуольный сольват формы Х также является объектом данного изобретения. Порошковая рентгенограмма формы Х (фиг.1) показывает кристаллическую структуру. Эти данные показывают, что сольват каберголина формы Х легко определяется с помощью ПР и ДСК. Сольват Х в соответствии с данным изобретением является истинным сольватом, имеющим фиксированное сочетание около 0,5 молей толуола на моль каберголина. Значительные отличия от известного полусольвата, описанного в WO 01/70740, могут быть легко распознаны при просмотре соответствующих спектров ПР и ДСК.

Представленные ниже примеры содержат подробное описание способов получения твердых форм каберголина, приведенных в данном описании. Такие подробные описания попадают в объем данного изобретения и иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его объем. Все проценты являются массовыми, если не указано иначе.

Пример 1. Получение сольватированной кристаллической формы Х каберголина

3 г каберголина растворяют в 10,5 г толуола в 125-мл реакторе с рубашкой, оборудованном верхней системой перемешивания. При образовании прозрачного раствора при перемешивании со скоростью 142 оборота в минуту реактор охлаждают до заданной температуры -18°С с целью достижения температуры в реакторе -15°С. Раствор перемешивают в течение ночи (минимум 18 часов). В течение этого времени раствор преобразуется в густой гель. В отдельном реакторе 45 г гептана охлаждают до температуры -15°С и затем переносят его в реактор, содержащий гель, в течение 15 минут. Полученную взвесь перемешивают при температуре -15°С в течение 3,5 часов, затем помещают на фильтровальную колбу, работающую при пониженном давлении. Лепешку промывают 6 мл гептана для удаления маточного раствора и вымывания избытка толуола из твердых веществ. Твердые вещества оставляют на фильтре на 30 минут.

Их идентифицируют как форму Х с помощью ПР, данные показаны на фиг.1 и в таблице I. Выход составляет около 102% (об./об.) по отношению к исходному содержанию чистого "не содержащего толуола" каберголина.

Пример 2. Получение кристаллической формы I каберголина

Кристаллический сольват формы Х, полученный в примере 1, помещают в вакуумную печь при давлении в вакууме 94,8 кПа, при температуре окружающей среды на 2 часа. Затем температуру повышают до 43°С, и твердые вещества сушат в течение еще 24 часов. Сушку продолжают еще 24 часа при температуре 60°С. ПР и анализ количества растворителя в твердых веществах, проводимые после каждой стадии сушки, показывают, что твердые вещества преобразуются в форму I после первой стадии сушки (при температуре окружающей среды и высоком вакууме), однако содержание толуола не удовлетворяет требуемым характеристикам продукта. Твердые вещества отвечают всем требуемым характеристикам продукта после второй стадии сушки (24 часа при температуре 43°С в высоком вакууме). После сушки полученные кристаллы формы I идентифицируют с помощью ПР данных, показанных на фиг.2. Общий выход составляет около 93% по отношению к исходному чистому каберголину. Количественная полиморфная чистота составляет >98%.