азитромицин в форме моногидрата и способ его получения

Формула изобретения

1. Азитромицин в форме стабильного моногидрата, содержащий от 4,0 до 6,5 мас.% воды.

2. Способ получения азитромицина в форме стабильного моногидрата с содержанием воды от 4,0 до 6,5% путем осуществления следующих стадий:

(I) регулирование значения рН раствора азитромицина в форме соли, где растворитель представляет собой воду,

(II) выделение азитромицина в форме моногидрата и

(III) сушки с получением азитромицина в форме стабильного моногидрата, содержащего от 4,0 до 6,5% воды.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к сольватам макролидов, т.е. к сольватам азитромицина и аналогичных соединений. Азитромицин (9-дезоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А) представляет собой широко известный антибиотик, который описан в The Merck Index, 12 е изд. (1996), с.157 (номер 946), и его можно получать согласно известным методам. Азитромицин можно получать в форме сольвата, например, в форме гидрата, такого как моногидрат, или, например, в форме дигидрата. Известно, что азитромицин в форме моногидрата может быть нестабильным и может содержать продукты разложения при хранинии в условиях с обычным уровнем атмосферной влажности, азитромицин в форме моногидрата, полученного согласно известным методам, например, путем осаждения водой из этанольного раствора, помимо того, что он является нестабильным, может содержать большое остаточное количество растворителей. Вследствие этого азитромицин, поступающий в настоящее время в продажу, находится в форме дигидрата, который, как известно, является стабильным в условиях обычного уровня влажности.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что азитромицин можно получать, например, в форме кристаллического моногидрата, которая является стабильной.

Одним из объектов настоящего изобретения является азитромицин в форме моногидрата, содержащего от 4,0 до 6,5 мас.% воды.

Азитромицин в форме моногидрата, содержащего от 4,0 до 6,5 мас.% воды, ниже в настоящем описании называется "азитромицин по настоящему изобретению".

Азитромицин по настоящему изобретению имеет содержание воды от 4,0% до 6,5%. Рассчитанное количество воды в азитромицине, находящемся в составе композиции, содержащей 1 моль азитромицина и 1 моль воды, составляет приблизительно 2,35 мас.%, однако, если в композиции азитромицин/вода содержание воды отлично от 2,35 мас.%, это не обязательно свидетельствует о том, что кристаллическая форма азитромицина отлична от кристаллической формы азитромицина, когда он находится в виде моногидрата. Было установлено, что картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина по настоящему изобретению соответствует картине дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина в форме моногидрата, приведенной в ЕР 941999 (фиг.2) и ЕР 984020 (фиг.2), и существенно отличается от картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина в форме дигидрата, приведенной в ЕР 941999 (фиг.1) и в ЕР 984020 (фиг.4).

Азитромицин по настоящему изобретению является практически кристаллическим и сохраняет свою картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (что свидетельствует о сохранении его кристаллической структуры) по меньшей мере в течение 2 недель, например, до 6 недель и более, например, от 2 до 6 недель, в нормальных условиях, например, при нормальной атмосферной влажности, например, даже при повышенных температурах.

Кроме того, азитромицин по настоящему изобретению характеризуется малым содержанием продуктов разложения азитромицина. Было установлено, например, что в образце азитромицина по настоящему изобретению практически не происходит разложения азитромицина при хранении образца в нормальных условиях, например, при нормальной атмосферной влажности, например, при 70-80%-ной, например при 75%-ной влажности, в течение 2-6 недель, например, в течение 6 недель и даже в течение более продолжительного периода времени, например, при повышенных температурах, таких, которые превышают комнатную температуру, например, при 35-45°С, например, при 40°С; например, было установлено, что разложение азитромицина по настоящему изобретению при температуре 40°С в условиях 75%-ной влажности в течение 6 недель составляет менее 2,0%, даже менее 1,0% и даже менее 0,5%, а именно составляет (приблизительно) 0,1%, в то время как в таких же условиях разложение азитромицина, находящегося в форме моногидрата, имеющего содержание воды от 2,8 до 3,6%, составляет 2,5% уже через 2 недели, причем через 4 недели разложение увеличивается и через 6 недель оно достигает почти 7%.

Следующим объектом настоящего изобретения является азитромицин в форме моногидрата, отличающийся тем, что в его образце разложение азитромицина составляет менее 2,0%, даже менее 1,5%, например, от 0,05 до 1,0%, например от 0,05 до 0,5%, при хранении образца в нормальных условиях, например, в условиях нормальной атмосферной влажности, например, при 75%-ной влажности окружающей среды, например при повышенных температурах, например, при температуре 40°С в течение по меньшей мере 2 недель, например, в течение 2, например, 4 и, например, даже 6 недель.

Степень разложения азитромицина (в %), происходящая в описанных выше условиях в образце азитромицина по настоящему изобретению, находится в допустимом согласно требованиям Фармакопеи диапазоне образования продуктов разложения поступающих в продажу форм азитромицина.

