пролекарства антибиотика 7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефемкарбоновой кислоты

Формула изобретения

1. Соединение формулы

где R^'1 является водородом;

R^'2 представляет собой ацильную группу, за исключением глицила, которая расщепляется ферментом млекопитающих.

2. Соединение по п.1, в котором

R^'2 является выбранным из группы, состоящей из -C(O)-R⁸⁸, -C(O)-OR ⁸⁹, -C(O)-CH(NHR^'3)-alk₄, и

где R⁸⁸ является

или

R^'3 является выбранным из группы, состоящей из водорода, -C(O)-OR⁸⁹ и -C(O)-CH(NH ₂)-alk₄;

alk₄ является выбранным из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила, где алкил является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, фенила, -СООН, -C(O)-OR⁸⁹, -С(O)NH₂, -ОН, -SH, -NH₂, и ;

R⁸⁹ является выбранным из группы, состоящей из бензгидрила, третбутила, аллила, n-нитробензила, бензила, n- или о-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, третамила, тритила, 4-метокситритила, 4,4'-диметокситритила, триметилсилила, третбутилдиметилсилила, -(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

3. Соединение по п.2, в котором

R^'3 является выбранным из группы, состоящей из водорода, метила и -С(O)СН(NH₂)СН₃.

4. Соединение по п.2, где

alk₄ является выбранным из группы, состоящей из водорода, -СН₃, -СН(СН ₃)₂, -СН₂OH, -CH₂NH ₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH ₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂ CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH ₂COOH, -СН₂СН₂СООН, -CH₂ -C(O)NH₂, -CH₂CH₂-C(O)NH ₂,

и

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-орнитиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-пролиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-N-(L)-аланиламино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L,L)-аланилаланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспартиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N(L)-аланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-(N -метил)аланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-гистидиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-валиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-лизиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-сериламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N(L)-глутаминиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты, и,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-Н-((5-метил-1,3-диоксолан-4-ен-2-он-4-ил)метоксикарбонил) аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

6. Соединение по п.5, выбранное из группы, состоящей из

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-орнитиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L,L)-аланилаланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспартиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-лизиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-глутамиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты; и,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-Н-((5-метил-1,3-диоксолан-4-ен-2-он-4-ил)метоксикарбонил)аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

7. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспартиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновая кислота формулы:

или ее фармацевтически приемлемая соль.

8. Фармацевтическая композиция для применения при лечении или профилактике бактериальной инфекции, содержащая эффективное количество одного или более соединений по любому из пп.1-7.

9. Композиция по п.8, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

10. Композиция по п.8 или 9, где бактериальная инфекция является бактериальной инфекцией, устойчивой к -лактамному антибиотику.

11. Композиция по п.10, где бактериальной инфекцией, устойчивой к -лактамному антибиотику, является бактериальная инфекция, устойчивая к метициллину, ампициллину или ванкомицину.

12. Композиция по п.10, где бактериальная инфекция является инфекцией, вызываемой Staphylococcus или Enterococcus видами бактерий.

13. Композиция по п.12, где Staphylococcus или Enterococcus виды бактерий являются устойчивыми к одному или более другим -лактамным антибиотикам.

14. Композиция по п.13, где Staphylococcus виды являются S.aureus Col (Meth^R )bla-), S.aureus 76 (Meth^R(bla+), S.aureus ATCC 29213, S.Aureus АТСС 25913, S.Aureus ATCC 32432 или S.Aureus CoIBA.

15. Композиция по п.13, где Enterococcus виды являются E.faecium ATCC 35667 или E.faecalis ATCC29212.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к органической химии, медицинской химии, биохимии и медицине. В частности, оно относится к пролекарствам антибиотиков цефалоспоринового ряда, когда указанные пролекарства являются существенно более растворимыми в воде, чем исходный антибиотик, который среди других преимуществ, обладает преимуществом парентерального введения. Пролекарства легко преобразовываются в физиологических условиях с получением исходного антибиотика.

Уровень техники

Следующее далее описание дает возможность понять настоящее изобретение. За прошлые три десятилетия для клинического применения стали доступными множество антибиотиков. Тем не менее, смешанное применение указанных антибиотиков привело к повышению устойчивости ряда клинически важных бактериальных штаммов, таких как Salmonella, S.pneumoniae, Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus и Pseudomonas. Скорость развития устойчивости резко возросла в последние годы. Среди разнообразных классов антибиотиков, которым присуще увеличение роста устойчивости, цефалоспорины были особенно яркими представителями.

Непосредственно после 1965, более чем 70 цефалоспоринов стали доступными для клинического применения при лечении бактериальных инфекций. Их способ действия включает ингибирование бактериального пептидогликанового биосинтеза, являющегося важным этапом в создании оболочки клетки. Устойчивость к цефалоспоринам определяется прежде всего тремя механизмами: (а) через развитие -лактамаз, которые расщепляют -лактамные кольца, таким образом дезактивируя антибиотик; (b) через изменения в составе стенки клетки, которые приводят к снижению проникновения антибиотика; и (с) через изменения в пенициллинсвязанных белках (PBPs), приводящие к ослаблению связывания PBPs с -лактамами, где связывание является существенным для ингибирования биосинтеза клеточной оболочки с помощью -лактамов.

Примерами бактерий, которые оказываются устойчивыми из-за недостаточного РВР связывания, являются метициллиноустойчивый Staphylococcus aureus ("MRSA") и Enterococci. Устойчивость у MRSA появляется из-за присутствия высоких уровней измененного РВР, РВР2а, которые показывают низкое связывание с -лактамами. Попытки обойти этот механизм устойчивости привел к открытию множества новых антибактериальных соединений.

К соединениям, которые, как показано, являются эффективными против бактерий, чья устойчивость определяется низким связыванием с РВР, относятся те, которые описаны в находящихся на рассмотрении Международной заявке PCT/US95/03976 и в заявках на патент US 08/222262, от 1 апреля, 1994; 08/369798, от 6 января, 1995; 08/413713, 08/413714, 08/415065, 08/413712, 08/415064 и 08/415069, все от 29 марта. 1995; 08/455969, от 31 мая, 1995; 08/457673, от 1 июня, 1995; 08/940508 и 08/937812, обе от 29 сентября, 1997; 08/730041, 08/730039, 08/728232, 08/430042, 08/728233 и 08/730040, все от 11 октября, 1996 и 08/842915, от 17 апреля, 1997; все они являются включенными в настоящее описание в виде ссылок, включая все рисунки.

