замещенные карбоновыми кислотами оксазоловые производные в качестве ppar-альфа и гамма-активаторов при лечении диабета

Формула изобретения

1. Соединения формулы (I)

в которой R¹ обозначает фенил или нафтил, заместителями у которых являются галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, CF₃, фенил или гетероарил, представляющий собой ароматическое 5-членное кольцо, которое включает атом серы;

R², R³, R⁴ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, гидрокси, (низш.)алкенил, атом галогена, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где по меньшей мере один из R², R³, R ⁴ и R⁶ не обозначает водородный атом, или

R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂ )_3-5-, -O-(СН₂)_2-3- или -(СН ₂)_2-3-O-, в которой R² и R⁶ имеют указанные выше значения;

R⁵ обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкенилокси,

R⁷ обозначает водородный атом или(низш.)алкил;

R⁸ обозначает (низш.)алкил;

R⁹ обозначает водородный атом;

R¹⁰ обозначает фенил или нафтил, который может быть необязательно моно- или полизамещен CF₃;

n обозначает 1, 2 или 3;

и в которой связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную одинарную или двойную связь, и

их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

2. Соединения по п.1, у которых

R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или галогена, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где по меньшей мере один из R² , R³ и R⁴ не обозначает водородный атом, или

R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН- или -(СН₂)_3-5-, у которых R₂ является представленной выше группой;

R⁵ обозначает (низш.)алкокси или (низш.)алкенилокси,

R⁶ обозначает водородный атом;

R⁷ обозначает метил;

n обозначает 2;

и у которых связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную одинарную связь;

и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения по п.1, у которых R¹ обозначает фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из алкокси и трифторметила.

4. Соединения по п.1, у которых каждый из R², R³, R⁴ и R ⁶ независимо друг друга обозначает водородный атом, гидроксил, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где по меньшей мере один из R², R³, R⁴ и R⁶ не обозначает водородный атом,

или R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН- или -СН=СН-СН=СН-, и у которых R² и R⁶ имеют указанные выше значения.

5. Соединения по п.1, у которых R² и R⁶ обозначают водородный атом и R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S- или -S-CH=CH-.

6. Соединения по п.1, у которых R⁵ обозначает (низш.)алкокси или

7. Соединения по п.1, у которых R⁵ обозначает метокси, этокси или пропокси.

8. Соединения по п.1, у которых R⁷ обозначает метил.

9. Соединения по п.1, у которых R⁸ обозначает метил.

10. Соединения по п.1, у которых R¹⁰ обозначает фенил.

11. Соединения по п.1, у которых n обозначает 2.

12. Соединения по п.1, отвечающие формуле (Ia)

в которой R¹, R², R ³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют значения, указанные в пп.1-11.

13. Соединения по п.1, выбранные из

2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты,

3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-пропоксипропионовой кислоты,

(S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты,

(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовой кислоты,

(S)-2-метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовой кислоты,

2Z-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты,

2(S)этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты,

2Z-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловой кислоты,

[рац]-2-[1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты,

[рац]-3-{2-гидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовой кислоты,

[рац]-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино)пропионовой кислоты,

[рац]-2-этокси-3-[2-метил-4-(5метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовой кислоты,

[рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовой кислоты,

(2S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты и

(2S)-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.

14. Соединение по п.1, где это соединение представляет собой (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовую кислоту.

15. Способ получения соединений по п.1, включающий удаление защитной группы у соединения, соответствующего формуле II

в которой R¹, R², R ³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют значения, указанные в одном из пп.1-14, а PG обозначает защитную группу.

16. Соединения по п.1, когда они получены согласно способу по п.15.

17. Соединения по одному из пп.1-14 для применения в качестве терапевтически активных веществ при лечении и/или профилактике заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR- и/или PPAR- .

18. Соединения, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ по п.17, где заболевание является диабетом, инсулиннезависимым сахарным диабетом, повышенным кровяным давлением, повышенными липидным и холестериновым уровнями, атеросклеротическими заболеваниями и болезнями обмена веществ.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая PPAR- и/или PPAR- модулирующим эффектом и включающая соединение по одному из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

20. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR- и/или PPAR- , включающий введение в организм человека или животного соединения по одному из пп.1-14.

21. Способ лечения по п.20, где заболевание является диабетом, инсулиннезависимым сахарным диабетом, повышенным кровяным давлением, повышенными липидным и холестериновым уровнями, атеросклеротическими заболеваниями и болезнями обмена веществ.

22. Применение соединений по одному из пп.1-14 при лечении и/или профилактике заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR- и/или PPAR- .

23. Применение соединений по одному из пп.1-14 при приготовлении лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR- и/или PPAR- .

24. Применение по пп.22-23, где заболевание является диабетом, инсулиннезависимым сахарным диабетом, повышенным кровяным давлением, повышенными липидным и холестериновым уровнями, атеросклеротическими заболеваниями и болезнями обмена веществ.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым оксазоловым производным, к их получению и их применению в качестве лекарственных средств. Так, в частности, изобретение относится к соединениям формулы (I)

и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, в которой

R¹ обозначает арил или гетероарил;

R², R³, R⁴ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, гидрокси, низший алкенил, соответственно (низш.)алкенил, атом галогена, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где по меньшей мере один из R², R³, R⁴ и R⁶ не обозначает водородный атом, или R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂)_3-5-, -O-(СН₂ )_2-3- или -(СН₂)_2-3-O-, в которой R² и R⁶ имеют указанные выше значения;

R⁵ обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкенилокси,

или

R⁷ обозначает водородный атом или (низш.)алкил;

R⁸ обозначает водородный атом или (низш.)алкил;

R⁹ обозначает водородный атом или (низш.)алкил;

R¹⁰ обозначает арил;

n обозначает 1, 2 или 3;

и в которой связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную одинарную или двойную связь.

Активирующие пролифератор пероксисомы рецепторы (PPAR) относятся к членам высшего семейства рецептора ядерного гормона, которые являются факторами лиганд-активированной транскрипции, регулирующими экспрессию гена. Были идентифицированы и клонированы их разнообразные подтипы. Они включают рецепторы PPAR- , PPAR- (также известный как PPAR- ) и PPAR- . Последние существуют в по крайней мере двух основных изоформах PPAR- . В то время как PPAR- -1 экспрессирует повсеместно, в большинстве тканей более длинная изоформа PPAR- -2 находится почти исключительно в адипоцитах. В противоположность этому PPAR- экспрессирует преимущественно в печени, почках и сердце. Рецепторы PPAR модулируют множество реакций организма, включая глюкозный и липидный гомеостаз, клеточную дифференциацию, воспалительные реакции и сердечно-сосудистые состояния.

Диабет - заболевание, при котором способность к регулированию уровня глюкозы в крови у пациента ослаблена, так как у него частично утрачена способность адекватно реагировать на действие инсулина. При диабете типа II (T2D), который часто относят к инсулиннезависимому сахарному диабету (NIDDM) и которым в развитых странах поражены 80-90% всех пациентов, болеющих диабетом, островок Лангенсана поджелудочной железы все еще продуцирует инсулин. Однако соответствующие органы, главным образом мышцы, печень и жировая ткань, проявляют к инсулиновой стимуляции полную резистентность, что организм компенсирует продуцированном инсулина на нефизиологически высоком уровне. Кроме того, на более поздней стадии диабета из-за истощения поджелудочной железы секреция инсулина уменьшается. В дополнение к этому, T2D - это болезнь обмена веществ с сердечно-сосудистым синдромом. К заболеваниям, связанным с T2D, относятся, например, инсулиновая резистентность, дислипидемия, гипертензия, эндотелиальные дисфункции и воспалительный атеросклероз.

При лечении диабета основная линия поведения включает низкую жировую и глюкозную диеты и моцион. Однако этот режим может быть смягчен, и когда болезнь прогрессирует, становится необходимым лечение гипогликемическими лекарствами, такими как сульфонилмочевина и метформин. Недавно были предложены лекарства нового класса, благодаря которым пациент вновь становится чувствительным к своему собственному инсулину (сенсибилизаторы инсулина), уровень глюкозы и триглициридов в крови приходит в норму и, таким образом, устраняется или по крайней мере снижается потребность в экзогенном инсулине. К классу тиазолидиндионов (TZD) PPAR- -агонистов относятся пиоглитазон (Actos^TM) и розиглитазон (Avandia^TM). Они являются первыми представителями, которые были одобрены в нескольких странах как лекарства для NIDDM. Однако эти соединения вызывают побочные эффекты, включая редкую, но тяжелую форму токсичности печени (видимо, с троглитазоном) и увеличение массы тела. Поэтому для лечения NIDDM крайне необходимы новые улучшенные и более эффективные лекарства. Недавние исследования привели к предположению, что соагонизм PPAR- и PPAR- обуславливает образование соединений с улучшенным терапевтическим потенциалом, т.е. с эффектом улучшенного липидного профиля в верхней части нормализации глюкозного и инсулинового уровней (Keller и Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296, Macdonald и Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621 (1995)).

Новые соединения по настоящему изобретению превосходят известные в данной области техники соединения ввиду того, что они связываются как с PPAR- , так и с PPAR- и одновременно и очень эффективно их активируют. Поэтому эти соединения сочетают и антигликемийный эффект активации PPAR- , и антидислипидемический эффект активации PPAR- . В связи с этим снижается уровень глюкозы и инсулина в плазме (сенсибилизация инсулина), уменьшаются количества триглициридов и повышается содержание холестерина в ЛВП (липиды высокой плотности) (т.е. улучшенный липидный профиль). Кроме того, такие соединения могут также снижать уровень холестерина в ЛНП (липиды низкой плотности), уменьшать кровяное давление и противодействовать воспалительному атеросклерозу. Так как многочисленные вариации болезненного синдрома T2D связаны с соагонистами PPAR- и - , эти соединения могут обладать более высоким терапевтическим потенциалом по сравнению с уже известными в данной области техники соединениями.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению в сравнении с известными соединениями проявляют улучшенные фармакологические свойства.

Во всех случаях, если не указано иное, для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых в настоящем описании изобретения, приведены следующие понятия.

В настоящем описании понятие "низший" использовано как обозначающее группу, содержащую от одного до семи, предпочтительно от одного до четырех, углеродных атомов.

Понятие "атом галогена" относится к атомам фтора, хлора, брома и иода.

Понятие "защитная группа" относится к таким группам, как, например, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил и производным иминогруппы, которые используют для временного блокирования реакционной способности функциональных групп. Хорошо известными защитными группами являются, например, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил и дифенилметилен, которые можно использовать для защиты аминогрупп или (низш.)алкильных, -триметилсилилэтильных и -трихлорэтильных остатков сложных эфиров, которые можно использовать для защиты карбоксильных групп.

Понятие "алкил", взятое в отдельности или в сочетании с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати углеродных атомов, предпочтительно от одного до шестнадцати углеродных атомов, более предпочтительно от одного до десяти углеродных атомов. Алкильные группы могут быть замещены, например, атомом галогена, гидроксилом, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонилом, группой NH₂, N[H, (низш.)алкил] и/или N[(низш.)алкил] ₂.

Понятие "(низш.)алкил", взятое в отдельности или в сочетании с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до семи углеродных атомов, предпочтительно от одного до четырех углеродных атомов. Это понятие дополнительно иллюстрируется такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Эта (низш.)алкильная группа может характеризоваться такой картиной замещения, как представленная выше в связи с понятием "алкил".

Понятие "алкокси" относится к группе R'-O-, в которой R' обозначает алкил. Понятие "(низш.)алкокси" относится к группе R'-O-, в которой R' обозначает (низш.)алкил. Примерами (низш.)алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и гексилокси.

Понятием "(низш.)алкенил", взятым в отдельности или в сочетании, обозначают прямоцепочечный или разветвленный углеводородный остаток, включающий олефиновую связь и до 8, предпочтительно до 6, особенно предпочтительно до 4, углеродных атомов. Примерами алкенильньгх групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным примером является 2-пропенил.

Понятие "(низш.)алкенилокси" означает группу R''-O-, в которой R'' обозначает (низш.)алкенил. Примерами (низш.)алкенилоксигрупп служат бутенилокси, в частности бут-3-енилокси.

Понятие "арил" относится к фенильной или нафтильной группе, предпочтительно к фенильной группе, которая может быть необязательно моно- или полизамещенной, в частности моно- или дизамещенной атомом галогена, гидрокси, CN, CF₃, NO₂ , NH₂, группой N[H, (низш.)алкил], Н[(низш.)алкил] ₂, карбокси, аминокарбонилом, (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, арилом и/или арилокси. Предпочтительными заместителями являются атом галогена, CF₃, (низш.)алкил и/или (низш.)алкокси.

Понятие "гетероарил" относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, такому как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил и пирролил. Понятие "гетероарил" относится, кроме того, к бициклическим ароматическим группам, включающим по два 5- или 6-членных кольца, у которых одно или оба кольца могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, таким как, например, индол или хинолин, или частично гидрированным бициклическим ароматическим группам, таким как, например, индолинил. Гетероарильная группа может обладать такой картиной замещения, как представленная выше в связи с понятием "арил". Предпочтительными гетероарильными группами являются, например, тиенил и фурил, которые могут быть необязательно замещенными так, как представлено выше, предпочтительно атомом галогена, CF₃, (низш.)алкилом и/или (низш.)алкокси.

Понятие "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли соединений формулы (I) неорганических или органических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые для живых организмов нетоксичны. Предпочтительными солями кислот являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты. Соединения формулы I образуют, кроме того, соли фармацевтически приемлемых оснований, такие как соли щелочных металлов, например соли Na и К, соли щелочно-земельных металлов, например соли Са и соли Mg, соли аммония или замещенного аммония, такие как, например, триметиламмониевые соли. К таким солям также относится понятие "фармацевтически приемлемые соли".

Соединения формулы I можно также сольватировать, например гидратировать. Сольватация может быть осуществлена в ходе проведения процесса получения или может происходить, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Понятие "фармацевтически приемлемые соли" также охватывает фармацевтически приемлемые сольваты.

Понятие "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" соединений формулы I означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые in vivo способны к обратному превращению в исходные соединения. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые сложные эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Более того, объемом настоящего изобретения охватываются любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные таким метаболически лабильным сложным эфирам, которые in vivo способны образовывать исходные соединения общей формулы (I).

Более конкретно, например, группа СООН соединений, соответствующих формуле I, может быть этерифицирована. Примерами приемлемых сложных эфиров служат алифатические и аралифатические сложные эфиры. Предпочтительными сложными эфирами являются метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый сложные эфиры. Особенно предпочтительны метиловый и этиловый сложные эфиры. Другими примерами фармацевтически приемлемых сложных эфиров являются соединения формулы I, у которых, в частности, этерифицирована гидроксильная группа. Примерами таких сложных эфиров являются формиат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, 2-метилбутират, изовалерат и N,N-диметиламиноацетат. Предпочтительные сложные эфиры представляют собой ацетат и N,N-диметиламиноацетат.

Предпочтительные соединения формулы I представляют собой соединения, соответствующие формуле Ib

в которой

R¹ обозначает арил или гетероарил,

R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или галогена, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где по меньшей мере один из R², R³ и R⁴ не обозначает водородный атом, или

R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH-CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН- или -(СН₂)_3-5-; а R² является представленной выше группой,

R⁵ обозначает (низш.)алкокси или

и их фармацевтически приемлемые соли.

В особенно предпочтительном варианте объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), характеризующиеся формулой (Ibb)

в которой R¹, R², R ³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения, и их фармацевтически приемлемые соли. Согласно формуле (Ibb) асимметрический углеродный атом С^* характеризуется в соответствии с конвенцией Кана-Ингольда-Прелога конфигурацией S.

Кроме того, предпочтительны соединения, как они определены выше, у которых R¹ обозначает фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из ряда, включающего атом галогена, CF₃, (низш.)алкил и (низш.)алкокси, причем особенно предпочтителен незамещенный фенил. Более того, предпочтительны соединения, как они представлены выше, у которых R¹ обозначает тиенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из ряда, включающего атом галогена, CF₃, (низш.)алкил и (низш.)алкокси, причем особенно предпочтителен незамещенный тиенил.

Также предпочтительны соединения формулы (I), в которой R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -СН=СН-СН=СН-, а каждый из R² и R⁶ обозначает водородный атом. Поэтому такие соединения включают следующий остаток

Более того, предпочтительны соединения формулы (I), в которой R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, a R² и R⁶ обозначает водородный атом. Поэтому такие соединения включают следующий остаток

Кроме того, предпочтительны соединения, как они представлены выше, у которых каждый из R², R ³ и R⁴ независимо друг от друга обозначает водородный атом или (низш.)алкил, причем особенно предпочтительны те, у которых каждый из R² и R³ обозначает метил, а R⁴ обозначает водородный атом. Другими особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, у которых R² обозначает метил, а каждый из R³ и R ⁴ обозначает водородный атом. Более того, особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, у которых R⁴ обозначает метил, а каждый из R² и R³ обозначает водородный атом. Особенно предпочтительными являются те соединения формулы I, у которых R⁶ обозначает водородный атом.

Соединения формулы (I), в которой R⁵ обозначает (низш.)алкокси, представляют предпочтительный вариант выполнения настоящего изобретения, причем те соединения, у которых R ⁵ обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси или гексилокси, представляют особенно предпочтительный вариант. Другими предпочтительными соединениями являются те, у которых R⁵ обозначает

Предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительны соединения формулы I.

Предпочтительный объект настоящего изобретения составляют соединения, соответствующие формуле I, в которой

R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или галогена, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где по меньшей мере один из R², R³ и R⁴ не обозначает водородный атом, или

R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- или -(СН₂)_3-5-, в которой R² является представленной выше группой; R⁵ обозначает (низш.)алкокси или

R⁶ обозначает водородный атом;

R⁷ обозначает метил;

n обозначает 2;

и в которой связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную одинарную связь;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой R¹ обозначает фенил или тиенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, в частности в количестве от одного до трех, независимо выбранными из трифторметила, арила, алкила, алкокси и атомов галогена. Особенно предпочтительны соединения, соответствующие формуле I, в которой R¹ обозначает фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из алкокси и трифторметила.

Другой предпочтительный объект настоящего изобретения составляют соединения формулы I, в которой каждый из R², R ³, R⁴ и R⁶ независимо друг от друга обозначает водородный атом, гидроксил, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, и в которой по меньшей мере один из R², R³ , R⁴ и R⁶ не обозначает водородный атом,

или R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН- или -СН=СН-СН=СН- и в которой R² и R⁶ имеют указанные выше значения.

Особенно предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которой каждый из R², R³, R⁴ и R⁶ независимо друг от друга обозначает водородный атом, гидроксил, (низш.)алкил или (низш.)алкокси и в которой по меньшей мере один из R², R³ , R⁴ и R⁶ не обозначает водородный атом. Более того, особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН- или -СН=СН-СН=СН- и в которой R² и R⁶ имеют указанные выше значения. Подобным же образом особенно предпочтительными являются те соединения формулы I, у которых R⁶ обозначает водородный атом.

Другими предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которой каждый из R² и R⁶ обозначает водородный атом, а R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к который они присоединены, образуют кольцо, а R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-или -S-CH=CH-.

Особенно предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которой R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-. Поэтому такие соединения отвечают следующей формуле

Другой предпочтительный объект настоящего изобретения составляют соединения, соответствующие формуле I, в которой R ⁵ обозначает (низш.)алкокси или

Особенно предпочтительными являются те соединения формулы I, у которых R⁵ обозначает (низш.)алкокси. Более того, особенно предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которой R⁵ обозначает метокси, этокси или пропокси.

Еще один предпочтительный объект настоящего изобретения составляют соединения формулы I, в которой R ⁷ обозначает алкил. Особенно предпочтительными являются те соединения, соответствующие формуле I, в которой R⁷ обозначает метил.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которой R⁸ обозначает (низш.)алкил, в частности метил.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которой R⁹ обозначает водородный атом. Более того, предпочтительны соединения формулы I, в которой R⁵ обозначает (низш.)алкил.

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R¹⁰ обозначает фенил или фенил, замещенный (низш.)алкилом. Особенно предпочтительны те соединения формулы I, в которой R¹⁰ обозначает фенил.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой n обозначает 1. Более того, предпочтительны соединения формулы I, в которой n обозначает 2 или 3. Особенно предпочтительными являются те соединения формулы I, в которой n обозначает 2.

Соединения формулы I могут включать несколько центров асимметрии и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов. Соединения в оптически активных формах могут быть получены, например, разделением рацематов, асимметрическим синтезом или асимметрической хроматографией (хроматография с использованием хиральных адсорбентов или элюента).

Понятием "асимметрический углеродный атом" (С ^*) обозначают углеродный атом с четырьмя разными заместителями. В соответствии с конвенцией Кана-Ингольда-Прелога, асимметрический углеродный атом может характеризоваться конфигурацией "R" или "S".

Предпочтительны хиральные соединения формулы (I), отвечающие формуле (Ia)

в которой R¹, R², R ³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения.

Формула (Ia) означает, что асимметрический углеродный атом С^*

характеризуется конфигурацией S. Особенно предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле (Ia), в которой R¹, R², R³, R⁴, R ⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения и в которой R⁵ означает (низш.)алкокси.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную двойную связь (в соответствии с конвенцией Кана-Ингольда-Прелога, либо Е-, либо Z-конфигурация). Поэтому эти соединения отвечают следующей формуле (Ic)

Предпочтительна Е-конфигурация. Особенно предпочтительна Z-конфигурация.

Более того, особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную одинарную связь. Поэтому эти соединения отвечают следующей формуле (Id)

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются те, которые выбраны из следующей группы.

1. 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

2. 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

3. 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-пропоксипропионовая кислота.

4. 2-Бутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

5. 2-Изобутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

6. 2-Гексилокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

7. 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

8. 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

9. 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-пропоксипропионовая кислота.

10. 2-Бутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

11. (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

12. (S)-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

13. (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

14. (S)-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

15. 2-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

16. 2-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

17. 3-{3,5-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота.

18. 2-Этокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил)пропионовая кислота.

19. 2-(2-Бензоилфениламино)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

20. 2-(2-Бензоилфениламино)-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

21. (S)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

22. (S)-2-этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

23. (S)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

24. (S)-2-этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

25. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

26. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-пропоксипропионовая кислота.

27. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-пропоксипропионовая кислота.

28. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-метоксипропионовая кислота.

29. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота.

30. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

31. (S)-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

32. (S)-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота.

33. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

34. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

35. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

36. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипролионовая кислота.

37. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Дифторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси} бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

38. [рац]-2-Бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-дифторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

39. [рац]-2-Бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

40. [рац]-2-Бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

41. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Дифторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

42. [рац]-2-Метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

43. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси} нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

44. [рац]-2-Метокси-3-(4-(3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

45. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота,

46. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота.

47. (S)-2-метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

48. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

49. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

50. [рац]-2-Этокси-3-(4-(3-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

51. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

52. [рац]-3-(4-(3-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

53. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

54. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропио новая кислота.

55. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

56. [рац]-2-Метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

57. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

58. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

59. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

60. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

61. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

62. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

63. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

64. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

65. (S)-2-бут-3-енилокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

66. [рац]-3-(4-{2-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-пропоксипропионовая кислота.

67. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

68. [рац]-3-(4-(2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота.

69. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота.

70. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-пропоксипропионовая кислота.

71. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

72. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-пропоксипропионовая кислота.

73. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси} нафталин-1-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота.

74. [рац]-2-Изопропокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

75. 2Z-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] фенил}акриловая кислота.

76. [рац]-2-Этокси-3-(2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

77. 2(S)-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пролионовая кислота.

78. 2(R)-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

79. 3-{2,3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловая кислота.

80. [рац]-3-{2,3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота.

81. 3-{2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловая кислота.

82. [рац]-3-{2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота.

83. 2Z-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловая кислота.

84. 2Е-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловая кислота.

85. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}пропионовая кислота.

86. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовая кислота.

87. 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}акриловая кислота.

88. 2Е-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}акриловая кислота.

89. [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}пропионовая кислота.

90. [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2,3-дигидробензофуран-4-ил}пропионовая кислота.

91. [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовая кислота.

92. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовая кислота.

93. [рац]-3-(4-{2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

94. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

95. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

96. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

97. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

98. (S)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовая кислота.

99. 2Z-этокси-3-(7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил)акриловая кислота.

100. (S)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовая кислота.

101. [рац]-3-(4-{2-[2-(2-Этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

102. [рац]-2-Метокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

103. 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}акриловая кислота.

104. [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовая кислота.

105. [рац]-2-[1-Метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

106. [рац]-2-[1-Метил-3-оксо-3-(4-трифторметилфенил)-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

107. [рац]-3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-[3-оксо-3-фенил-1-трифторметил-(Z)-пропениламино]пропионовая кислота.

108. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовая кислота.

109. [рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пропионовая кислота.

110. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота.

111. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота.

112. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота.

113. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота.

114. [рац]-2-Метокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

115. [рац]-2-Метокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

116. [рац]-Литий-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионат.

117. [рац]-3-{3,5-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовая кислота.

118. [рац]-3-{2-Гидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовая кислота.

119. [рац]-3-{3-Метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино)пропионовая кислота.

120. [рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]пропионовая кислота.

121. [рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-тиофен-2-илоксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]пропионовая кислота.

122. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}пропионовая кислота.

123. [рац]-3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

124. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}пропионовая кислота.

125. [рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-7-ил]пропионовая кислота.

126. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовая кислота.

127. [рац]-3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

128. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовая кислота.

129. [рац]-2-Этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота.

130. [рац]-2-Этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-тиофен-2-илоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота.

131. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота.

132. [рац]-3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил)-2-этоксипропионовая кислота.

133. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота.

134. (S)-2-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

135. 3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловая кислота.

136. [рац]-3-{4-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

137. [рац]-3-{4-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота.

138. [рац]-3-{4-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

139. 2Z-этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}акриловая кислота.

140. [рац]-2-Этокси-3-[3-метил-4-(2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота.

141. (S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-пропоксипропионовая кислота.

142. 2Z-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловая кислота.

143. 2Е-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловая кислота.

144. [рац]-3-{4-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота.

145. [рац]-3-{4-[2-(3-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота.

146. [рац]-2-Этокси-3-{2-метил-4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропокси]фенил}пропионовая кислота.

147. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота.

148. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота.

149. [рац]-3-(4-{2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

150. [рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-1-ил]пропионовая кислота.

151. [рац]-2-Этокси-3-[7-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензо[b]тиофен-4-ил]пропионовая кислота.

152. [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовая кислота.

153. [рац]-2-Этокси-3-(7-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-4-ил)пропионовая кислота.

154. [рац]-3-(7-{2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-4-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

155. [рац]-3-{7-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензо[b]тиофен-4-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

156. (S)-2-этокси-3-(3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

157. (2S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота.

158. [рац]-2-Этокси-3-(3-фтор-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

159. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-3-пропилфенил}пропионовая кислота.

160. (2S)-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота,

161. (2S)-2-этокси-3-{2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

162. [рац]-2-Изопропокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

163. (S)-2-изопропокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

164. [рац]-3-{3-Аллил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

Особенно предпочтительные соединения формулы I выбирают из следующей группы:

2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота;

3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-пропоксипропионовая кислота;

(S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота;

(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота;

(S)-2-метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота;

2Z-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловая кислота;

2(S)-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)это кси]фенил}пропионовая кислота;

2Z-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловая кислота;

[рац]-2-[1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота;

[рац]-3-{2-гидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовая кислота;

[рац]-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино)пропионовая кислота;

[рац]-2-этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

[рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота;

(2S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота и

(2S)-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил)пропионовая кислота.

Другими особенно предпочтительными являются (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры. Наиболее предпочтительна (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

Соединения формулы (I) могут обладать одним или несколькими асимметрическими углеродными атомами и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров или в виде рацематов. Изобретение охватывает соединения во всех этих формах.

Необходимо принять во внимание, что при выполнении настоящего изобретения соединения общей формулы (I) можно подвергать дериватизации по функциональным группам с получением производных, которые in vivo способны к обратному превращению в исходное соединение.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I, включающий удаление защитной группы у соединения формулы II

в которой R¹, R², R ³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют значения, указанные выше, a PG обозначает защитную группу.

Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы (I), как они представлены выше, причем этот способ включает удаление защитной группы у соединения формулы (IIa)

в которой R¹, R², R ³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения, a PG обозначает защитную группу, и необязательное превращение полученного соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль.

Возможными защитными группами PG у соединений формулы (II) являются, например, остатки (низш.)алкил-, -триметилсилилэтил- и -трихлорэтиловых сложных эфиров, которые можно использовать для защиты соответствующей карбоксильной группы. Остатки (низш.)алкиловых эфиров в качестве защитных групп могут быть удалены в присутствии основания, такого как, например, LiOH и NaOH, в растворителе, таком как, например, Н₂О, этанол, тетрагидрофуран или диоксан, или в смеси таких растворителей, например в температурном диапазоне от 10 до 50°С. Остаток -трихлорэтилового сложного эфира в качестве защитной группы может быть удален в присутствии Zn в уксусной кислоте, например в температурном диапазоне от 10 до 50°С. Остаток -триметилсилилэтилового сложного эфира в качестве защитной группы может быть удален в присутствии тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, например в температурном диапазоне от 20 до 65°С. Методы превращения соединения формулы (I), которая представлена выше, в фармацевтически приемлемую соль в данной области техники известны.

Объектом изобретения являются, кроме того, соединения формулы (I), которые представлены выше, когда они получены в соответствии со способом, который описан выше.

Как сказано выше, соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственных средств при лечении и/или профилактике заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR- и/или PPAR- . Примерами таких заболеваний являются диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, повышенное кровяное давление, повышенные липидный и холестериновый уровни, атеросклеротические заболевания и болезнь обмена веществ. Наиболее предпочтительно использовать данные препараты для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета.

Следовательно, объектом изобретения являются также фармацевтические композиции, включающие соединение, как оно представлено выше, и фармацевтически приемлемые носитель и/или адъювант.

Более того, объектом изобретения являются соединения, как они представлены выше, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, в частности в качестве терапевтически активных веществ при лечении и/или профилактике заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR- и/или PPAR- . Примерами таких заболеваний являются диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, повышенное кровяное давление, повышенные липидный и холестериновый уровни, атеросклеротические заболевания и болезнь обмена веществ, предпочтительно инсулиннезависимый сахарный диабет.

В другом варианте выполнения изобретения его объектом является способ лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR- и/или PPAR- , причем этот способ включает введение в организм человека или животного соединения формулы I. Предпочтительными примерами таких заболеваний являются диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, повышенное кровяное давление, повышенные липидный и холестериновый уровни, атеросклеротические заболевания и болезнь обмена веществ. Более предпочтительным объектом является способ лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета.

Объектом изобретения является, кроме того, применение соединений, как они представлены выше, при лечении и/или профилактике заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR- и/или PPAR- . Предпочтительными примерами таких заболеваний являются диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, повышенное кровяное давление, повышенные липидный и холестериновый уровни, атеросклеротические заболевания и болезнь обмена веществ, предпочтительно инсулиннезависимый сахарный диабет.

Кроме того, объектом изобретения является применение соединений, как они представлены выше, при приготовлении лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR- и/или PPAR- . Предпочтительными примерами таких заболеваний являются диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, повышенное кровяное давление, повышенные липидный и холестериновый уровни, атеросклеротические заболевания и болезнь обмена веществ, предпочтительно инсулиннезависимый сахарный диабет. Такие лечебные препараты включают описанные выше соединения.

Соединения формулы (I) могут быть получены по методам, приведенным ниже, по методам, приведенным в примерах, или по аналогичным методам. Соответствующие реакционные условия осуществления отдельных реакционных стадий специалисту в данной области техники известны. Исходные материалы либо технически доступны, либо могут быть получены по методам, аналогичным методам, приведенным ниже или в примерах, или по методам, в данной области техники известным, например из WO 94/27995, WO 98/42704 и ЕР 1078923 и упомянутых в них ссылках, а также из ссылок, упомянутых в следующем тексте.

Рацематы соединений формулы (I), (соединения 11 на схеме 1, соединения 8 на схеме 2, рац-6-соединения на схеме 3), а также хиральные олефиновые соединения формулы (I) с алкоксизаместителями R⁵ (соединения 11 на схеме 1) могут быть синтезированы, например, в соответствии с методами, представленными на схеме 1, схеме 2 и схеме 3, или по аналогичным методам.

Рацематы и оптически чистые аналоги соединений формулы (I) с аминовыми заместителями R⁵ (соединения 6 на схеме 3) могут быть синтезированы, например, в соответствии с методами, представленными на схеме 3, или по аналогичным методам.

Гомохиральные соединения формулы (I) с алкоксизаместителями R⁵ (соединение 8 на схеме 4) могут быть получены в соответствии с методом, представленным на схеме 4, или по аналогичным методам.

Схема 1, часть I

Схема 1, часть II

Фенолы 1 и/или альдегиды 6 известны или могут быть синтезированы по методам, которые в данной области техники известны. Примеры возможных синтезов таких фенолов и альдегидов представлены на схемах с 5 по 10. Арилоксазоловые соединения 2 (получены так, как в общих чертах представлено на схемах 11 и 12) конденсируют с фенолами 1 или альдегидами 6 в соответствии с хорошо известными методами: если R¹² обозначает гидроксильную группу, то, например, посредством реакции Мицунобу с трифенилфосфином и дитрет-бутил-, диизопропил или диэтилазодикарбоксилатом в качестве реагентов; в предпочтительном варианте реакцию Мицунобу проводят в растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, при комнатной температуре. По другому варианту, если R¹² обозначает галогенидный, мезилатный или тозилатный остаток, реакцию арилоксазоловых соединений 2 с фонолами 1 или альдегидами 6 можно проводить в растворителях, таких как N,N-диметилформамид, ацетон и метилэтилкетон, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия или калия, при температуре в интервале от комнатной до 140°С, предпочтительно при примерно 50°С; таким образом получают простые эфиры 3 или альдегиды 5 (стадия а). Затем первые подвергают бромметилированию, например, обработкой триоксаном и HBr, предпочтительно 62%-ным водным HBr, в инертном растворителе, предпочтительно в дихлорметане, предпочтительнее при 0°С, с получением высокореакционноспособного, часто достаточно нестойкого электрофила 4 (стадия b). Электрофил 4 приемлем для алкилирования енолята эфиров алкоксиуксусной кислоты 7 (R¹¹ обозначает (низш.)алкил), предпочтительно литиевого енолята, полученного при -78°С обработкой соединения 7 сильным ненуклеофильным основанием, таким как диизопропиламид лития, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Для повышения реакционной способности енолятного нуклеофила в предпочтительном варианте эту реакцию осуществляют в присутствии сорастворителя, такого как гексаметилфосфорамид (ГМФА) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (ДМПМ), с получением сложных эфиров 9 (стадия d). По другому варианту альдегидные соединения 5, которые также доступны благодаря формилированию Вильсмайера или вследствие формилирования дихлорметилметиловым эфиром в присутствии тетрахлорида титана, предпочтительно в дихлорметане, при температурах в пределах между -78°С и температурой кипения растворителя (стадия с), вводят в реакцию с енолятом эфиров алкоксиуксусной кислоты 7 (предпочтительно с литиевым енолятом, полученным при -78°С обработкой соединения 7 сильным ненуклеофильным основанием, таким как диизопропиламид лития, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран), предпочтительно при температурах примерно -78°С, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, с получением альдольного продукта 8 в форме смеси диастереоизомеров (стадия е). В результате удаления бензильной гидроксильной группы у соединения 8 восстановителем, таким как, например, триэтилсилан, в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторид бора, или протонной кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в приемлемом растворителе, таком как сама трифторуксусная кислота или дихлорметан, в пределах 0 и 60°С получают рацемические сложные эфиры 9 (стадия f). По другому варианту можно проводить реакцию альдегидов 5 с солью Виттига, такой как (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорид и (метоксиметоксикарбонилметил)трифенилфосфонийбромид, в растворителях, таких как изопропанол, дихлорметан, тетрагидрофуран и их смеси, в присутствии основания, такого как карбонат калия и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ), предпочтительно в пределах 0°С и температуры кипения растворителей, с получением эфиров акриловой кислоты 10 в виде Е- и/или Z-изомеров (стадия g). Гидрогенизацией эфиров акриловой кислоты 10 с использованием палладия на угле в качестве катализатора, предпочтительно при комнатной температуре и под давлением водорода 1 ат, в растворителях, таких как метанол, тетрагидрофуран, уксусная кислота, дихлорметан и их смеси, получают рацемические сложные эфиры 9 (стадия h). Гидрогенизацию соединений, у которых R ³ и R⁴ совместно с присоединенным бензольным кольцом образуют бензофурановый остаток, можно осуществлять проведением реакции большей продолжительности с получением соответствующих бензодигидрофурановых аналогов. В соединениях, у которых R ³ и R⁴ совместно с присоединенным бензольным кольцом образуют бензотиофеновый остаток, восстановление двойной связи в предпочтительном варианте осуществляют магнием в смесях растворителей, таких как тетрагидрофуран/метанол, в пределах комнатной температуры и температуры кипения растворителей. Сложные эфиры 9 и 10 можно, но необязательно, гидролизовать в соответствии со стандартными методами, например обработкой гидроксидом щелочного металла, таким как LiOH и NaOH, в смеси полярных растворителей, такой как тетрагидрофуран/этанол/вода, в результате чего получают карбоновые кислоты 11 (стадия i).

Схема 2

Альдегиды 3 (необязательно несущие защитную группу) могут быть получены из фенолов 1 или защищенных фенолов 2 (введение защитной группы, предпочтительно остатка бензилового эфира: стадия а) проведением известных реакций формилирования, таких как формилирование Вильсмайера или формилирование дихлорметилметиловым эфиром в присутствии тетрахлорида титана, предпочтительно в дихлорметане при температурах в пределах -78°С и температуры кипения растворителя (стадия b). Затем можно проводить реакцию альдегидов 3 с солью Виттига, такой как (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорид и (метоксиметоксикарбонилметил)трифенилфосфонийбромид, в растворителях, таких как изопропанол, дихлорметан, тетрагидрофуран и их смеси, в присутствии основания, такого как карбонат калия и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ), предпочтительно в пределах 0°С и температуры кипения растворителей, с получением эфиров акриловой кислоты 4 в виде Е- и/или Z-изомеров (стадия с). Каталитическая гидрогенизация эфиров акриловой кислоты 4 с палладием на угле в растворителях, таких как метанол, этанол и тетрагидрофуран, приводит к образованию фенолов 5 (стадия d). В случаях, когда R³ и R ⁴ совместно с присоединенным бензольным кольцом образуют бензотиофен или бензофурановый остаток, предпочтителен двухстадийный метод: в ходе проведения первой реакции с использованием магния в смеси метанола и тетрагидрофурана в пределах комнатной температуры и температуры кипения растворителей восстанавливают двойную связь остатка эфира акриловой кислоты. В дальнейшем защитную группу, такую как остаток бензилового эфира, удаляют, например с использованием диметилсульфида и эфирата борфторида в растворителе, таком как дихлорметан, в пределах комнатной температуры и температуры кипения растворителя с получением фенольных соединений 5. Затем с использованием хорошо известных методов, представленных на схеме 1, на примере реакции конденсации фенолов 1 или 4-гидроксибензальдегидов 6 с арилоксазолами, их конденсируют с арилоксазолами 6 до простых эфиров 7 (стадия е). С созданием стандартных условий щелочного гидролиза сложные эфиры 7 можно подвергать необязательному омылению до кислот 8 (стадия f).

Схема 3

Альфа-аминовые сложные эфиры 4 могут быть получены I) превращением защищенного глицинового эфира, предпочтительно этилового эфира N-(дифенилметилен)глицина, в соответствующий енолят, предпочтительно литиевый енолят, предпочтительнее при -78°С, обработкой сильным ненуклеофильным основанием, таким как диизопропиламид лития, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран; II) реакцией полученного таким образом енолята с бензилбромидами 1 (соединения 4 на схеме 1), предпочтительно в пределах -78°С и комнатной температуры, предпочтительно в присутствии сорастворителя, который повышает реакционную способность нуклеофила, такого как гексаметилфосфорамид (ГМФА) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидинон (ДМПМ); III) гидролизом иминового промежуточного продукта кислотой, например разбавленным раствором хлорида водорода (стадия а). По другому варианту альфа-аминовые сложные эфиры 4 могут быть получены из альдегидов 2 (соединения 5 на схеме 1) I) реакцией конденсации с приемлемым фосфоноглициновым эфиром, например триметиловым эфиром N-(бензилоксикарбонил)-альфа-фосфоноглицина, в растворителях, таких как дихлорметан и тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как основание Хюнига, в пределах комнатной температуры и температуры кипения растворителя, в результате чего получают енаминкарбаматы 3; II) каталитической гидрогенизацией и удалением защитной группы у енаминкарбаматов 3 с использованием, например, водорода в присутствии палладия на угле в растворителях, таких как этилацетат, тетрагидрофуран и метанол (стадии b, с). Оптически чистые альфа-аминовые сложные эфиры 4 (предпочтительно (S)-изомеры) могут быть получены I) хроматографическим разделением на антиподы с использованием препаративной хиральной колонки ВЭЖХ или II) каталитической гидрогенизацией енаминкарбаматов 3 в присутствии родиевых катализаторов, несущих хиральные лиганды, такие как 1,2-бис[(2S,5S)-2,5-диэтилфосфолано]бензол [ср. J.Am.Chem.Soc. (2000), 122 (16), 3830-3838], в растворителях, таких как метанол, с последующим удалением Z-защитной группы с созданием таких же стандартных реакционных условий, как при гидрогенолизе с помощью палладиевого катализатора. Далее альфа-аминовые сложные эфиры 4 превращают в енамины 5 реакцией с приемлемыми кетонами в инертных растворителях, таких как толуол, необязательно в присутствии катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота, и при температуре кипения с обратным холодильником. В случае, когда в качестве кетонового компонента используют 2-бензоилциклогексанон в инертном растворителе, таком как анизол, в присутствии Pd на угле при температурах примерно 180°С, после образования енамина проводят ароматизацию (стадия d). рац-5- или (S)-5-енаминовые сложные эфиры можно, что необязательно, омылять до рац-6- или (S)-6-кислот созданием стандартных условий щелочного гидролиза (стадия е).

Схема 4

Гомохиральные альфа-алкоксифенилпропионовые кислотные соединения формулы 8 могут быть получены в соответствии с методом, представленным на схеме 4, или по аналогичным методам, в данной области техники известным.

Проводят конденсацию хорошо известного хирального вспомогательного соединения 2[(S)-4-бензилоксазолидин-2-он] с алкоксиацетилхлоридом 1 в присутствии сильного основания, такого как н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах примерно -78°С с получением структурного элемента 3 (стадия а). Далее этот последний обрабатывают в соответствии с предшествующей публикацией [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367] дибутилбортрифлатом и третичным амином, таким как триэтиламин, в дихлорметане с получением соответствующего боренолята, который в дальнейшем при низких температурах вводят в реакцию с бензальдегидами 4 (соединения 5 на схеме 1), в результате чего получают соединения 5 (стадия b). В соединениях 5 значительно преобладает один из всех четырех возможных стереоизомеров (как показано без строго доказательства, стереохимически). Затем так, как изложено, бензильную гидроксильную группу подвергают восстановительному удалению для превращения соединений 8 в соединения 9 на схеме 1 с получением предпоследнего промежуточного продукта 6 (стадия с). Эфиры 7 или кислотные соединения 8 можно в конечном счете получать без рацемизации осторожным алкоголизом алкоголятом натрия в соответствующем спирте в качестве растворителя или в растворителях, таких как тетрагидрофуран и диоксан, при температурах примерно 0°С (стадия d) или осторожным гидролизом разбавленным NaOH в тетрагидрофуране/воде при 0°С (стадия е). Оптическую чистоту соединений 7 и 8 можно определить хиральной ВЭЖХ или ¹ Н-ЯМР-спектроскопией в присутствии хирального растворителя, такого как 1-(9-антрил)-2,2,2-трифторэтанол, причем установлено, что во всех приведенных в качестве примеров случаях она оказалась высокой.

Фенолы 1 и/или альдегиды 6 (схема 1), фенолы 1 и/или защищенные фенолы 2, и/или защищенные альдегиды 3 (схема 2) и оксазолы 2 (схема 1) известны или могут быть синтезированы по методам, в данной области техники известным. Примеры возможных синтезов этих ключевых промежуточных продуктов представлены на схемах с 5 по 12.

Схема 5

4-Гидроксибензофураны 5 [Synthetic Communications (1986), 16 (13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] и 4-гидроксибензотиофены 8 [Jpn.Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876 A2] известны. Таким образом, можно проводить реакцию циклогексан-1,3-дионов 1, несущих в 5-м положении переменные заместители R⁶, с бромпировиноградной кислотой в метаноле в присутствии основания, такого как гидроксид калия, при температурах в пределах 0°С и температуры кипения метанола с последующей обработкой соляной кислотой при примерно 100°С с получением фуранкарбоновых кислот 3 (стадия а). Обработкой этих фуранкарбоновых кислот 3 в инертном растворителе, таком как декагидронафталин, в присутствии акцептора протонов, такого как додецен, и палладия на угле, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, получают карбоксибензофураны 4 (стадия b), которые декарбоксилируют до бензофуранов 5, например, с использованием порошкообразной меди в хинолине при температурах в пределах 200 и 240°С (стадия с). Обработкой 2-тиофенкарбальдегида 6 приемлемыми виниллитий- или винилмагнийпроизводными в растворителях, таких как тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно в температурном диапазоне в пределах -78°С и комнатной температуры, с последующей in situ обработкой уксусным ангидридом получают тиофены 7 с переменным заместителем R⁶ (стадия d). Обработкой тиофенов 7 монооксидом углерода, предпочтительно под давлением от 20 до 60 бар, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, фосфином, таким как трифенилфосфин, в смесях растворителей, которые, как правило, могут включать уксусный ангидрид, триэтиламин, толуол или тетрагидрофуран, предпочтительно в температурном диапазоне в пределах от 100 до 160°С, после омыления ацетатной группы получают бензотиофены 8 (стадия е).

Схема 6

2-Гидрокси-3-метоксибензальдегид 1, необязательно замещенный атомом брома в положении 5, может быть превращен в бензо[b]тиофен-7-ол 6 или 5-бромбензо[b]тиофен-7-ол 6. Эту последовательность можно осуществлять аналогично методу, описанному в J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 1983 (12), 2973-7. Для превращения 2-гидрокси-3-метоксибензальдегида в бензо[b]тиофен-7-ол: обработкой N,N-диметилтиокарбамоилхлоридом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного основания, такого как гидроксид калия в воде, или в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, предпочтительно при температурах в пределах 0°С и комнатной температуры, получают тионокарбаматы 2 (стадия а); термическая перегруппировка соединения 2 без растворителя или, что предпочтительно, в инертном растворителе, таком как дифениловый эфир, при температурах в пределах 200 и 280°С приводит к образованию S-арилтиокарбаматов 3 (стадия b); последующее омыление в растворителе, таком как спирт, основанием, таким как гидроксид натрия или калия, предпочтительно в пределах комнатной температуры и температуры кипения растворителей, приводит к образованию тиофенолов 4 (стадия с); затем реакцией тиофенолов 4 с хлорацетатом натрия в воде или смеси воды со спиртом в присутствии основания, такого как гидроксиды натрия и калия, в температурном диапазоне в пределах комнатной температуры и температуры кипения растворителей получают бензотиофенкарбоновые кислоты 5 (стадия d); далее, наконец, декарбоксилированием, например, в хинолине в присутствии бронзы при температурах в пределах 200 и 240°С с последующим отщеплением остатка метилового эфира, например, обработкой водной бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте при температуре кипения с обратным холодильником получают бензо[b]тиофен-7-олы 6 (стадия е). 7-Гидроксибензофуран известен и технически доступен [J.Med.Chem. (1987), 30 (1), 62-7]. При осуществлении последовательности, аналогичной той, которая описана выше, 5-бромсодержащий аналог может быть получен из 2-гидрокси-3-метоксибензальдегида 1 реакцией с этилхлор ацетатом в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температурах в пределах 60 и 120°С с образованием бензофуранкарбоновой кислоты 7 (стадия f). После этого в результате декарбоксилирования, как оно представлено выше, и последующего отщепления остатка простого эфира, предпочтительно пиридингидрохлоридом, при температурах примерно 200°С получают 5-бром-7-гидроксибензофуран 8 (стадия g).

Схема 7

1-Гидроксинафталин 1 и 2,3-аннелированные фенолы 2 с кольцом с 5, 6 и 7 членами технически доступны или известны [см. J. Am. Chem.Soc. (1988), 110 (19), 6471-6480; US (2000) 6121397; PCT Int. Appl. (1999) WO 99/10339]. 3-Бром-1-гидроксинафталин 4, промежуточный продукт, несущий группу, которая на последующей стадии обуславливает возможность синтетической модификации, может быть получен из 3-нитро-1-метоксинафталина 3 [Monatsh. Chem. (1992), 123 (6-7), 637-645] по хорошо укоренившимся методам, т.е. восстановлением нитрогруппы, например, гидрогенизацией в присутствии палладиевого катализатора, с последующими диазотированием, реакцией Зандмейера и отщеплением остатка метилового эфира с получением 3-бром-1-гидроксинафталина 4 (стадии а, b, с). 2,3-Аннелированные карбоновые кислоты 5 известны, их 3-бромсодержащие аналоги 6 известны или могут быть получены по укоренившимся методам бромирования ароматических ядер [J.Org.Chem. (1978), 43 (11), 2167-70; Ger. Often. (1977), DE 2633905] (стадия d). Далее такие 3-бромбензойные кислоты могут быть превращены в соответствующие фенолы 7 по известным методам, таким как, например, восстановление бораном до соответствующего спирта под пониженным давлением, окисление, например с использованием условий Swern (оксалилхлорид/диметилсульфоксид/триэтиламин в дихлорметане, от -78°С до комнатной температуры) с получением соответствующего альдегида, и последующее окисление Байера-Виллигера надуксусной кислотой (40%-ной) в уксусной кислоте (стадии е, f, g).

Схема 8

Бромметоксисоединение 1, характеризующееся аннелированным гексагидропирановым кольцом, известно [Can.J.Chem. (1982), 60 (16), 2093-8]. Отщепление метоксиэфирной группы пиридингидрохлоридом при температурах примерно 200°С приводит к образованию 3-бромфенола 2 (стадия а). Изомерный структурный элемент может быть получен следующим образом: карбоновую кислоту 3 [US (1999), US 5856529] можно бромировать с получением 3-бромсодержащего производного 4 (стадия b), которое может быть превращено в фенол 5 осуществлением последовательности, аналогичной той, которая представлена на схеме 7 для случая превращения соединений 6 в соединения 7 (стадии с, d, e).

Схема 9

3-Бромфенолы 1, необязательно несущие защитную группу, могут быть превращены в аналогичные фенолы 2, несущие переменные заместители R⁶, вначале превращением бромсодержащего соединения в соответствующее ариллитиевое производное (например с использованием алкиллитиевого реагента в растворителе, таком как тетрагидрофуран, предпочтительно при температуре примерно -78°С) и затем "гашением" этого последнего самыми разнообразными электрофилами с использованием методов, хорошо известных в данной области техники (стадия а). Для синтеза фенолов (R⁶ обозначает ОН) ариллитиевые соединения вводят в реакцию с триметилборатом при температурах в пределах -78°С и температуры кипения тетрагидрофурана с последующим окислением, например, N-метилморфолин-N-оксидом, предпочтительно при температуре кипения тетрагидрофурана [ср. Synlett 1995 (09), 931-932]. Те фенолы 2, у которых R⁶ обозначает ОН, в дальнейшем по хорошо известным методам могут быть превращены в соответствующие простые эфиры.

Схема 10

Фенолы 1, необязательно несущие защитную группу, по известным методам электрофильного ароматического замещения могут быть дополнительно функционализованы с получением фенолов 2, несущих дополнительные 2 заместители R². Во многих случаях возможно образование смеси продуктов замещения в орто-/пара-положениях и дизамещения в орто-/пара-положениях в соотношениях, которые зависят от конкретных реакционных условий. В таких случаях для достижения наибольшего возможного выхода моно-орто-замещенного продукта можно оптимизировать реакционные условия; смеси продуктов можно также, но необязательно, разделять на чистые изомеры по известным методам, таким как хроматография на силикагеле (стадия а). 4-Формильные соединения 3 могут быть получены из фенолов 1, необязательно несущих защитную группу, известными реакциями формилирования, такими как формилирование Вильсмайера и формилирование дихлорметилметиловым эфиром в присутствии тетрахлорида титана, предпочтительно в дихлорметане при температурах в пределах -78°С и температуры кипения растворителя (стадия b). Затем 4-формильные соединения 3 могут быть вновь использованы в качестве исходных материалов для осуществления известных методов электрофильного ароматического замещения, приводящего к образованию соединений 4, несущих дополнительный заместитель R² (стадия с).

Схема 11

Альдегиды 1 технически доступны или известны. Их конденсируют с дикетомонооксимами 2 в соответствии с предшествующей публикацией (Diels, О.; Riley, К.; Chem.Ber. (1915), 48, 897) в присутствии сильной кислоты, как правило HCl, в полярном растворителе, таком как АсОН, с получением оксазол-N-оксидов 3 (стадия а). Последующей обработкой POCl₃ в дихлорметане при кипячении с обратным холодильником получают соответствующие первичные хлориды 4 (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem.Pharm.Bull. (1971), 19, 2050, стадия b). Эти промежуточные продукты либо используют как таковые, в соответствии с хорошо укоренившимися методами превращают в соответствующие спирты или активированные спирты, такие как мезилаты и тозилаты, или в бромиды или иодиды, либо в конечном счете подвергают последующей обработке SN₂ -реакцией, используя NaCN, с получением через нитрилы 5 (стадия с), гидролиз под пониженными давлением (стадия d) и восстановление (стадия е), например бораном в тетрагидрофуране, структурных элементов 7.

4-Хлорметил-2-арил или 2-гетероарилоксазолы 4, у которых R⁷ обозначает водородный атом, в предпочтительном варианте получают из соответствующих арил- или гетероарилкарбоксамидов и 1,3-дихлорацетонатак, как изложено, например, в Bioorg.Med.Chem.Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044.

Схема 12

N-ацилглициновые эфиры 1 либо технически доступны и известны, либо могут быть получены проведением стандартных процессов N-ацилирования. Моноаллилированные сложные эфиры 2 могут быть легко получены двойным депротонированием соединений 1 сильным ненуклеофильным основанием, таким как Li-ГМДС (гексаметилдисилоксан Li), в апротонном растворителе, таком как ТГФ, как правило при -78°С, с последующей обработкой аллилбромидом и селективным получением С-алкилированных продуктов 2 (стадия а). Стандартным гидролизом получают промежуточные кислоты 3 (стадия b), которые в соответствии с методом, хорошо представленным в литературе (J.Med.Chem. (1996), 39, 3897), затем превращают в соединения 4 (стадия с). В результате замыкания кольца и образования оксазола с использованием трифторуксусной кислоты и трифторуксусного ангидрида в качестве реагентов готовят ключевые промежуточные продукты 5 (стадия d), которые в конечном итоге обрабатывают посредством гидроборирования, получая целевые спирты 6, например, с использованием 9-BBN в ТГФ, с последующей окислительной обработкой Н₂ О₂ и NaOH (стадия е).

Для определения активности соединений формулы I проводили следующие испытания.

Основную информацию о проведенных испытаниях можно найти в работе Nichols J.S. и др. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.

По методу RT-PCR (полимеразная цепная реакция) из c-RNA соответственно жировой ткани человека и печени мыши были получены клоны полноразмерной c-DNA для PPAR- человека и PPAR- мыши, которые затем были клонированы в плазмидные векторы, и структура DNA была проверена секвенированием. Далее были сконструированы векторы для экспрессии в клетках бактерий и млекопитающих для получения глютатион-s-трансферазы (GST) и Gal4 белков связующего домена DNA в виде слитых белков с лигандносвязующими доменами (LBD) рецептора PPAR- (aa от 174 до 476) и PPAR- (aa от 167 до 469). Для выполнения этой части клонированных последовательностей кодирующие LBD были амплифицированы с помощью PCR из полноразмерного клона и затем субклонированы в плазмидные векторы pGEX4T-2 (фирма Pharmacia) и pFA-CMV (фирма Stratagene). Конечные клоны были проконтролированы путем секвенирования DNA.

Индукция, экспрессия и очистка GST-LBD слитых белков была выполнена в клетках E.coli штамма BL21(pLysS) по стандартным методикам (см. Current Protocols в Molecular Biology, Wiley Press, под редакцией Ausubel и др.).

Опыты по связыванию радиолиганда

Связывание рецептора PPAR- осуществляли в буферном растворе ТКЕ10 [10 мМ Трис-HCl, рН 8, 50 мМ KCl, 2 мМ ЭДТК, 0,1 мг/мл БСА (бычий сывороточный альбумин), свободного от жирных кислот, и 10 мМ ДТТ (дитиотрентол)]. Для каждой лунки 96-луночного планшета 2,4 мкг/экв. GST-PPAR- -LBD слитого белка и радиолиганда, например 2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[1,1-дитритио-2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты с 40000 ЧРМ (число распадов в минуту), инкубировали в 100 мкл объема при КТ в течение 2 ч. Связанный лиганд отделяли от несвязанного лиганда по методу твердофазного разделения, используя, согласно рекомендациям производителей, многосеточный планшет MultiScreen (фирма Millipore), наполненный 80 мкл SG25.

Связывание рецептора PPAR- осуществляли в буферном растворе ТКЕ50 (50 мМ Трис-HCl, рН 8, 50 мМ KCl, 2 мМ ЭДТК, 0,1 мг/мл БСА, свободного от жирных кислот, и 10 мМ ДТТ). Для каждой лунки 96-луночного планшета 140 нг/экв. GST-PPAR-y-LBD слитого белка связывали, встряхивая в конечном объеме 50 мкл, с 10 мкг бисера ПАН (фирма Pharmacia Amersham). Образовавшуюся суспензию инкубировали при КТ в течение 1 ч и центрифугировали при 1300 g в течение 2 мин. Надосадочную жидкость, содержавшую несвязанный белок, удаляли, и полусухой осадок, содержавший бисер, покрытый рецептором, растворяли в 50 мкл ТКЕ. Для связывания в эти 50 мкл добавляли радиолиганд, например 2(S)-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[1,1-дитритио-2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовую кислоту с 10000 ЧРМ, и инкубировали при КТ в течение 1 ч, а затем выполняли подсчет сцинциляций. Все опыты по связыванию проводили в 96-луночном планшете и количество связанного лиганда измеряли на приборе Packard TopCount, используя OptiPlates (фирмы Packard). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10^-4 М немеченного соединения. Кривую доза-отклик получали в трех повторах в интервале концентраций от 10^-10 до 10 ^-4 М.

Испытания по транскрипции с репортерным геном люциферазы

Клетки почек детенышей хомячков (ВНК21 АТСС CCL10) выращивали при 37°С в модифицированной по способу Дульбеко среде Игла, содержавшей 10% ЭТС (эмбриональной телячьей сыворотки), в атмосфере 95% О₂:5% CO₂. Клетки засевали в 6-луночный планшет при плотности 10 клеток на лунку и затем осуществляли трансфекцию клеток с помощью плазмид, экспрессирующих либо pFA-PPAR- -LBD, либо pFA-PPAR- -LBD, плюс плазмида с репортерным геном pFR-luc (фирма Stratagene) и экспрессирующая плазмида, кодирующая секретируемую форму щелочной фосфатазы (SEAP) в качестве средства контроля нормализации. Согласно предложенному протоколу, трансфекцию выполняли добавлением реагента Fugene 6 (фирмы Roche Molecular Biochemicals). Через шесть часов после трансфекции клетки собирали с помощью трипсинизации и засевали в 96-луночный планшет при плотности клеток 10⁴ клеток на лунку. Через 24 часа, когда клетки закреплялись на поверхности, среду удаляли и заменяли 100 мкл среды, свободной от фенола красного, содержавшей тестируемое вещество или контрольные лиганды (конечная концентрация: 0,1% ДМСО). После инкубирования клеток с добавленным веществом в течение 24 ч отбирали 50 мкл надосадочной жидкости и анализировали на SEAP активность (фирма Roche Molecular Biochemicals). Оставшуюся надосадочную жидкость выбрасывали, добавляли по 50 мкл ФБР (фосфатно-буферного раствора) на лунку, затем один объем реагента для определения активности люциферазы (фирма Roche Molecular Biochemicals) с целью лизиса клеток и инициирования люциферазной реакции. Люминесценцию как SEAP, так и люциферазы определяли с помощью прибора Packard TopCount. Активность люциферазы нормализовали по SEAP-контролю и активацию транскрипции в присутствие тестируемого вещества характеризовали как соотношение величин активации для клеток, инкубированных в присутствии и в отсутствие тестируемого вещества. Значение ЭК⁵⁰ рассчитывали, используя программу XLfit (фирмы ID Business Solutions Ltd. UK).

Соединения по настоящему изобретению показывают для PPAR- и PPAR- значения ИК₅₀ от 0,1 нМ до 50 мкМ, предпочтительно от 1 нМ до 10 мкМ, в частности в интервале от 1 до 3500 нМ, более предпочтительно в интервале от 1 до 500 нМ. Кроме того, для PPAR- и PPAR- соединения показывают значения ЕС₅₀ от 0,1 нМ до 50 мкМ, предпочтительно от 1 нМ до 10 мкМ, более предпочтительно в интервале от 1 до 3500 нМ, в частности в интервале 1-500 нМ,

	PPAR- , ИК50	PPAR- , ИК50	PPAR- , ЭК50	PPAR- , ЭК50
Пример 1	117 нмоль/л	46 нмоль/л	27 нмоль/л	94 нмоль/л
Пример 2	21,7 нмоль/л	6,6 нмолб/л	13 нмоль/л	21 нмоль/л
Пример 7	114 нмоль/л	113 нмоль/л	17 нмоль/л	68 нмоль/л

	PPAR- , ИК50	PPAR- , ИК50	PPAR- , ЭК50	PPAR- , ЭК50
Пример 11	38,2 нмоль/л	18,8 нмоль/л	50 нмоль/л	21 нмоль/л
Пример 48	НД	3170 нмоль/л	8 нмоль/л	464 нмоль/л
Пример 83	109 нмоль/л	25 нмоль/л	746 нмоль/л	188 нмоль/л
Пример 106	259 нмоль/л	112 нмоль/л	138 нмоль/л	501 нмоль/л
Розиглитазон	неактивный	465 нмоль/л	неактивный	25 нмоль/л

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно использовать в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения в организм. Их можно вводить, в частности, перорально, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например в форме суппозиториев, парентерально, например в форме растворов для инъекций или растворов для вливаний, или местной обработкой, например в форме мазей, кремов или масел.

Процесс приготовления фармацевтических препаратов можно проводить таким путем, который хорошо известен любому специалисту в данной области техники, совмещением в форме галеновых препаратов описанных соединений формулы I, их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров вместе с приемлемыми, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими адъювантами.

Подходящими материалами-носителями являются не только неорганические материалы-носители, но также органические материалы-носители. Так, например, в качестве материалов-носителей для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал и их производные, тальк, стеариновую кислоту и ее соли. Приемлемые материалы-носители для мягких желатиновых капсул представляют собой, например, растительные масла, воски, твердые и полутвердые жиры и жидкие полиолы (однако независимо от природы действующего компонента на носителях, в случае мягких желатиновых капсул никакие носители не требуются). Приемлемыми материалами-носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и т.п. Приемлемыми материалами-носителями при приготовлении растворов для инъекций служат, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Приемлемые материалы-носители для приготовления суппозиториев представляют собой, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Приемлемые материалы-носители в препаратах для местного применения представляют собой глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.

В качестве фармацевтических адъювантов принимают во внимание обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие агенты и эмульгаторы, улучшающие консистенцию добавки, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферные добавки, солюбилизаторы, красители и маскирующие добавки, и антиоксиданты.

Дозу соединений формулы I можно варьировать в широких интервалах в зависимости от заболевания, при котором требуется лечение, возраста и индивидуального состояния пациента и пути введения в организм, причем она, разумеется, должна соответствовать индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. Принимаемая во внимание ежедневная доза для взрослых пациентов составляет от примерно 1 до примерно 1000 мг, преимущественно от примерно 1 до примерно 100 мг. В зависимости от дозы для введения в организм ежедневную дозу удобно разделять на несколько дробных доз.

Приемлемые фармацевтические препараты содержат примерно от 0,5 до 500 мг, предпочтительно от 0,5 до 100 мг, соединения формулы I.

Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они ни в коей мере не предназначены для ограничения его объема.

Примеры

н-Bu₂ ВО-ТФ обозначает дибутилбортрифлат, шир. обозначает широкий, ДБАД обозначает дитрет-бутилазодикарбоксилат, ДБУ обозначает 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, ДЭАД обозначает диэтилазодикарбоксилат, ДИАД обозначает диизопропилазодикарбоксилат, ДМПМ обозначает 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, экв. обозначает эквиваленты, ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию, ДАЛ обозначает диизопропиламид лития, POCl₃ обозначает оксихлорид фосфора, квинт. обозначает квинтет, КТ обозначает комнатную температуру, септ. обозначает септет, секст. обозначает секстет, ТГФ обозначает тетрагидрофуран.

Пример 1

а] Этиловый эфир 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты

ДАЛ получали введением при -5°С посредством шприца 1,0 мл н-BuLi (1,5 М, гексан) в раствор 0,162 г (1,6 ммоль) диизопропиламина в 3 мл абс. ТГФ. После охлаждения до -78°C добавляли 0,177 г этилового эфира метоксиуксусной кислоты (1,50 ммоль), растворенной в 1 мл абс. ТГФ, и смесь выдерживали при этой температуре в течение 15 мин для гарантии полноты депротонирования. Далее добавляли 0,343 г 4-[2-(7-бромметилбензо[b]тиофен-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола (0,80 ммоль), растворенного в 5 мл абс. ТГФ, а затем 3 мл ДМПМ. После перемешивания в течение 15 мин при температуре сухого льда и 30 мин при 0° реакционную смесь выливали в измельченный лед, дважды экстрагировали AcOEt, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 75/25) после кристаллизации из гексана при 0° в виде белого твердого вещества получали 0,206 г указанного в заглавии соединения; t_пл: 59-61°С.

МС: 465,1 (М)⁺, 348,0, 186,0.

ЯМР (CDCl ₃, 1H, , TMC): 1,21 (t, J=7, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 3,09 (t, J=6,5, 2Н), 3,15-3,3 (m, 2Н), 3,33 (s, 3Н), 4,15 (m, 1H), 4,17 (q, J=7, 2H), 4,40 (t, J=6,5, 1H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8,5, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H), 8,01 (шир. d, J=8, 2H).

б] 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота

0,184 г этилового эфира 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты (0,40 ммоль) растворяли в 1 мл ТГФ/МеОН в соотношении 1/1 и обрабатывали 0,670 мл 3н. NaOH. Реакционную смесь выдерживали в течение ночи при КТ, а затем реакцию гасили ее выливанием в измельченный лед/HCl. В результате двукратной экстракции AcOEt, промывки водой, сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителей оставался сырой продукт, который очищали кристаллизацией из AcOEt/гексана с получением в виде белого твердого вещества 0,158 г указанного в заглавии соединения; t_пл: 121-122°С.

ISP-MC: (MNa)⁺ 460,3, (МН)⁺ 438,3.

ИК(см^-1): 3078, 2922, 2853, 1737, 1653, 1554, 1462, 1378, 1341, 1272, 1185, 1125, 1064, 1025, 719, 688.

ЯМР (ДМСО-d₆, 1Н, , ТМС): 2,40 (s, 3Н), 3,02 (t, J=6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, 1Н), 3,13 (d×d, J=5, J=14,5, 1H), 3,20 (s, 3Н), 4,06 (m, 1H), 4,34 (t, J=6,5, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,39 (d, J=5,5, 1H), 7,42-7,52 (m, 3Н), 7,63 (d, J=5,5, 1H), 7,92 (шир. d, J=8, 2H), 12,8 (шир. s, 1H).