Класс соединений, который продемонстрировал активность против -лактамов, в особенности, устойчивых к цефалоспорину бактерий, относится к 7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефемкарбоновым кислотам, описанным в US 6025352, который также включен в качестве ссылки в настоящее описание, включая любые рисунки. Среди 7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефемкарбоновых кислот особенно активным соединением является (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-(2-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоновая кислота (I):

Однако, демонстрируя высокий уровень активности против -лактам-устойчивых бактериальных штаммов in vitro, применение 1 in vivo ограничено из-за его относительно низкой растворимости в воде, что, в свою очередь, ограничивает доступные способы его введения. То есть растворимость 1 в воде при или около нейтральном значении рН, например рН от около 5 до около 7, является недостаточным.

Имеется потребность в производном 1, которое лучше растворимо в воде при рН около или нейтральном, но которое имеет ту же самую высокую бактерицидную активность, как 1, или которое легко переходит в само соединение 1 in vivo. Настоящее изобретение обеспечивает такое производное 1.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к пролекарствам 1, которые проявляют удивительную растворимость в воде и являются легко биоконвертируемыми in vivo в соединение предшественник.

Таким образом, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям формулы:

где:

R^'1 выбирают из группы, состоящей из водорода и -С(O)СН(NH₂)СН₃ ; и

R^'2 выбирают из группы, состоящей из водорода и ацильной группы, которая расщепляется ферментом, имеющимся у млекопитающих.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к описанным соединениям, где:

R^'2 выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)-R⁸⁸ , -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)-CH(NHR'³)-alk ₄, и

где:

R⁸⁸ представляет собой или

R^'3 выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)-OR⁸⁹ и -C(O)-CH(NH₂)-alk ₄;

alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила, где указанный алкил является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, фенила, -СООН, -C(O)-OR ⁸⁹, -C(O)NH₂-, -OH, -SH, -NH₂, и ; где

R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, n- или о-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, трет-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4'-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, -(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к описанным выше соединениям, в которых R^'3 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и -C(O)CH(NH ₂)CH₃.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к описанным выше соединениям, в которых alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода, -СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂OH, -CH₂ NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH ₂CH₂CH₂CH₂NH₂ , -CH₂СООН, -СН₂СН₂СООН, -CH ₂-C(O)NH₂, -CH₂CH₂-C(O)NH ₂, и .

Фармацевтически приемлемые соли любого из описанных выше соединений являются также объектом настоящего изобретения.

Объектом настоящего изобретения также является соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-орнитиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-пролиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-N-(L)-аланиламино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L,L)-аланилаланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-глициламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспартиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-(N -метил)аланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-гистидиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-валиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-лизиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-сериламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-глутамиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-глутаминиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-((5-метил-1,3-диоксолан-4-ен-2-он-4-ил)метоксикарбонил)аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты:

Еще одним из объектов настоящего изобретения является соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-орнитиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L,L)-аланилаланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспартиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-лизиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-глутамиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты; и,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-((5-метил-1,3-диоксолан-4-ен-2-он-4-ил)метоксикарбонил)аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

И, наконец, объектом настоящего изобретения является соединение (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспартиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновая кислота:

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли любого из соединений настоящего изобретения.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция для применения при лечении бактериальной инфекции у пациента, включающая одно или более соединений настоящего изобретения.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, включающая соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Объектом настоящего изобретения также является композиция для применения при лечении бактериальной инфекции у человека, включающая одно или более соединений настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к композиции для применения при лечении бактериальной инфекции у человека, дополнительно включающей фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к описанным выше композициям, которые являются полезными при лечении устойчивых к -лактамным антибиотикам бактериальных инфекций.

Устойчивыми к -лактамным антибиотикам бактериальными инфекциями являются бактериальные инфекции, устойчивые к метицилину, ампициллину или ванкомицину, что является аспектом настоящего изобретения.

Кроме того, те бактериальные инфекции, которые вызываются Staphylococcus или Enterococcus видами бактерий, являются еще одним аспектом настоящего изобретения.

Staphylococcus или Enterococcus виды являются устойчивыми по отношению к некоторым или ко всем другим -лактамным антибиотикам в еще одном аспекте настоящего изобретения.

Устойчивые Staphylococcus виды представляют собой S.aureus Col (Meth^R)(bla-), S.aureus 76 (Meth ^R)(bla+), S.aureus ATCC 29213, S.Aureus ATCC 25913, S.Aureus ATCC 32432 или S.Aureus CoIBA в следующем аспекте настоящего изобретения.

Устойчивые Enterococcus виды представляют собой Е.faecium ATCC 35667 или Е.faecialis ATCC 29212 в одном из аспектов настоящего изобретения.

И, наконец, композиции, предназначенные для применения при профилактике больных для предотвращения бактериальных инфекций, также являются аспектом настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Краткое описание рисунков

Чертеж демонстрирует растворимость в воде исходного антибиотика, соединения 1 в его цвиттерионной форме (2) в сравнении с его пролекарством по настоящему изобретению - соединением 3:

Определения

Как используют в настоящем изобретении, термин "алкил" относится к насыщенным алифатическим углеводородным, прямым и разветвленным группам. Предпочтительно, алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода (в том случае, когда указан числовой интервал, например "1-20", то это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и так далее, вплоть до и включая 20 атомов углерода). Более предпочтительно средний размер алкила составляет от 1 до 10 атомов углерода. Более предпочтительно алкил является низшим алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры, без ограничения, незамещенных алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор.-бутил, изо-бутил, трет-бутил и 2-метилпентил. В случае замещения замещающие(ая) группы(а) могут быть, без ограничения, одной или более независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, низшего алкокси, карбокси, карбонила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, меркапто, алкилтио, амино, амидо, изотиоуреидо, амидино, гуанидино, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного арилтио, необязательно замещенного 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 атомов азота в кольце, необязательно замещенного 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и необязательно замещенной 5- или 6-членной гетероалициклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры, без ограничения, замещенных алкильных групп включают трифторметил, 3-гидроксигексил, 2-карбоксипропил, 2-фторэтил, карбоксиметил, 4-цианобутил, 2-гуанидиноэтил и 3-N,'N'-диметилизотиоуронийпропил.