Пример 2

2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 1, но с использованием на стадии а] этилового эфира этоксиуксусной кислоты вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде белых кристаллов с t_пл 147-148°C

ISP MC: (M+Na)⁺ 474,2, (M+H)⁺ 452,4.

ЯМР (AMCO-d₆, 1H, , ТМС): 0,99 (t, J=7, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 3,02 (t, J=6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (d×d, J=5, J=14,5, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,35 (t, J=6,5, 2H), 6,90 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,39 (d, J=5, 1H), 7,45-7,53 (m, 3Н), 7,63 (d, J=5,5, 1H), 7,91 (шир. d, J=8, 2H), 12,7 (шир. s, 1H).

Пример 3

3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-пропоксипропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 1, но с использованием на стадии а] этилового эфира пропоксиуксусной кислоты вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде не совсем белого твердого вещества с t_пл 106-109°C.

ISP-MC: (М+К)⁺ 504,2, (M+Na)⁺ 488,2, (М+Н)⁺ 466,3.

Пример 4

2-Бутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 1, но с использованием на стадии а] этилового эфира бутоксиуксусной кислоты вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде не совсем белого твердого вещества с t_пл 123°C (с разложен.).

MC: (M-H)^- 478,3.

Пример 5

2-Изобутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 1, но с использованием на стадии а] этилового эфира изобутоксиуксусной кислоты вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде белого твердого вещества с t_пл 102°C (с разложен.).

MC: (М-Н)^- 478,3.

ИК(см^-1): 2924, 2853, 1737, 1653, 1555, 1461, 1384, 1342, 1271, 1174, 1121, 1066, 1030, 718, 689.

ЯМР (CDCl₃, 1H, , ТМС): 0,78, 0,79 (2×d, J=7, 2×3H), 1,75 (септет, J=7, 1H), 2,40 (s, 3Н), 3,06 (t, J=6,5, 2Н), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,19 (d×d, J=8, J=14,5, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,36 (d×d, J=4,5, J=14,5, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2Н), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J=5,5, 1H), 7,98 (шир. d, J=8, 2Н), 9,5 (очень шир. s, 1H).

Пример 6

2-Гексилокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 1, но с использованием на стадии а] этилового эфира гексилоксиуксусной кислоты вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде светло-желтого твердого вещества с t_пл 79-82°C.

ISP-MC: (М+К)⁺ 546,1, (M+Na)⁺ 530,2, (М+Н)⁺ 508,4.

Пример 7

а] 4-[2-(4-Бромметил-нафталин-1-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазол

0,494 г 5-метил-4-[2-(нафталин-1-илокси)этил]-2-фенилоксазола (1,50 ммоль) в аргоновой атмосфере растворяли в 6 мл CH₂ Cl₂ и охлаждали до 0°C. Добавляли 0,455 мл 62%-ного водного НВг, после чего 58 мг триоксана (0,644 ммоль, 1,29 экв.). По истечении 2 ч добавляли дополнительно 0,455 мл 62%-ного водного HBr и в условиях жесткого температурного контроля и в общей сложности в течение 5 ч осуществляли перемешивание. Далее реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂, промывали насыщ.раствор. NaHCO₂, водный слой экстрагировали еще раз CH ₂Cl₂, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. В результате оставалось 0,70 г указанного в заглавии сырого соединения, которое использовали без обработки на следующей стадии. Этот продукт довольно нестоек, поэтому его невозможно очищать хроматографией в колонке на SiO ₂; он также легко разлагается на пластинках для ТСХ.

б] Этиловый эфир 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил)пропионовой кислоты

ДАЛ получали добавлением посредством шприца при -5° 1,0 мл н-BuLi (1,5 М, гексан) в раствор 0,162 г (1,6 ммоль) диизопропиламина в 3 мл абс. ТГФ. После охлаждения до -78°C добавляли 0,177 г этилового эфира метоксиуксусной кислоты (1,50 ммоль), растворенного в 1 мл абс. ТГФ, и смесь выдерживали в течение 15 мин при этой температуре для гарантии полноты депротонирования. Затем добавляли 0,38 г сырого 4-[2-(4-бромметилнафталин-1-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола (<0,90 ммоль, полученного так, как изложено выше для масштаба в 1 ммоль), растворенного в 6 мл абс. ТГФ, после чего 3 мл ДМПМ. После перемешивания в течение 15 мин при температуре сухого льда и 30 мин при 0° реакционную смесь выливали в измельченный лед, дважды экстрагировали AcOEt, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. В результате двукратной экспресс-хроматографии (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 74/26, затем 76/24) в виде бесцветного масла получали 0,145 г указанного в заглавии соединения.

MC: 459,2 (М)⁺ 386,1, 342,1.

в] 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота

0,137 г этилового эфира 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовой кислоты (0,298 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ/EtOH в соотношении 1/1 и обрабатывали 0,745 мл 2н. NaOH. Реакционную смесь выдерживали в течение 24 ч при комнатной температуре, а затем реакцию гасили выливанием в измельченный лед/HCl. В результате двукратной экстракции AcOEt, промывки водой, сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителей оставался сырой продукт, который очищали двукратной кристаллизацией из AcOEt/гексана с получением в виде белого твердого вещества 0,076 г указанного в заглавии соединения; t_пл : 128-130°С.

МС: (М-Н)^- 430,5.

ИК (см^-1): 2924, 2854, 1733, 1650, 1585, 1553, 1460, 1381, 1343, 1270, 1249, 1165, 1112, 1094, 1026, 766, 714, 692.

ЯМР (ДМСО-d₆, 1H, , ТМС): 2,42 (s, 3H), 3,08 (t, J=6, 2Н), 3,17 (s, 3H), 3,19 (d×d, 1H), 3,36 (d×d, J=5, J=14,5, 1Н), 3,96 (m, 1H), 4,38 (t, J=6,5, 2Н), 6,94 (d, J=8, 1H), 7,26 (d, J=8, 1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,57 (t, J=7, 1H), 7,92 (шир. d, J=8, 2Н), 8,01 (d, J=8,5, 1H), 8,18 (d, J=8, 1H), 12,8 (шир. s, 1H).

Пример 8

2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил)пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 7, но с использованием на стадии б] этилового эфира этоксиуксусной кислоты вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде не совсем белых кристаллов с t_пл 105-108°С.

МС: (M)⁺ 445,3.

Пример 9

3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-пропоксипропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 7, но с использованием на стадии б] этилового эфира пропоксиуксусной кислоты вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде белых кристаллов с t_пл 103-105°С.

МС: 459,2 (М)⁺, 415,2, 372,2, 342,1.

Пример 10

2-Бутокси-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил)пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 7, но с использованием на стадии б] этилового эфира бутоксиуксусной кислоты вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде белых кристаллов с t_пл 88-90°С (с разложен.).

МС: (М-Н)^- 472,2.

Пример 11

а] (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-3-гидрокси-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионил)оксазолидин-2-он

0,249 г (S)-4-бензил-3-метоксиацетилоксазолидин-2-она (1,00 ммоль) в аргоновой атмосфере растворяли в 2,5 мл абс.СН₂ Cl₂ и обрабатывали 0,167 мл триэтиламина (1,2 экв.). После охлаждения до -78°C медленно добавляли н-Bu₂ ВО-ТФ (1,1 мл 1 М раствора в CH₂Cl₂) и предоставляли возможность в течение 50 мин при -78° и в течение 50 мин при 0° для образования енолборината. После повторного охлаждения посредством капельной воронки добавляли раствор 0,363 г 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-карбальдегида (1,0 ммоль) в 3,5 мл абс.СН₂Cl₂ и смесь выдерживали в течение 30 мин при -78° и в течение 60 мин при 0°. В результате выливания в измельченный лед, двукратной экстракции AcOEt, промывки рассолом и водой, сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителей с последующей экспресс-хроматографией (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) в конечном счете в виде светло-желтой пены оставалось 0,259 г указанного в заглавии соединения. В соответствии с данными ЯМР-анализа, значительно преобладал один из четырех изомеров. В соответствии с Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353, такую конфигурацию экспериментально определяли как 2S,3R.

б] (S)-4-бензил-3-((2S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионил)оксазолидин-2-он

Полученный по вышеизложенному (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-3-гидрокси-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионил)оксазолидин-2-он (0,255 г, 0,42 ммоль) растворяли в 2,2 мл трифторуксусной кислоты, при 0° обрабатывали 0,663 мл триэтилсилана (10 экв.), а затем выдерживали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего данные ТСХ указывали на исчезновение исходного материала. Реакционную смесь выливали в измельченный лед/AcOEt/НаНСО ₃, органический слой промывали водой и рассолом (рН водн.фазы: ˜8), сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) в виде бесцветной пены выделяли 0,196 г указанного в заглавии соединения.

МС:596,4 (М)⁺ 564,3, 348,2.

ЯМР (CDCl₃ , ¹H, , ТМС): 2,39 (s, 3Н), 2,78 (d×d, J=9,5, J=13,5, 1H), 3,05 (t, J=6,5, 2H), 3,25-3,31 (m, 3Н), 3,41 (s, 3Н), 3,91 (t, J=8, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,42 (t, J=6,5, 1H), 6,75 (d, J=8, 1H), 7,17-7,4 (m, 7H), 7,40-7,46 (m, 4H), 7,98 (шир. d, J=8, 2H).

в] (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота

0,195 г полученного по вышеизложенному (S)-4-бензил-3-(2S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионил)оксазолидин-2-она (0,32 ммоль) растворяли в 2,25 мл ТГФ и обрабатывали 0,81 мл 1н. NaOH (2,5 экв.). Реакционную смесь выдерживали при 0° и за ходом гидролиза следили посредством ТСХ. По истечении 1 ч реакцию в реакционной смеси гасили выливанием в измельченный лед/HCl. В результате двукратной экстракции AcOEt, промывки водой и рассолом, сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителей оставался сырой продукт, который очищали двукратной кристаллизацией из AcOEt/гексана для удаления хирального вспомогательного вещества. Таким образом, в виде белого твердого вещества получали 0,102 г указанного в заглавии соединения; t_пл: 118-120°С. Содержание превалирующего энантиомера, которое оценивали в соответствии с ¹Н-ЯМР-анализом в присутствии большого избытка оптически чистого трифторметилантрилэтанола, составляло >95%, В соответствии с хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak-AD) его количество было равным 99,3%.

МС: 436,3 (М-Н)^-, 404,3.

ЯМР (CDCl ₃, ¹Н, , ТМС): 2,40 (s, 3Н), 3,06 (t, J=6,5, 2Н), 3,20 (d×d, J=7,5, J=14,5, 1H), 3,32 (s, 3Н), 3,36 (d×d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,36 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,40-7,45 (m, 3Н), 7,48 (d, J=5,5, 1H), 7,97 (шир. d, J=8, 2H), очень шир. СООН.

Пример 12

(S)-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 11, но с использованием на стадии а] (S)-4-бензил-3-этоксиацетилоксазолидин-2-она вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде белых кристаллов с t_пл 133-134°С (с разложен.). В соответствии с хиральной ВЭЖХ соответствующего метилового эфира (колонка Chiracel-ODH) энантиомерный избыток оценивали как >99%. Это соединение было химически загрязненным небольшими количествами хирального вспомогательного вещества.

МС: (М-Н)^- 450,3.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 1,09 (t, J=7, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 3,07 (t, J=6,5, 2H), 3,18 (d×d, J=4,5, J=14,5, 1H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=7,5, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,41-7,48 (m, 3Н), 7,48 (d, J=5,5, 1H), 7,98 (шир. d, J=8, 2H), очень шир. СООН.

Пример 13

(S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 11, но с использованием на стадии а] 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-карбальдегида вместо 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-карбальдегида, причем его получали в виде белых кристаллов с t_пл 132-133°C. Содержание превалирующего энантиомера, которое оценивали в соответствии с ¹Н-ЯМР-анализом в присутствии большого избытка оптически чистого трифторметилантрилэтанола, составляло >95%. В соответствии с хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak-AD) его количество было равным 99,4%. Это соединение было химически загрязненным небольшими количествами хирального вспомогательного вещества.

МС: (М-Н)^- 430,4.

ИК (см^-1): 2926, 2854, 1773, 1650, 1585, 1552, 1461, 1381, 1343, 1270, 1249, 1164, 1110, 1095, 1026, 766, 714, 693.

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС): 2,42 (s, 3H), 3,12 (t, J=6, 2Н), 3,24 (s, 3H), 3,26 (d×d, 1Н), 3,62 (d×d, J=4, J=14,5, 1Н), 4,11 (m, 1H), 4,41 (t, J=6,5, 2Н), 6,78 (d, J=7,5, 1H), 7,28 (d, J=8, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,55 (t, J=7, 1H), 7,92 (шир. d, J=7, 2Н), 8,00 (d, J=8,5, 1H), 8,30 (d, J=8, 1H).

Пример 14

(S)-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 13, но с использованием на стадии а] (S)-4-бензил-3-этоксиацетилоксазолидин-2-она вместо метоксипроизводного, причем его получали в виде белых кристаллов с t_пл 133-134°C (с разложен.). В соответствии с хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak-AD) энантиомерный избыток оценивали как >99%. Это соединение было химически загрязненным небольшими количествами хирального вспомогательного вещества.

МС: 445,4 (М)⁺ 401,3, 372,2, 342,3.

Пример 15

а] Этиловый эфир 2-(бензгидрилиденамино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовой кислоты

ДАЛ получали добавлением при -10° посредством шприца 2,0 мл н-BuLi (1,5 M, гексан) в раствор 0,324 г (3,2 ммоль) диизопропиламина в 6 мл абс. ТГФ. После охлаждения до -78°С по каплям добавляли 0,802 г этилового эфира N-(дифенилметилен)глицина (3,0 ммоль), растворенного в 2 мл абс. ТГФ, и смесь выдерживали при этой температуре в течение 15 мин для гарантии полноты депротонирования. Затем добавляли 0,81 г сырого 4-[2-(4-бромметилнафталин-1-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола (<0,20 ммоль, полученного так, как изложено выше [пример 7а] для масштаба в 2,06 ммоль), растворенного в 12 мл абс. ТГФ, после чего 5 мл ДМПМ. После перемешивания в течение 30 мин при температуре сухого льда и 90 мин при 0°С гомогенную реакционную смесь выливали в измельченный лед/NH₄Cl, дважды экстрагировали AcOEt, промывали NH₄Cl до рН 7, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Экспресс-хроматографией (SiO ₂, гексан/AcOEt в соотношении 8/2) в виде бесцветного вязкого масла получали 0,829 г указанного в заглавии соединения.

МС: (М)⁺ 608,3.

б] Этиловый эфир 2-амино-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовой кислоты

Полученный по вышеизложенному этиловый эфир 2-(бензгидрилиденамино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовой кислоты растворяли в 20 мл ТГФ и при 0°C обрабатывали 5 мл 2н. HCl. За отщеплением защитной группы следили с помощью ТСХ. По прошествии 5 ч реакционную смесь выливали в измельченный лед/NaHCO₃ и дважды экстрагировали AcOEt, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и под вакуумом удаляли растворители. Экспресс-хроматографией (SiO₂, AcOEt) в виде бесцветного масла выделяли 0,505 г указанного в заглавии соединения.

ISP-MC: (M+Na)⁺ 467,3, (M+H)⁺ 445,4.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 1,22 (t, J=7, 3Н), 1,49 (шир. s, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,05 (d×d, J=8,5, J=14, 1Н), 3,13 (t, J=6,5, 2H), 3,58 (d×d, J=5, J=14, 1Н), 3,83 (d×d, J=5, J=8,5, 1Н), 4,14 (q, J=7, 2H), 4,42 (t, J=6,5, 2H), 6,79 (d, J=7,5, 1Н), 7,23 (d, J=7,5, 1Н), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,54 (шир. t, J=7, 1Н), 7,96-8,02 (m, 3H), 8,30 (d, J=8,5, 1Н).

в] Этиловый эфир 2-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовой кислоты

0,345 г этилового эфира 2-амино-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовой кислоты растворяли в 6 мл анизола и последовательно обрабатывали 0,181 г (1,15 экв.) 2-бензоилциклогексанона и 60 мг Pd/C (10%-ный) и нагревали в Ar атмосфере до 180-185°С. По истечении 80 мин добавляли дополнительно 60 мг свежего катализатора и выдержку при этой температуре продолжали в течение еще 3,5 ч. Охлаждением до КТ, выливанием в измельченный лед, двукратной экстракцией AcOEt, промывкой водой, сушкой над сульфатом натрия и очисткой экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) получали 0,075 г указанного в заглавии соединения в менее полярных фракциях и 0,285 г промежуточного енамина, который еще раз обрабатывали так, как только что изложено. В результате заключительной очистки в виде желтого густого масла в качестве совокупного "урожая" оставалось 0,221 г этилового эфира 2-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовой кислоты.

ISP-MC: (M+Na)⁺ 647,2, (М+Н)⁺ 625,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 1,13 (t, J=7, 3Н), 2,41 (s, 3H), 3,10 (t, J=6,5, 2Н), 3,44 (d×d, J=8,5, J=14, 1H), 3,71 (d×d, J=5,5, J=14, 1H), 4,13 (q, J=7, 2H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 4,52 (q, J=7, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,76 (d, J=8, 1H), 7,23 (t, J=7,5, 1H), 7,35-7,6 (m, 12H), 7,97 (шир. d, J=7,5, 2H), 8,04 (d, J=8,5, 1H), 8,28 (d, J=8,5, 1H), 8,96 (d, J=7, 1H).

г] 2-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота

0,213 г (0,341 ммоль) этилового эфира 2-(2-бензоилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовой кислоты растворяли в 1,6 мл ТГФ/EtOH в соотношении 1/1 и обрабатывали 0,568 мл 3н. NaOH (5 экв.). Содержимое реакционной колбы перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Далее смесь выливали в измельченный лед/NH₄Cl, дважды экстрагировали AcOEt, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Двукратной кристаллизацией из гексана/AcOEt в виде желтых кристаллов выделяли 0,199 г указанного в заглавии продукта с t_пл 125°С (с разложен.).

ISP-MC: (M+K) ⁺ 635,1, (М+Na)⁺ 619,1, (М+Н)⁺ 597,1.

ИК (см^-1): 3318, 2925, 2854, 1734, 1622, 1585, 1514, 1460, 1379, 1336, 1249, 1157, 1090, 1047, 1025, 938, 701, 643.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, , ТМС): 2,40 (s, 3H), 3,03 (t, J=6, 2H), 3,41 (d×d, 1H), 3,70 (d×d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,31 (t, J=6, 2H), 6,37 (t, J=7,5, 1H), 6,46 (d, J=8,5, 1H), 6,85 (d, J=8, 1H), 7,13 (t, J=7,5, 1H), 7,20 (d, J=7,5, 1H), 7,31 (d, J=8, 1H), 7,40-7,60 (m, 10H), 7,91 (шир. d, J=8, 2H), 8,12 (t, J=7,5, 2H), 8,87 (d, J=7, 1H), 14 (очень шир. s, 1H).

Пример 16

2-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 15, но с использованием на стадии а] 4-[2-(7-бромметилбензо[b]тиофен-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола вместо 4-[2-(4-бромметилнафталин-1-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола, и в виде желтого твердого вещества выделяли продукт с t_пл 124-127°C.

ISP-МС: (М+К)⁺ 641,1, (M+Na) ⁺ 625,1, (М+Н)⁺ 603,0.

ИК (см^-1 ): 3303, 2925, 2854, 1732, 1624, 1574, 1516, 1460, 1379, 1346, 1258, 1179, 1095, 1047, 1027, 937, 701, 643.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹H, , ТМС): 2,35 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,5, 2Н), 3,24 (d×d, J=7,5, J=14,5, 1Н), 3,37 (d×d, J=4,5, J=14,5, 1Н), 4,30 (t, J=6,5, 2Н), 4,63 (m, 1H), 6,54 (t, J=7,5, 1H), 6,76 (d, J=8,5, 1H), 6,84 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,29 (d, J=8, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 9H), 7,90 (шир. d, J=6, 2Н), 8,73 (d, J=7,5, 1H), 13,5 (очень шир. s, 1H).

Пример 17

а] 4-[2-(2,6-Диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазол

1,1 г 2,6-диметилфенола, 2,01 г 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этанола и 2,6 г трифенилфосфина растворяли в 30 мл ТГФ и обрабатывали при 0° 1,6 мл ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат). Реакционную смесь выдерживали в течение ночи при КТ. Добавляли воды. В результате двукратной экстракции AcOEt, промывки рассолом, сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителей получали сырой продукт, который очищали хроматографией (SiO₂; диэтиловый эфир/циклогексан) с выделением в виде слегка желтого масла 0,89 г указанного в заглавии соединения.

МС: (M)⁺ 307,2.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, , ТМС): 2,14 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,93 (t, J=7, 2H), 3,99 (t, J=7, 2H), 6,87-7,02 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,90-7,97 (m, 2H).

б] 4-[2-(4-Бромметил-2,6-диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазол

Раствору 0,86 г 4-[2-(2,6-диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола и 0,19 г параформальдегида в HBr в уксусной кислоте (33%-ная) давали 3 дня постоять при КТ. Смесь выливали в измельченный лед и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Полученный сырой продукт очищали хроматографией (SiO₂; диэтиловый эфир/циклогексан) и кристаллизацией из гексана в виде белого твердого вещества выделяли 0,50 г указанного в заглавии соединения.

МС: (М)⁺ 399,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 2,20 (s, 6Н), 2,39 (s, 3Н), 2,98 (t, J=6,5, 2H), 4,04 (t, J=6,6, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 3Н), 7,97-8,01 (m, 2H).

в] 3-{3,5-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 2, но с использованием в качестве исходного материала 4-[2-(4-бромметил-2,6-диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола вместо 4-[2-(7-бромметилбензо[b]тиофен-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола и продукт выделяли в виде слегка желтого масла.

ISP-МС: (М+К)⁺ 462,2, (М+H)⁺ 446,3, (М+Н)⁺ 424,4.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 1,16 (t, J=6,9, 3Н), 2,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3Н), 2,85 (d×d, J=14,1, 7,8, 1Н), 2,95-3,03 (m, 3Н), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,99-4,04 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,96-8,00 (m, 2H).

Пример 18

2-Этокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 17, но с использованием в качестве исходного материала о-крезола вместо 2,6-диметилфенола и продукт выделяли в виде белого твердого вещества.

ISN-МС: (М-Н)^- 408,4.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, , ТМС): 1,03 (t, J=7,0, 3Н), 2,06 (s, 3Н), 2,35 (s, 3H), 2,74 (d×d, J=12, 8, 1H), 2,83 (d×d, J=12, 8, 1H), 2,92 (t, J=7, 2H), 3,22-3,39 (m, 1H), 3,41-3,56 (m, 1H), 3,87-3,95 (m, 1H), 4,17 (t, J=7, 2H), 6,84 (d, J=8, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,98 (d, J=7, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,87-7,96 (m, 2H).

Пример 19

2-(2-Бензоилфениламино)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}лропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 15, но с использованием в качестве исходного материала 4-[2-(4-бромметил-2,6-диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола (пример 176) вместо 4-[2-(7-бромметилбензо[b]тиофен-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола с выделением слегка желтых кристаллов.

ISN-MC: (М-Н) ^- 573,2.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, , ТМС): 2,02 (s, 6Н), 2,35 (s, 3Н), 2,88 (t, J=6,3, 2H), 2,94 (d×d, J=13,8, 6,6, 1Н), 3,07 (d×d, J=13,8, 5,1, 1Н), 3,91 (t, J=6,3, 2H), 4,52 (d×d, J=7,2, 7,2, 1Н), 6,60 (t, J=7,2, 1Н), 6,81 (s, 2H), 6,83 (d, J=9, 1Н), 7,34-7,58 (m, 10Н), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,64 (d, J=7,8, 1Н), 13 (очень шир. s, 1H).

Пример 20

2-(2-Бензоилфениламино)-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 15, но с использованием в качестве исходного материала 4-[2-(4-бромметил-2-метилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола (получен аналогично синтезу 4-[2-(4-бромметил-2,6-диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола (пример 17)) вместо 4-[2-(7-бромметилбензо[b]тиофен-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола с выделением слегка желтых кристаллов.

ISPMC: (M+K) ⁺ 599,1, (M+Na)⁺ 583,1, (М+Н)⁺ 561,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС): 2,11 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,96 (t, J=6,3, 2H), 3,11 (d×d, J=13,8, 6,9, 1H), 3,22 (d×d, J=13,8, 6,0, 1H), 4,13 (t, J=6,3, 2H), 4,36 (d×d, J=6, 6, 1H), 6,61 (t, J=8, 1H), 6,71 (t, J=7,5, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,7, 1H), 7,34-7,60 (m, 10H), 7,93-7,96 (m, 2H), 8,82 (шир. d, J=6, 1Н).

Пример 21

а] 4,5-Диметил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-3-оксид

17,4 г 4-трифторметилбензальдегида (100 ммоль) растворяли в 50 мл АсОН и обрабатывали 1 экв. диацетилмонооксима (10,1 г). Реакционную колбу охлаждали до 0°С и в течение 30 мин через раствор барботировали поток сухого HCl (слабоэкзотермическая реакция). По прошествии еще 1/4 ч добавляли 150 мл EtOEt и осадок выделяли фильтрованием. Таким образом, в виде белых кристаллов получали 18,6 г указанного в заглавии соединения с t_пл 179-81°С.

EIMC: (M)⁺ 257,1, (М-ОН) ⁺ 240.

б] 4-Хлорметил-5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол

18,5 г полученного по вышеизложенному 4,5-диметил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-3-оксида (72 ммоль) растворяли в 250 мл СН₂Cl₂ и обрабатывали 7,909 мл POCl₃ (86,4 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, а затем реакцию гасили осторожным выливанием в измельченный лед/3н. NaOH. В результате разделения слоев, дополнительной экстракции водной фазы CH₂Cl₂, сушки объединенных органических слоев над сульфатом магния и после выпаривания растворителей оставалось 19,78 г сырого продукта в виде светло-коричневых кристаллов, которые использовали без обработки на следующей стадии.

ISP MC: (M+H)⁺ 276,2.

в] [5-Метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]ацетонитрил

К 5,39 г NaCN (110 моль), растворенного в 72 мл ДМСО, посредством капельной воронки добавляли раствор 19,57 г полученного по вышеизложенному 4-хлорметил-5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазола в 144 мл ДМСО (слабоэкзотермическая реакция). Затем реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при 35°С и 40°С в течение 1 ночи. Далее реакционную смесь выливали в измельченный лед/AcOEt, органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Экспресс-хроматографией (SiO ₂, гексан/AcOEt в соотношении 8/2) в виде светло-желтых кристаллов выделяли 8,81 г указанного в заглавии соединения с t_пл 85-86°С.

EIMC: (M)⁺ 266,1.

г] [5-Метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]уксусная кислота

8,69 г полученного по вышеизложенному [5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]ацетонитрила (32,6 ммоль) растворяли в 100 мл EtOH/воды в соотношении 1/1 и обрабатывали 10 экв. гранул NaOH (13 г). В течение ночи при 85°С давали возможность протекать гидролизу. В результате выливания в измельченный лед/HCl, двукратной экстракции AcOEt, промывки водой, сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителей с последующей перекристаллизацией из AcOEt/гексана в виде не совсем белых кристаллов выделяли 7,35 г указанной в заглавии кислоты.

EIMC: (M)⁺ 285,1.

д] 2-[5-Метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этанол

7,33 г полученной по вышеизложенному [5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]уксусной кислоты (25,7 ммоль) растворяли в 120 мл абс. ТГФ и при 0°С обрабатывали 64 мл 1 М ВН₃·ТГФ (2,5 экв.). Далее реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. В результате осторожного гашения реакции МеОН и льдом, двукратной экстракции AcOBt, промывки водой и рассолом, сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителей оставался сырой продукт, который кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин в МеОН для количественного удаления свободного спирта. Экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) в конечном счете в виде не совсем белых кристаллов выделяли 6,38 г указанного в заглавии соединения.

е] 4-{2-[5-Метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-карбальдегид

2,00 г 2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этанола (7,37 ммоль) растворяли в 37 мл толуола и при 0°С последовательно обрабатывали 1,27 г 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида (7,37 ммоль), 1,93 г трифенилфосфина (7,37 ммоль) и 1,49 г (7,37 ммоль) ДИАД. Затем охлаждающую баню удаляли и в течение 2 ч осуществляли перемешивание. Далее реакционную смесь досуха выпаривали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 75/25) с последующим выпариванием эфира в виде не совсем белых кристаллов выделяли 1,28 г указанного в заглавии соединения.

ж] (S)-4-бензил-3-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионил]оксазолидин-2-он

0,374 г (S)-4-бензил-3-метоксиацетилоксазолидин-2-она (1,50 ммоль) в аргоновой атмосфере растворяли в 16 мл абс. СН₂ Cl₂ и обрабатывали 0,251 мл триэтиламина (1,2 экв.). После охлаждения до -78°C медленно добавляли н-Bu₂ ВО-ТФ (1,65 мл 1 М раствора в СН₂Cl₂) и предоставляли возможность в течение 15 мин при -78° и в течение 50 мин при 0° для образования енолборината. После повторного охлаждения посредством капельной воронки добавляли раствор 0,638 г 4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-карбальдегида (1,5 ммоль) в 12 мл абс. СН₂Cl₂ и смесь выдерживали в течение 30 мин при -78° и в течение 60 мин при 0°. В результате выливания в измельченный лед, двукратной экстракции AcOEt, промывки рассолом и водой, сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителей с последующей экспресс-хроматографией (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 1/1) в конечном счете в виде белой пены оставалось 0,840 г указанного в заглавии соединения.

ISP МС: (М+H)⁺ 675,1, (M+Na)⁺ 697.

з] (S)-4-бензил-3-[(S)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионил]оксазолидин-2-он

0,837 г полученного по вышеизложенному (S)-4-бензил-3-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионил]оксазолидин-2-она (1,23 ммоль) растворяли в 3,2 мл трифторуксусной кислоты, при 0° обрабатывали 0,977 мл триэтилсилана (5 экв.), а затем выдерживали в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего данные ТСХ указывали на исчезновение исходного материала. Далее реакционную смесь выливали в измельченный лед/AcOEt/NaHCO ₃, органический слой промывали водой и рассолом (рН водн. фазы: ˜8), сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) в виде белой пены выделяли 0,702 г указанного в заглавии соединения.

ISP МС: (М+H)⁺ 659,1, (M+Na) ⁺ 681,1.

и] (S)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси} нафталин-1-ил)пропионовая кислота

0,698 г полученного по вышеизложенному (S)-4-бензил-3-[(S)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионил]оксазолидин-2-она (1,03 ммоль) растворяли в 7,5 мл ТГФ и обрабатывали 2,57 мл 1н. NaOH (2,5 экв.). Реакционную смесь выдерживали при 0° и за ходом гидролиза следили посредством ТСХ. По истечении 1 ч реакционную смесь выливали в измельченный лед и экстрагировали диэтиловым эфиром для удаления хирального вспомогательного вещества. Далее водный слой подкисляли HCl, дважды экстрагировали AcOEt, промывали водой, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Кристаллизацией из AcOEt в конечном счете в виде белых кристаллов получали 0,356 г указанного в заглавии продукта с t_пл 167-68°С.

ISN-MC: 498,2 (М-Н)⁺.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 2,44 (s, 3Н), 3,14 (t, J=6,5, 2Н), 3,25 (s, 3H), 3,28 (d×d, J=9, J=14,5, 1H), 3,61 (d×d, J=14,5, J=4, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,41 (t, J=6,5, 2H), 6,78 (d, J=8, 1H), 7,30 (d, J=8, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,02 (d, J=8,5, 1H), 8,09 (d, J=8,5, 2H), 8,28 (d, J=7, 1H), очень шир. СООН.

Пример 22

(S)-2-этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил)этокси}нафталин-1-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 153-55°C получали аналогично примеру 21, но с использованием на стадии ж] (S)-4-бензил-3-этоксиацетилоксазолидин-2-она вместо метоксипроизводного.

ISN-MC: 512,2 (M-H)⁺.

ЯМР (CDCl₃ , ¹H, , ТМС): 1,015 (t, J=7, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 3,14 (t, J=6,5, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,63 (d×d, J=14,5, J=4, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,42 (t, J=6,5, 2H), 6,79 (d, J=8, 1H), 7,29 (d, J=8, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,03 (d, J=8,5, 1H), 8,09 (d, J=8,5, 2H), 8,28 (d, J=8,5, 1H), очень шир. СООН.

Пример 23

(S)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде не совсем белых кристаллов с t_пл 173-75°C получали аналогично примеру 21, но с использованием на стадии е] 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида [Ger.Offen. (1998) DE-A1 19711617] вместо 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида.

ISN-MC: 504,2 (М-Н)⁺.

ЯМР (CDCl₃ , ¹H, , ТМС): 2,43 (s, 3H), 3,08 (t, J=6,5, 2H), 3,21 (d×d, J=8, J=14,5, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,38 (d×d, J=14,5, J=4,5, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8,5, 1H), 7,33 (d, J=5,5, 1H), 7,47 (d, J=5,5, 1H), 7,68 (d, J=8, 2H), 8,08 (d, J=8,5, 2H), очень шир. СООН.

Пример 24

(S)-2-этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 126-28°C получали аналогично примеру 22, но с использованием на стадии е] 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида [Ger.Offen. (1998)DE-A1 19711617] вместо 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида.

ISN-MC: 518,1 (М-Н)⁺.

ЯМР (CDCl₃, ¹ H, , ТМС): 1,09 (t, J=7, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J=6,5, 2H), 3,20 (d×d, J=8, J=14,5, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,33 (d, J=5, 1H), 7,48 (d, J=5, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,08 (d, J=8,5, 1H), очень шир. СООН.

Пример 25

(S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-этоксипропионовую кислоту

в виде белого твердого вещества с t_пл 140-45°C получали аналогично примеру 22, но начиная осуществление последовательности с 4-фенилбензальдегида вместо 4-трифторметилбензальдегида.

ISN-MC: 520,3 (М-H)⁺.

Пример 26

(S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-пропоксипропионовую кислоту

в виде белого твердого вещества с t_пл 151-54°C получали аналогично примеру 25, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации (S)-4-бензил-3-пропоксиацетилоксазолидин-2-она вместо этоксианалога.

ISN-MC: 534,2 (М-Н)⁺.

Пример 27

(S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-пропоксипропионовую кислоту

в виде не совсем белого твердого вещества с t _пл 147-51°C получали аналогично примеру 26, но с использованием в реакции Мицунобу 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида [Ger.Offen. (1998) DE-A1 19711617] вместо 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида.

ISN-MC: 540,2 (М-Н)⁺.

Пример 28

(S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-метоксипропионовую кислоту

в виде белого твердого вещества с t_пл 156-59°C получали аналогично примеру 26, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации (S)-4-бензил-3-метоксиацетилоксазолидин-2-она вместо пропоксипроизводного.

ISP-MC: 508,4 (М+Н)⁺ .

Пример 29

(S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовую кислоту

в виде белого твердого вещества с t_пл 199-200°C получали аналогично примеру 28, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации (S)-4-бензил-3-[(2,2,2-трифторэтокси)ацетил]оксазолидин-2-она вместо метоксипроизводного.

ISN-MC: 574,0 (М-Н)⁺ .

Пример 30

(S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-этоксипропионовую кислоту

в виде белого твердого вещества с t_пл 163-164°C получали аналогично примеру 27, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации (S)-4-бензил-3-этоксиацетилоксазолидин-2-она вместо пропоксипроизводного.

ISN-MC: 526,0 (М-H)⁺ .

Пример 31

(S)-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовую кислоту

в виде светло-желтых кристаллов с t_пл 95-97°C получали аналогично примеру 23, но с использованием в качестве исходного материала 4-изопропилбензальдегида вместо 4-трифторметилбензальдегида.

ISN-MC: 478,2 (М-Н)⁺ .

Пример 32

(S)-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 181-182°C получали аналогично примеру 31, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации (S)-4-бензил-3-[(2,2,2-трифторэтокси)ацетил]оксазолидин-2-она вместо метоксипроизводного.

ISP-MC: 548,2 (М+Н)⁺ .

Пример 33

(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 184-185°C получали аналогично примеру 23, но начиная осуществление последовательности реакций в целом с 3,5-диметилбензальдегида.

ISN-MC: 464,2 (М-H)⁺.

Пример 34

(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 194-195°C получали аналогично примеру 23, но начиная осуществление последовательности реакций в целом с 3,5-диметоксибензальдегида вместо 4-трифторметилбензальдегида.

ISN-MC: 496,0 (М-H)⁺.

Пример 35

(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 197-198°C получали аналогично примеру 28, но начиная осуществление последовательности реакций в целом с 3,5-диметилбензальдегида вместо 4-фенилбензальдегида.

ISN-MC: 458,3 (М-Н)⁺.

Пример 36

а] Этиловый эфир 3-(4-{2-[2-(3,5-дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-3-гидрокси-2-метоксипропионовой кислоты

Раствор ДАЛ в ТГФ готовили в соответствии со стандартными методами из 0,171 г диизопропиламина (1,69 ммоль) и 1,02 мл 1,5 М н-BuLi (гексан) в 3 мл абс. ТГФ при -10°С. После охлаждения-78°C добавляли 0,181 г этилметоксиацетата (1,54 ммоль), растворенного в 1 мл ТГФ, и в течение 15 мин осуществляли перемешивание до завершения образования енолята. Добавляли 0,166 г 4-{2-[2-(3,5-дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-карбальдегида (0,38 ммоль), растворенного в 1,5 мл ТГФ, и смесь выдерживали при этой температуре в течение еще 30 мин. Выливанием в измельченный лед/NH₄Cl, двукратной экстракцией AcOEt, промывкой водой и рассолом, сушкой над сульфатом магния и выпариванием растворителей с последующей экспресс-хроматографией (SiO ₂, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) выделяли 0,174 г указанного в заглавии соединения в виде син-/анти-изомеров. Необходимый альдегид (4-{2-[2-(3,5-дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-карбальдегид) получали так, как изложено в примере 21а]-е], но начиная осуществление всей последовательности реакций с 3,5-дихлорбензальдегида вместо 4-трифторметилбензальдегида и с использованием для реакции Мицунобу 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида [Ger.Offen. (1998) DE-A1 19711617] вместо 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида.

ISP-MC: 550,1 (М+H)⁺.

б] Этиловый эфир [рац]-3-(4-{2-[2-0,5-дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовой кислоты

0,173 г полученного по вышеизложенному этилового эфира 3-(4-{2-[2-(3,5-дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-3-гидрокси-2-метоксипропионовой кислоты (0,31 ммоль) растворяли в 1,0 мл трифторуксусной кислоты, при 0° обрабатывали 0,250 мл триэтилсилана (5 экв.), а затем выдерживали в течение 4 ч при этой температуре, после чего данные ТСХ указывали на исчезновение исходного материала. Далее реакционную смесь выливали в измельченный лед/AcOEt/ NaHCO₃ (рН водн.слоя: ˜7,5), органический слой промывали водой и рассолом (рН водн.фазы: ˜8), сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 85/15) в виде белых кристаллов выделяли 0,143 г указанного в заглавии соединения с t_пл 100-102°С.

ISP-MC: 535,3 (М+Н)⁺.

в] [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота

0,142 г полученного по вышеизложенному этилового эфира [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовой кислоты (0,27 ммоль) растворяли в 4 мл ТГФ/EtOH в соотношении 1/1 и обрабатывали 0,68 мл 1н. NaOH (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и за ходом гидролиза следили посредством ТСХ. По истечении 2 ч реакционную смесь выливали в измельченный лед/разбавл. HCl и дважды экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Кристаллизацией из AcOEt/гексана в конечном счете в виде белых кристаллов получали 0,107 г указанного в заглавии продукта с t_пл 160-61°С.

ISN-MC: 504,1 (М-Н)⁺.

ЯМР (CDCl₃, ¹ H, , ТМС): 2,41 (s, 3H), 3,06 (t, J=6,5, 2Н), 3,21 (d×d, J=8, J=14,5, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,33 (d, J=5,5, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J=5,5, 1H), 7,86 (d, J=1,5, 2H), очень шир. СООН.

Пример 37

[рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Дифторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 141-142°С получали аналогично примеру 36, но начиная осуществление всей последовательности реакций с 3,5-дифторбензальдегида вместо 3,5-дихлорбензальдегида.

ISP-MC: 474,3 (М+H)⁺.

Пример 38

[рад]-2-Бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-дифторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 95-96°С получали аналогично примеру 37, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации бутилбутоксиацетата вместо этилметоксиацетата.

ISN-MC: 514,2(М-Н)⁺ .

Пример 39

[рац]-2-Бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 161-162°С получали аналогично примеру 38, но начиная осуществление всей последовательности реакций с 3,5-диметоксибензальдегида вместо 3,5-дифторбензальдегида.

ISN-MC: 538,2 (М-Н)⁺ .

Пример 40

[рац]-2-Бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 174-175°C получали аналогично примеру 38, но начиная осуществление всей последовательности реакций с 3,5-диметилбензальдегида вместо 3,5-дифторбензальдегида.

ISN-MC: 506,2 (М-H)⁺ .

Пример 41

[рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Дифторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 148-150°C получали аналогично примеру 38, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации этилэтоксиацетата вместо этилметоксиацетата.

ISN-MC: 486,2 (M-H)⁺ .

Пример 42

а] Этиловый эфир 2-(4-метоксибензоиламино)пент-4-еновой кислоты

Раствор 11,7 г этилового эфира (4-метоксибензоиламино)уксусной кислоты (49,6 ммоль) в 250 мл абс. ТГФ охлаждали до -78°C и обрабатывали 2,1 экв. литийгексаметилдисилазида (104 мл 1 М [гексан]). После перемешивания в течение 30 мин посредством шприца добавляли 1,1 экв. неразбавленного аллилбромида (4,62 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение 15 мин при -78°С и в течение 30 мин при 0°С. В результате выливания в измельченный лед, двукратной экстракции AcOEt, двукратной промывки водой, сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителей с последующей экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 85/15) в виде не совсем белого твердого вещества получали 10,56 г указанного в заглавии соединения с t_пл 76-78°С и 2,74 г диалкилированного продукта в виде желтоватого масла.

ISP-MC: 278,2 (М+Н)⁺.

б] 2-(4-Метоксибензоиламино)пент-4-еновая кислота

10,56 г полученного по вышеизложенному этилового эфира 2-(4-метоксибензоиламино)пент-4-еновой кислоты (38,1 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ/EtOH в соотношении 1/1 и при 0° обрабатывали 38 мл 2н. NaOH. Реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 3 ч, затем ее выливали в измельченный лед/HCl, дважды экстрагировали AcOEt, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпариванием растворителей с последующей кристаллизацией из AcOEt при -20°С в виде белых кристаллов получали 8,41 г указанной в заглавии кислоты с t_пл 121-124°С.

ISN-MC: 248,1 (М-Н)⁺.

в] N-(1-ацетилбут-3-енил)-4-метоксибензамид

В раствор 8,41 г полученной по вышеизложенному 2-(4-метоксибензоиламино)пент-4-еновой кислоты (33,7 ммоль) последовательно добавляли 21,2 мл пиридина и 15,95 мл Ас₂О (5 экв.). Далее реакционную смесь выдерживали при 90°С в течение 45 мин. После охлаждения добавляли 15,8 мл воды и смесь вновь выдерживали в течение 30 мин при 85°С для гарантии полноты гидролиза. После этого ее выливали в измельченный лед/HCl, дважды экстрагировали AcOEt, промывали 2н. HCl и водой и сушили над сульфатом натрия. Выпариванием растворителей с последующей экспресс-хроматографией (SiO ₂, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) в виде желтого твердого вещества получали 6,45 г указанного в заглавии соединения с t _пл 58-59°С.

ISP-MC: 248,3 (М+Н)⁺.

г] 4-Аллил-2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол

Полученный по вышеизложенному N-(1-ацетилбут-3-енил)-4-метоксибензамид (6,45 г, 26,1 ммоль) перемешивали в смеси 43,9 мл трифторуксусной кислоты (22 экв.) и 21,75 мл трифторуксусного ангидрида (6 экв.) в течение 7 ч при 40° и в течение 16 ч при комнатной температуре. В результате выливания в измельченный лед, двукратной экстракции EtOEt, трехкратной промывки раствором Na₂CO₃ , сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителей с последующей экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 9/1) в конечном итоге в виде бесцветного масла выделяли 4,51 г указанного в заглавии соединения.

EI-MC: 229,2 (M) ⁺.

д] 3-[2-(4-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропан-1-ол

Полученный по вышеизложенному 4-аллил-2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол (4,51 г, 19,7 ммоль) растворяли в 60 мл абс. ТГФ и при 0° обрабатывали 100 мл раствора 9-BBN (0,5 М гексановый). В течение 2 ч при КТ осуществляли гидроборирование. После этого одновременно добавляли 56 мл 3н. NaOH и 114,5 мл 30%-ной Н₂O ₂, благодаря чему внутренняя температура возрастала до 45°С. По истечении 1 ч гетерогенную смесь разбавляли льдом и водой, дважды экстрагировали AcOEt, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Выпариванием растворителей с последующей экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 1/3) в виде бесцветного масла выделяли 4,54 г указанного в заглавии соединения.

EI-MC: 247,1 (M)⁺.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 1,89 (квинт, J=5,5, 2Н), 2,31 (s, 3Н), 2,62 (t, J=6,5, 2Н), 3,55 (шир. s, ОН), 3,75 (t, J=5,5, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 6,94 (d, J=7, 2Н), 7,89 (d, J=7, 2H).

е] 4-{3-[2-(4-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-карбальдегид 1,00

г полученного по вышеизложенному 3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропан-1-ола (4,04 ммоль) растворяли в 21 мл толуола и при 0°С последовательно обрабатывали 0,696 г4-гидроксинафталин-1-карбальдегида (4,04 ммоль), 1,061 г трифенилфосфина (4,04 ммоль) и 0,818 г (4,04 ммоль) ДИАД. Затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 3 ч. В результате выливания в измельченный лед, двукратной экстракции AcOEt, промывки 3н. NaOH и водой, сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителей с последующей экспресс-хроматографией (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) в конечном счете в виде светло-желтой смолы оставалось 1,084 г указанного в заглавии соединения.

ISP-MC: 402,5 (M+H)⁺.

ж] Этиловый эфир 3-гидрокси-2-метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовой кислоты

Раствор ДАЛ в ТГФ в соответствии со стандартными методами готовили из 0,166 г диизопропиламина (1,64 ммоль) и 0,964 мл 1,5 М н-BuLi (гексан) в 4 мл абс. ТГФ при -10°C. После охлаждения до -78°C добавляли 0,177 г этилметоксиацетата (1,49 ммоль), растворенного в 1,3 мл ТГФ, и для завершения образования енолята осуществляли перемешивание в течение 15 мин. Добавляли 0,200 г полученного по вышеизложенному 4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-карбальдегида (0,50 ммоль), растворенного в 2 мл ТГФ, и смесь выдерживали при этой температуре в течение еще 30 мин. В результате выливания в измельченный лед/NH₄Cl, двукратной экстракции AcOEt, промывки водой, сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителей с последующей экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 1/1) в виде син-/анти-изомеров выделяли 0,228 г указанного в заглавии соединения (в форме бесцветной смолы).

ISP-MC: 520,3 (М+Н)⁺.

з] Этиловый эфир [рад]-2-метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовой кислоты

0,228 г полученного по вышеизложенному этилового эфира 3-гидрокси-2-метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовой кислоты (0,44 ммоль) растворяли в 2,3 мл трифторуксусной кислоты, при 0°C обрабатывали 0,697 мл триэтилсилана (10 экв.), а затем при 0°C выдерживали в течение 4 ч. Далее реакционную смесь выливали в измельченный лед/AcOEt/NaHCO₃, органический слой дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) в виде бесцветного масла выделяли 0,143 г указанного в заглавии соединения.

ISP-MC: (M+H)⁺ 504,4.

и] [рац]-2-Метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота

0,143 г полученного по вышеизложенному этилового эфира [рац]-2-метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовой кислоты (0,28 ммоль) растворяли в 1,5 мл ТГФ/EtOH в соотношении 1/1 и обрабатывали 0,47 мл 3н. NaOH (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в измельченный лед/разбавл. HCl и дважды экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Кристаллизацией из AcOEt/гексана в конечном счете в виде белых кристаллов выделяли 0,120 г указанного в заглавии продукта с t_пл 67-70°C.

ISN-MC: (М+Н) ⁺ 474,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 2,22 (s, 3Н), 2,29 (квинт., J=6,5, 2Н), 2,79 (t, J=6,5, 2Н), 3,26 (s, 3Н), 3,28 (d×d, J=8,5, J=14,5, 1H), 3,63 (d×d, J=14,5, J=4, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 3H), 6,72 (d, J=8, 1H), 6,94 (d, J=9, 2H), 7,28 (d, J=8, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,5, 2H), 8,03 (d, J=8,5, 1H), 8,35 (d, J=8,5, 1H), очень шир. СООН.

Пример 43

[рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовую кислоту

в виде белой пены получали аналогично примеру 42, но начиная осуществление последовательности с 4-хлорбензальдегида вместо 4-метоксибензальдегида.

ISN-MC: 478,2 (М-Н) ⁺.

Пример 44

[рац]-2-Метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 115-116°C получали аналогично примеру 42, но начиная осуществление последовательности с 4-трифторметилбензальдегида вместо 4-метоксибензальдегида и с использованием для реакции Мицунобу (стадия е]) 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида [Ger. Often. (1998) DE-A1 19711617] вместо 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида.

ISN-MC: 518,0 (M-H)⁺.

Пример 45

[рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 112-114°C получали аналогично примеру 44, но с использованием для реакции альдольной конденсации в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации (стадия ж]) этилэтоксиацетата вместо этилметоксиацетата.

ISN-MC: 532,1 (M-Н)⁺ .

Пример 46

[рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-изопропоксипропионовую кислоту

в виде не совсем белых кристаллов с t_пл 157-158°C получали аналогично примеру 43, но с использованием для реакции альдольной конденсации (стадия г]) этилизопропоксиацетата вместо этилметоксиацетата.

ISN-MC: 506,2 (М-Н)⁺

Пример 47

(S)-2-Метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовую кислоту

получали аналогично примеру 21 в виде бесцветной пены, но с использованием для реакции Мицунобу (стадия е]) 3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропан-1-ола (получен аналогично примеру 42а]-д]) вместо 2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этанола.

ISN-MC: 512,3 (М-H)⁺.

Пример 48

[рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 105-107°C получали аналогично примеру 43, но с использованием для реакции Мицунобу (стадия е]) 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида [Ger.Offen. (1998) DE-A1 19711617] вместо 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида.

ISN-MC: 484,1 (М-Н)⁺.

Пример 49

[рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовую кислоту

в виде не совсем белых кристаллов с t_пл 141-142°C получали аналогично примеру 42, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации этилэтоксиацетата вместо этилметоксиацетата.

ISN-MC: 488,2 (M-H)⁺.

Пример 50

[рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовую кислоту

в виде белой пены получали аналогично примеру 49, но начиная осуществление последовательности с 4-изопропилбензальдегида вместо 4-метоксибенз альдегида.

ISN-MC: 500,3 (М-Н) ⁺.

Пример 51

[рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-этоксипропионовую кислоту

в виде не совсем белого твердого вещества с t _пл 147-149°C получали аналогично примеру 49, но начиная осуществление последовательности с 4-хлорбензальдегида вместо 4-метоксибензальдегида.

ISN-MC: 492,1 (М-H)⁺ .

Пример 52

[рац]-3-(4-{3-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовую кислоту

в виде белой пены получали аналогично примеру 50, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации этилметоксиацетата вместо этилэтоксиацетата.

ISN-MC: 486,3 (М-Н)⁺.

Пример 53

[рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 149-150°C получали аналогично примеру 40, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации этилэтоксиацетата вместо бутилбутоксиацетата.

ISN-MC: 478,2 (М-Н)⁺ .

Пример 54

[рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 158-159°C получали аналогично примеру 39, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации этилэтоксиацетата вместо бутилбутоксиацетата.

ISN-MC: 510,2 (M-H)⁺ .

Пример 55

[рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифения)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде не совсем белых кристаллов с t_пл 121-123°C получали аналогично примеру 49, но с использованием для реакции Мицунобу (стадия е]) 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида [Ger.Offen. (1998) DE-A1 19711617] вместо 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида.

ISN-MC: 494,1 (М-Н)⁺.

Пример 56

[рац]-2-Метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 127-129°C получали аналогично примеру 55, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации этилметоксиацетата вместо этилэтоксиацетата.

ISN-MC: 480,2 (М-H)⁺ .

Пример 57

[рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белого твердого вещества с t_пл 90-93°C получали аналогично примеру 55, но начиная осуществление последовательности с 4-изопропилбензальдегида вместо 4-метоксибензальдегида.

ISN-MC: 506,2 (М-Н)⁺.

Пример 58

[рац]-3-(4-{3-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 103-105°C получали аналогично примеру 57, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации этилметоксиацетата вместо этилэтоксиацетата.

ISN-MC: 492,2 (M-H)⁺ .

Пример 59

[рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовую кислоту

в виде белого твердого вещества с t_пл 89-95°C получали аналогично примеру 57, но начиная осуществление последовательности с 4-хлорбензальдегида вместо 4-изопропилбензальдегида.

ISN-MC: 498,0 (М-Н)⁺.

Пример 60

[рад]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовую кислоту в виде белых кристаллов с t_пл 105-107°C получали аналогично примеру 59, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации этилметоксиацетата вместо этилэтоксиацетата.

ISN-MC: 484,1 (М-Н)⁺ .

Пример 61

[рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовую кислоту в виде не совсем белых кристаллов с t_пл 141-142°C получали аналогично примеру 42, но с использованием в качестве предшественника для стадии реакции альдольной конденсации этилэтоксиацетата вместо этилметоксиацетата.

ISN-MC: 488,2 (M-H)⁺ .

Пример 62

[рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовую кислоту

в виде белой пены получали аналогично примеру 61, но начиная осуществление последовательности с 4-изопропилбензальдегида вместо 4-метоксибензальдегида.

ISN-MC: 500,3 (М-H) ⁺.

Пример 63

[рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-этоксипропионовую кислоту

в виде не совсем белого твердого вещества с t _пл 147-149°C получали аналогично примеру 61, но начиная осуществление последовательности с 4-хлорбензальдегида вместо 4-метоксибензальдегида.

ISN-MC: 492,1 (М-Н)⁺ .

Пример 64

[рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 128-129°C получали аналогично примеру 53, но начиная осуществление всей последовательности реакций с 4-изопропилбензальдегида вместо 3,5-диметилбензальдегида.

ISN-MC: 492,1 (М-H)⁺ .

Пример 65

(S)-2-бут-3-енилокси-3-(4-(2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 124-126°C получали аналогично примеру 31, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации (S)-4-бензил-3-бут-3-енилоксиацетилоксазолидин-2-она вместо (S)-4-бензил-3-метоксиацетилоксазолидин-2-она.

ISN-MC: 518,1 (М-H)⁺.

Необходимый структурный элемент, (S)-4-бензил-3-бут-3-енилоксиацетилоксазолидин-2-он получали следующим образом.

а] Бут-3-енилоксиуксусная кислота

К 480 мг NaH (50%-ный в минеральном масле, ˜20 ммоль) в 10 мл абс. ТГФ при 0°С добавляли 721 мг 3-бутен-1-ола (10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин (выделение H ₂). Затем добавляли 1,39 г бромуксусной кислоты (10 ммоль), растворенной в 10 мл ТГФ, и смесь выдерживали в течение дополнительных 5 мин при 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. В результате выливания в измельченный лед/разбавл. HCl, двукратной экстракции AcOEt, промывки рассолом, сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителей получали 1,65 г указанного в заглавии соединения, загрязненного минеральным маслом, но достаточно чистого для следующей стадии.

б] (S)-4-бензил-3-бут-3-енилоксиацетилоксазолидин-2-он

1,6 г полученной по вышеизложенному бут-3-енилоксиуксусной кислоты (9,9 ммоль) обрабатывали 3,35 мл, т.е. 5,03 г, хлорангидрида щавелевой кислоты (4 экв.) и одной каплей абс.ДМФ. Сразу же начиналось выделение газа, и реакционную смесь выдерживали в течение 3 ч. Осторожным выпариванием избытка реагента и сушкой получали 1,35 г хлорангидрида кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

1,77 г (S)-4-бензил-2-оксазолидинона (10 ммоль) растворяли в 30 мл абс. ТГФ и охлаждали до -78°С. Для депротонирования NH посредством шприца добавляли 6,67 мл 1,5 М н-BuLi (в гексане) (высокоэкзотермическая реакция). Спустя 10 мин добавляли сырой полученный по вышеизложенному хлорангидрид кислоты, растворенный в 10 мл ТГФ, и в течение 30 мин осуществляли перемешивание при -78°С и в течение 30 мин при 0°С. В результате выливания в измельченный лед/NH₄Cl, двукратной экстракции AcOEt, промывки водой, сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителей с последующей экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/AcOEt в соотношении 7/3) в виде бесцветного вязкого масла выделяли 0,691 г указанного в заглавии соединения.

ISP-MC: 290,3 (М+Н)⁺, 307,4 (M+NH)⁺.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 2,46 (m, 2Н), 2,81 (d×d, J=9,5, J=13,5, 1H), 3,34 (d×d, J=3, J=13,5, 1H), 3,66 (t, J=7, 2Н), 4,20-4,34 (m, 2H), 4,62-4,76 (m, 3Н), 5,09 (d, J=10,5, 1H), 5,15 (d, J=17, 1H), 5,86 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H).

Пример 66

[рац]-3-(4-{2-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-пропоксипропионовую кислоту

в виде белой пены получали аналогично примеру 64, но с использованием для реакции Мицунобу 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида вместо 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида и на стадии реакции альдольной конденсации этилпропоксиацетата вместо этилэтоксиацетата.

ISN-MC: 500,2 (М-H)⁺.

Пример 67

[рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовую кислоту

в виде белой пены получали аналогично примеру 66, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации этилэтоксиацетата вместо этилпропоксиацетата.

ISN-MC: 486,3 (М-H)⁺.

Пример 68

[рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-изопропоксипропионовую кислоту в виде белых кристаллов с t_пл 148-150°C получали аналогично примеру 39, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации этилизопропоксиацетата вместо бутилбутоксиацетата. Первый реагент синтезировали так, как изложено выше в отношении бут-3-енилоксиуксусной кислоты (см. пример 65), из изо-PrOH, NaH и бромуксусной кислоты с последующей катализируемой кислотой этерификацией EtOH.

ISN-MC: 524,1 (M-H)⁺ .

Пример 69

(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-изопропоксипропионовую кислоту

в виде белого твердого вещества получали аналогично примеру 33, но начиная осуществление всей последовательности реакций с 3,5-диметоксибензальдегида вместо 3,5-диметилбензальдегида и с использованием на стадии реакции альдольной конденсации (S)-4-бензил-3-изопропоксиацетилоксазолидин-2-она вместо (S)-4-бензил-3-метоксиацетилоксазолидин-2-она; температуру плавления не определяли, поскольку продукт был загрязнен очень малыми количествами хирального вспомогательного вещества.

ISN-MC: 524,1 (М-H).⁺

Пример 70

[рац]-3-(4-{3-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-пропоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 72-73°C получали аналогично примеру 58, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации этилпропоксиацетата вместо этилметоксиацетата.

ISN-MC: 520,2 (М-Н)⁺.

Пример 71

[рац]-3-(4-{2-[2-(3.5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-этоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 164-165°C получали аналогично примеру 54, но с использованием для реакции Мицунобу 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида вместо 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида.

ISN-MC: 504,2 (М-Н)⁺.

Пример 72

[рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-пропоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 140-141°C получали аналогично примеру 71, но с использованием на стадии реакции альдольной конденсации этилпропоксиацетата вместо этилэтоксиацетата.

ISN-MC: 518,1 (М-Н)⁺.

Пример 73

[рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-изопропоксипропионовую кислоту

в виде белых кристаллов с t_пл 166-167°C получали аналогично примеру 68, но с использованием для реакции Мицунобу 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида вместо 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида.

ISN-MC: 518,1 (M-H)⁺.

Пример 74

[рац]-2-Изопропокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовую кислоту

в виде белой пены получали аналогично примеру 73, но начиная осуществление всей последовательности реакций с 4-изопропилбензальдегида вместо 3,5-диметоксибензальдегида.

ISN-MC: 500,2 (М-Н) ⁺.

Пример 75

а] 5-Метил-2-фенил-4-(2-м-толилоксиэтил)оксазол

Раствор 3,50 г м-крезола, 9,87 г 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этанола и 12,73 г трифенилфосфина в 190 мл ТГФ при 0°C в течение 20 мин обрабатывали раствором 8,45 г диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) в 75 мл ТГФ и коричневый раствор перемешивали при 22°С в течение 24 ч. Раствор выпаривали и остаток разделяли между СН₂Cl₂ (300 мл) и 0,1н. водным NaOH (100 мл). Органический слой дважды промывали водой (2 порции по 100 мл), сушили, органический растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния (н-гексан/AcOEt, 20:1) с получением в виде белых кристаллов 7,43 г (78%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (М+Н)⁺ 294,3.

ЯМР (CDCl ₃, ¹Н, , ТМС): 7,97 (m, 2Н), 7,45-7,35 (ш, 3Н), 7,14 (t, J=7,6, 1Н), 6,77-6,67 (m, 3Н), 4,23 (t, J=6,8, 2Н), 2,97 (t, J=6,8, 2Н), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3Н).

б] 2-Метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегид

Раствор 6,00 г 5-метил-2-фенил-4-(2-м-толилоксиэтил)оксазола и 4,70 г дихлорметилметилового эфира в 30 мл CH₂Cl ₂ при 0°С в течение 15 мин обрабатывали 11,2 мл TiCl ₄ и при 0°С в течение 2,5 ч осуществляли перемешивание. Красный раствор при 0°C обрабатывали 600 мл 1н. водного HCl, органический слой промывали 0,1н. водным NaOH и дважды рассолом. Органический слой сушили, растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния (н-гексан/AcOEt, 7:1) с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 3,42 г (52%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (M)⁺ 321,2.

ИК (вазелиновое масло): 1691 s и 1679 s (C=O).

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 10,10 (s, 1Н), 7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,6, 1H), 7,45-7,36 (m, 3Н), 6,84 (d×d, J=8,6, 2,8, 1H), 6,73 (d, J-2,8, 1H), 4,32 (t, J=6,8, 2Н), 3,00 (t, J=6,8, 2Н), 2,62 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

в] Этиловый эфир 2Z-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты

Суспензию 1,50 г 2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида, 3,00 г соли Виттига [(этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорид. Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] и 0,97 г карбоната калия в 30 мл изо-PrOH при 22°С перемешивали в течение 6 дней. Добавляли дополнительную порцию, 1,50 г, соли Виттига и 0,48 г карбоната калия и перемешивание продолжали в течение ночи при 60°C, затем вновь добавляли дополнительную порцию, 1,50 г, соли Виттига и 0,48 г карбоната калия и перемешивание продолжали при 60°С в течение ночи, а по прошествии этого времени превращение завершали. Смесь выпаривали и остаток разделяли между 40 мл CH₂ Cl₂ и 40 мл насыщ. водного NH₄Cl. Органический слой промывали 40 мл воды, сушили и выпаривали. Остаток хроматографировали на диоксиде кремния (н-гексан/AcOEt, 8:1) с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 1,53 г (75%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (M)⁺ 435,2.

ИК (вазелиновое масло): 1715 s (С=O).

ЯМР (CDCl₃ , ¹H, , ТМС): 8,05 (d, J=8,8, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,75 (d×d, J=8,8, 2,4, 1H), 6,72 (d, J=2,4, 1H), 4,29 (q, J=6,8, 2H), 4,27 (t, J=6,8, 2H), 3,89 (q, J=6,8, 2H), 2,98 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8, 3H), 1,28 (t, J=6,8, 3H).

г] 2Z-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловая кислота

В раствор 0,40 г этилового эфира 2Z-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты в 10 мл ТГФ, 5 мл МеОН и 5 мл воды при 22°С добавляли 0,116 г LiOH×H₂O и в течение 2 дней осуществляли перемешивание. Желтый раствор выпаривали, остаток растворяли в 20 мл воды и с использованием примерно 2,6 мл 1н. водного HCl рН доводили до 5. Суспензию фильтровали, остаток промывали водой и сушили с получением в виде белого твердого вещества 0,34 г (91%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (М+H) ⁺ 408,3.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2500 m, шир. (СООН), 1705 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹ H, , ТМС): 10,5 (очень шир. s, 1Н), 8,03 (d, J=8,8, 1Н), 7,98 (m, 2Н), 7,47-7,37 (m, 3Н), 7,31 (s, 1H), 6,77 (d×d, J=8,8, 2,8, 1H), 6,73 (d, J=2,8, 1H), 4,27 (t, J=6,8, 2H), 3,91 (q, J=7,2, 2H), 2,99 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3Н), 2,35 (s,3H), 1,30 (t,J=7,2, 3Н).

Пример 76

[рац]-2-Этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Суспензию 100 мг 2Z-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] фенил} акриловой кислоты и 26 мг Pd/C (10%-ный) в 2 мл МеОН в течение 2 дней гидрировали при 22°С/1 бар. Суспензию фильтровали, фильтрат выпаривали и сушили с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 89 мг (89%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (M+H)⁺ 410,4.

ИК (MIR): 3100-2400 m, шир. (СООН), 1725 m (С=O).

ЯМР (CDCl₃ , ¹H, , ТМС): 10,5 (очень шир. s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3Н), 7,09 (d, J=8,4, 1H), 6,68 (шир. s, 1H), 6,66 (шир. d, J=8,4, 1H), 4,19 (t, J=6,8, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,95 (t, J=6,8, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,36 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,08 (t, J=7,2, 3Н).

Примеры 77, 78

а] Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты

Суспензию 400 мг этилового эфира 2Z-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты и 98 мг Pd/C (10%-ный) в 8 мл МеОН, 2 мл ТГФ и 0,5 мл АсОН гидрировали в течение ночи при 22°С/1 бар. Суспензию фильтровали, фильтрат выпаривали и сушили с получением в виде бесцветного масла 380 мг (95%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

б] Этиловый эфир 2(S)- и 2(R)-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты

Оба указанных в заглавии соединения получали разделением этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты в препаративной колонке (Chiralpak AD, н-гептан/EtOH в соотношении 98:2), элюируя вначале 2(S)-энантиомер.

2(S)- и 2(R)-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Гидролиз этих сложных эфиров проводили аналогично примеру 75г] с получением обоих указанных в заглавии соединений с е.е. (исключая ошибки) >99% (Chiralpak AD, н-гептан/EtOH в соотношении 97:3). Спектроскопические данные были идентичны данным для рацемического соединения, описанного в примере 76. Абсолютную конфигурацию устанавливали рентгенографическим анализом 2(S)-кислоты. Кристаллы выращивали из CHCl₃/н-гексана при 22°С.

Пример 79

а] 4-[2-(2,3-Диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазол

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75а], но с использованием 2,3-диметилфенола вместо м-крезола, с выделением бледно-желтого твердого вещества (6,72 г, 67%-ный выход).

МС: (М)⁺ 307,3.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 7,97 (m, 2Н), 7,45-7,35 (m, 3Н), 7,02 (t, J=7,6, 1H), 6,77-6,70 (m, 2H), 4,23 (t, J=6,8, 2H), 2,99 (t, J=6,8, 2Н), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

б] 2,3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75б], но с использованием в качестве исходного материала 4-[2-(2,3-диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола, выделяя бледно-желтое твердое вещество (4,12 г, 71%-ный выход).

МС: (M)⁺ 335,1.

ИК (вазелиновое масло): 1689 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 10,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,4, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,4, 1H), 4,33 (t, J=6,4, 2H), 3,03 (t, J=6,4, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

в] Этиловый эфир 3-{2,3-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2г-этоксиакриловой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75в], но с использованием в качестве исходного материала 2,3-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида, с выделением белого твердого вещества (50 мг, 54%-ный выход).

МС: (М+Н)⁺ 450,4.