"Циклоалкильная" группа относится к 3-8-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу и полностью углеродному 5-членному/6-членному или 6-членному/6-членному конденсированному бициклическому кольцу или мультициклической конденсированной кольцевой ("конденсированная" кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе обладает смежной парой атомов углерода с каждым другим кольцом в системе) группе, где одно или более колец может содержать одну или большее число двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной -электронной системы. Примеры, без ограничения, циклоалкильных групп представляют собой циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан и циклогептатриен. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая(ие) группа(ы) могут быть, без ограничения, одной или более независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, алкилтио, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арилтио, амино, амидо, карбокси, карбонила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 атомов азота в кольце, необязательно замещенного 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и необязательно замещенной 5- или 6-членной гетероалициклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.

"Алкенильная" группа относится к алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, состоящей по крайней мере из двух атомов углерода и по крайней мере одной углерод-углеродной двойной связи.

"Алкинильная" группа относится к алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, состоящей по крайней мере из двух атомов углерода и по крайней мере из одной углерод-углеродной тройной связи.

"Арильная" группа относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической кольцевой (то есть кольца которой имеет общую пару атомов углерода) группе, имеющей полностью сопряженную -электронную систему. Примеры, без ограничения, арильных групп представляет собой фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая(ие) группа(ы) могут быть без ограничения одной или более независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, (галоген) ₃С-, галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, алкилтио, циано, нитро, амино, амидо, карбокси, карбонила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 атомов азота в кольце, необязательно замещенного 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенной 5- или 6-членной гетероалициклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры, без ограничения, замещенных арильных групп представляют собой бифенил, йодобифенил, метоксибифенил, антрил, бромофенил, йодофенил, хлорофенил, гидроксифенил, метоксифенил, формилфенил, ацетилфенил, трифторметилтиофенил, трифторметоксифенил, алкилтиофенил, триалкиламмонийфенил, амидофенил, тиазолилфенил, оксазолилфенил, имидазолилфенил, имидазолилметилфенил, цианофенил, пиридилфенил, пирролилфенил, пиразолилфенил, триазолилфенил и тетразолилфенил.

Как используют в настоящем изобретении, "гетероарильная" группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой (то есть кольца имеют смежную пару атомов) группе, имеющей в кольце(ах) один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и дополнительно имеющей сопряженную -электронную систему. Примеры, без ограничения, гетероарильных групп представляют собой пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин, изохинолин, пурин и карбазол. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая(ие) группа(ы) может быть без ограничения, одной или более независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, (галоген)₃С-, галогена, гидрокси, низшего алкокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, нитро, амино, амидо, карбокси, карбонила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. Примерами замещенных гетероарильных групп являются, без ограничения, 2-аминотиазол-4-ил, 2-амино-5-хлоротиазол-4-ил, 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 2,3-диоксопиперазинил, 4-алкилпиперазинил, 2-йод-дибензфуранил и 3-гидрокси-4-дибензтиенил.

"Гетероалициклическая" группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, имеющей в кольце(ах) один или большее число атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Кольца могут также иметь одну или более двойных связей. Однако кольца не имеют полностью сопряженной -электронной системы. Гетероалициклическое кольцо может быть замещенным или незамещенным. В случае замещения замещающая(ие) группа(ы) может быть без ограничения, одной или более независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, (галоген)₃ С-, галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, алкилтио, циано, нитро, амино, амидо, карбокси, карбонила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила.

"Гидрокси" группа относится к -ОН группе.

"Алкокси" группа относится как к -O-(незамещенной алкильной), так и к -O-(незамещенной циклоалкильной) группе.

"Арилокси" группа относится как к -O-арильной, так и к -O-гетероарильной группе, как они определены в настоящем изобретении.

"Меркапто" группа относится к -SH группе.

"Алкилтио" группа относится как к (незамещенной алкильной)S-, так и к (незамещенной циклоалкильной)S-группе.

"Арилтио" группа относится как к -S(арильной), так и к -S(гетероарильной группе), как они определены в настоящем изобретении.

"Галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду.

"Циано" группа относится к -C N группе.

"Нитро" группа относится к -NO ₂ группе.

"Амино" группа относится к NRR' группе, где R и R' являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероалициклической группы.

"Амидо" группа относится к -C(O)NRR', где R и R' имеют описанное выше значение.

"Карбокси" группа относится к -СО(O)Н группе.

"Карбонильная" группа относится к -С(O)Н группе.

"Ацильная" группа относится к -C(O)R группе, в которой R представляет собой водород или алкил, как определено выше, такой как формил, ацетил, пропионил или бутирил.

"Алкилкарбонильная" группа относится к -С(O)(алкильной) группе.

"Алкоксикарбонильная" группа относится к -С(O)(O-алкильной) группе.

"Триалкилсилильные" группы относятся к RR'R''Si-группе, где R, R ¹ и R'' представляют собой алкил, как определено выше.

"Триалкиламмониевая" группа относится к [PR'R''N-]⁺, где R, R' и R'' представляют собой алкил, как определено выше.

Термин "способ" относится к методам, раскрывающим технические приемы и процедуры для выполнения поставленной задачи, включая, но не ограничиваясь, теми методами, техническими приемами и процедурами, которые известны каждому специалисту или легко могут быть развитыми из указанной методики, технических приемов и процедур, известных средним специалистам в химической, фармацевтической, биологической, биохимической и медицинской областях техники.

"Фармацевтическая композиция" означает смесь одного или большего числа соединений, описанных в настоящем изобретении, или его физиологически приемлемых солей, с другими химическими компонентами, такими как физиологически приемлемые носители и наполнители. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм.

Как используют в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемая соль относится к любому из соединений настоящего изобретения в его катионной или анионной форме вместе с соответствующим противоионом. Соединение настоящего изобретения может существовать в виде отдельной или дважды заряженной частицы, в последнем случае она будет образовывать соль с двумя противоионами, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают (1) неорганические соли, такие как соль натрия, соль калия, хлорид, бромид, иодид, нитрат, фосфат или сульфат; (2) соли карбоновых кислот, такие как ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, малеат или фумарат; (3) алкилсульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, н-пропилсульфонат или изопропилсульфонат; и (4) гидроксикарбоксилаты, такие как лактат, малат и цитрат. Соли, в которых соединение настоящего изобретения находится в виде катиона, получают путем взаимодействия соединения с органической или неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и подобные. Используемая кислота обеспечивает анион. Соли, в которых соединение по настоящему изобретению является анионом, получают путем взаимодействия любого соединения изобретения с органическим или неорганическим основанием, таким как бензатен, хлоропрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин и гидроксид, алкоксид, карбонат, бикарбонат, сульфат, бисульфат, амид, алкиламид или диалкиламидные соли лития, натрия, калия, магния, кальция, алюминия и цинка. Основание обеспечивает катион.

"Пролекарство" относится к соединению, которое преобразуется в лекарственное средство предшественник in vivo. Пролекарства являются часто полезными в некоторых ситуациях, поскольку они могут быть введены легче, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, быть биодоступными для орального введения, в то время как исходный лекарственный препарат - нет. Пролекарство может также иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях, по сравнению с лекарственными средствами предшественниками. Примером пролекарства без ограничения может быть соединение по настоящему изобретению, которое вводится как сложный эфир ("пролекарство"), чтобы способствовать проникновению через клеточную мембрану, где растворимость в воде является нежелательной с точки зрения подвижности, но затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного начала, уже внутри клетки, где растворимость в воде является преимуществом.

Еще одним примером пролекарства может быть отдельная аминокислота или короткий полипептид, например, без ограничения, полипептид из 2-10 аминокислот, связанный через конечную аминогруппу с карбоксильной группой соединения или через карбоксильную группу аминокислоты с аминогруппой соединения, как имеет место в случае с соединениями настоящего изобретения. Соединение, таким образом сформированное, затем преобразуется in vivo с выделением активной молекулы.

Как используют в настоящем изобретении, "физиологически приемлемый носитель" относится к носителю или разбавителю, который не вызывает существенного раздражения в организме и не снижает биологическую активность и свойства введенного соединения.

"Наполнитель" относится к инертному веществу, которое добавляют в фармацевтическую композицию, что в дальнейшем способствует введению соединения. Примеры наполнителей, без ограничения, включают карбонат кальция, фосфат кальция, разнообразные сахара и виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.

"In vitro" относится к процессам, осуществляемым в искусственной окружающей среде такой как, например, без ограничения, опытная пробирка или чашка Петри, содержащая культурную среду.

"In vivo " относится к процессам, происходящим в живом организме, таком как, без ограничения, мышь, крыса, собака, кошка, кролик, корова, свинья, лошадь или человек.

Как используют в настоящем изобретении, "бактериальная инфекция" относится к образованию существенной популяции патогенных бактерий у пациента, которая оказывает вредное воздействие на здоровье и благополучие пациента и/или приводит к появлению видимых симптомов, связанных с определенными бактериями.

Как используют в настоящем изобретении, термины "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика" относятся в первую очередь к способу защиты организма от бактериальных инфекций.

Как используют в настоящем изобретении, термины "лечить", "обработка" и "лечение" относятся к способу облегчения или прекращения воздействия бактериальных инфекций и/или их сопутствующих симптомов.

Как используют в настоящем изобретении, "вводить", "прием" или "введение" относится к доставке соединения или его соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение или его соль в организм с целью профилактики или лечения бактериальных инфекций.

Термин "пациент" относится к любому живому организму, способному быть инфицированным с помощью бактерий. В частности, "пациент" относится к млекопитающим, таким как собака, кошка, лошадь, корова, свинья, кролик, коза или овца. В особенности, термин "пациент" в настоящем изобретении относится к человеку.

Термин "терапевтически эффективное количество", как используют в настоящем изобретении, относится к такому количеству вводимого соединения, которое облегчает до некоторой степени один или большее число симптомов, обнаруженных при лечении. В отношении лечения бактериальных инфекций, терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения, которое (1) уменьшает, предпочтительно прекращает размножение бактерий в организме у пациента, (2) ингибирует (то есть замедляет до некоторой степени, предпочтительно останавливает) размножение бактерий, (3) ингибирует до некоторой степени (то есть замедляет до некоторой степени, предпочтительно останавливает) распространение инфекции, вызванной бактериями и/или, (4) уменьшает до некоторой степени (предпочтительно, устраняет) один или большее число симптомов, связанных с бактериальной инфекцией.

Термин "профилактически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, которое (1) поддерживает сниженный уровень популяции бактерий; (2) поддерживает уровень ингибирования размножения бактерий; (3) поддерживает уровень ингибирования распространения инфекции и/или (4) поддерживает уровень облегчения одного или большего числа симптомов, связанных с бактериальной инфекцией, достигнутый с помощью введения терапевтически эффективного количества соединения.

Термин "бета-лактам устойчивые бактерии" относится к бактериям, против которых бета-лактамный антибиотик имеет минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) больше, чем 32 мг/мл.

Синтез

Соединение 1 синтезируют, используя хорошо известные в органической химии реакции и процедуры из легко доступных материалов. Описания, такие как (без ограничения) March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure (McGraw-Hill, latest edition); Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, latest edition); Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, latest edition) and G.I.Georg, The Organic Chemistry of -Lactams (VCH Publishers, latest edition), раскрывают достаточно полно направление синтеза 1. Способ получения 1 может также быть найден в US 6025352, который полностью введен в виде ссылки в настоящее описание, включая любые рисунки. Следующие примеры являются типичными для такого синтеза:

А. (Z)-2-(2-Амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)уксусная кислота.

К раствору (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)-уксусной кислоты (5.81 г, 13.47 ммоль) в ДМФА (30 мл) при комнатной температуре добавляют N-хлорсукцинимид (1.80 г, 13.47 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливают в воду (500 мл), и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и этилацетатом и сушат в вакууме, чтобы получить 4.43 г (71%) названного соединения: ¹³С ЯМР (CDCl₃) 108.5, 125.6, 126.2, 126.6, 127.3, 134.7, 141,8, 146.5, 162.1, 163.3.

В. Дифенилметиловый эфир (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)-ацетамидо]-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К раствору соли толуолсульфоновой кислоты дифенилметилового эфира 7-амино-3-хлорцефалоспориновой кислоты (5.0 г, 8.72 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют пиридин (0.63 г, 10.0 ммоль), затем (Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) уксусную кислоту (5.81 г, 13.47 ммоль). Полученную суспензию охлаждают до -15°С и дополнительно вводят пиридин (1.42 г, 22.5 ммоль), затем по каплям добавляют оксихлорид фосфора (1.64 г, 17.5 ммоль), поддерживая температуру реакции ниже -10°С. Через 30 минут добавляют этилацетат (200 мл), затем воду (150 мл). Водный слой тщательно экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью флеш хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан 3:1), чтобы получить названное соединение (5.37 г, 65%): ¹Н ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) 3.35 (д, 1Н, J=18), 3.68 (д, 1Н, J=18), 5.07 (д, 1Н, J=5), 5.80 (уширенный синглет, 2Н), 6.04 (дд, 1Н, J=9,5), 7.03 (с, 1Н), 7.06 (д, 1Н, J=9), 7.22-7-50 (м, 25Н).