ИК (вазелиновое масло): 1709 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС): 7,97 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,8, 1H), 7,45-7,35 (m, 3Н), 7,24 (s, 1H), 6,76 (d, J=8,8, 1H), 4,29 (q, J=7,2, 2Н), 4,27 (t, J=6,4, 2Н), 3,84 (q, J=6,8, 2Н), 3,00 (t, J=6,4, 2Н), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,24 (t, J=6,8, 2Н).

г] 3-{2,3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75г], но с использованием в качестве исходного материала этилового эфира 3-{2,3-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловой кислоты, с выделением белого твердого вещества (0,32 г, 86%-ный выход).

МС: (М+Н)⁺ 422,3.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2500 m, шир. (СООН), 1698 s (C=O).

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 11-10 (очень шир. s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,8, 1H), 7,46-7,36 (m, 4H), 6,77 (d, J=8,8, 1H), 4,28 (t, J=6,4, 2H), 3,85 (q, J=7,2, 2H), 3,02 (t, J=6,4, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,2, 3Н).

Пример 80

[рац]-3-{2,3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 76, но с использованием в качестве исходного материала 3-{2,3-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловой кислоты, с выделением белого твердого вещества (92 мг, 91%-ный выход).

МС: (М+Н)⁺ 424,4.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2500 m, шир. (СООН), 1724 s (C=O).

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 11-10 (очень шир. s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 6,66 (d, J=8,4, 1H), 4,19 (t, J=6,4, 2Н), 3,97 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (d×d, J=14,4, 4, 1H), 2,98 (t, J=6,4, 2Н), 2,91 (d×d, J=14,4, 8,8, 1H), 2,37 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 1,09 (t, J=6,8, 3Н).

Пример 81

а] 4-[2-(3,5-Диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазол

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75а], но с использованием 3,5-диметилфенола вместо м-крезола с выделением продукта в виде бледно-желтого масла (5,94 г, 59%-ный выход).

МС: (М+H)⁺ 308,2.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 7,97 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 3Н), 6,59 (шир. s, 1H), 6,53 (шир. s, 2H), 4,20 (t, J=6,4, 2H), 2,96 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3Н), 2,26 (s, 6H).

б] 2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75б], но с использованием 4-[2-(3,5-диметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола в качестве исходного материала с выделением в виде бледно-желтого твердого вещества смеси изомеров положения в соотношении 1:1 (83 мг, 78%-ный выход). Смесь разделяли в препаративной колонке ВЭЖХ (RP-18, СН₃CN/Н₂О, с градиентом) с получением указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества (41 мг, 38%-ный выход).

МС: (M)⁺ 33 5,2.

ИК (вазелиновое масло): 1672

ЯМР (CDCl₃ , ¹H, , ТМС): 10,46 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 6,59 (s, 2H), 4,30 (t, J=6,4, 2H), 2,99 (t, J=6,4, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,38 (s, 3Н).

в] Этиловый эфир 3-{2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловой кислоты

Суспензию 2,88 г соли Виттига [(этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида, Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)] и 15 мл ТГФ охлаждали до -78°С, обрабатывали 6,7 мл LiN(TMC)₂ (1 M в ТГФ), желтый раствор в течение 1 ч нагревали до 22°С и охлаждали до -78°С. Этот раствор обрабатывали раствором 1,40 г 2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида в 15 мл ТГФ и при 70°С в течение 7 дней осуществляли перемешивание. Вновь смесь обрабатывали 1,44 г соли Виттига и 3,35 мл LiN(TMC) ₂ (I M в ТГФ) и перемешивание продолжали при 70°С в течение 6 дней. Реакционную смесь выпаривали и остаток разделяли между CH₂Cl₂ и насыщенным водным NH ₄Cl. Органический слой промывали водой, сушили и выпаривали. Остаток хроматографировали на диоксиде кремния (н-гексан/AcOEt в соотношении 8:1) с получением в виде бледно-желтого масла 0,55 г (29%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (M)⁺ 449,2.

ИК (неразбавленный): 1721 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 7,97 (m, 2Н), 7,46-7,36 (m, 3Н), 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 2Н), 4,30 (q, J=7,2, 2H). 4,23 (t, J=6,4, 2Н), 3,56 (q, J=7,2, 2H), 2,97 (t, J=6,4, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 2,22 (s, 6H), 1,35 (t, 7,2, 3Н), 1,05 (t, J=7,2, 3Н).

г] 3-{2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75г], но с использованием в качестве исходного материала этилового эфира 3-{2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловой кислоты с выделением белого твердого вещества (155 мг, 41%-ный выход).

МС: (M+H)⁺ 422,3.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2500 m, шир. (СООН), 1716 s (C=O).

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 9,50 (шир. s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 7,15 (s, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,23 (t, J=6,4, 2H), 3,54 (q, J=7,2, 2H), 2,98 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3Н), 2,21 (s, 6H), 1,10 (t, J=7,2, 3Н).

Пример 82

а] Метиловый эфир [рац]-3-{2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты

В раствор 30 мг этилового эфира 3-{2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловой кислоты в 1,5 мл метанола последовательно добавляли 1 мг иода и 17 мг магния и в течение 3 ч осуществляли перемешивание. Добавляли дополнительную порцию в 67 мг магния и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Суспензию фильтровали, фильтрат выпаривали и остаток разделяли в препаративной колонке ВЭЖХ (RP-18, CH ₃CN/H₂O, с градиентом) с получением в виде белого твердого вещества 2 мг (7%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 7,98 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3Н), 6,57 (s, 2H), 4,20 (t, J=6,4, 2H), 3,92 (d×d, J=8,8, 4,8, 1Н), 3,72 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 1,09 (t, J=7,2, 3H).

б] [рац]-3-{2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75г], но с использованием в качестве исходного материала метилового эфира [рац]-3-{2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипролионовой кислоты, с выделением белого твердого вещества (1,4 мг, 72%-ный выход).

МС: (M+H)⁺ 424,3.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 6,59 (s, 2H), 4,21 (t, J=6,4, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 4H), 2,38 (s, 3Н), 2,33 (s, 6H), 1,05 (t, J=7,2, 3Н).

Примеры 83, 84

а] 4-[2-(Бензофуран-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазол

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75а], но с использованием 4-гидроксибензофурана [Symthetic Communications (1986), 16(13) 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] вместо м-крезола с выделением белого твердого вещества (2,41 г, 76%-ный выход).

МС: (М)⁺ 319,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 7,97 (m, 2H), 7,52 (d, J=2,4, 1H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 7,19 (t, J=8,0, 1H), 7,12 (d, J=8,0, 1H), 6,83 (d, J=2,4, 1H), 6,68 (d, J=8,0, 1H), 4,39 (t, J=6,4, 2H), 3,06 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H).

б] 4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-карбальдегид

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75б], но с использованием в качестве исходного материала 4-[2-(бензофуран-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола с выделением белого твердого вещества (0,82 г, 33%-ный выход).

МС: (M+H)⁺ 348,4.

ИК (MIR): 1680 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 10,21 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,4, 1H), 7,67 (d, J=2,0, 1H), 7,46-7,38 (m, 3Н), 6,89 (d, J=2,0, 1H), 6,81 (d, J=8,4, 1H), 4,49 (t, J=6,4, 2H), 3,09 (t, J=6,4, 2H), 2,41 (s, 3Н).

в] Этиловые эфиры 2Z- и 2Е-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловых кислот

Указанные в заглавии соединения получали аналогично примеру 75в], но с использованием в качестве исходного материала 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-карбальдегида с выделением в виде белого твердого вещества 2Z-изомера (0,64 г, 65%-ный выход). Из второй фракции в виде бесцветного масла получали 2Е-изомер (79 мг, 8%-ный выход).

Данные для 2Z-изомера:

МС: (М+Н)⁺ 462,3.

ИК (вазелиновое масло): 1713 s и 1704 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹ H, , ТМС): 8,14 (d, J=8,4, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,56 (d, J=2, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 6,84 (d, J=2, 1H), 6,72 (d, J=8,4, 1H), 4,43 (t, J=6,4, 2H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 4,03 (q, J=7,2, 2H), 3,06 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,39 (t, J=7,2, 3H), 1,38 (t, J=7,2, 3H).

Данные для 2Е-изомера:

МС: (М+Н)⁺ 462,3.

ИК (неразбавленный): 1732 шир. s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹H, S, ТМС): 7,99 (m, 2H), 7,49 (d, J=2, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,07 (d, J=8, 1H), 6,82 (d, J=2, 1H), 6,63 (d, J=8, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,37 (t, J=6,4, 2H), 4,05 (q, J=7,2, 2H), 4,00 (q, J=7,2, 2H), 3,05 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3Н), 1,43 (t, J=7,2, 3Н), 0,96 (t, J=7,2, 3Н).

г] 2Z- и 2Е-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил)акриловые кислоты

Указанные в заглавии соединения получали аналогично примеру 75г], но с использованием в качестве исходных материалов этиловых эфиров 2Z- и 2Е-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловых кислот с выделением в виде белого твердого вещества 2Z-изомера (0,53 г, 94%-ный выход) и в виде белого твердого вещества 2Е-изомера (40 мг, 67%-ный выход).

Данные для 2Z-изомера:

МС: (М-Н)⁺ 432,4.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2500 w, шир. (СООН), 1709 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 10,5, (очень шир. s, 1Н), 8,15 (d, J=8,8, 1Н), 7,99 (m, 2Н), 7,68 (s, 1H). 7,55 (d, J=2, 1H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 6,83 (d, J=2, 1Н), 6,74 (d, J=8,8, 1H), 4,45 (t, J=6,4, 2Н), 4,05 (q, J=7,2, 2Н), 3,09 (t, J=6,4, 2Н), 2,41 (s, 3Н), 1,38 (t, J=7,2, 3Н).

Данные для 2Е-изомера:

МС: (М-Н) ⁺ 432,4.

ИК (MIR): 3100-2500 w, шир. (СООН), 1712 m, шир. (С=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 10 (очень шир. s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,48 (d, J=2, 1H), 7,45-7,35 (m, 3Н), 7,32 (d, J=8,4, 1H), 6,78 (d, J=2, 1H), 6,58 (d, J=8,4, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,28 (t, J=6,4, 2H), 4,04 (q, J=7,2, 2H), 3,02 (t, J=6,4, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,2, 3H).

Пример 85

[рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}пропионовая кислота

Суспензию 50 мг 2Z-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловой кислоты и 12 мг Pd/C (10%-ный) в 1 мл МеОН и 1 мл СН₂ Cl₂ при 22°С/1 бар гидрировали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, фильтрат выпаривали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (RP-18, CH₃CN/H₂O, с градиентом) с получением в виде белого твердого вещества указанного в заглавии соединения (29 мг, 57%-ный выход).

МС: (М-Н) ^- 434,4.

ИК (MIR): 3100-2500 w, шир. (СООН), 1724 s, шир. (С=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС): 9,5 (очень шир. s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,53 (d, J=2,4, 1H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 7,06 (d, J=8, 1H), 6,82 (d, J=2,4, 1H), 6,61 (d, J=8, 1H), 4,35 (t, J=6,4, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,57-3,41 (m, 3Н), 3,19 (m, 1H), 3,06 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3Н), 1,08 (t, J=7,4, 3Н).

Пример 86

[рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовая кислота

Суспензию 100 мг 2Z-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловой кислоты и 25 мг Pd/C (10%-ный) в 2 мл МеОН и 2 мл CH₂ Cl₂ при 22°С/1 бар гидрировали в течение ночи. Суспензию фильтровали и фильтрат вновь гидрировали в течение ночи с использованием 25 мг свежего катализатора. Суспензию фильтровали, фильтрат выпаривали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (RP-18, CH₃CN/H₂O, с градиентом) с получением в виде бледно-желтого твердого вещества указанного в заглавии соединения (56 мг, 56%-ный выход).

МС: (М-Н)^- 436,4.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2400 w, шир. (СООН), 1715 s, шир. (С=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 9,5 (очень шир. s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 3Н), 6,90 (d, J=8,4, 1H), 6,34 (d, J=8,4, 1H), 4,56 (t, J=8,8, 2H), 4,23 (t, J=6,4, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 3Н), 2,96 (t, 6,4, 2H), 2,88 (m, 1Н), 2,37 (s, 3H), l,14 (t, J=7,2, 3H).

Примеры 87, 88

а] 4-[2-(Бензофуран-7-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазол

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75а], но с использованием 7-гидроксибензофурана [J.Med.Chem. (1987), 30(1), 62-7] вместо м-крезола, с выделением белого твердого вещества (2,54 г, 80%-ный выход).

МС: (М)⁺ 319,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 7,97 (m, 2H), 7,61 (d, J=2,0, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,18 (d, J=7,8, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=7,8, 1H), 6,75 (d, J=2,0, 1H), 4,47 (t, J=6,4, 2H), 3,09 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H).

б] 7-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-карбальдегид

Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 75б], но с использованием в качестве исходного материала 4-[2-(бензофуран-7-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола. Вместо хроматографии очистку осуществляли кристаллизацией из СН₂Cl₂/н-гексана с выделением белого твердого вещества (1,57 г, 71%-ный выход).

МС: (M)⁺ 347,1.

ИК (вазелиновое масло): 1690 s (C=O).

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 10,03 (s, 1Н), 7,97 (m, 2Н), 7,77 (d, J=2,0, 1Н), 7,65 (d, J=8, 1H), 7,52 (d, J=2, 1H), 7,47-7,37 (m, 3Н), 6,93 (d, J=8, 1H), 4,57 (t, J=6,4, 2H), 3,13 (t, J=6,4, 2H), 2,42 (s, 3Н).

в] Этиловые эфиры 2Z- и 2Е-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}акриловых кислот

Указанные в заглавии соединения получали аналогично примеру 75в], но с использованием в качестве исходного материала 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-карбальдегида с выделением в виде белого твердого вещества 2Z-изомера (0,93 г, 80%-ный выход). Из второй фракции в виде бесцветного масла получали 2Е-изомер (85 мг, 7%-ный выход).

Данные для 2Z-изомера:

МС: (М+1)⁺ 462,3.

ИК (вазелиновое масло): 1715 s и 1703 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹ H, , ТМС): 7,99 (m, 3Н), 7,65 (d, J=2,0, 1H), 7,45-7,35 (m, 3Н), 7,26 (s, 1H), 6,98 (d, J=2,0, 1H), 6,86 (d, J=7,2, 1H), 4,51 (t, J=6,4, 2H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 3,96 (q, J=7,2, 2H), 3,10 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3Н), 1,38 (t, J=7,2, 3Н), 1,33 (t, J=7,2, 3Н).

Данные для 2Е-изомера:

МС: (М) ⁺ 461,2.

ИК (неразбавленный): 1730 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС): 7,97 (m, 2H), 7,60 (d, J=2,0, 1H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,97 (d, J=8, 1H), 6,76 (d, J=8, 1H), 6,70 (d, J=2,0, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,45 (t, J=6,4, 2H), 4,02 (q, J=7,2, 2H), 3,98 (q, J=7,2, 2H), 3,09 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2, 3H), 0,95 (t, J=7,2, 3H).

г] 2Z- и 2Е-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил)акриловые кислоты

Указанные в заглавии соединения получали аналогично примеру 75г], но с использованием в качестве исходных материалов этиловых эфиров 2Z- и 2Е-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}акриловых кислот с выделением в виде белого твердого вещества 2Z-изомера (0,61 г, 97%-ный выход) и в виде белого твердого вещества 2Е-изомера (48 мг, 72%-ный выход).

Данные для 2Z-изомера:

МС: (М-Н)^- 432,3.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2500 w, шир. (СООН), 1708 s (С=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 11 (очень шир. s, 1H), 7,99 (m, 3Н), 7,66 (d, J=2,0, 1H), 7,47-7,37 (m, 4H), 6,97 (d, J=2,0, 1H), 6,88 (d, J=8,8, 1H), 4,52 (t, J=6,4, 2Н), 3,99 (q, J=7,2, 2Н), 3,12 (t, J=6,4, 2Н), 2,42 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,2, 3Н). Данные для 2Е-изомера:

МС: (М-Н)^- 432,3.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2500 w, шир. (СООН), 1710 s (C=O).

ЯМР (ДМСО- d ₆, ¹H, , ТМС): 13,0 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,0, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,55-7,45 (m 3Н), 7,01 (d, J=8, 1H), 6,96 (d, J=2,0, 1H), 6,88 (d, J=8, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,39 (t, J=6,4, 2H), 3,95 (q, J=7,2, 2H), 3,00 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2, 3H).

Примеры 89, 90

[рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}пропионовая кислота и [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2,3-дигидробензофуран-4-ил}пропионовая кислота

Суспензию 100 мг 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}акриловой кислоты и 25 мг Pd/C (10%-ный) в 2 мл МеОН и 2 мл СН₂ Cl₂ гидрировали в течение ночи при 22°С/1 бар. Суспензию фильтровали, фильтрат выпаривали и смесь разделяли препаративной ВЭЖХ (RP-18, СН₃CN/Н₂О, с градиентом) с получением [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2,3-дигидробензофуран-4-ил}пропионовой кислоты (12,5 мг, 12%-ный выход). Вторая фракция содержала [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}пропионовую кислоту (50 мг, 50%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

Данные для [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2.3-дигидробензофуран-4-ил}пропионовой кислоты:

МС: (M+H)⁺ 438,4.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2500 w, шир. (СООН), 1736 s и 1716 s (C=O).

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 10 (очень шир. s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 6,72 (d, J=8,4, 1H), 6,66 (d, J=8,4, 1H), 4,61 (t, J=8,8, 2H), 4,29 (t, J=6,4, 2Н), 4,04 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 3Н), 2,88 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,2, 3H).

Данные для [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}пропионовой кислоты:

МС: (М+H)⁺ 436,4.

ИК (вазелиновое масло): 3100-2500 w, шир. (СООН), 1733 s, шир. (С=О).

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС): 10 (очень шир. s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,61 (d, J=2,0, 1H), 7,46-7,36 (m, 3Н), 7,00 (d, J=8, 1H), 6,85 (d, J=2,0, 1H), 6,76 (d, J=8, 1H), 4,43 (t, J=6,4, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,08 (t, J=6.4, 2H), 2,40 (s, 3Н), 1,10 (t, J=7,2, 3Н).

Пример 91

а] 4-[2-(индан-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазол

4,00 г 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты [РСТ (2000) WO 00/08002] (14,22 ммоль), 2,00 г 4-инданола (14,93 ммоль) и 487,6 мг бисульфата тетрабутиламмония растворяли в 65 мл толуола и нагревали до 80°С. Затем медленно добавляли КОН (10,66 мл 2 М раствора в Н₂O, 21,33 ммоль), поддерживая температуру на уровне от 75 до 80°С. Приготовленную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С. Добавляли 35 мл воды, смесь перемешивали в течение еще 5 мин при 80°С, после чего водную фазу удаляли. В толуольную фазу добавляли 20 мл воды, смесь перемешивали в течение 5 мин при 80°С и водную фазу удаляли. Эту водную фазу 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и выпаривали с получением в виде коричневого твердого вещества 4,90 г (100%-ный выход) 4-[2-(индан-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола.

МС: 319,2 (M)⁺, 186,2 (М-инданол)⁺.

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС, 300 МГц): 2,05 (квинт., J=7,5, 2H), 2,36 (s, 3Н), 2,83 (t, J=7,5, 2H), 2,90 (t, J=7,5, 2H), 2,98 (t, J=6,5, 2H), 4,25 (t, J=6,5, 2H), 6,66 (d, J=7,5, 1H), 6,82 (d, J=7,5, 1H) 7,08 (t, J=8, 1H), 7,25-7,45 (m, 3Н), 7,97 (шир. d, J=8, 2H).

б] 7-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-карбальдегид

4,00 г 4-[2-(индан-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола (12,52 ммоль) и 2,29 мл дихлорметилметилового эфира (25,05 ммоль) растворяли в 300 мл дихлорметана. Образовавшийся раствор охлаждали до 0°С и медленно добавляли 5 мл тетрахлорида титана (44,69 ммоль) в 75 мл дихлорметана. Полученный темный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при 0°С медленно добавляли 200 мл 1н. HCl. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, 2 фазы разделяли и водную фазу 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO ₄ и выпаривали с получением 4,5 г бежевого твердого вещества. В результате экспресс-хроматографии (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 9/1, затем циклогексан/этилацетат в соотношении 4/1) в конечном счете в виде бежевых кристаллов оставалось 2,96 г (68%-ный выход) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] индан-4-кар бальдегида.

МС: 347,3 (М)⁺ 187,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 2,12 (квинт., J=7,5, 2Н), 2,39 (s, 3H), 2,82 (t, J=7,5, 2Н), 3,02 (t, J=6,5, 2Н), 3,28 (t, J=7,5, 2Н), 4,35 (t, J=6,5, 2Н), 6,81 (d, J=8,4, 1Н), 7,43 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,5, 1Н), 7,96-7,99 (m, 2H), 9,98 (s, 1H).

в] Этиловый эфир 2Z-этокси-3-(7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил} акриловой кислоты

1,39 г 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-карбальдегида (4,00 ммоль) и 1,89 г (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] (4,40 ммоль) в аргоновой атмосфере растворяли в 9 мл дихлорметана/2-пропанола (в объемном соотношении 1/1). Образовавшийся раствор охлаждали до -10°С и добавляли 855 мг карбоната калия (6,00 ммоль). Образовавшуюся суспензию перемешивали в течение ночи и давали нагреться до комнатной температуры. Дополнительно добавляли 1,89 г (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида (4,40 ммоль), раствор охлаждали до -10°С и добавляли 855 мг карбоната калия (6,00 ммоль). Образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 60 ч и давали нагреться до комнатной температуры. Вновь добавляли 1,89 г (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида (4,40 ммоль), раствор охлаждали до -10°С и добавляли 855 мг карбоната калия (6,00 ммоль).

Образовавшуюся суспензию перемешивали в течение ночи и давали нагреться до комнатной температуры. Смесь фильтровали, промывали дихлорметаном и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали рассолом. В результате сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителей с последующей экспресс-хроматографией (силикагель, циклогексан, затем циклогексан/этилацетат в соотношении 95/5, затем циклогексан/этилацетат в соотношении 4/1) в конечном счете в виде бежевых кристаллов оставалось 1,215 г (65,8%-ный выход) этилового эфира 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}акриловой кислоты.

МС: 461,2 (M)⁺, 186,1.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,33 (t, J=6,6, 3Н), 1,36 (t, J=6,6, 3Н), 2,07 (квинт., J=7,5, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,86 (t, J=7,5, 2H), 2,99 (t, J=6,9, 4H), 3,93 (q, J=7,1, 2H), 4,28 (q, J=7,2, 2H), 4.29 (t, J=7 Гц, 2H), 6,73 (d, J=8,7, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 3Н), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,05 (d, J=8,7, 1H).

г] Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовой кислоты

В аргоновой атмосфере 250 мг Pd/C добавляли к 850 мг этилового эфира 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}акриловой кислоты (1,84 ммоль), растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. Далее атмосферу заменяли Н₂ и в течение четырех часов суспензию быстро перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂. В результате фильтрования через дикалит и выпаривания растворителей в виде коричневого масла оставалось 850 мг (99,6%-ный выход) этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовой кислоты.

МС: 464,4 (М+Н)⁺

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС. 300 МГц): 1,14 (t, J=6,9, 3Н), 1,21 (t, J=7,1, 3Н), 2,04 (квинт., J=7,5, 2H), 2,38 (s, 3Н), 2,84 (t, J=7,5, 2H), 2,95 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,95 (t, J=6,8, 1H), 4,15 (q, J=7,1, 2H), 4,22 (t, J=6,4, 2H), 6,61 (d, J=8,3, 1H), 6,95 (d, J=8,2, 1H), 7,40-7,46 (m, 3Н), 7,96-7,99 (m, 2H).

д] [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовая кислота

Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовой кислоты (850 мг, 1,83 ммоль) растворяли в 10 мл диоксана, далее при комнатной температуре медленно добавляли 5 мл воды и LiOH (4,58 мл 1н. раствора в воде, 4,58 ммоль). Приготовленную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем выливали на лед, с использованием HCl (1н.) нейтрализовали до рН 4 и 3 раза экстрагировали AcOEt. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением бесцветного твердого вещества, которое в течение 15 мин растирали в порошок в CH₃CN, фильтровали и сушили с получением в виде бесцветных кристаллов 470 мг (58,9%-ный выход) [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовой кислоты.

МС: 434,4 (М-Н)⁺.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,14 (t, J=7, 3Н), 2,04 (квинт, J=7,4, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,84 (t, J=7,5, 2Н), 2,88-2,90 (m, 3Н), 2,93 (t, J=6,3, 2Н), 3,01 (d×d, J=4,8 и 9, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,01 (d×d, J=4,8 и 8,1, 1H), 4,21 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 6,62 (d, J=8,1, 1H), 6,98 (d, J=8,1, 1H), 7,39-7,46 (m, 3Н), 7,95-7,98 (m, 2H), очень шир. СООН.

Пример 92

а] 4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбальдегид

Аналогично примерам 91а] и б] проводили реакцию 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ола с 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиловым эфиром метансульфоновой кислоты [РСТ (2000) WO 00/08002] с получением 5-метил-2-фенил-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)этил]оксазола. Далее в результате обработки 5-метил-2-фенил-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)этил]оксазола дихлорметилметиловым эфиром и тетрахлоридом титана в виде желтого твердого вещества получали 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбальдегид.

МС: 361,2 (М)⁺ 186,2.

ЯМР (CDCl₃ , ¹H , ТМС, 300 МГц): 1,76 (широкий, 4Н), 2,38 (s, 3Н), 2,63 (широкий, 2H), 3,02 (t, J=6,5, 2H), 3,17 (широкий, 2H), 4,32(t, J=6,5, 2H), 6,80 (d, J=8,5, 1H), 7,40-7,47 (m, 3Н), 7,62 (d, J=8,5, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 10,08 (s, 1H).

б] Этиловый эфир 2Z-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}акриловой кислоты

Аналогично примеру 91в] проводили реакцию 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбальдегида с (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлоридом с получением в виде бежевого твердого вещества этилового эфира 2Z-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}акриловой кислоты.

МС: 476,2 (М+H)⁺.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,27 (t, J=7,1, 3Н), 1,35 (t, J=7,1, 3Н), 1,76 (широкий, 4Н), 2,38 (s, 3Н), 2,62 (t, J=5,8, 2H), 2,75 (t, J=5,8, 2Н), 2,99 (t, J=6,4, 2H), 3,86 (q, J=7,0, 2H), 4,28 (m, 4H), 6,71 (d, J=8,7, 1H), 7.18 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 3Н), 7,90 (d, J=8,7, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H).

в] [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовая кислота

Аналогично примерам 91г] и д] гидрировали этиловый эфир 2Z-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}акриловой кислоты с получением этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовой кислоты. Далее этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовой кислоты омыляли с получением в виде бесцветных кристаллов [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовой кислоты.

МС: 450,4 (M+H)⁺

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,12 (t, J=6,9, 3Н), 1,74 (широкий, 4H), 2,37 (s, 3Н), 2,62 (широкий, 2H), 2,72 (широкий, 2H), 2,89 (d×d, J=14,4, 8,7, 1H), 2,98 (t, J=6, 2H), 3,05 (d×d, J=14,4, 4,2, 1H), 3,31 (квазиквинт., J=˜7, 1H), 3,52 (квазиквинт., J=˜7, 1H), 3,98 (d×d, J=8,7, 4,2, 1H), 4,19 (t, J=6,3, 2H), 6,63 (d, J=8,1, 1H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 7,39-7,46 (m, 3Н), 7,96-7,99 (m, 2H), очень шир. СООН.

Пример 93

а] Этиловый эфир (3-(4-бензилоксибензо[b]тиофен-7-ил)-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты

0,537 г (2,00 ммоль) 4-бензилоксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида [Ger.Offen. (1998) DE-A1 19711617] в аргоновой атмосфере растворяли в 15 мл 2-пропанола. После охлаждения до -20°С добавляли 0,944 г (2,20 ммоль) (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида [Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)] и 0,415 г (3,00 ммоль) сухого карбоната калия. Образовавшуюся суспензию перемешивали на ледяной бане, давали ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Так же, как изложено выше, при -20°С осуществляли второе добавление такого же количества реактива Виттига и карбоната калия. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель, гексан/EtOAc в соотношениях от 98:2 до 9:1), в конечном счете в виде светло-желтого масла оставалось 0,586 г (77%-ный выход) этилового эфира 3-(4-бензилоксибензо[b]тиофен-7-ил)-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты.

МС: 382,2 (М)⁺, 291,2, 189,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,36 (t, J=7, 3Н), 1,40 (t, J=7, 3Н), 4,01 (q, J=7, 2H), 4,34 (q, J=7, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,88 (d, J=8, 1Н), 7,23 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,59 (d, J=5, 1H), 8,19 (d, J=8, 1H).

б] Метиловый эфир [рац]-3-(4-бензилоксибензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовой кислоты

0,383 г (1,00 ммоль) этилового эфира 3-(4-бензилоксибензо[b]тиофен-7-ил)-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты в аргоновой атмосфере растворяли в 20 мл ТГФ/МеОН (1:1). Добавляли 0,248 г (10,2 ммоль) магния и затем реакционную смесь нагревали до 50°С. Спустя 30 мин ее охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления при 25°С 5 мл HCl (25%-ного в воде) реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение одного часа, затем экстрагировали EtOAc (три раза), органические фазы промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Очисткой вещества в виде желтого масла экспресс-хроматографией (силикагель, гексан/EtOAc в соотношениях от 9:1 до 4:1) в виде желтоватого масла получали 0,366 г (99%-ный выход) метилового эфира [рац]-3-(4-бензилоксибензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 370,1 (М)⁺ 311,2, 253,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС, 300 МГц): 1,13 (t, J=8, 3Н), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,24 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,78 (d, J=9, 1H), 7,13 (d, J=9, 1H), 7,38-7,48 (m, 6H), 7,59 (d, J=6, 1H).

в] Метиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты

4,68 г (12,6 ммоль) метилового эфира [рац]-3-(4-бензилоксибензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовой кислоты при комнатной температуре в аргоновой атмосфере растворяли в 150 мл CH₂Cl₂. По каплям добавляли 23,9 мл диметилсульфида и 16,03 мл эфирата борфторида. По прошествии 5 ч перемешивания при комнатной температуре реакцию в реакционной смеси гасили ее выливанием в смесь измельченного льда с водой, затем три раза экстрагировали CH₂Cl₂. Органические фазы промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением 4,92 г вещества в виде желтого масла. Очисткой экспресс-хроматографией (силикагель, гексан, CH ₂Cl₂ и МеОН) в виде светло-желтого твердого вещества выделяли 3,51 г (99%-ный выход) метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты.

МС: 279,1 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,13 (t, J=7, 3Н), 3,22 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 4,24 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 6,66 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=5, 1H), 7,48 (d, J=5, 1H).

г] [рац]-3-(4-{2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] реакцию метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты с 2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом (получен превращением 4-хлорбензальдегида в 2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанол аналогично последовательности, описанной в примерах с 21а] по 21 д]) проводили в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением метилового эфира [рац]-3-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовой кислоты, который дополнительно омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде светло-желтого твердого вещества [рац]-3-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси} бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 484,3 (М-Н)^-, 438,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹ H, , ТМС, 300 МГц): 1,09 (t, J=7, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 3,06 (t, J=6, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,28-3,43 (m, 2H), 3,50-3,63 (m, 1H), 4,20-4,29 (q, J=5, 1H), 4,35 (t, J=6, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,11-7,24 (ш, 3Н), 7,32 (d, J=6, 1H), 7,47 (d, J=6, 1H), 7,88 (d, J=9, 2H), очень шир. СООН.

Пример 94

[рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] реакцию метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты с 2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом [J.Med.Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054] проводили в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде светло-желтого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты.

МС: 468,2 (М-Н)^-, 422,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,10 (t, J=7, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 3,05 (t, J=6, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 1H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,35 (t, J=6, 2H), 6,72 (d, J=8, 1H), 7,05-7,16 (m, 3Н), 7,32 (d, J=5, 1H), 7,48 (d, J=5, 1H), 7,93-7.99 (m, 2H), очень шир. СООН.

Пример 95

[рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты с 2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом (получен из 4-фтор-2-гидроксибензальдегида [J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31] I) обработкой этилиодидом, карбонатом калия в N,N-диметилформамиде с получением 2-этокси-4-фторбензальдегида; II) превращением 2-этокси-4-фторбензальдегида в 2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанол аналогично последовательности, описанной в примерах с 21а] по 21д]) в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с образованием метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с получением в виде светло-желтого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты.

МС: 512,2 (М-Н)^-, 494,1, 466,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,09 (t, J=7, 3Н), 1,44 (t, J=7, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 3,09 (t, J=6, 2Н), 3,12-3,39 (m, 3Н), 3,51-3,61 (m, 1H), 4,08 (q, J=6, 2Н), 4,25 (m, 1H), 4,36 (t, J=6, 2Н), 6,64-6,75 (ш, 3Н), 7,11-7,24 (m, 1H), 7,29 (d, J=6 H₂ , 1H), 7,48 (d, J=6, 1H), 7,80 (d×d, 1H), очень шир. СООН.

Пример 96

[рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты с 2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом [J.Med.Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054] в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с получением в виде бесцветного аморфного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты.

МС: 480,3 (М-Н)^-, 434,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,09 (t, J=7, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 3,05 (t, J=6, 2Н), 3,13-3,60 (m, 4H), 3,85 (s, 3Н), 4,25 (m, 1H), 4,33 (t, J=6, 2H), 6,71 (d, J=8, 1H), 6,93 (d, J=9, 2H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,31 (d, J=5, 1H), 7,64-7,73 (m, 1H), 7,91 (d, J=9, 2H), очень шир. СООН.

Пример 97

[рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты с 2-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом [РСТ (2000), WO A1 00/08002] в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91е] с получением в виде светло-желтого аморфного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовой кислоты.