С. Дифенилметиловый эфир (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)-ацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К раствору дифенилметилового эфира (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенил-метоксиимино)ацетамидо]-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты (4.0 г, 4.72 ммоль) в ДМФА (30 мл) при -20°С добавляют в один прием порошкообразный гидрат гидросульфида натрия (1.10 г, 19.6 ммоль). Через 15 минут реакционную смесь выливают в 0.5 М раствор монофосфата натрия (приблизительно 100 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой тщательно промывают водой. После концентрирования в вакууме получают сырой названный продукт в виде желтой пены 3.8 г (95%):

¹H ЯМР (CDCl ₃/CD₃OD) 3.38 (д, 1Н, J=15), 4.43 (д, 1Н, J=15), 5.03 (д, 1Н, J=5), 5.80 (д, 1Н, J=5), 5.99 (уширенный синглет, 1Н), 6.80 (с, 1Н), 7.05-7.50 (м, 25Н).

D. Гидрохлорид-хлорметил-4-хлорпиридина

Тионилхлорид (0.714 мл, 9.78 ммоль) добавляют при комнатной температуре в сухой ДМФА (7 мл). Через 30 минут раствор через канюлю переносят в раствор 3-гидроксиметил-4-хлорпиридина (700 мг, 4.89 ммоль) в ДМФА (3 мл). Через 45 минут продукт осаждают добавлением сухого эфира (100 мл), промывают эфиром и затем сушат в вакууме, что дает 813 мг (84%) названного соединения:

¹H ЯМР (CD₃OD) 5.00 (с, 2Н), 8.31 (д, 1Н, J=5), 8.99 (д, 1Н, J=5), 9.18 (с, 1Н).

Е. 3-(N-трет-Бутоксикарбониламиноэтилтиометил)-4-хлоропиридин.

К раствору гидрохлорида 3-хлорометил-4-хлорпиридина (513 мг, 2.59 ммоль) в ДМФА (6 мл) при комнатной температуре добавляют иодид натрия (386 мг, 2.59 ммоль), диизопропилэтиламин (1.12 мл, 6.47 ммоль) и 2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этантиол (458 мг, 2.59 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь разделяют между разбавленной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что дает 750 мг маслянистого продукта (96%), который используют на следующем этапе без дальнейшей очистки:

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 1.43 (с, 9Н), 2.61 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3.81 (с, 2Н), 490 (уширенный синглет, 1H), 7.35 (д, 1Н, J=4), 8.40 (д, 1Н, J=4), 8.57 (с, 1Н).

F. Дифенилметиловый эфир (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)-ацетамидо]-3-[3-N-трет-бутоксикарбониламиноэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К раствору дифенилметилового эфира (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)ацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (650 мг, 0.777 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют 3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтилтиометил)-4-хлорпиридина (242 мг, 0.80 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разделяют между водой и этилацетатом. Органический слой тщательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью радиальной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол; об./об., 50/1), получая 220 мг названного соединения (26%):

¹Н ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) 1.23 (с, 9Н), 2.32 (т, 2Н, J=6), 2.98 (д, 1Н, J=18), 3.06 (м, 2Н), 3.40 (д, 1Н, J=18), 3.46 (с, 2Н), 5.03 (д, 1Н, J=5), 5.52 (уширенный синглет, 1Н), 5.94 (д, 1Н, J=5), 6.80 (с, 1Н), 6.90 (д, 1Н, J=6), 7.00-7.22 (м, 25Н), 8.01 (д, 1Н, J=6), 8.08 (с, 1Н).

G. Соль метансульфоновой кислоты (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[3-(аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К охлажденному раствору (0°С) дифенилметилового эфира (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)ацетамидо]-3-[3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1.00 г, 0.907 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и анизоле (1.0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (13 мл). Через 1.5 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре и масляный остаток растворяют в 98% муравьиной кислоте (20 мл). Через 4 часа при комнатной температуре муравьиную кислоту удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде (25 мл). Нерастворимый продукт удаляют путем центрифугирования. Супернатант очищают на НР20 колонке элюируя водой, затем 0.1 М водным ацетатом аммония, затем, наконец, продукт элюируют смесью 1:4 ацетонитрил/вода. Элюат концентрируют до около 1/10 от первоначального объема и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, что дает цвиттерионный продукт (260 мг). Метансульфонатную соль получают с помощью суспендирования цвиттерионного продукта в воде (15 мл), с последующим добавлением метансульфоновой кислоты (1,0 М в воде, 0,98 экв.) и ацетонитрила (5 мл). После выпаривания полученный раствор сушат, остаток растворяют в воде (30 мл) и центрифугируют, чтобы удалить нерастворимый продукт, и супернатант лиофилизуют, что дает названное соединение (274 мг, 44%).

¹Н ЯМР (D₂O) 3.11 (с, Н), 3.19 (м, 2Н), 3.52 (м, 2Н), 3.67 (д, 1Н, J=17), 4,22 (д, 1Н, J=17), 4.33 (с, 2Н), 5.76 (д, 1Н, J=4), 6.29 (д, 1H, J=4), 7.93 (д, 1Н, J=4), 8.78 (д, 1Н, J=4), 8.87 (с, 1Н).

Пролекарства 1, которые являются предметом настоящего изобретения, могут также быть получены с помощью стандартной методики органического синтеза, приведенной в описанных выше статьях. Далее следуют примеры такого получения. Продемонстрированный синтез не должен быть рассмотрен как ограничение возможностей настоящего изобретения одним из способов, каким бы он ни был. То есть другие пролекарства и другие подходы к их синтезу станут очевидными для тех квалифицированных специалистов в данной области техники, исходя из настоящего изобретения; указанные пролекарства и их синтез находятся внутри границ настоящего изобретения.