МС: 508,3 (М-Н)^-, 462,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,09 (t, J=6, 3Н), 1,35 (d, J=6, 6Н), 2,37 (s, 3Н), 3,04 (t, J=6, 2H), 3,12-3,40 (m, 3H), 3,52-3,61 (m, 1H), 4,22-4,29 (m, 1H), 4,35 (t, J=6, 2H), 4,55-4,67 (m, 1H), 6,72 (d, J=7, 1H), 6,89 (d, J=8, 2H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,31 (d, J=5, 1H), 7,63-7,73 (m, 1H), 7,88 (d, J=8, 2H), очень шир. СООН.

Пример 98

а] 7-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-карбальдегид

Аналогично примерам 91а] и б] проводили реакцию бензо[b]тиофен-7-ола [J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7] с 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиловым эфиром метансульфоновой кислоты [РСТ (2000) WO 00/08002]) с образованием 4-[2-(бензо[b]тиофен-7-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола. Затем обработкой 4-[2-(бензо[b]тиофен-7-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола дихлорметилметиловым эфиром и тетрахлоридом титана в виде желтого твердого вещества получали 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-карбальдегид.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 2,45 (s, 3Н), 3,12 (t, J=6, 2Н), 4,55 (t, J=6, 2H), 6,92 (d, J=8, 1Н), 7,39-7,46 (m, 3Н), 7,66 (d, J=5, 1H), 7,80 (d, J=8, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 8,35 (d, J=5, 1H), 10,1 (s, 1H).

б] (S)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовая кислота

Аналогично примерам с 11а] по 11в] проводили реакцию 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-карбальдегида с (S)-4-бензил-3-метоксиацетилоксазолидин-2-оном и н-Bu₂ ВО-ТФ с получением (S)-4-бензил-3-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионил]оксазолидин-2-она (в соответствии с ЯМР, значительно преобладает один из четырех изомеров; в соответствии с Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353, такую конфигурацию экспериментально определяли как 2S,3R). Далее восстановлением (S)-4-бензил-3-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионил]оксазолидин-2-она триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте получали (S)-4-бензил-3-(2(S)-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионил)оксазолидин-2-он. В дальнейшем (S)-4-бензил-3-(2(S)-метокси-3-(7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил)пропионил)оксазолидин-2-он омыляли 1н. NaOH в ТГФ с получением в виде бесцветного твердого вещества (S)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовой кислоты.

МС: 436,4 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 2,44 (s, 3Н), 3,06 (t, J=6, 2H), 3,21-3,31 (m, 4Н), 3,40-3,46 (d×d, J₁=4, J₂=14, 1H), 4,04-4,08 (m, 1H), 4,38 (t, J=6, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,40-7,47 (m, 5Н), 7,95-7,98 (m, 2H), очень шир. COOH.

Пример 99

2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}акриловая кислота

Этиловый эфир 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}акриловой кислоты (пример 91в]) (150 мг, 0,325 ммоль) растворяли в 1,7 мл диоксана, добавляли 0,9 мл воды, а затем при комнатной температуре медленно добавляли LiOH (0,812 мл 1н. раствора в воде, 0,813 ммоль). Приготовленную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Далее ее выливали на лед, с использованием HCl (1н.) нейтрализовали до рН 4 и 3 раза экстрагировали AcOEt. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением в виде бесцветных кристаллов 140 мг (99,4%-ный выход) 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил} акриловой кислоты.

МС: 432,5 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,32 (t, J=7,1, 3Н), 2,08 (квинт., J=7,5, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 2,86 (t, J=7,5, 2Н), 3.00 (m, 4Н), 3,95 (q, J=7,1, 2H), 4,30 (t, J=6,5, 2Н), 6,74 (d, J=8,7, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 3Н), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,02 (d, J=8,7, 1H), очень шир. СООН.

Пример 100

(S)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил)пропионовая кислота

Аналогично примерам с 11а] по 11в] проводили реакцию 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-карбальдегида (пример 91 б]) с (S)-4-бензил-3-метоксиацетилоксазолидин-2-оном и н-Bu₂ВО-ТФ с получением (S)-4-бензил-3-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионил]оксазолидин-2-она (в соответствии с ЯМР один из четырех изомеров значительно преобладал; в соответствии с Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353 такую конфигурацию экспериментально определяли как 2S,3R). Далее восстановлением (S)-4-бензил-3-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионил]оксазолидин-2-она триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте получали (S)-4-бензил-3-(2(S)-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионил)оксазолидин-2-он. В дальнейшем (S)-4-бензил-3-(2(S)-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионил)оксазолидин-2-он омыляли 1н. NaOH в ТГФ с получением после кристаллизации из AcOEt/гексана в виде бесцветного твердого вещества (S)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовой кислоты.

Содержание превалирующего энантиомера, которое оценивали в соответствии с хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak-AD), составляло 97,7%.

МС: 420,4 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС): 2,05 (квинт., J=7,5, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,84 (t, J=7,5, 2Н), 2,87-3,00 (m, 5H), 3,05 (d×d, J=14,4, 4,8, 1Н), 3,35 (s, 3H), 3,95 (d×d, J=7,8, 4,8, 1Н), 4,21 (t, J=6,3, 2Н), 6,63 (d, J=8,4, 1Н), 6,98 (d, J=8,4, 1Н), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,95-7,99 (m, 2H), очень шир. СООН.

Пример 101

а] Метиловый эфир [рац]-3-(4-гидроксинафталин-1-ил)-2-метоксипропионовой кислоты

Аналогично примеру 93а] проводили реакцию 4-бензилоксинафталин-1-карбальдегида (получен из 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида, бензилхлорида, карбоната калия в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре) с (метоксиметоксикарбонилметил)трифенилфосфонийбромидом [Tetrahedron 53 (50), 17097-17114 (1997)] с образованием метилового эфира 3-(4-бензилоксинафталин-1-ил)-2(Z,Е)-метоксиакриловой кислоты. Гидрогенизацией метилового эфира 3-(4-бензилоксинафталин-1-ил)-2(Z,Е)-метоксиакриловой кислоты так, как изложено в примере 91г], в виде светло-розового масла получали метиловый эфир [рац]-3-(4-гидроксинафталин-1-ил)-2-метоксипропионовой кислоты.

МС: 259,1 (М-Н)^-, 229,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 3,31-3,38 (m, 4Н), 3,44-3,49 (q, J=5, 1Н), 3,72 (s, 3Н), 4,09-4,13 (d×d, J₁=5, J ₂=8, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,71 (d, J=7, 1H), 7,18 (d, J=8, 1H), 7,47-7,58 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,23-8,26 (m, 1H).

б] [рац]-3-(4-{2-[2-(2-Этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию метилового эфира [рац]-3-(4-гидроксинафталин-1-ил)-2-метоксипропионовой кислоты с 2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом (пример 95) в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением метилового эфира [рац]-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси} нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с получением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовой кислоты.

МС: 492,2 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,42 (t, J=7, 3Н), 2,41 (s, 3Н), 3,12 (t, J=6, 2H), 3,23-3,31 (m, 4Н), 3,52-3,58 (d×d, J₁ =4, J₂=14, 1H), 4,04-4,11 (m, 3H), 4,37 (t, J=7, 2H), 6,65-6,77 (m, 3H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,79-7,84 (d×d, J₁=6, J₂=9, 1H), 8,01 (d, J=8, 1H), 8,28 (m, 1H), очень шир. СООН.

Пример 102

[рац]-2-Метокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)нафталин-1-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию метилового эфира [рац]-3-(4-гидроксинафталин-1-ил)-2-метоксипропионовой кислоты с 2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом [J.Med.Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054] в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением метилового эфира [рац]-2-метокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с получением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-метокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовой кислоты.

МС: 460,3 (М-Н)^-, 428,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 2,40 (s, 3Н), 3,10 (t, J=6, 2H), 3,26-3,32 (m, 4Н), 3,55-3,61 (d×d, J₁=4, J₂=14, 1H), 3,84 (s, 3Н), 4,09-4,13 (d×d, J₁=4, J ₂=9, 1H), 4,36 (t, J=7, 2H), 6,75 (d, J=8, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,44-7,57 (m, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,02 (d, J=8, 1H), 8,28 (m, 1H), очень шир. СООН.

Пример 103

2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}акриловая кислота

Аналогично примеру 91в] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-карбальдегид (пример 98а]) обрабатывали (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлоридом [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] в 2-пропаноле в присутствии карбоната калия с получением этилового эфира 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}акриловой кислоты. В дальнейшем этиловый эфир 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}акриловой кислоты омыляли аналогично примеру 99 с получением в виде бесцветного твердого вещества 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}акриловой кислоты.

МС: 448,2 (М-Н)^-, 376.2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,33 (t, J=6, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 3,11 (t, J=5, 2Н), 3,99 (q, J=6, 2H), 4,50 (t, J=5, 2Н), 6,87 (d, J=7, 1H), 7,39-7,46 (m, 3Н), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,97-8,00 (m, 2H), 8,24 (d, J=7, 1H), очень шир. СООН.

Пример 104

[рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовая кислота

0,175 г (0,39 ммоль) 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил)акриловой кислоты (пример 103) гидрировали с рацемическим Ru(ОАс)₂ [3,5-ксил-MeOBIPHEP] катализатором в этаноле при 60°С и под давлением 60 бар с получением в виде светло-серого твердого вещества 0,167 г [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовой кислоты.

МС: 450,2 (М-Н)^-, 404,0.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,06 (t, J=6, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 3,07 (t, J=5, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,10-4,14 (m, 1H), 4,38 (t, J=5, 2H), 6,72 (d, J=7, 1H), 7,16 (d, J=7, 1H), 7,40-7,47 (m, 6Н), 7,95-7,98 (m, 2H).

Пример 105

а] Этиловый эфир [рац]-2-[1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты

0,334 г (0,75 ммоль) этилового эфира [рац]-2-амино-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты (получен из 4-[2-(7-бромметилбензо[b]тиофен-4-илокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазола [РСТ (2001) WO 01/79202], и этилового эфира N-(дифенилметилен)глицина аналогично последовательности, описанной в примерах 15а] и 15б]) и 0,161 г (0,97 ммоль) бензоилацетона растворяли в 25 мл толуола. Затем добавляли 0,21 мл (1,5 ммоль) триэтиламина и 0,026 г (0,15 ммоль) 4-толуолсульфоновой кислоты и реакционную смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления растворителя под пониженным давлением остаток разбавляли раствором воды/бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и выпаривали. Очисткой остатка экспресс-хроматографией (силикагель, элюент с градиентом гексана и этилацетата) в виде светло-желтого масла получали 0,38 г (85%-ный выход) этилового эфира [рац]-2-[1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты.

МС: 595,1 (М+Н)⁺.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,26 (t, J=6, 3Н), 1,64 (s, 3Н), 2,39 (s, 3H), 3,03-3,08 (t, J=6, 2Н), 3,17-3,25 (d×d, J₁ =8, J₂=13, 1Н), 3,44-3,51 (d×d, J₁ =5, J₂=12, 1Н), 4,19-4,26 (q, J=6, 2Н), 4,34-4,39 (t, J=5, 2Н), 4,58-4,66 (ш, 1Н), 6,70-6,73 (d, J=7, 1Н), 7,12-7,14 (d, J=7, 1Н), 7,26-7,52 (m, 9H), 7,84-7,99 (m, 4H), 11,73-11,76 (d, J=8, 1H).

б] [рац]-2-[1-Метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота

0,333 г (0,56 ммоль) этилового эфира [рац]-2-[1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты растворяли в ТГФ/EtOH в соотношении 1:1 (10 мл) и обрабатывали 1,4 мл (1,4 ммоль) водного раствора гидроксида натрия (1-молярного) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем ее подкисляли 1н. соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO ₄ и выпаривали. Очисткой экспресс-хроматографией (силикагель, элюент с градиентом дихлорметана и метанола) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества выделяли 0,218 г (69%-ный выход) [рац]-2-[1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты.

МС: 565,1 (М-Н)^-, 521,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,56 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 3,03-3,07 (t, J=6, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 4,30-4,32 (t, J=6, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,66-6,69 (d, J=7, 1H), 7,10-7,13 (d, J=7, 1H), 7,26-7,53 (m, 9H), 7,84-7,98 (m, 4Н), 11,85-11,88 (d, J=8, 1H).

Пример 106

а] 1-(4-Трифторметилфенил)бутан-1,3-дион

В перемешиваемую суспензию 1,70 г (39 ммоль) гидрида натрия в 20 мл ТГФ, которую содержали в аргоновой атмосфере, при комнатной температуре добавляли 3,94 мл (40 ммоль) этилацетата, после чего 0,1 мл этанола. Затем при температуре ниже 25°С добавляли раствор 3,76 г (20 ммоль) 4-трифторметилацетофенона в 20 мл ТГФ, а в конце добавляли 0,12 г (0,32 ммоль) дибензо-18-краун-6 и реакционную смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 90 мин. После охлаждения до приблизительно 0°С реакционную смесь подкисляли 20 мл серной кислоты (10%-ный раствор в воде) и продукт взаимодействия выделяли экстракцией диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и выпаривали. Полученный остаток окончательно очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент с градиентом гексана и этилацетата) с выделением в виде желтых кристаллов 3,54 г (77%-ный выход) 1-(4-трифторметилфенил)бутан-1,3-диона.

МС: 230,1 (M)⁺, 215,0, 173,0.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 2,24 (s, 3Н), 6,20 (s, 1H), 7,69-7,72 (d, J=7, 2H), 7,96-7,99 (d, J=7, 2H), 15,99 (s, 1H).

б] [рац]-2-[1-Метил-3-оксо-3-(4-трифторметилфенил)-(Z)-пропениламино]-3-Н-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 105а] при температуре кипения с обратным холодильником проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-амино-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты с 1-(4-трифторметилфенил)бутан-1,3-дионом в толуоле в присутствии каталитически эффективного количества п-толуолсульфоновой кислоты с получением этилового эфира [рац]-2-[1-метил-3-оксо-3-(4-трифторметилфенил)-(Z)-пропениламино]-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 105 б] с получением в виде светло-желтого твердого вещества [рац]-2-[1-метил-3-оксо-3-(4-трифторметилфенил)-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты.

МС: 635,1 (М+Н)⁺ 591,1.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,59 (s, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 3,04-3,09 (t, J=6, 2H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 4,30-4,34 (t, J=6, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,67-6,70 (d, J=7, 1H), 7,10-7,12 (d, J=7, 1H), 7,29-7,31 (d, J=5, 1H), 7,40-7,48 (m, 4Н), 7,61-7,64 (d, J=7, 2H), 7,92-7,97 (m, 4H), 11,93-11,96 (d, J=8, 1H), очень шир. СООН.

Пример 107

а] Этиловый эфир [рац]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-[3-оксо-3-фенил-1-трифторметил-(Z)-пропениламино]пропионовой кислоты

0,41 мл (2,3 ммоль) N-этилдиизопропиламина при температуре ниже 5°С вводили в раствор 0,347 г (0,77 ммоль) этилового эфира [рац]-2-амино-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты и 0,322 г (1,16 ммоль) (Е/Z)-3-бром-4,4,4-трифтор-1-фенилбут-2-ен-1-онов [РСТ (2000), WO 00/08002 A1] в 10 мл МеОН и при комнатной температуре реакцйонную смесь перемешивали в течение 18 ч. Далее ее разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и выпаривали. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент с градиентом гексана и этилацетата) с выделением в виде светло-желтого твердого вещества 0,49 г (98%-ный выход) этилового эфира [рац]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-[3-оксо-3-фенил-1-трифторметил-(Z)-пропениламино]пропионовой кислоты.

МС: 649,2 (M+H)⁺.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,15 (t, J=6, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 3,03-3,07 (t, J=6, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 4,10-4,17 (q, J=6, 2H), 4,37 (t, J=6, 2H), 4,70-4,73 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,71-6,74 (d, J=7, 1H), 7,11-7,14 (d, J=7, 1H), 7,30-7,32 (d, J=5, 1H), 7,40-7,49 (m, 7H), 7,87-7,99 (m, 4H), 10,96-10,99 (d, J=9, 1H).

б] [рац]-3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-[3-оксо-3-фенил-1-трифторметил-(Z)-пропениламино]пропионовая кислота

Аналогично примеру 105б] этиловый эфир [рац]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-[3-оксо-3-фенил-1-трифторметил-(Z)-пропениламино]пропионовой кислоты омыляли с получением в виде розового твердого вещества [рац]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-[3-оксо-3-фенил-1-трифторметил-(Z)-пропениламино]пропионовой кислоты.

МС: 619,0 (М-Н)^-, 575,0.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 2,37 (s, 3Н), 3,02-3,06 (t, J=6, 2Н), 3,39-3,45 (m, 2Н), 4,22-4,26 (t, J=6, 2Н), 4,77-4,81 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,65-6,68 (d, J=7, 1H), 7,15-7,18 (d, J=7, 1H), 7,26-7,28 (d, J=5, 1H), 7,38-7,51 (m, 7H), 7,85-7,95 (m, 4H), 11,01-11,04 (d, J=9, 1H), очень шир. СООН.

Пример 108

а] 4-Бензилокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбальдегид

Аналогично примеру 91б] 5-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин [J.Org.Chem. (2001), 66 (5), 1775-1780] обрабатывали дихлорметилметиловым эфиром и тетрахлоридом титана с получением в виде желтого твердого вещества 4-бензилокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбальдегида.

МС: 266,2 (M)⁺, 91,2.

ЯМР (CDCl₃ , ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,78-1,82 (m, 4H), 2,74-2,76 (m, 2Н), 3,18-3,20 (m, 2Н), 5,16 (s, 2H), 6,84-6,87 (d, J=7, 1H), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,63-7,66 (d, J=7, 1H), 10,12 (s, 1H).

б] Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты

Аналогично примеру 93а] проводили реакцию 4-бензилокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбальдегида с (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлоридом [Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)] с получением этилового эфира 3-(4-бензилокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты. Гидрогенизацией этилового эфира 3-(4-бензилокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты так, как изложено в примере 91 г], в виде светло-желтого масла получали этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты.

МС: 310,4 (M+NH⁴)⁺, 293,4 (М+Н)⁺, 247,3, 201,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,14-1,17 (t, J=7, 3Н), 1,21-1,25 (t, J=7, 3Н), 1,79-1,80 (m, 4H), 2,64-2,79 (m, 4Н), 2,92-2,94 (d, J=6, 2H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,94-3,97 (t, J=6, 1H), 4,14-4,20 (q, J=7, 2H), 4,58 (s, 1H), 6,55-6,57 (d, J=8, 1H). 6,90-6,92 (d, J=8, 1H).

в] Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовой кислоты

0,037 г (1,54 ммоль) гидрида натрия при температуре ниже 30°С и в аргоновой атмосфере небольшими порциями вводили в раствор 0,30 г (1,03 ммоль) этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты в 5,0 мл N,N-диметилформамида. По истечении 10 мин добавляли 0,384 г (1,54 ммоль) 4-хлорметил-2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазола (получен из 4-изопропилбензальдегида и диацетилмоноксима) с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее ее разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и выпаривали. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель; элюент с градиентом гексана и этилацетата) с выделением в виде бесцветного масла 0,35 г (67%-ный выход) этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовой кислоты.

МС: 506,5 (М+Н)⁺, 528,4 (M+Na) ⁺.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,14-1,17 (t, J=7, 3Н), 1,20-1,24 (t, J=7, 3Н), 1,27-1,28 (d, J=7, 6H), 1,76 (m, 4H), 2,42 (s, 3Н), 2,70-2,75 (m, 4H), 2,94-2,96 (m, 3Н), 3,31-3,35 (m, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 3,96-3,99 (t, J=7, 1H), 4,14-4,19 (q, J=7, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,74-6,76 (d, J=8, 1H), 6,98-7,00 (d, J=8, 1H), 7,29-7,31 (d, J=8, 2H), 7,92-7,94 (d, J=8, 2H).

г] [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 91д] этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовой кислоты омыляли с получением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовой кислоты.

МС: 476,2 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,11-1,15 (t, J=9, 3Н), 1,26-1,29 (d, J=8, 6Н), 1,74-1,76 (m, 4H), 2,43 (s, 3Н), 2,65-2,97 (m, 6H), 3,07-3,12 (d×d, J₁=4, J₂=13, 1H), 3,29-3,35 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,98-4,03 (d×d, J ₁=4, J₂=8, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,75-6,78 (d, J=7, 1H), 7,01-7,04 (d, J=7, 1H), 7,28-7,31 (d, J=7, 2Н), 7,91-7,94 (d, J=7, 2H), очень шир. СООН.

Пример 109

[рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пропионовая кислота

Аналогично примеру 108в] этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты обрабатывали 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазолом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде с получением этилового эфира [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с получением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пропионовой кислоты.

МС: 434,3 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,11-1,15 (t, J=7, 3Н), 1,69-1,82 (m, 4H), 2,44 (s, 3Н), 2,66-2,94 (m, 5H), 3,07-3,12 (m, 1H), 3,29-3,37 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,00-4,03 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,76-6,78 (d, J=8, 1H), 7,02-7,04 (d, J=8, 1H), 7,43-7,47 (m, 3Н), 8,00-8,02 (m, 2H), очень шир. СООН.

Пример 110

[рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты (пример 108б]) с 2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом (пример 95) в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с получением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты.

МС: 510,3 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,10-1,14 (t, J=7, 3Н), 1,44-1,47 (t, J=7, 3Н), 1,67-1,82 (m, 4H), 2,36 (s, 3Н), 2,63-2,75 (m, 4H), 2,86-2,92 (m, 1H), 2,97-3,00 (t, J=6, 2Н), 3,06-3,10 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,97-4,00 (m, 1H), 4,07-4,13 (q, J=7, 2Н), 4,18-4,21 (t, J=7, 2H), 6,62-6,64 (d, J=8, 1H), 6,67-6,72 (m, 2H), 6,97-6,99 (d, J=8, 1H), 7,80-7,84 (m, 1H), очень шир. СООН.

Пример 111

[рад]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты (пример 108б]) с 2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом [J.Med.Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054] в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с получением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты.

МС: 466,2 (М-Н)^-, 422,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 400 МГц): 1,12 (t, J=7,2, 3Н), 1,74 (m, 4H), 2,37 (s, 3Н), 2,62-2,92 (m, 5Н), 2,97 (t, J=6,4, 2Н), 3.09 (d×d, J₁=4, J₂=14,4, 1Н), 3,31-3,35 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 3,98-4,01 (m, 1H), 4,18-4,23 (m, 2H), 6,63 (d, J=8, 1Н), 6,98 (d, J=8, 1H), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 2H), очень шир. СООН.

Пример 112

[рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты (пример 108б]) с 3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропанолом (пример 42д]) в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с получением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты.

МС: 492,2 (М-Н)^-, 448,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 400 МГц): 1,11 (t, 3Н), 1,74 (m, 4H), 2,13 (t, J=6,4, 2H), 2,24 (s, 3Н), 2,66-2,93 (m, 7H), 3,08 (d, J=12,4, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,84-3,98 (m, 6H), 6,57 (d, J=8,4, 1H), 6,93 (d, J=8,8, 2H), 6,99 (d, J=8,4, 1H), 7,90 (d, J=8,8, 2H), очень шир. СООН.

Пример 113

[рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты (пример 108б]) с 2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этанолом (получен превращением 4-трифторметилбензальдегида в 2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этанол аналогично последовательности, описанной в примерах с 21а] по 21д]) в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с получением этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с получением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты.

МС: 516,2 (М-Н)^-, 472,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,13 (t, J=7,0, 3Н), 1,69-1,80 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 2,60-2,74 (m, 4H), 2,86-3,05 (m, 4H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,97-4,01 (m, 1H), 4,20 (t, J=6,4, 2Н), 6,63 (d, J=8,4, 1H), 6,99 (d, J=8,4, 1H), 7,66 (d, J=8,2, 2Н), 8,08 (d, J=8,1, 2Н), очень шир. СООН.

Пример 114

а] (Бензилоксикарбонилметоксиметил)трифенилфосфонийхлорид

Метилдиметоксиацетат (1,094 г, 8,15 ммоль) и LiOH (420 мг, 10 ммоль) растворяли при 0°С в 5 мл диоксана и 5 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и 0,75 ч при КТ. Далее ее разбавляли трет-BuOMe и промывали 1 М NaOH/льдом. Водный слой подкисляли до рН 2 и три раза экстрагировали AcOEt, объединенные органические фазы сушили над Na₂ SO₄ и выпаривали с получением диметоксиуксусной кислоты в виде желтого масла (600 мг). Диметоксиуксусную кислоту (8,86 г, 73,8 ммоль), полученную проведением аналогичного процесса получения, при 0°С растворяли в 100 мл ацетонитрила, добавляли бензилового спирта (7,3 мл, 70 ммоль), ЭКДИ (15 г, 80 ммоль) и ДМАП (855 мг, 7 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 18 ч. Далее ее разбавляли AcOEt, промывали водой, 1 M HCl, рассолом, Na₂СО₃ (10%-ный) и снова рассолом, объединенные органические фазы сушили над Na₂ SO₄ и выпаривали с получением бензилового эфира диметоксиуксусной кислоты (10,4 г). К сырому бензиловому эфиру диметоксиуксусной кислоты (4,86 г) добавляли ацетилхлорида (2 мл) и иода (100 мг) в качестве катализатора и смесь выдерживали в течение 4 ч при 65°С, после добавления 100 мл диэтилового эфира выпаривали, разбавляли 10 мл CH₂Cl₂, вводили в раствор трифенилфосфина (25 ммоль, 6,63 г) в 50 мл CH₂Cl ₂ и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Хроматографией (силикагель, 0,6 кг, элюирование AcOEt и AcOEt/этанол в соотношении 1/1) в виде белой пены получали (бензилоксикарбонилметоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (6,87 г, 62%-ный выход).

МС: (M+H⁺)⁺ 442.3.

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС): 3,91 (s, 3H), 4,92-5,17 (d, 2H), 6,98 (d×d, 2H), 7,19-7,31 (m, 3H), 7,55-7,90 (m, 15H), 8,64 (шир.d, 1H).

б] 3-Метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегид

4-Гидрокси-3-метилбензальдегид (9 г, 66,10 ммоль), 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты [РСТ (2000) WO 00/08002] (22,5 г, 80 ммоль), КОН (80 ммоль, 4,48 г) и тетрабутиламмонийбисульфат (2 г) в 400 мл толуола/100 мл воды при 80°С выдерживали в течение 17 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до 0°С, промывали водой/льдом и рассолом, водный слой экстрагировали трет-BuOMe, объединенные органические слои сушили над Na ₂SO₄ и выпаривали. Сырой продукт очищали хроматографией (SiO₂; AcOEt/гептан) и продукт кристаллизовали из СН₂Cl₂/гептан с выделением в виде белого твердого вещества 15 г (72%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (М+Н⁺)⁺ 322,3, (2М+Н ⁺)⁺ 643,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 2,23 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,94 (d×d, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 9,83 (s, 1H).

в] Бензиловый эфир 2(Z,Е)-метокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты

3-Метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегид (540 мг, 1,68 ммоль) растворяли в 2 мл CH₂Cl₂ и охлаждали до 0°С, добавляли (бензилоксикарбонилметоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (1,04 г, 2,18 ммоль), после чего 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней с добавлением в виде еще двух порций фосфониевой соли и основания (по одному эквиваленту каждого). Реакционную смесь разбавляли AcOEt, промывали 1 М HCl/льдом и рассолом, водные слои экстрагировали AcOEt, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO ₄ и выпаривали. Сырой продукт очищали хроматографией (SiO ₂; AcOEt/гептан), в результате чего в виде желтого масла оставалось 605 мг (74%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (М+Н⁺)⁺ 484,4.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹H, , ТМС): 2,10 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,96 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,00 (d×d, 1H), 7,30-7,63 (m, 10Н), 7,90-7,92 (m, 2H).

г] [рац]-2-Метокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Бензиловый эфир 2(Z,Е)-метокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты (600 мг, 1,24 ммоль), растворенный в 5 мл этанола, обрабатывали 10%-ным Pd/C и при КТ реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 7 ч. Далее ее фильтровали через броунмиллерит, выпаривали, хроматографировали (SiO ₂; AcOEt) и кристаллизовали (AcOEt/гептан) с получением в виде белого твердого вещества 145 мг (30%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (М-Н)^- 394,2.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, , ТМС): 2,05 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,71-2,76 (2×d×d, 2×1H), 2,92 (t, 2H), 3,20 (s, 3Н), 3,81-3,85 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 6,84 (d×d, 1H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 3Н), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,8 (шир.s, 1H).

Пример 115

[рац]-2-Метокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Аналогично примерам 114б], в] и г] проводили реакцию ванилина с 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиловым эфиром метансульфоновой кислоты [РСТ (2000) WO 00/08002] с получением 3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида. Далее обработкой 3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида(бензилоксикарбонилметоксиметил)трифенилфосфонийхлоридом получали бензиловый эфир 2(Z,Е)-метокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты, который гидрировали с получением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-метокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.

МС: (М-Н)^- 410,4.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ^lH, , ТМС): 2,36 (s, 3Н), 2,76 (d×d, 1H), 2,86 (d×d, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,21 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,84-3,88 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 6,70 (d×d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,46-7,52 (m, 3Н), 7,89-7,92 (m, 2H), 12,90 (шир.s, 1H).

Пример 116

а] Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропионовой кислоты

Аналогично примеру 93а] проводили реакцию 4-бензилокси-3-метоксибензальдегида с (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлоридом [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] с получением этилового эфира 3-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты. Гидрогенизацией этилового эфира 3-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты аналогично примеру 91г] в виде бесцветного твердого вещества получали этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропионовой кислоты.

МС: (M)⁺ 268,1.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹H, , ТМС): 1,03 (t, ЗН), 1,12 (t, 3Н), 2,80 (d×d, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,73 (s, 3Н), 4,01-4,09 (m, 3Н), 6,57 (d×d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 8,74 (шир.s, 1H).

б] Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропионовой кислоты с 2-(2-фенил-5-метилоксазол-4-ил)этанолом в присутствии трифенилфосфина и ДБАД (дитрет-бутилазодикарбоксилат) с получением в виде бесцветного масла этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] фенил} пропионовой кислоты.

МС: (M+H⁺)⁺ 454,3, (M+2H⁺)⁺ 455,2.

в] [рац]-Литий-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионат

Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты (306 мг, 0,67 ммоль) растворяли в 3 мл диоксана и 2 мл воды, добавляли 50 мг гидроксида лития и при КТ смесь перемешивали в течение 24 ч. Далее реакционную смесь хроматографировали (MCI-гель; CH₃CN/H₂O) как литиевую соль с получением в виде белой смолы 125 мг (43%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (М-Н)^- 424,4.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹Н, , ТМС): 0,98 (t, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,55 (d×d, 1H), 2,80 (d×d, 1H), 2,85 (t, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,48 (d×d, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,13 (t, 2H), 6,67 (d×d, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 3Н), 7,92 (d×d, 2H).

Пример 117

[рад]-3-{3,5-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовая кислота

Аналогично примерам 114б], в] и г] проводили реакцию 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида с 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиловым эфиром метансульфоновой кислоты [РСТ (2000) WO 00/08002] с получением 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида. Далее обработкой 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (бензилоксикарбонилметоксиметил)трифенилфосфонийхлоридом получали бензиловый эфир 3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2(Z,Е)-метоксиакриловой кислоты, который гидрировали с получением в виде светло-желтого масла [рац]-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовой кислоты.

МС: (М-Н)^- 408,2.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹H, , ТМС): 2,09 (s, 6Н), 2,38 (s, 3Н), 2,67-2,80 (2×d×d, 2×1H), 2,91 (t, 2H), 3,20 (s, 3Н), 3,84-3,90 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,45-7,55 (m, 3Н), 7,92 (d×d, 2H), 12,8 (шир.s, 1H).

Пример 118

а] 2-Гидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегид

Раствор 2,4-дигидроксибензальдегида (2 г, 14,5 ммоль) в 20 мл ТГФ охлаждали до 0°С. В этот раствор добавляли трифенилфосфина (9,7 г, 37 ммоль), 2-(2-фенил-5-метилоксазол-4-ил)этанола (2,84 г, 14 ммоль) и, наконец, в течение 0,75 ч раствора дитрет-бутилазодикарбоксилата (8,52 г, 37 ммоль) в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, выпаривали досуха, очищали хроматографией (SiO₂; AcOEt/гептан) и продукт кристаллизовали из AcOEt/диэтилового эфира/гептана с получением 2,2 г (46%-ный выход) бесцветного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, , ТМС): 2,37 (s, 3Н), 2,97 (t, 2Н), 4,31 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,53 (d×d, 1H), 7,39-7,43 (m, 4H), 7,95-7,99 (m, 2H), 9,70 (s, 1H), 11,42 (s, 1H).

б] 2-(4-Метоксибензилокси)-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегид

Смесь 2-гидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (54 мг, 0,167 ммоль), 4-метоксибензилхлорида (58 мг, 0,368 ммоль), КОН (56 мг, 1 ммоль) и бисульфата тетрабутиламмония (50 мг) в 6 мл толуола и 5 мл воды при 80°С выдерживали в течение 6 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до 0°С, промывали водой/льдом и рассолом, водный слой экстрагировали AcOEt, объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Сырой продукт очищали хроматографией (SiO₂; AcOEt/гептан) и продукт кристаллизовали из гептана с получением 25 мг (34%-ный выход) белого твердого вещества.

МС: (M+H⁺) ⁺ 444,4, (M+Na⁺)⁺ 466,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС): 2,37 (s, 3Н), 2,99 (t, 2H), 3,82 (s, 3Н), 4,31 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,55 (d×d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,40-7,43 (m, 3Н), 7,80 (d, 1H), 7,98 (d×d, 2H), 10,32 (s, 1H).

в] Бензиловый эфир 2(Z,Е)-метокси-3-{2-(4-метоксибензилокси)-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты

2-(4-Метоксибензилокси)-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегид (400 мг, 0,90 ммоль) растворяли в 2 мл CH₂Cl₂ и охлаждали до 0°С, добавляли (бензилоксикарбонилметоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (пример 114а]) (1,04 г, 2,18 ммоль), после чего 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (1 мл, 8 ммоль) и при КТ реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Далее ее разбавляли AcOEt, промывали HCl (1 М)/льдом и рассолом и водные слои экстрагировали AcOEt. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Сырой продукт очищали хроматографией (SiO₂; AcOEt/гептан), в результате чего оставалось 424 мг (степень чистоты: 50%) вещества в виде масла.