1. Двойная соль (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)- -глутамиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Раствор дифенилметилового эфира (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (354 мг, 0.41 ммоль) и 4-хлор-3-{2-[N-(L)- -(N-трет-бутоксикарбонил)-( -трет-бутокси)глутамил]-аминоэтилтиометил}пиридина (183 мг, 0.41 ммоль) в ДМФА (2.5 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 3 часов и разбавляют этилацетатом (25 мл). Реакционную смесь тщательно промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем (элюируя гексаном/этилацетатом при 2:1, затем при 1:3), чтобы получить желаемый продукт конденсации в виде маслянистого твердого вещества (107 мг). Проводят снятие защиты в стандартных условиях (трифторуксусная кислота, дихлорметан, триэтилсилан) и названный продукт осаждают путем добавления диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают, тщательно промывают диэтиловым эфиром и сушат, чтобы получить названное соединение (48 мг).

¹Н ЯМР (CD ₃OD): 2.25-2.37 (м, 2Н), 2.65 (т, 2Н, J=8), 2.80-2.96 (м, 2Н), 3.58-3.78 (м, Н), 4.08-4.20 (м, 4Н), 5.58 (д, 1Н, J=8), 6.20 (д, 1Н, J=8), 7.80 (д, 1Н, J=8), 8.62 (д, 1H, J=8), 8.91 (с, 1Н).

2. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)- -(N-трет-бутокеикарбонил)-( -трет-бутокси)аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновая кислота

К перемешиваемой суспензии (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты (8.6 г, 14.28 ммоль) в ДМФА (25 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (2.0 мл, 14.5 ммоль), а затем добавляют раствор N-трет-бутоксикарбонил-[ -(N-гидроксисукцинимид)-эфир]- -трет-бутилового эфира аспарагиновой кислоты (5.5 г, 14.28 ммоль) в ДМФА (25 мл). Через 30 минут к реакционной смеси добавляют ледяную воду (200 мл), а затем - соляную кислоту (1.0 М, 14.3 мл). Образуется осадок, который отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат при пониженном давлении, что дает сырой продукт в виде желтоватого твердого вещества (10.0 г).

3. Натриевая соль (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)- -аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К перемешиваемой суспензии сырой (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)- -(N-трет-бутоксикарбонил)-( -трет-бутокси)-аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновой кислоты (11.8 г, 13.52 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре добавляют триэтилсилан (66 мл), а затем трифторуксусную кислоту (200 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 2.5 часов. После удаления растворителей при пониженном давлении маслянистый остаток повторно растворяют в этилацетате (50 мл) и трифторацетатную соль продукта осаждают путем добавления диизопропилового эфира (100 мл). Осадок отфильтровывают, тщательно промывают диизопропиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, чтобы получить сырую соль трифторацетата в виде желтого твердого вещества (15.0 г). Раствор сырого продукта (в 600 мл воды с помощью водного раствора бикарбоната натрия доводят до значения рН 6.0) загружают на препаративную колонку с обращенной фазой, которую элюируют ацетонитрил/фосфатой буферной смесью. Фракции, содержащие чистый продукт (800 мл), объединяют, ацетонитрил удаляют с помощью выпаривания при пониженном давлении, и водный раствор продукта подвергают освобождению от соли путем загрузки на колонку, содержащую НР20 смолу и тщательно промывают водой. Продукт элюируют 20% водным ацетонитрилом и фракции, содержащие чистый бессолевой продукт концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить ацетонитрил. Оставшуюся воду удаляют из полученного мутного раствора с помощью лиофилизации. Лиофилизованный продукт повторно растворяют в воде и рН мутного раствора доводят до значения, равного 6.1, путем добавления раствора бикарбоната натрия. Полученный прозрачный раствор лиофилизуют, получая чистый названный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (3.99 г).

¹ Н ЯМР (D₂O): 2.50-2.70 (м, Н), 3.21 (д, 1Н, J=16), 3.30 (т, 2Н, J=8), 3.70 (д, 1Н, J=16), 3.78 (с, 2Н), 4.04-4.10 (м, 1Н), 5.27 (д, 1Н, J=8), 5.80 (д, 1Н, J=8), 7.18 (д, 1Н, J=8), 8.19 (д, 1Н, J=8), 8.23 (с, 1Н).

Фармацевтические применения и составы

Пролекарство в соответствии с настоящим изобретением или его физиологически приемлемая соль могут вводиться пациенту как таковые или в виде фармацевтических композиций, в которых указанные выше соединения смешивают с подходящими носителями или наполнителем(ями). Способы составления и введения лекарственных средств можно найти в Remington's Pharmacological Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA, последнее издание).

Способы введения

Подходящие способы введения могут включать, не ограничиваясь ими, оральный, ректальный, трансмукозальный, внутримышечный, подкожный, интрамедулярный, интратекальный, интравентрикулярный, внутривенный, интравитреальный, внутрибрюшинный, интраназальный или интраокулярный. Предпочтительными способами введения являются оральный и внутривенный.

Кроме того, соединение можно вводить локально, а не системным способом, например местным применением или инъекцией непосредственно в инфицированную часть тела пациента.

Композиции/Составы

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способами, хорошо известными из уровня техники, например с помощью обычного смешивания, растворения, гранулирования, приготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, процессов улавливания или лиофилизации.

Фармацевтические композиции могут быть составлены обычными способами, используя один или более физиологически приемлемых носителей, включая наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают введение активных соединений в препараты, для фармацевтического использования. Точный состав зависит от выбранного способа введения; такие составы хорошо известны специалисту данной области техники и включают, не ограничиваясь ими, следующие:

Для инъекции соединения могут находиться в водных растворах, предпочтительно в физиологически приемлемых буферных растворах, таких как раствор Ханкса, раствор Рингера или физиологический соляной буферный раствор. Для трансмукозального введения в составе используются проникающие вещества, подходящие для преодолеваемого барьера. Такие проникающие вещества хорошо известны из уровня техники.

Для орального введения соединения могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными из уровня техники. Такие носители позволяют получить на основе соединений изобретения таблетки, пилюли, лепешки, драже, капсулы, растворы, гели, сиропы, примочки, суспензии и им подобные для орального использования пациентом. Фармацевтические препараты для орального применения могут быть получены с помощью твердого наполнителя, необязательно при измельчении полученной смеси и приготовлении смеси гранул, после добавления других подходящих вспомогательных веществ, при необходимости, для получения таблеток или внутренности драже. Некоторыми полезными наполнителями, не ограничиваясь, являются также наполнители, как сахара, такие как лактоза, сахароза, манноза или сорбит, целлюлозные компоненты, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал и картофельный крахмал и другие соединения, такие как желатин, смола трагаканта, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и поливинилпирролидин (PVP). При необходимости могут добавляться разрыхляющие агенты, такие как поперечно связанный поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота. Могут также использоваться соли, такие как альгинат натрия.

Внутренность драже обычно обволакивают подходящими покрытиями. С этой целью могут использоваться концентрированные растворы сахаров, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель-каргополь, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. К покрытиям таблеток или драже могут добавляться красители или пигменты для идентификации или для характеристики различных комбинаций доз активного соединения.

Фармацевтические композиции, которые могут использоваться орально, включают пригодные к введению капсулы, изготовленные из желатина, мягкие запаянные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит, и им подобные. Пригодные к введению капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим веществом, таким как крахмал, и/или лубрикантом, таким как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. В эти составы также могут добавляться стабилизаторы.

Для ингаляционного введения соединения обычно изготавливают в виде аэрозольного спрея, используя устойчивый к давлению баллон или распылитель, и подходящее распыляющее вещество, например, не ограничиваясь ими, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан или диоксид углерода. В случае использования устойчивого к давлению аэрозоля, разовая доза может контролироваться с помощью клапана для введения измеренного количества. Капсулы и картриджи, например, желатина, для использования в ингаляторе или аппарате для вдувания, могут быть получены с содержанием порошковой смеси соединения и подходящего основного порошка, такого как лактоза или крахмал.

Соединения могут также составляться для парентерального введения, например пилюльной инъекцией или длительным вливанием. Составы для инъекции могут находиться в разовой дозированной форме, например в ампулах или в мультидозированных емкостях, с добавлением консерванта. Композиции могут иметь такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляном или водном связующем веществе, и могут содержать дополнительные соединения, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы водорастворимых форм, таких как, не ограничиваясь ими, соль активного соединения. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в липофильном связующем веществе. Подходящие липофильные связующие вещества включают жирные масла, такие как кунжутное масло, синтетические эфиры жирных кислот, таких как этилолеат и триглицериды, или такие материалы, как липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран, которые повышают плотность суспензии. Необязательно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы и/или агенты, которые повышают растворимость соединений, позволяя получить высококонцентрированные растворы.

Кроме того, активный ингредиент может находиться в виде порошка для соединения перед использованием с подходящим связующим веществом, например стерильной апирогенной водой.

Соединения могут также использоваться в ректальных композициях, такиех как суппозитории или задерживающие клизмы, используя, например, обычные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.

Кроме того, соединения могут также использоваться в виде запасных препаратов. Такие составы длительного действия могут вводиться внедрением (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Соединение может применяться для этого способа введения с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в эмульсии с фармакологически приемлемым маслом), с ионообменными смолами или в виде слаборастворимого производного, такого как, не ограничиваясь им, слаборастворимая соль.

Фармацевтические композиции также могут включать подходящие твердые или гелеобразные носители или наполнители. Примеры таких носителей или наполнителей включают, без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

Соединения по изобретению могут находиться в виде физиологически приемлемых солей, в которых заявленное соединение может образовывать отрицательно или положительно заряженные группы. Примеры солей, в которых соединение образовывает положительно заряженную группу, включают, не ограничиваясь ими, четвертичные аммониевые соли, такие как гидрохлорид, сульфат, карбонат, лактат, тартрат, малеат, сукцинат, где атомом азота четвертичной аммониевой группы является азот соединения, которое реагирует с подходящей кислотой. Соли, в которых соединение настоящего изобретения образует отрицательно заряженную группу, включают, без ограничения, соли натрия, калия, кальция и магния, образующиеся при взаимодействии карбоксильной группы соединения с подходящим основанием, например гидроксидом натрия (NaOH), гидроксидом калия (КОН), гидроксидом кальция (Са(ОН) ₂) и т.д.

Терапевтически эффективное количество соединения -лактамового антибиотика в соответствии с настоящим изобретением может вводиться пациенту для улучшения или выведения метициллина, или другого -лактама, такого как ванкомицин или ампициллин, устойчивых к бактериальному заражению. В частности, используя терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, можно вылечить инфекционные заражения, вызываемые резистентными S.aureus типами, такими как, не ограничиваясь ими, S.aureus Col (Meth ^R)(bla-), S.aureus 76 (Meth^R)(bla+), S.aureus ATCC 29213, S.Aureus ATCC 25913, S.Aureus ATCC 32432 и S.Aureus CoIBA, или резистентными Enterococcus типами, такими как Е.faecium ATCC 35667 или Е.faecalis ATCC 29212. Конечно, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться также против бактерий, которые являются восприимчивыми или чувствительными к метициллину, ванкомицину, ампициллину или к другим антибиотикам.

Композиции, содержащие соединение или соединения по изобретению могут вводиться в целях профилактики или терапевтического лечения. При терапевтическом применении композиции вводят уже инфицированному пациенту, как описано выше, в количестве, достаточном для излечивания или, по крайней мере, для частичного устранения симптомов инфицирования. Количество, достаточное для достижения этого, определено как "терапевтически эффективное количество или доза" и зависит от тяжести и протекания заражения, предшествующего лечению, общего состояния пациента человека и переносимости лекарственных средств и мнения лечащего врача. В профилактических целях композиции, содержащие соединение или соединения по изобретению, вводят пациенту, которого до этого лечили терапевтически эффективным количеством соединения, для предотвращения повторения заражения, или они могут вводиться пациенту, который по той или иной причине восприимчив к заражению, но еще не заражен, так, как в случае хирургического введения антибиотиков. Такое количество определяют как "профилактически эффективное количество или доза". Точные количества также зависят от факторов, таких как описанные выше.

Дозы

Точная доза зависит от тяжести и протекания заражения, предшествующего лечению, общего состояния здоровья пациента, его или ее переносимости лекарственных средств и т.д., все из которых являются известными, опыта и мнения лечащего врача.

Обычно подходящая эффективная доза соединения по изобретению находится в области от 0,1 до 10000 миллиграмм (мг) на пациента в день, предпочтительно в области от 20 до 2000 мг в день. Желаемая доза предпочтительно представлена в одной, двух, трех, четырех или более субдозах, вводимых с подходящим интервалом в течение дня. Эти субдозы могут вводиться как единичные дозированные формы, например, содержащие от 5 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг активного ингредиента на единицу дозированной формы. Предпочтительно, соединения по изобретению вводят в количествах между около 2.0 мг/кг и 250 мг/кг от веса тела пациента, от около одного до четырех раз в день.