МС: (M+H⁺)⁺ 606,0, (M+Na⁺)⁺ 628,1.

г] [рац]-3-{2-Гидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовая кислота

Бензиловый эфир 2(Z,Е)-метокси-3-{2-(4-метоксибензилокси)-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] фенил} акриловой кислоты (360 мг, 0,6 ммоль) растворяли в 5 мл AcOEt и реакционную смесь интенсивно перемешивали при КТ в присутствии 10%-ного Pd/C в атмосфере Н₂ в течение 18 ч. Далее ее фильтровали через броунмиллерит, выпаривали, хроматографировали (MCI-гель, СН₃СН, Н₂О) и кристаллизовали (AcOEt/гептан) с получением в виде белого твердого вещества 30 мг (13%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (М+Н⁺)⁺ 398,3.

ЯМР (ДМСО-d₆ , ¹H, , ТМС): 2,36 (s, 3Н), 2,55 (d×d, 1H), 2,87-2,92 (m, 3Н), 3,25 (s, Н), 3,46 (m, 1H), 4,10 (t, 2Н), 6,24-6,26 (m, 2Н), 6,90 (d, 1H), 7,48-7,50 (m, 3Н), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,8 (шир.s, 2H).

Пример 119

а] Метиловый эфир 2(Z,Е)-бензилоксикарбониламино-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ильтокси]фенил}акриловой кислоты

В раствор 3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (500 мг, 1,56 ммоль) (пример 114б]) в 2 мл СН₂Cl ₂ и 1 мл ТГФ, охлажденный до 0°С, добавляли триметилового эфира N-(бензилоксикарбонил)-альфа-фосфоноглицина (773 мг, 2,33 ммоль), после чего основания Хюнига (0,5 мл) и при КТ реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Далее ее разбавляли AcOEt, промывали 1 М HCl/льдом и рассолом, водные слои экстрагировали AcOEt, объединенные органические фазы сушили над Na₂ SO₄ и выпаривали. Сырой продукт очищали хроматографией (SiO₂; AcOEt/гептан) и кристаллизовали (AcOEt/гептан), в результате чего в виде белого твердого вещества оставалось 548 мг (67%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (M+H⁺)⁺ 527,2.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹H, , ТМС): 2,06 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,96 (t, 2H), 3,69 (s, 3Н), 4,26 (t, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,23-7,40 (m, 6H), 7,45-7,55 (m, 5H), 7,90-7,92 (m, 2H), 9,01 (шир.s, 1H).

б] Гидрохлорид метилового эфира [рац]-2-амино-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2(Z,Е)-бензилоксикарбониламино-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты (552 мг, 1,05 ммоль), растворенный в 20 мл AcOEt, при КТ интенсивно перемешивали в присутствии 10%-ного Pd/C в атмосфере Н₂ в течение 16 ч. Далее реакционную смесь фильтровали через броунмиллерит, выпаривали, хроматографировали (SiO ₂; AcOEt) и продукт кристаллизовали (HCl в диэтиловом эфире) с получением в виде белого твердого вещества 174 мг (40%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: (M+H⁺ )⁺ 395,4.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹ H, , ТМС): 2,07 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 2,93 (t, 2H), 2,95-3,06 (m, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 4,18 (t, 2H), 6,89-6,99 (m, 3Н), 7,47-7,52 (m, 3Н), 7,90-7,92 (m, 2Н), 8,45 (шир.s, 3Н).

в] Метиловый эфир [рац]-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино)пропионовой кислоты

Смесь метилового эфира [рац]-2-амино-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты [1,83 г, 4,64 ммоль, полученного посредством экстракции HCl-соли (дихлорметан, водный карбонат натрия)] и бензоилацетона (7,52 г, 46 ммоль) в анизоле (20 мл) при 190°С кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней, выпаривали, хроматографировали (SiO₂; AcOEt/гептан) и кристаллизовали с получением 840 мг (33%-ный выход) белого порошка.

МС: (M+H⁺ )⁺ 539,3.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹ H, , ТМС): 1,88 (s, 3Н), 2,03 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,93 (t, 2H), 2,95 (d×d, 1H), 3,02 (d×d, 1H), 3,67 (s, 3Н), 4,17 (t, 2H), 4,63-4,69 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 6H), 7,82 (d×d, 2H), 7,91 (d×d, 2H), 11,4(s, 1H).

г] [рац]-3-{3-Метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино)пропионовая кислота, кальциевая соль (1:0,5)

Аналогично примеру 105б] метиловый эфир [рац]-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино)пропионовой кислоты омыляли с получением сырой [рац]-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино)пропионовой кислоты (0,798 г, 1,52 ммоль), которую растворяли в 10 мл этанола в присутствии триэтиламина (2,28 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 70 мин, охлаждали до комнатной температуры и в течение 15 мин добавляли в раствор Са(СН ₃СОО)₂ (132 мг, 0,84 ммоль) в 5 мл воды. Суспензию разбавляли 50 мл воды, охлаждали и перемешивали в течение одного часа. Кальциевую соль выделяли фильтрованием, промывали 50 мл воды и сушили с получением не совсем белого твердого вещества (620 мг, 75%-ный выход).

МС: (М-Н)^- 523,1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, , ТМС): 1,65 (s, 3Н), 2,01 (s, 3Н), 2,33 (s, 3H), 2,68 (d×d, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,12 (d×d, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97-6,99 (m. 2H), 7,37-7,49 (2m, 2×3H), 7,76 (d×d, 2H), 7,90 (d×d, 2H), 11,4 (d, 1H).

Пример 120

а] 4-Бензилоксибензофуран

В суспензию карбоната калия (2,68 г, 19,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) при 2°С в аргоновой атмосфере вводили раствор 4-гидроксибензофурана (2,6 г, 19,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) (процесс получения 4-гидроксибензофурана описан G.Kneen, P.J.Maddocks в Syn. Commun. 1986, 16, 1635-1640). После перемешивания при 2°С в течение 50 мин при 2°С в течение 15-минутного периода добавляли бензилбромид (3,3 мл, 19,4 ммоль). Суспензию перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 2°С и в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После добавления смеси воды со льдом (20 мл) раствор два раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты три раза промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя в виде желтого масла получали продукт, который очищали хроматографией в колонке (силикагель, гексан) с выделением в виде бесцветного масла 4,3 г (19,2 ммоль, 99%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: 224,1 (М)⁺ 91,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, 400 МГц, , ТМС): 5,21 (s, 2Н), 6,72 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=2, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,48 (d, J=8, 2H), 7,54 (d, J=2, 1H).

б] 4-Бензилоксибензофуран-7-карбальдегид

Сухой N,N-диметилформамид (12,1 г, 166 ммоль) по каплям с перемешиванием и охлаждением в аргоновой атмосфере добавляли к оксихлориду фосфора (11,4 г, 75 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 10°С. Спустя 30 мин выдержки при 10°С по каплям в течение 30 мин добавляли раствор 4-бензилоксибензофурана (9,3 г, 41 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем непрерывно нагревали до 100°С. По истечении 10 мин выдержки при 100°С смесь выдерживали при 85°С в течение 3 ч, охлаждали до 10°С, нейтрализовали с охлаждением 25%-ным водным ацетатом натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой и сушили над сульфатом натрия. Удалением растворителя под пониженным давлением в виде коричневого масла получали продукт, который очищали хроматографией в колонке (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 19/1) с выделением в виде желтого масла 1,8 г (7 ммоль, 17%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: 252,1 (М)⁺, 91,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 5,30 (s, 2H), 6,85 (d, J=8, 1H), 6,97 (d, J=2, 1H), 7,36-7,48 (m, 5H), 7,69 (d, J=2, 1H), 7,75 (d, J=8, 1H), 10,24 (s, 1H).

в] Этиловый эфир 3-(4-бензилоксибензофуран-7-ил)-2Z-этоксиакриловой кислоты

Суспензию (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида (2,04 г, 4,8 ммоль) и ДБУ (0,8 г, 5,2 ммоль) в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре в аргоновой атмосфере перемешивали в течение 10 мин [процесс получения (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида описан K.K.Bach, H.R.El-Seedi, H.M.Jensen, H.B.Nielsen, I.Thomson, K.B.G.Torssell в Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. Добавляли 4-бензилоксибензофуран-7-карбальдегида (0,8 г, 3,2 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Под пониженным давлением раствор концентрировали, остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl и два раза рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, под пониженным давлением удаляли растворитель и остаток очищали хроматографией в колонке (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 9/1) с получением в виде бесцветного масла 0,8 г (2,2 ммоль, 69%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: 366,1 (М)⁺, 275,1, 173,0, 91,1.

ЯМР (CDCl₃ , ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,37-1,45 (m, 6Н), 4,04 (q, J=8, 2H), 4,32 (q, J=8, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,77 (d, J=9, 1Н), 6,92 (d, J=2, 1H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, J=2, 1H), 8,15 (d, J-8, 1H).

г] Метиловый эфир [рац]-3-(4-бензилоксибензофуран-7-ил)-2-этоксипропионовой кислоты

В перемешиваемый раствор этилового эфира 3-(4-бензилоксибензофуран-7-ил)-2Z-этоксиакриловой кислоты (0,8 г, 2,18 ммоль) в метаноле (26 мл) и ТГФ (13 мл) при комнатной температуре вводили магниевую стружку (0,5 г, 20,6 ммоль). Образовавшуюся суспензию выдерживали при 40°С до тех пор, пока не начиналось выделение водорода. Затем греющую баню заменяли водяной баней, добавляли дополнительную порцию магниевой стружки (1 г, 41,2 ммоль) и перемешивание реакционной смеси продолжали в течение 12 ч. Суспензию охлаждали до 0°С, затем 25%-ную водную соляную кислоту добавляли до тех пор, пока твердое вещество не растворялось. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные этилацетатные растворы три раза промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением указанного в заглавии соединения (0,77 г, 2,16 ммоль, 99%-ный выход), которое без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.

МС: 354,2 (M)⁺,237,2, 91,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,12 (t, J=7,2, 3Н), 3,19-3,38 (m, 3Н), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,68 (s, 3Н), 4,23 (d×d, J=8,8, J=6,4, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,8, 1H), 6,90 (d, J=2,4, 1H), 7,05 (d, J=8,8, 1H), 7,34-7,42 (m, 3Н), 7,47 (d, J=8, 2H),7,55(d, J=2,4, 1H).

д] Метиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензофуран-7-ил)пропионовой кислоты

В охлажденный льдом раствор метилового эфира [рац]-3-(4-бензилоксибензофуран-7-ил)-2-этоксипропионовой кислоты (0,85 г, 2,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) в аргоновой атмосфере добавляли диметилсульфида (4,4 мл, 60 ммоль) и эфирата борфторида (46%-ной степени чистоты, 3,3 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре, выливали в смесь воды со льдом и три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенный экстракт промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Удалением растворителя под пониженным давлением в виде коричневого масла получали продукт, который очищали хроматографией в колонке (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 4/1) с выделением в виде светло-желтого масла 0,45 г (1,7 ммоль, 71%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: 263,0 (М-Н)^- .

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, 400 МГц, , ТМС): 1,13 (t, J=7,2, 3Н), 3,19-3,41 (m, 3H), 3,56-3,65 (m, 1H), 3,67 (s, 3Н), 4,22 (d×d, J=8, J=7,2, 1H), 5,04 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,8, 1H), 6,83 (d, J=2,4, 1H), 6,99 (d, J=8,8, 1H), 7,56 (d, J=2,4, 1H).

е] [рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]пропионовая кислота

Карбонат калия (37 мг, 300 мкмоль, 1,4 экв.) и иодид калия (4 мг, 30 мкмоль, 0,1 экв.) вводили в раствор метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (50 мг, 189 мкмоль) и 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола (39 мг, 189 мкмоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь встряхивали при 80°С в течение 12 ч, фильтровали и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением метилового эфира [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]пропионовой кислоты. Сырой метиловый эфир [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]пропионовой кислоты растворяли в смеси ТГФ/этанола/воды в соотношении 2:1:1. Добавляли гидроксида лития (40 мг, 945 мкмоль, 5 экв.) и раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Подкислением 25%-ной водной соляной кислотой и выпариванием растворителя под вакуумом с последующей очисткой посредством колонки для препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества получали указанное в заглавии соединение (28 мг, 66 мкмоль, 35%-ный выход).

МС: 420,2 (М-Н)^-, 374,2, 249,1.

ЯМР (ДМСО-d₆ , ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,00 (t, J=7,2, 3Н), 2,46 (s, 3H), 3,09 (d×d, J=15,2, J=8, 1Н), 3,19 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1Н), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,47-3,53 (m, 1H), 4,13 (d×d, J=8,8, J=5,6, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,0, 1H), 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,12 (d, J=8,0, 1H), 7,52-7,54 (m, 3H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 12,69 (s, 1H).

Пример 121

[рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-тиофен-2-илоксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию метилового эфира 2-этокси-3-(4-гидроксибензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (пример 120д]) с 4-хлорметил-5-метил-2-тиофен-2-илоксазолом (получен из тиофен-2-карбальдегида и диацетилмоноксима с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) в присутствии карбоната калия и иодида калия с получением метилового эфира [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-тиофен-2-илоксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-тиофен-2-илоксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]пропионовой кислоты.

МС: 426,2 (М-Н)^-, 380,2, 249,0.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,00 (t, J=7,2, 3Н), 2,43 (s, 3H), 3,07 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 4,12 (d×d, J=8, J=6,4, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,87 (d, J=8, 1H), 6,90 (d, J=2,4, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,21 (t, J=4, 1H), 7,66 (d, J=4, 1H), 7,76 (d, J=4, 1H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (шир.s, 1H).

Пример 122

а] 4-Хлорметил-2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол

Аналогично примеру 21а] проводили реакцию 4-этилбензальдегида с диацетилмоноксимом в присутствии ледяной уксусной кислоты и потока сухого хлорида водорода с образованием 2-(4-этилфенил)-4,5-диметилоксазол-3-оксида, который в дальнейшем обрабатывали оксихлоридом фосфора в дихлорметане аналогично примеру 21б] с получением в виде бесцветных кристаллов 4-хлорметил-2-(4-этилфенил)-5-метилоксазола.

МС: 236,2 (М+Н)⁺, 200,3, 129,0.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,26 (t, J=7,2, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 2,69 (q, J=7,2, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,27 (d, J=8, 2Н), 7,91 (d, J=8, 2H).

б] [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию метилового эфира 2-этокси-3-(4-гидроксибензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (пример 120д]) с 4-хлорметил-2-(4-этилфенил)-5-метилоксазолом в присутствии карбоната калия и иодида калия с получением метилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}пропионовой кислоты.

МС: 448,2 (М-Н)^-, 375,1, 281,2.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,00 (t, J=7,2, 3Н), 1,21 (t, J=8, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 2,67 (q, J=8, 2H), 3,06 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 4,12 (d×d, J=8, J=6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,90 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,36 (d, J=8, 2H), 7,86 (d, J=8, 2H), 7.90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (шир.s, 1H).

Пример 123

а] 2-(4-трет-Бутилфенил)-4-хлорметил-5-метилоксазол

Аналогично примеру 21а] проводили реакцию 4-трет-бутилбензальдегида с диацетилмоноксимом в присутствии ледяной уксусной кислоты и потока сухого хлорида водорода с получением 2-(4-трет-бутилфенил)-4,5-диметилоксазол-3-оксида, который в дальнейшем обрабатывали оксихлоридом фосфора в дихлорметане аналогично примеру 21б] с получением в виде бесцветного твердого вещества 2-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорметил-5-метилоксазола.

МС: 264,3 (М+Н)⁺ 228,3, 187,2.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,34 (s, 9H), 2,42 (s, 3Н), 4,56 (s, 2H), 7,45 (d, J=8,8, 2H), 7,92 (d, J=8,8, 2H).

б] [рац]-3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию метилового эфира 2-этокси-3-(4-гидроксибензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (пример 120д]) с 2-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорметил-5-метилоксазолом в присутствии карбоната калия и иодида калия с получением метилового эфира [рац]-3-{4-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-3-{4-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 476,2 (М-Н)^-, 430,3, 381,1, 281,2.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,00 (t, J=7,2, 3Н), 1,31 (s, 9H), 2,45 (s, 3Н), 3,07 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1Н), 3,26-3,32 (m, 1Н), 3,48-3,55 (m, 1H), 4,12 (d×d, J=8, J=6,4, 1Н), 5,12 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1Н), 6,90 (d, J=2,4, 1H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,54 (d, J=8, 2H), 7,88 (d, J=8, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (шир.s, 1Н).

Пример 124

а] 4-Хлорметил-2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол

Аналогично примеру 21а] проводили реакцию 4-изопропоксибензальдегида с диацетилмоноксимом в присутствии ледяной уксусной кислоты и потока сухого хлорида водорода с получением 2-(4-изопропоксифенил)-4,5-диметилоксазол-3-оксида, который в дальнейшем обрабатывали оксихлоридом фосфора в дихлорметане аналогично примеру 21б] с выделением в виде бесцветной жидкости 4-хлорметил-2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазола.

МС: 266,3 (М+Н)^- 224,2, 188,3.

ЯМР (CDCl₃ , ¹H 400 МГц, , ТМС): 1.36 (d, J=7,2, 6Н), 2,40 (s, 3Н), 4,54 (s, 2H), 4,61 (септ., J=7,2, 1H), 6,92 (d, J=8, 2H), 7,91 (d, J=8, 2H).

б] [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию метилового эфира 2-этокси-3-(4-гидроксибензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (пример 120д]) с 4-хлорметил-2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазолом в присутствии карбоната калия и иодида калия с получением метилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}пропионовой кислоты.

МС: 478,2 (М-Н)^-, 432,6. 375,2, 281,2.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,00 (t, J=7,2, 3Н), 1,29 (d, J=6,4, 6Н), 2,43 (s, 3Н), 3,07 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 4,13 (d×d, J=8, J=6,4, 1H), 4,70 (септ., J=6,4, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,03 (d, J=8,8, 2Н), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,85 (d, J=8,8, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (шир.s, 1H).

Пример 125

а] Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2.3-дигидробензофуран-7-ил)пропионовой кислоты

Раствор этилового эфира 3-(4-бензилоксибензофуран-7-ил)-2Z-этоксиакриловой кислоты (420 мг, 1,15 ммоль) (пример 120 в]) в метаноле (17 мл) гидрировали над 10%-ным палладием на угле (100 мг) при комнатной температуре в течение 20 ч. Катализатор отфильтровывали, растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток хроматографировали (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 4/1) с получением в виде бесцветной жидкости 240 мг (0,86 ммоль, 75%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: 279,1 (М-Н)^-, 265,2, 217,1, 141,0.

ЯМР (CDCl₃, ¹Н, 400 МГц, , ТМС): 1,16 (t, J=7,2, 3Н), 1,22 (t, J=7,2, 3Н), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,15 (t, J=7,2, 2H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 4,08 (t, J=7,2, 1H), 4,15 (q, J=7,2, 2H), 4,59 (t, J=8, 2H), 4,64 (шир.s, 1H), 6,22 (d, J=8, 1H), 6,84 (d, J=8, 1H).

б] [рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-7-ил]пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пропионовой кислоты с 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазолом в присутствии карбоната калия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-7-ил]пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-7-ил]пропионовой кислоты.

МС: 422,2 (М-Н)^-, 378,3, 251,1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,03 (t, J=7,2, 3Н), 2,44 (s, 3H), 2,71 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 2,83 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,96 (d×d, J=8, J=6,4, 1H), 4,52 (t, J=8, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,93 (d, J=8, 1H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H), 12,55 (шир.s, 1H).

Пример 126

[рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (пример 125а]) с 4-хлорметил-2-(4-этилфенил)-5-метилоксазолом (пример 122а]) в присутствии карбоната калия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовой кислоты.

МС: 450,3 (М-Н)^-, 406,2, 251,1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,03 (t, J=7,2, 3Н), 1,21 (t, J=8, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 2,64-2,74 (m, 3Н), 2,83 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,96 (d×d, J=8, J=6,4, 1H), 4,51 (t, J=8, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,36 (d, J=8, 2H), 7,85 (d, J=8, 2H), 12,60 (шир.s, 1H).

Пример 127

[рац]-3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (пример 125а]) с 2-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорметил-5-метилоксазолом (пример 123а]) в присутствии карбоната калия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-3-{4-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-3-{4-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 478,2 (М-Н)^-, 434,4, 375,1, 299,1, 281,2, 251,1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,03 (t, J=7,2, 3Н), 1,31 (s, 9H), 2,43 (s, 3Н), 2,71 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 2,83 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,95 (d×d, J=8, J=6,4, 1H), 4,51 (t, J=8, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,54 (d, J=8, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 12,60 (шир.s, 1H).

Пример 128

[рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию этилового эфира[рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (пример 125а]) с 4-хлорметил-2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазолом (пример 124а]) в присутствии карбоната калия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовой кислоты.

МС: 480,3 (М-Н)^-, 436,7, 281,2, 251,1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,03 (t, J=7,2, 3Н), 1,29 (d, J=7,2, 6Н), 2,41 (s, 3Н). 2,71 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 2.83 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2Н), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,96 (d×d, J=8, J=6,4, 1H), 4,51 (t, J=8, 2H), 4,70 (шир, J=7,2, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,57 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=8, 2H), 7,84 (d, J=8, 2H), 12,60 (шир.s, 1H).

Пример 129

а] 4-Бензилокси-2-метилбензальдегид

Сухой N,N-диметилформамид (34,2 мл, 444 ммоль) с перемешиванием и охлаждением в аргоновой атмосфере по каплям добавляли к оксихлориду фосфора (18,3 мл, 200 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 10°С. По прошествии 30 мин перемешивания при 0°С по каплям в течение 30 мин добавляли раствор 1-бензилокси-3-метилбензола (22 г, 111 ммоль) в N,N-диметилформамиде (22 мл) (процесс получения 1-бензилокси-3-метилбензола описан D.Bogdal, J.Pielichowski, A.Boron в Syn.Commun. 1998, 28, 3029-3039). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем непрерывно нагревали до 110°С. По истечении 10 мин выдержки при 110°С смесь выдерживали при 90°С в течение 3,5 ч, охлаждали до 10°С, нейтрализовали с охлаждением 25%-ным водным ацетатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Удалением растворителя под пониженным давлением в виде коричневого масла получали продукт, который очищали хроматографией в колонке (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 19/1) с выделением в виде желтого твердого вещества 4,3 г (19 ммоль, 17%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: 226,1 (M)⁺,91,2.

ЯМР (CDCl₃ , ¹H, 400 МГц, , ТМС): 2,65 (s, 3Н), 5,13 (s, 2H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 6,91 (d×d, J=8,8, J=1,6, 1H), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,75 (d, J=8,8, 1H), 10,12 (s, 1H).

б] Этиловый эфир 3-(4-бензилокси-2-метилфенил)-2Z-этоксиакриловой кислоты

(Этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорид (3,79 г, 8,8 ммоль) и карбонат калия (1,46 г, 10,6 ммоль) при 10°С в аргоновой атмосфере вводили в раствор 4-бензилокси-2-метилбензальдегида (0,8 г, 3,5 ммоль) в изопропаноле (10 мл) [процесс получения (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида описан K.K.Bach H.R.El-Seedi, H.M.Jensen, H.B.Nielsen, I.Thomson, K.B.G.Torssell в Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. Образовавшуюся суспензию нагревали до 60°С. По истечении 12 ч и после 20 ч вновь добавляли (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида (каждый раз по 3,79 г, 8,8 ммоль) и карбоната калия (каждый раз по 1,46 г, 10,6 ммоль). Спустя 36 ч суспензию фильтровали и фильтрат выпаривали под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным аммонийхлоридом и смесью воды со льдом и сушили над сульфатом натрия. Под пониженным давлением удаляли растворитель, а остаток очищали хроматографией в колонке (силикагель, дихлорметан) с выделением в виде желтой жидкости 0,7 г (2,1 ммоль, 58%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: 340,2 (М)⁺ 249,2, 147,1, 91,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,31 (t, J=7,2, 3Н), 1,37 (t, J=7,2, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 3,91 (q, J=7,2, 2Н), 4,30 (q, J=7,2, 2Н), 5,07 (s, 2H), 6,82-6,85 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,33-7,44 (m, 5Н), 8,08 (d, J=8,8, 1H).

в] Этиловый эфир [рад]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты

Раствор этилового эфира 3-(4-бензилокси-2-метилфенил)-2Z-этоксиакриловой кислоты (1 г, 2,9 ммоль) в этаноле (50 мл) гидрировали над 10%-ным палладием на угле (250 мг) при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и под пониженным давлением выпаривали растворитель с получением в виде желтой жидкости 600 мг (2,4 ммоль, 81%-ный выход) указанного в заглавии соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

МС: 270,4 (M+NH⁺)⁺, 253 (М)⁺ 207,2, 165,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,15 (t, J=7,2, 3Н), 1,22 (t, J=7,2, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,95 (d, J=7,2, 2H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,95 (t, J=7,2, 1H), 4,16 (q, J=7,2, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,59 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,63 (d, J=1,6, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H).

г] [рац]-2-Этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты с 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазолом в присутствии карбоната калия и иодида калия с получением этилового эфира [рац]-2-этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде светло-желтого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовой кислоты.

МС: 394,2 (М-Н)⁺, 348,5.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 300 МГц, , ТМС): 1,13 (t, J=7,2, 3Н), 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3Н), 2,93 (d×d, J=15,2, J=8, 1H),3,11 (d×d, J=15,2, J=4, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,01 (d×d, J=8, J=4, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,79 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,43-7,46 (m, 3Н), 8,00-8,03 (m, 2H).

Пример 130

[рац]-2-Этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-тиофен-2-илоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (пример 129в]) с 4-хлорметил-5-метил-2-тиофен-2-илоксазолом в присутствии карбоната калия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-тиофен-2-илоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде светло-желтого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-тиофен-2-илоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовой кислоты.

МС: 400,3 (М-Н)^-, 354,1, 281,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 300 МГц, , ТМС): 1,13 (t, J=7,2, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,41 (s, 3H), 2,93 (d×d, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,12 (d×d, J=15,2, J=4, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,01 (d×d, J=8, J=4,8, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,78 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,82 (d, J=1,6, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,40 (d×d, J=4,8, J=0,8, 1H), 7,64 (d×d, J=4,0, J=0,8, 1H).

Пример 131

[рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (пример 129в]) с 4-хлорметил-2-(4-этилфенил)-5-метилоксазолом (пример 122а]) в присутствии карбоната калия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде светло-желтого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовой кислоты.

МС: 422,2 (М-Н)^-, 376,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 300 МГц, , ТМС): 1,12 (t, J=7,2, 3Н), 1,26 (t, J=8, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 2,69 (q, J=8, 2Н), 2,93 (d×d, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,11 (d×d, J=15,2, J=4, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,00 (d×d, J=8, J=4, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,79 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,82 (d, J=1,6, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,27 (d, J=8, 2H), 7,92 (d, J=8, 2H).

Пример 132

[рац]-3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (пример 129в]) с 2-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорметил-5-метилоксазолом (пример 123а]) в присутствии карбоната калия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-3-{4-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде светло-желтого твердого вещества [рац]-3-{4-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 450,3 (М-Н)^-, 422,2, 404,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 300 МГц, , ТМС): 1,12 (t, J=7,2, 3Н), 1,35 (s, 9H), 2,34 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н). 2,93 (d×d, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,13 (d×d, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,26-3,38 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,00 (d×d, J=8, J=4, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,79 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,82 (d, J=1,6, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,45 (d, J=8, 2H), 7,93 (d, J=8, 2H).

Пример 133

[рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (пример 129в]) с 4-хлорметил-2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазолом (пример 124а]) в присутствии карбоната калия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде светло-желтого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил)пропионовой кислоты.

МС: 452,3 (М-Н)^-, 406,3, 281,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H 300 МГц, , ТМС): 1,12 (t, J=7,2, 3Н), 1,36 (d, J=7,2, 6Н), 2,37 (s, 3Н), 2,41 (s, 3Н), 2,92 (d×d, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,12 (d×d, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,26-3,36 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,01 (d×d, J=8, J=4, 1H), 4,61 (септ, J=7,2, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,79 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8, 2H), 7,93 (d, J=8, 2H).

Пример 134

(S)-2-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Аналогично примерам с 11а] по 11в] проводили реакцию 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (пример 117) с (S)-4-бензил-3-(2-бут-3-енилоксиацетил)оксазолидин-2-оном (процесс получения (S)-4-бензил-3-(2-бут-3-енилоксиацетил)оксазолидин-2-она описан M.T.Crimmins, A.L.Choy в J. Am.Chem.Soc. 1999, 121, 5653-5660) и н-Bu₂ВО-ТФ с образованием (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-2-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил)-3-гидроксипропионил)оксазолидин-2-она (в соответствии с ЯМР один из четырех изомеров значительно преобладал, такую конфигурацию экспериментально определяли как 2S,3R в соответствии с работой D.Haigh, H.C.Birrell, B.C.C.Cantello, D.S.Eggleston, R.C.Haltiwanger, R.M.Hindley, A.Ramaswamy, N.C.Stevens в Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353-1367). Восстановлением (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-2-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-3-гидроксипропионил)оксазолидин-2-она триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте получали (S)-4-бензил-3-((2S)бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-он. В дальнейшем (S)-4-бензил-3-((2S)-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-он омыляли 1 М NaOH в ТГФ с получением в виде бесцветного твердого вещества (S)-2-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.

МС: 438,3 (М-Н)^-, 394,2, 293,2, 263,1, 219,4.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 2,10 (s, 6H), 2,18 (q, J=7,2, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,67-2,77 (m, 1H), 2,81 (d×d, J=15,2, J=5,6, 1H), 2,91 (t, J=7,2, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 3H), 4,94 (d×d, J=8,8, J=0,8, 1H), 5,00 (d×d, J=16,8, J=0,8, 1H), 5,63-5,74 (m, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,92 (d×d, J=8, J=0,8, 2H), 12,65 (шир.s, 1Н).

Пример 135

3-{3,5-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловая кислота

Аналогично примеру 120е] этиловый эфир 3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловой кислоты (получен из 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (пример 117) и (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида (K.K.Bach H.R.E1-Seedi, H.M.Jensen, H.B.Nielsen, I.Thomson, K.B.G.Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556) аналогично примеру 114 г]} омыляли с выделением в виде бесцветных кристаллов 3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловой кислоты.

МС: 420,3 (М-Н)^-, 348,3, 281,2, 255,2, 235,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,38 (t, J=7,2, 3Н), 2,23 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,01 (t, J=7,2, 2H), 3,98 (q, J=7,2, 2H), 4,09 (t, J=7,2, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 5H), 7,99 (d×d, J=8, J=0,8, 2H).

Пример 136

[рац]-3-{4-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 21е] проводили реакцию метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (пример 120д]) с [2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]метанолом (R.C.Self, W.E.Barber, J.P.Machin, J.M.Osbond, C.E.Smithen, B.P.Tong, J.C.Wickens, D.P.Bloxham, D.Bradshaw, C.H.Cashin, B.B.Dodge, E.J.Lewis, D.Westmacott, J.Med.Chem. 1991, 34, 772-777) в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с получением метилового эфира [рац]-3-{4-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-3-{4-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 454,2 (М-Н)^-, 408,1, 299,1, 249,1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 0,99 (t, J=7,2, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 3,06 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,23-3,45 (m, 1Н), 3,47-3,55 (m, 1H), 4,10 (t, J=7,2, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 6,90 (d, J=1,6, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,60 (d, J=8,8, 2H), 7,90 (d, J=1,6, 1H), 7,96 (d, J=8,8, 2H), 12,90 (шир.s, 1H).

Пример 137

[рац]-3-{4-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 21е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (пример 129в]) с [2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]метанолом (R.C.Self, W.E.Barber, J.P.Machin, J.M.Osbond, C.E.Smithen, B.P.Tong, J.C.Wickens, D.P.Bloxham, D.Bradshaw, C.H.Cashin, B.B.Dodge, E.J.Lewis, D.Westmacott, J.Med.Chem. 1991, 34, 772-777) в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с образованием этилового эфира [рац]-3-{4-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-3-{4-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 428,32 (М-Н)^-, 384,1, 349,0, 255,4.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,06 (t, J=7,2, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 2,36 (s, 3H), 2,88 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 3,05 (d×d, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,94 (d×d, J=8, J=4,8, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,73 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,76 (d, J=1,6, 1H), 7,06 (d, J=8, 1H), 7,34 (d, J=8, 2H), 7,88 (d, J=8, 2H).

Пример 138

[рац]-3-{4-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксибензофуран-7-ил)пропионовой кислоты (пример 120д]) с 4-хлорметил-2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазолом (получен из 3,5-диметоксибензальдегида и диацетилмоноксима с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) в присутствии карбоната калия и иодида калия с образованием метилового эфира [рац]-3-{4-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-3-{4-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 480,2 (М-Н)^-, 434,3, 390,2, 249,1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,00 (t, J=7,2, 3Н), 2,46 (s, 3H), 3,08 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,26-3.32 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 4,13 (d×d, J=8, J=6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,64 (t, J=0,8, 1H), 6,89 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=1,6, 1H), 7,06 (d, J=0,8, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,90 (d, J=1,6, 1H), 12,70 (шир.s, 1H).

Пример 139

2Z-этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}акриловая кислота

Аналогично примеру 120е] проводили реакцию 4-гидрокси-2-метилбензальдегида (процесс получения 4-гидрокси-2-метилбензальдегида описан H.H.Hodgson, T.A.Jenkinson в J.Chem.Soc. 1929, 469, 1639-1641) с 4-хлорметил-2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазолом (получен из 4-изопропилбензальдегида и диацетилмоноксима с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) в присутствии карбоната калия с получением 4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилбензальдегида. 4-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилбензальдегид вводили в реакцию с (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлоридом [процесс получения (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида описан K.K.Bach H.R.El-Seedi, H.M.Jensen, H.B.Nielsen, I.Thonmson, K.B.G.Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556] в присутствии ДБУ аналогично примеру 120в] с образованием этилового эфира 2Z-этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}акриловой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде светло-зеленого твердого вещества 2Z-этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}акриловой кислоты.