При первом наблюдаемом улучшении состояния пациента при необходимости может вводиться поддерживающая доза при лечении врачом. Доза, частота или оба показателя могут быть снижены как функция от состояния пациента до уровня, при котором возникает улучшение. Когда симптомы улучшаются до желаемого уровня, лечение может быть прекращено, хотя некоторые пациенты могут требовать прерывания лечения на длительный период, пока не возобновится вспышка симптомов.

Биологическая оценка

Биологическая активность соединения 1 была описана ранее как активность соединения 16 в US 6025352, приведенном здесь в качестве ссылки, включая любые рисунки, со всей приведенной полнотой. Так, биологическая активность пролекарств, описанных здесь, как ожидается, является такой же, так как они легко гидролизуются в родственное соединение in vivo. Однако пролекарства и соли, описанные в настоящем изобретении, являются значительно более водорастворимыми при нейтральном или близком к нейтральному значению рН, чем его соли родственного соединения. Это и есть удивительно повышенная растворимость, которая является главной частью настоящего изобретения. Растворимость любых пролекарств здесь может определяться с помощью следующего способа:

Небольшое количество (5-8 мг) соли соединения настоящего изобретения взвешивают в пузырьке с завинчивающейся крышкой. Добавляют воду для растворения соли в большой концентрации (50-75 мг/мл). К этому раствору добавляют маленькие количества (1-5 мкл увеличения) 0.1 N водного гидроксида натрия до небольшого осаждения остатка после смешивания. Суспензию оставляют при комнатной температуре на 15 минут, периодически помешивая. Аликвоту суспензии затем переносят в пузырек Эппендорфа и центрифугируют при 14000 об/мин в течение 1.5 минут. Порцию супернатанта растворяют в воде, отфильтровывают и подвергают количественному анализу HPLC по стандартной калибровочной кривой. рН супернатанта измеряют с помощью тонкоигольчатой пробы. Для каждого последующего определения, используя новый образец, добавляют большее количество 0.1 N гидроксида натрия для небольшого увеличения рН, и повторяют оставшуюся процедуру. Используют от пяти до семи определений для получения зависимости рН от концентрации.

В случае использования цвиттериона, цвиттерион суспендируют в воде и добавляют 0.1 N гидроксида натрия или 0.1 N соляной кислоты до начала растворения твердого вещества. Суспензии оставляют при комнатной температуре на 15 минут при частом встряхивании и затем подвергают такой же обработке, как описано выше (центрифугирование, растворение и количественное определение).

Пример очень сильной растворимости в воде при нейтральном или близком к нейтральному значении рН соединений настоящего изобретения по сравнению с растворимостью 1 показан на чертеже. На чертеже растворимость в воде 1 в его цвиттерионной форме (2) сравнивается с растворимостью его пролекарства L-аспартила (3):

Определение распада пролекарства в сыворотке

Конечно, причиной использования пролекарств настоящего изобретения является их легкое превращение в родственное активное соединение 1 в физиологических условиях. Способность пролекарства превращаться в 1 может оцениваться с помощью следующего способа:

Свежую контрольную человеческую сыворотку, свежую контрольную сыворотку крысы и резус-плазму обезьяны (гепаринизованную и хранящуюся в холодильнике) инкубируют при 37°С в течение 15 мин в перемешивающейся водяной бане. рН сыворотки или плазмы измеряют с помощью тестовой полоски. Затем добавляют 25 мкл аликвоты раствора в воде пролекарства настоящего изобретения (2 мг/мл) в каждую группу до конечного объема раствора 1 мл. Растворы инкубируют при 37°С в течение 1 часа, удаляя 100 мкл аликвот через 0, 15, 30 и 60 мин после введения. Аликвоты добавляют к 200 мкл 4% трихлоруксусной кислоты, перемешивают и центрифугируют в течение 10 мин при 14000 об/мин в микроцентрифуге Эппендорфа. Затем анализируют 25 мкл каждого супернатанта с помощью HPLC (Beckman Ultrasphere С 18 column, 5 микрон, 4.6 мм×25 см и 1 мл/мин 95% 0.1 М ацетата аммония, рН=6,5% ацетонитрил, понижающийся до 25% ацетонитрила в течение 20 мин с пиком определения при 254 и 280 нМ).

Заключение

Любому специалисту данной области техники хорошо понятно, что настоящее изобретение хорошо применяется при изменении объектов и можно получить указанные результаты и преимущества, такие же, как указано в настоящем описании. Описанные здесь молекулярные комплексы и способы, процедуры, лечение, молекулы, особые соединения, представляют предпочтительные воплощения, служат примерами и не выступают для ограничения объема изобретения. Замены и другие использования, встречающиеся специалисту данной области техники, которые входят в объем изобретения, определены объемом формулы изобретения.

Специалисту данной области техники хорошо понятно, что в изобретении, описанном здесь, могут быть сделаны различные замены и модификации, не нарушая объем и широту изобретения.

Все патенты и публикации, упомянутые в описании, иллюстрируют уровень данной области техники, к которой относится изобретение. Все патенты и публикации приведены здесь в качестве ссылок в той же степени, как если бы каждая указанная конкретная публикация была бы особо и отдельно приведена в качестве ссылки.

Изобретение, ясно описанное здесь, на самом деле может быть выполнено при отсутствии любого элемента или элементов, ограничение или ограничения которых конкретно здесь не описаны. Так, например, в каждом примере любой из терминов "включающий", "состоящий только из" и "состоящий из" могут быть заменены на любые другие два термина. Применяемые термины и выражения используются как термины для описания, а не для ограничения, и не преследуется цель использовать такие термины и выражения для исключения любых указанных и описанных эквивалентов или их частей, признается, что возможны различные модификации в пределах заявленного изобретения. Понятно, что, хотя настоящее изобретение конкретно описано предпочтительными воплощениями и необязательными особенностями, специалист в данной области техники может сделать модификации и варианты описанной здесь концепции и что такие модификации и варианты включены в объем изобретения, которое описано в формуле изобретения.

Кроме того, там, где особенности или аспекты изобретения касаются формул Маркуша, специалисту в данной области техники понятно, что изобретение также описывается как любая индивидуальная группа или подгруппа членов формулы Маркуша. Например, если Х выбирают из группы, состоящей из брома, хлора и йода, то в полной мере описано, что заявленный Х может быть бромом и Х может быть бромом и хлором.

Изобретение описано здесь широко и обобщенно. Каждые более узкие виды и подродовые группировки, входящие в родовое раскрытие, также составляют часть изобретения.

Другие воплощения содержатся в следующей формуле изобретения.