МС: 434,3 (М-Н)^-, 362,2, 293,2.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹Н, 400 МГц, , ТМС): 1,21 (t, J=8, 3Н), 1,23 (d, J=7,2, 6Н), 2,32 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 2,95 (септ, J=7,2, 1H), 3,90 (q, J=7,2, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,92 (d×d, J=8, J=0,8, 1H), 6,95 (d, J=0,8, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,40 (d, J=8, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 8,00 (d, J=8, 1H), 12,80 (шир.s, 1H).

Пример 140

[рац]-2-Этокси-3-[3-метил-4-(2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота

Аналогично примеру 108в] этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-3-метилфенил)пропионовой кислоты [РСТ (2001), WO 01/40172 A1] обрабатывали 4-хлорметил-2-фенилоксазолом [получен из бензамида и 1,3-дихлорацетона так, как изложено в Bioorg.Med.Chem.Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044], и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-[3-метил-4-(2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде бесцветной смолы [рац]-2-этокси-3-[3-метил-4-(2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионовой кислоты.

МС: 380,2 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,18 (t, J=7,0, 3Н), 2,25 (s, 3H), 2,92 (d×d, J=14,4, J=7,6, 1H), 3,06 (d×d, J=14,4, J=4, 1H), 3,48 (d×q, J=13,6, J=7,2, 1H), 3,56 (d×q, J=13,6, J=7,2, 1H), 4,05 (d×d, J=8, J=4,4, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,86 (d, J=8,8, 1H), 7,04 (аром.Н, 2H), 7,45-7,48 (аром.Н, 3Н), 7,71 (s, 1H), 8,05 (m, аром.Н, 2H), 8-11 (очень широкий, 1H).

Пример 141

(S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-пропоксипропионовая кислота

Аналогично примерам с 11а] по 11в] проводили реакцию 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (пример 117) с (S)-4-бензил-3-пропоксиацетилоксазолидин-2-оном (пример 26) и н-Bu₂ВО-ТФ с получением (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-3-гидрокси-2-пропоксипропионил)оксазолидин-2-она (в соответствии с данными ЯМР один из четырех изомеров значительно преобладал, такую конфигурацию экспериментально определяли как 2S,3R в соответствии с работой D.Haigh, Н.С.Birrell, B.C.C.Cantello, D.S.Eggleston, R.C.Haltiwanger, R.M.Hindley, A.Ramaswamy, N.C.Stevens в Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353-1367). Восстановлением (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-3-гидрокси-2-пропоксипропионил)оксазолидин-2-она триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте получали (S)-4-бензил-3-((2S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-пропоксипропионил)оксазолидин-2-он. В дальнейшем (S)-4-бензил-3-((2S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-пропоксипропионил)оксазолидин-2-он омыляли 1 M NaOH в ТГФ с выделением в виде бесцветного твердого вещества (S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-пропоксипропионовой кислоты.

МС: 436,4 (М-Н)^-, 376,3, 251,1, 217,1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 0,87 (t, J=7,2, 3Н), 1,56 (секст., J=7,2, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,86 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 2,98 (t, J=7,2, 2H), 3,02 (d×d, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,44-3,50 (m, 1H), 4,01-4,04 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,98 (d×d, J=8, J=0,8, 2H).

Пример 142

а] Этиловый эфир 2-бут-3-енилокси-3-(3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-3-гидроксипропионовой кислоты

В перемешиваемый 2 М раствор ДАЛ в ТГФ (0,38 мл, 0,76 ммоль) при -78°С вводили охлажденный (-78°С) раствор этилового эфира бут-3-енилоксиуксусной кислоты (120 мг, 0,76 ммоль) в ТГФ (3 мл) (процесс получения этилового эфира бут-3-енилоксиуксусной кислоты описан A.F.Noels, A.Demonceau, N.Petiniot, A.J.Hubert, P.Teyssie в Tetrahedron 1982, 38, 2733-2739). Образовавшийся раствор перемешивали в течение 10 мин, а затем добавляли раствор 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (254 мг, 0,76 ммоль, пример 117) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, а затем реакцию гасили добавлением при -78°С насыщ.NH₄Cl. Раствор разбавляли водой и этилацетатом, слои разделяли и водную фазу два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя в виде желтого масла получали продукт, который очищали хроматографией в колонке (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 9/1) с выделением в виде бесцветного масла 160 мг (0,32 ммоль, 43%-ный выход) указанного в заглавии соединения в форме смеси диастереоизомеров.

МС: 494,2 (М+Н)⁺ 476,3, 446,3, 402,4, 186,4.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 300 МГц, , ТМС): 1,16 (t, J=7,2, 3Н), 2,20 (s, 6H), 2,25-2,35 (m, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 2,87 (d, J=4,8, 0,7H), 2,98 (t, J=7,2, 2Н), 3,30-3,44 (m, 1H), 3,63-3,75 (m, 1H), 3,88 (d, J=7,2, 0,3Н), 3,98-4,03 (m, 2H), 4,16 (q, J=7,2, 2Н), 4,76 (t, J=6,4, 0,3Н), 4,84 (t, J=6,4, 0,7Н), 4,99-5,13 (m, 2H), 5,63-5,82 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,97-8,00 (m, 2H).

б] Этиловый эфир 2Z-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты

В раствор этилового эфира 2-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-3-гидроксипропионовой кислоты (150 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С последовательно вводили триэтиламин (55 мкл, 0,4 ммоль) и хлорангидрид метансульфоновой кислоты (42 мкл, 0,36 ммоль). Реакционной смеси в течение ночи давали нагреться до комнатной температуры, а затем реакцию гасили добавлением насыщ. NaHCO₃. Слои разделяли и водную фазу два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого этилового эфира 2-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-3-метансульфонилоксипропионовой кислоты, который растворяли в ТГФ (2 мл). При комнатной температуре добавляли ДБУ (139 мкл, 0,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при 50°С. Реакцию гасили добавлением воды, слои разделяли и водную фазу два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и под пониженным давлением удаляли растворитель с получением в виде коричневого масла продукта, который очищали хроматографией в колонке (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 9/1) с выделением в виде ярко-желтого масла 79 мг (0,166 ммоль, 55%-ный выход) указанного в заглавии соединения и в виде ярко-желтого масла 29 мг (61 мкмоль, 20%-ный выход) этилового эфира 2Е-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил)акриловой кислоты.

Данные для Z-изомера:

МС: 476,3 (М+Н) ⁺ 328,4, 293,4, 186,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,35 (t, J=8, 3Н), 2,22 (s, 6H), 2,40 (s, 3Н), 2,51 (q, J=7,2, 2H). 2,99 (t, J=7,2, 2Н), 3,94 (t, J=7,2, 2Н), 4,08 (t, J=7,2, 2Н), 4,28 (q, J=8, 2H), 5,09 (d×d, J=8,8, J=0,8, 1Н), 5,16 (d×d, J=16,8, J=0,8, 1Н), 5,84-5,94 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 5H), 7,99 (d×d, J=8, J=1,6, 2H).

в] 2Z-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловая кислота

Аналогично примеру 120е] этиловый эфир 2Z-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты омыляли с получением в виде бесцветного твердого вещества 2Z-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты.

МС: 446,0 (М-Н)^-, 391,7, 327,1, 256,9, 212,9, 185,6.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 2,23 (s, 6H), 2,40 (s, 3Н), 2,51 (q, J=7,2, 2H), 3,01 (t, J=7,2, 2H), 3,96 (t, J=7,2, 2H), 4,09 (t, J=7,2, 2H), 5,12 (d×d, J=8,8, J=0,8, 1Н), 5,18 (d×d, J=16,8, J=0,8, 1H), 5,84-5,94 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 5H), 7,99 (d×d, J=8, J=1,6, 2H).

Пример 143

2Е-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловая кислота

Аналогично примеру 120е] этиловый эфир 2Е-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты (пример 142б]) омыляли с получением в виде бесцветного масла 2Z-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты.

МС: 446,1 (М-Н)^-, 392,0, 384,4, 253,2, 216,6, 161,5.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 2,17 (s, 6H), 2,39 (s, 3Н), 2,55 (q, J=7,2, 2H), 2,98 (t, J=7,2, 2H), 3,93 (t, J=7,2, 2H), 4,03 (t, J=7,2, 2H), 5,15 (d×d, J=8,8, J=0,8, 1H), 5,19 (d×d, J=16,8, J=0,8, 1H), 5,83-5,91 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,42-7,51 (m, 3Н), 7,98 (d×d, J=8, J=1,6, 2H).

Пример 144

а] Этиловый эфир [рац]-3-(4-[2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил)-2-этоксипропионовой кислоты

В раствор этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (50 мг, 200 мкмоль, 1 экв., пример 129в]) и 4-хлорметил-2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазола(72 мг, 300 мкмоль, 1,5 экв., полученного из 2-хлорбензальдегида и диацетилмоноксима с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) в ацетоне (4 мл) вводили карбонат цезия (97 мг, 300 мкмоль, 1,5 экв.) и следовое количество иодида калия. Смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч, отфильтровывали и фильтрат выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате и охлажденной льдом 1 М соляной кислоте. Органический слой два раза промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Удалением растворителя под пониженным давлением в виде желтого масла получали продукт, который очищали хроматографией в колонке (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 9/1) с выделением в виде бесцветного масла 72 мг (160 мкмоль, 79%-ный выход) указанного в заглавии соединения.

МС: 458,3 (М+Н)⁺ 414,1, 384,1, 247,1, 206,1, 179,1.

ЯМР (CDCl₃, ¹ H,300 МГц, , ТМС): 1,15 (t, J=7,2, 3Н), 1,22 (t, J=8, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,97 (d, J=7,2, 2H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,96 (t, J=7,2, 1H), 4,16 (q, J=8, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,79 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H).

б] [рац]-3-{4-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксидропионовая кислота

Аналогично примеру 120е] этиловый эфир [рац]-3-{4-[2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил)-2-этоксипропионовой кислоты омыляли с получением в виде бесцветного масла [рац]-3-{4-[2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 428,2 (М-Н)^-, 382,0, 222,7, 176,8.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 300 МГц, , ТМС): 1,13 (t, J=7,2, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,93 (d×d, J=15,2, J=8.8, 1H), 3,13 (d×d, J=15,2, J-4, 1H), 3,31-3,37 (ш, 1Н), 3,48-3,56 (m, 1H), 4,01 (d×d, J=8,8, J=4,8, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,81 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,85 (d, J=1,6, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H).

Пример 145

[рац]-3-{4-[2-(3-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 144а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (пример 129в]) с 4-хлорметил-2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазолом (получен из 3-хлорбензальдегида и диацетилмоноксима с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) в присутствии карбоната цезия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-3-(4-[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-3-{4-[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 428,2 (М-Н)^-, 382,1, 337,7, 223,0, 176,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H,, 300 МГц, , ТМС): 1,13 (t, J=8, 3Н). 2,34 (s, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 2,93 (d×d, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,14 (d×d, J=15,2, J=4, 1H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,02 (d×d, J=8,8, J=4, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,80 (d×d, J=8, J=0,8, 1H), 6,83 (d, J=0,8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,90 (d×t, J=7,2, J=0,8, 1H), 8,01-8,02 (m, 1H).

Пример 146

[рац]-2-Этокси-3-{2-метил-4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропокси]фенил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 21е] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (пример 129в]) с 3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропан-1-олом (J.L.Collins, M.Dezube, J.A.Oplinger, A.Jeffrey, T.M.Willson, International Patent Appl., Publication №WO 00/08002 (A1), 2000) в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{2-метил-4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропокси]фенил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде бесцветного масла [рац]-2-этокси-3-{2-метил-4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропокси]фенил}пропионовой кислоты.

МС: 422,2 (М-Н)^-, 375,9, 308,7, 222,8, 179,4.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 300 МГц, , ТМС): 1,13 (t, J=7,2, 3Н), 2,14 (квинт., J=7,2, 2H), 2,28 (s, 3Н), 2,32 (s, 3H), 2,69 (t, J=7,2, 2H), 2,92 (d×d, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,13 (d×d, J=15,2, J=4, 1H), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 1H), 3,95 (t, J=7,2, 2H), 4,03 (d×d, J=8,8, J=4, 1H), 6,68 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,71 (d, J=1,6, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,98 (d×d, J=8, J=0,8, 2H).

Пример 147

[рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 144 а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (пример 129в]) с 4-хлорметил-2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазолом (получен из 4-фтор-3-метилбензальдегида и диацетилмоноксима с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) в присутствии карбоната цезия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(4-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовой кислоты.

МС: 426,2 (М-Н)^-, 380,1, 336,5, 283,3, 255,4.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H 300 МГц, , ТМС): 1,02 (t, J=7,2, 3Н), 2,27 (s, 3H), 2,3 1 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 2,79 (d×d, J=15,2, J=8. 1H), 2,89 (d×d, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,91 (d×d, J=8, J=6,4, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,78 (d×d, J=8, J=0,8, 1H), 6,83 (d, J=0,8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,29 (t, J=8, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,89 (d×d, J=8, J=0,8, 1H), 12,65 (шир.s, 1Н).

Пример 148

[рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота

Аналогично примеру 144а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)пропионовой кислоты (пример 129в]) с 4-хлорметил-2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазолом (получен из 2-метоксибензальдегида и диацетилмоноксима с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) в присутствии карбоната цезия и иодида калия с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 120е] с выделением в виде белого твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовой кислоты.

МС: 424,3 (М-Н)^-, 380,3, 334,8, 299,3, 255,3.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, 400 МГц, , ТМС): 1,12 (t, J=7,2, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,44 (s, 3H), 2,91 (d×d, J=15,2, J=8, 1H), 3,10 (d×d, J=15,2, J=4, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,94 (s, 3Н), 3,99 (d×d, J=8, J=4, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,79 (d×d, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,41 (d×t, J=8, J=0,8, 1H), 7,90 (d×d, J=8, J=0,8, 1H).

Пример 149

[рац]-3-(4-{2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 17 а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты (пример 108б]) с 2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом (получен превращением 4-хлорбензальдегида в 2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанол аналогично последовательности, описанной в примерах с 21а] по 21д]) в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с образованием этилового эфира [рац]-3-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде бесцветного масла [рац]-3-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 484,3 (М+Н)⁺ 506,2 (M+Na)⁺ .

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,12 (t, J=7,2, 3Н), 1,73-1,79 (m, 4H), 2,37 (s, 3Н), 2,60-2,74 (m, 4H), 2,91-3,05 (m, 4H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1Н), 3,96-4,01 (m, 1H), 4,19 (t, J=6,3, 2Н), 6,61 (d, J=8,4, 1H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 7,39 (d, J=6,9, 2Н), 7,90 (d, 8,7, 2Н), очень шир.СООН.

Пример 150

а] Этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксинафталин-1-ил)пропионовой кислоты

Аналогично примеру 93а] проводили реакцию 4-бензилоксинафталин-1-карбальдегида (получен из 4-гидроксинафталин-1-карбальдегида, бензилхлорида, карбоната калия в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре) с (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлоридом [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] с образованием этилового эфира 3-(4-бензилоксинафталин-1-ил)-2-этокси-(Z,E)-акриловой кислоты. Гидрогенизацией этилового эфира 3-(4-бензилоксинафталин-1-ил)-2-этокси-(2,Е)-акр иловой кислоты аналогично примеру 91г] в виде светло-коричневого масла получали этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксинафталин-1-ил)пропионовой кислоты.

МС: 288,3 (M), 242,2, 215,3, 157,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,11 (t, J=7,0, 3Н), 1,17 (t, J=7,1, 3Н), 3,26-3,60 (m, 4H), 4,10-4,19 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 6,82 (d, J=7,6, 1H), 7,20 (d, J=7,6, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H), 8,03 (d, J=7,8, 1H), 8,24 (d, J=7,9, 1H).

б] [рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-1-ил]пропионовая кислота

Аналогично примеру 108в] этиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксинафталин-1-ил)пропионовой кислоты обрабатывали 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазолом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде с образованием этилового эфира [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-1-ил]пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-1-ил]пропионовой кислоты.

МС: 430,3 (М-Н)⁺.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,01 (t, J=7,0, 3Н), 2,47 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2Н), 3,41-3,63 (m, 2Н), 4,16 (d×d, J₁=3,9, J₂=6,9, 1H), 5,17 (s, 2Н), 6,90 (d, J=7,9, 1H), 7.30 (d, J=7,9, 1H), 7,44-7,57 (m, 5H), 8,02-8,05 (m, 3Н), 8,34 (d, J=8,2, 1H), очень шир.СООН.

Пример 151

а] Метиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(7-гидроксибензо[b]тиофен-4-ил)пропионовой кислоты

Аналогично примеру 91б] при 0°С проводили реакцию 7-бензилоксибензо[b]тиофена (получен из бензо[b]тиофен-7-ола [J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7], бензилхлорида, карбоната калия в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре) с дихлорметилметиловым эфиром в дихлорметане с образованием 7-бензилоксибензо[b]тиофен-4-карбальдегида. Обработкой 7-бензилоксибензо[b]тиофен-4-карбальдегида (этоксиэтоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлоридом и карбонатом калия в 2-пропаноле аналогично примеру 93а] получали этиловый эфир 3-(7-бензилоксибензо[b]тиофен-4-ил)-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты. Восстановлением этилового эфира 3-(7-бензилоксибензо[b]тиофен-4-ил)-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты магнием в ТГФ/МеОН (1:1) при 50°С аналогично примеру 93б] получали метиловый эфир [рац]-3-(7-бензилоксибензо[b]тиофен-4-ил)-2-этоксипропионовой кислоты, последующим удалением бензильной защитной группы диметилсульфидом и эфиратом борфторида в дихлорметане при комнатной температуре аналогично примеру 93в] в виде светло-желтого масла получали метиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(7-гидроксибензо[b]тиофен-4-ил)пропионовой кислоты.

МС: 279,0 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,12 (t, J=7,0, 3Н), 3,23-3,36 (m, 3H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,68 (s, 3Н), 4,11-4,15 (d×d, J₁ =5,5, J₂=7,7, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,63 (d, J=7,8, 1H), 7,08 (d, J=7,8, 1H), 7,45 (s, 2H).

б] [рац]-2-Этокси-3-[7-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензо[b]тиофен-4-ил]пропионовая кислота

Аналогично примеру 108в] метиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(7-гидроксибензо[b]тиофен-4-ил)пропионовой кислоты обрабатывали 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазолом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде с образованием метилового эфира [рац]-2-этокси-3-[7-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензо[b]тиофен-4-ил]пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-[7-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензо[b]тиофен-4-ил]пропионовой кислоты.

МС: 436,2 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,07 (t, J=7,0, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 3,19-3,33 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,10-4,15 (d×d, J₁ =4,1, J₂=8,3, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,0, 1H), 7,19 (d, J=8,0, 1H), 7,43-7,48 (m, 5H), 8,00-8,03 (m, 2H), очень шир.СООН.

Пример 152

[рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(4-изопролоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензо[b]тиофен-4-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 108в] метиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(7-гидроксибензо[b]тиофен-4-ил)пропионовой кислоты (пример 151а]) обрабатывали 4-хлорметил-2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазолом (получен из 4-изопропоксибензальдегида и диацетилмоноксима с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде с образованием метилового эфира [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично методу, описанному в пример 91д] с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{7-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовой кислоты.

МС: 494,1 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,07 (t, J=6,9, 3Н), 1,36 (d, J=6,3, 6Н), 2,44 (s, 3Н), 3,18-3,30 (m, 2Н), 3,38-3,44 (d×d, J₁ =4,2, J₂=14,1, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H), 4,09-4,13 (d×d, J₁=3,9, J₂=8,1, 1H), 4,58-4,66 (ш, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,86 (d, J=7,8, 1H), 6,93 (d, J=8,7, 2H), 7,18 (d, J=7,8, 1H), 7,42-7,47 (d×d, J₁=5,4, J ₂=9,9, 2H), 7,91-7,94 (d×d, J₁=1,8, J ₂=6,9, 2H), очень шир. СООН.

Пример 153

[рац]-2-Этокси-3-(7-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-4-ил)пропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(7-гидроксибензо[b]тиофен-4-ил)пропионовой кислоты (пример 151а]) с 2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом (пример 95) в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с образованием метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(7-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-4-ил)пропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-(7-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-4-ил)пропионовой кислоты.

МС: 512,2 (М-Н)^-.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 0,99 (t, J=6,9, 3Н), 1,33 (t, J=6,9, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,98 (t, J=6,3, 2H), 3,17-3,33 (m, 3Н), 3,46-3,57 (m, 1H), 3.99-4,04 (d×d, J₁=5,4, J₂ =7,5, 1H), 4,09-4,16 (q, J=6,9, 2H), 4,37 (t, J=6,3, 2H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,04-7,08 (d×d, j₁=2,1, J₂ =11,4, 1H), 7,15 (d, J=8,1, 1H), 7,49 (d, J=5,4, 1H), 7,71 (d, J=5,4, 1H), 7,76-7,81 (d×d, J₁=6,9, J₂ =12, 1H), 12,67 (s, 1H).

Пример 154

[рац]-3-(7-{2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-4-ил)-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию метилового эфира [рац]-2-этокси-3-(7-гидроксибензо[b]тиофен-4-ил)пропионовой кислоты (пример 151а]) с 2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанолом (получен превращением 4-хлорбензальдегида в 2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанол аналогично последовательности, описанной в примерах с 21а] по 21д]) в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) с образованием метилового эфира [рац]-3-(7-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-4-ил)-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде бесцветного масла [рац]-3-(7-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-4-ил)-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 484,2 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,07 (t, J=7,0, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 3,05 (t, J=6,2, 2H), 3,22-3,31 (m, 2Н), 3,39-3,45 (d×d, j ₁=4,4, J₂=14,2, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 4,09-4,13 (d×d, J₁=4,4, J₂=8,1, 1H), 4,37 (t, J=6,2, 2H), 6,71 (d, J=8,0, 1H), 7,16 (d, J=8,0, 1H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,87-7,91 (m, 2H), очень шир.СООН.

Пример 155

[рац]-3-{7-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензо[b]тиофен-4-ил}-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 108в] метиловый эфир [рац]-2-этокси-3-(7-гидроксибензо[b]тиофен-4-ил)пропионовой кислоты (пример 151а]) обрабатывали 4-хлорметил-2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазолом (получен из 4-трет-бутилбензальдегида и диацетилмоноксима с последующей обработкой POCl₃ аналогично примерам 21а] и б]) и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде с образованием метилового эфира [рац]-3-{7-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензо[b]тиофен-4-ил}-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде бесцветного аморфного твердого вещества [рац]-3-{7-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензо[b]тиофен-4-ил)-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 492,2 (М-Н)^-, 448,2.

ЯМР (CDCl₃, ¹H, , ТМС, 300 МГц): 1,07 (t, J=7,2, 3Н), 1,35 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (m, 2Н), 3,51 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,1, 1Н), 7,19 (d, J=8,1, 1H), 7,45-7,48 (m, 4H), 7,94 (d, J=8,7, 2H), очень шир.СООН.

Пример 156

(S)-2-этокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Аналогично примерам с 11а] по 11в] проводили реакцию 3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (пример 114б]) с (S)-4-бензил-3-этоксиацетилоксазолидин-2-оном и н-Bu₂ВО-ТФ с образованием (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-2-этокси-3-гидрокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-она (в соответствии с ЯМР, один из четырех изомеров значительно преобладал, в соответствии с Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353, такую конфигурацию экспериментально определяли как 2S,3R). Далее восстановлением (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-2-этокси-3-гидрокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-она триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте получали (S)-4-бензил-3-((2S)-2-этокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-он. В дальнейшем (S)-4-бензил-3-((2S)-2-этокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-он омыляли 1н. NaOH в ТГФ с выделением в виде бесцветного твердого вещества (S)-2-этокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты. Содержание превалирующего энантиомера, которое оценивали в соответствии с хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak-AD), составляло 99,3%.

МС: (М+Н⁺)^+-410,5.

ЯМР (ДМСО-d₆, ¹H, , ТМС): 1,03 (t, 3Н), 2,06 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,75 (d×d, 1H), 2,82 (d×d, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,90 (d×d, 1H), 4,18 (t, 2H), 6,69 (d×d, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (d×d, 2H), 12,6 (s, 1H).

Пример 157

(2S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примерам с 11а] по 11в] проводили реакцию 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (пример 117) с (S)-4-бензил-3-этоксиацетилоксазолидин-2-оном и н-Bu₂ВО-ТФ с образованием (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этокси-3-гидроксипропионил)оксазолидин-2-она (в соответствии с ЯМР один из четырех изомеров значительно преобладал, в соответствии с Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353, такую конфигурацию экспериментально определяли как 2S,3R). Далее восстановлением (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этокси-3-гидроксипропионил)оксазолидин-2-она триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте получали (S)-4-бензил-3-((2S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионил)оксазолидин-2-он. В дальнейшем (S)-4-бензил-3-((2S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионил)оксазолидин-2-он омыляли 1н. NaOH в ТГФ с выделением в виде бесцветного твердого вещества (2S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты. Содержание превалирующего энантиомера, которое оценивали в соответствии с хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak-AD), составляло 98,8%.

МС: (М-Н)^- 422,2.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹H, , ТМС): 1,03 (t, 3Н), 2,09 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (d×d, 1H), 2,80 (d×d, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1Н), 3,90-4,02 (m, 3Н), 6,84 (s, 2H), 7,47-7,52 (m, 3Н), 7,92 (d×d, 2H), 12,8 (s, 1H).

Пример 158

[рац]-2-Этокси-3-{3-фтор-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Аналогично примерам 114б], в] и г] проводили реакцию 3-фтор-4-гидроксибензальдегида с 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиловым эфиром метансульфоновой кислоты [РСТ (2000) WO 00/08002] с получением 3-фтор-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида. Затем обработкой 3-фтор-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (бензилоксикарбонилэтоксиметил)трифенилфосфонийхлоридом (получен аналогично методу, описанному для синтеза (бензилоксикарбонилметоксиметил)трифенилфосфонийхлорида в примере 114а]) получали бензиловый эфир 2(Z,Е)-этокси-3-{3-фтор-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}акриловой кислоты, который гидрировали с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{3-фтор-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил)пропионовой кислоты.

МС: (М-Н)^- 412,2.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹H, , ТМС): 1,03 (t, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,78 (d×d, 1H), 2,88 (d×d, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,95-4,00 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,04-7,10 (ш, 2H), 7,47-7,52 (m, 3Н), 7,92 (d×d, 2H), 12,7 (s, 1H).

Пример 159

[рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-3-пропилфенил}пропионовая кислота

Аналогично примерам 114б], в] и г] проводили реакцию З-аллил-4-гидроксибензальдегида с 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиловым эфиром метансульфоновой кислоты [РСТ (2000) WO 00/08002] с образованием 3-аллил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида. Затем в результате обработки 3-аллил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (бензилоксикарбонилэтоксиметил)трифенилфосфонийхлоридом (получен аналогично методу, описанному для синтеза (бензилоксикарбонилметоксиметил)трифенилфосфонийхлорида в примере 114а]) получали бензиловый эфир 3-{3-аллил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2(Z,Е)-этоксиакриловой кислоты, который гидрировали с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-3-пропилфенил}пропионовой кислоты.

МС: (М-Н)^- 436,3.

ЯМР (ДМСОd ₆, ¹H, , ТМС): 0,77 (t, 3Н), 1,03 (t, 3Н), 1,32-1,42 (m, 2H), 2,35 (s, 3Н), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,76 (d×d, 1H), 2,85 (d×d, 1H), 2,92 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,90 (d×d, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,97 (d×d, 1H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (d×d, 2H), 12,7 (s, 1H).

Пример 160

(2S)-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Аналогично примерам с 11а] по 11в] проводили реакцию 3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (получен из 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты аналогично примеру 114 б]) с (S)-4-бензил-3-этоксиацетилоксазолидин-2-оном и н-Bu₂ВО-ТФ с образованием (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-2-этокси-3-гидрокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-она (в соответствии с ЯМР, один из четырех изомеров значительно преобладал, в соответствии с Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353, такую конфигурацию экспериментально определяли как 2S,3R). Далее восстановлением (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-2-этокси-3-гидрокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-она триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте получали (S)-4-бензил-3-((2S)-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-он. В дальнейшем (S)-4-бензил-3-((2S)-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-он омыляли 1 н. NaOH в ТГФ с выделением в виде бесцветного твердого вещества (2S)-2-этокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты. Содержание превалирующего энантиомера, которое оценивали в соответствии с хиральной ВЭЖХ (Chiralcel-OJ), составляло 98,7%.

МС: (М-Н^-) 424,3.

ЯМР (ДМСО-d₆ , ¹H, , ТМС): 1,04 (t, 3Н), 2,36 (s, 3H), 2,75-2,87 (2×d×d, 2×1H), 2,91 (t, 2H), 3,27-3,32 (m, 1H), 3,49-3,52 (ш, 1Н), 3,72 (s, 3Н), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 6,71 (d×d, 1H), 6,84-6.87 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 3Н), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,7 (s, 1H).

Пример 161

(2S)-2-этокси-3-{2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионов ая кислота

Аналогично примерам с 11а] по 11в] проводили реакцию 2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензальдегида (получен из 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты аналогично примеру 114б]) с (S)-4-бензил-3-этоксиацетилоксазолидин-2-оном и н-Bu₂ВО-ТФ с образованием (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-2-этокси-3-гидрокси-3-{2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-она (в соответствии с ЯМР один из четырех изомеров значительно преобладал, в соответствии с Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353, такую конфигурацию экспериментально определяли как 2S,3R). Далее восстановлением (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-2-этокси-3-гидрокси-3-{2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-она триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте получали (S)-4-бензил-3-((2S)-2-этокси-3-{2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-он. В дальнейшем (S)-4-бензил-3-((2S)-2-этокси-3-(2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионил)оксазолидин-2-он омыляли 1н. NaOH в ТГФ с выделением в виде бесцветного твердого вещества (2S)-2-этокси-3-{2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.

МС: (М-Н^-) 424,5.

ЯМР (ДМСО-d ₆, ¹H, , ТМС): 1,01 (t, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,72 (d×d, 1H), 2,84 (d×d, 1H), 2,92 (t, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,89-3,92 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,44 (d×d, 1H). 6,50 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,48-7,50 (m, 3Н), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,6 (s, 1H).

Пример 162

[рац]-2-Изопропокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовую кислоту

получали в виде не совсем белого твердого вещества с t_пл 146-147°C аналогично примеру 68, но с использованием в качестве электрофильного предшественника для стадии реакции альдольной конденсации незамещенного 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-карбальдегида [получен из 4-гидроксибензо[b]тиофен-7-карбальдегида [Ger. Often. (1998) DE-A1 19711617] и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этанола в тетрагидрофуране в присутствии трифенилфосфина и ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат)].

ISN-MC: 464,1 (М-Н)⁺.

Пример 163

(S)-2-Изопропокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовую кислоту

получали в виде не совсем белых кристаллов с t _пл 167-168°C аналогично примеру 11, но с использованием на стадии а] в качестве предшественника для реакции конденсации (S)-4-бензил-3-изопропоксиацетилоксазолидин-2-она вместо (S)-4-бензил-3-метоксиацетилоксазолидин-2-она. Первый реагент получали аналогично примеру 65 из изопропоксиуксусной кислоты и (S)-4-бензил-2-оксазолидинона.

ISN-MC: 464,2 (M-Н)⁺.

Пример 164

а] Этиловый эфир [рац]-3-(3-аллил-4-гидроксинафталин-1-ил)-2-этоксипропионовой кислоты

0,87 г (2,65 ммоль) этилового эфира [рац]-3-(4-аллилоксинафталин-1-ил)-2-этоксипропионовой кислоты [получен из этилового эфира [рац]-2-этокси-3-(4-гидроксинафталин-1-ил)пропионовой кислоты (пример 150а] и аллилбромида, карбоната калия в ацетоне при 60°С] перемешивали без какого-либо растворителя в течение 2 ч при 160°С. Образовавшийся темный осадок очищали экспресс-хроматографией (силикагель, гексан/AcOEt в соотношении 4:1) с выделением в виде желтого масла 0,82 г (94%-ный выход) этилового эфира [рац]-3-(3-аллил-4-гидроксинафталин-1-ил)-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 327,2 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 1,10 (t, J=7, 3Н), 1,18 (t, J=7, 3Н), 3,23-3,35 (m, 3H), 3,42-3,44 (d, J=5, 1Н), 3,53-3,57 (m, 2H), 4,10-4,18 (m, 3Н), 5,20-5,27 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 8,00-8,03 (ш, 1Н), 8,20-8,23 (m, 1H).

б] [рац]-3-{3-Аллил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-этоксипропионовая кислота

Аналогично примеру 17а] проводили реакцию этилового эфира [рац]-3-(3-аллил-4-гидроксинафталин-1-ил)-2-этоксипропионовой кислоты с 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этанолом в тетрагидрофуране в присутствии трифенилфосфина и ДБАД (дитрет-бутилазодикарбоксилат) с образованием этилового эфира [рац]-3-(3-аллил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-этоксипропионовой кислоты, который в дальнейшем омыляли аналогично примеру 91д] с выделением в виде бесцветного твердого вещества [рац]-3-{3-аллил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-этоксипропионовой кислоты.

МС: 484,3 (М-Н)^-.

ЯМР (CDCl ₃, ¹H, , ТМС): 0,97-1,02 (t, J=7, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 3,08-3,22 (m, 4H), 3,43-3,59 (m, 4H), 4,12-4,16 (d×d, J₁ =3,5, J₂=9, 1Н), 4,23-4,27 (t, J=6,5, 2Н), 5,00-5,06 (m, 2Н), 5,92-6,01 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 5H), 8,00-8,10 (m, 4H), очень шир.СООН.

Пример А

Обычным путем могут быть изготовлены таблетки, содержащие следующие компоненты, мг:

Соединение формулы I	10,0-100,0
Лактоза	25,0
Кукурузный крахмал	75,0
Тальк	4,0
Стеарат магния	1,0

Пример Б

Обычным путем могут быть изготовлены капсулы, содержащие следующие компоненты, мг:

Соединение формулы I	25,0
Лактоза	150,0
Кукурузный крахмал	20,0
Тальк	5,0

Пример В

Растворы для инъекций могут характеризоваться следующим составом, мг:

Соединение формулы I	3,0
Желатина	150,0
Фенол	4,7
Вода для растворов для инъекций	До объема 1,0 мл