Кроме того, азитромицин по настоящему изобретению отличается стабильным содержанием воды. Было установлено, например, что в образце азитромицина по настоящему изобретению практически не происходит увеличения содержания воды, например, содержание воды сохраняется практически на постоянном уровне при хранении образца, например, при нормальной атмосферной влажности, например, при 70-80%-ной, например при 75%-ной влажности, в течение 6 недель, например, в течение 4-6 недель и даже в течение более продолжительного периода времени, например, при повышенных температурах, таких, которые превышают комнатную температуру, например, при 35-45°С, например, при 40°С; например, было установлено, что содержание воды в азитромицине по настоящему изобретению при хранении при температуре 40°С в условиях 75%-ной влажности окружающей среды в течение 4 недель и даже 6 недель остается практически таким же, что и при начале эксперимента (неделя 0).

Следующим объектом настоящего изобретения является азитромицин в форме моногидрата, отличающийся тем, что в его образце содержание воды остается практически таким же, что и в неделю 0, при хранении этого образца в условиях нормальной атмосферной влажности, например, при 75%-ной влажности окружающей среды, например, при повышенных температурах, таких, которые превышают комнатную температуру, например, при 35-45°С, например, при 40°С, в течение 4 недель, например, в течение 4-6 недель.

Азитромицин по настоящему изобретению можно получать, например, следующим образом:

В качестве исходного продукта можно применять, например, азитромицин в любой форме, например, в форме свободного основания, и в форме соли, например, в форме гидрохлорида, например, дигидрохлорида, ацетата; и/или в форме сольвата, например, в форме моногидрата, содержание воды в котором не находится в диапазоне 4,0-6,5%, в безводной форме или в форме дигидрата, предпочтительно в форме соли. Раствор азитромицина, находящегося в форме соли, в растворителе можно получать, например, либо путем растворения азитромицина в форме соли в растворителе, либо путем превращения азитромицина в свободной форме, находящегося в растворителе, в азитромицин в форме соли; например, путем добавления кислоты к находящемуся в растворителе азитромицину. Понятие "раствор" включает суспензию, в которой растворена по меньшей мере часть азитромицина (например, в форме соли). Пригодными кислотами являются органические кислоты, например, муравьиная кислота или уксусная кислота, и неорганические кислоты, например, соляная, бромистоводородная, азотная или серная кислота, предпочтительно соляная кислота или серная кислота. Растворитель представляет собой растворитель, пригодный для растворения азитромицина в форме соли, в том числе, например, водный растворитель. Водный растворитель представляет собой воду или смесь воды с органическим растворителем, например, одним или несколькими органическими растворителями, например, смешивающимся с водой и не смешивающимся с водой органическим растворителем, выбранными из ряда, включающего спирты, например, метанол, этанол, изопропанол; кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон; алкиловые эфиры карбоновых кислот, например, (С₁-С ₄)алкиловые эфиры карбоновых кислот, мураьиной или уксусной кислоты, например, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат; ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилолы; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир; хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид; и амиды, такие как моноалкил- и диалкиламиды, например, N-метилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид; предпочтительно воду или смесь воды с одним или несколькими спиртами, кетонами, алкилацетатами; например, воду или водный растворитель, такой как вода или вода, содержащая от 0,5 до 20 об.%; например, от 1 до 15 об.% органического растворителя. Одним из преимуществ настоящего изобретения является то, что можно применять воду без органического растворителя.

Реакционные условия, пригодные для получения раствора азитромицина, находящегося в форме соли, согласно способу по настоящему изобретению, включают, например,

(I) температуру, при которой не происходит разложения азитромицина, например, температуру, находящуюся в диапазоне от -20 до 90°С, например, от 0 до 70°С,

(II) соответствующее давление, например, атмосферное давление, а также давление, которое превышает или находится ниже атмосферного давления;

(III) соответствующее разбавление, например, разбавление, при котором в одном литре растворителя присутствует от 1 до 500 г азитромицина, находящегося в той форме, в которой он используется в качестве исходного продукта.

Для удаления примесей образовавшийся раствор азитромицина в форме соли в растворителе необязательно можно подвергать очистке путем соответствующей обработки, например, фильтрацией, обработкой активированным углем. Значение рН, например, очищенного раствора азитромицина, находящегося в форме соли, можно доводить до значения рН, соответствующего тому случаю, когда азитромицин находится в свободной форме, в том числе, например, до значений рН от, например, приблизительно 8,0 до 13,0, например, от 9,0 до 12,0, например, от 10,0 до 11,0; например, путем добавления основания к раствору азитромицина, находящегося в форме соли, в растворителе. Понятие "раствор" азитромицина в свободной форме включает суспензию, в которой растворена по меньшей мере часть азитромицина. Пригодными основаниями являются основания, которые можно применять для регулирования значения рН, например, неорганические основания, такие как аммиак или гидроксид, карбонат, бикарбонат щелочного металла, например, натрия, калия; щелочно-земельного металла, например, кальция, магния; и аммиак; и органические основания, такие как амины, например, алкиламины; и смеси индивидуальных оснований, например, индивидуальных оснований, которые описаны выше. Предпочтительным основанием является гидроксид, например, гидроксид натрия, или аммиак; предпочтительно в водном растворе. Азитромицин в свободной форме и в форме стабильного кристаллического моногидрата можно осаждать из раствора и его можно выделять, например, с помощью обычных методов, например, центрифугированием или фильтрацией; и его можно сушить при соответствующих температурах, например, при температуре от 20 до 80°С, например, при атмосферном давлении или в вакууме до достижения содержания воды 4,0-6,5%. Можно получать кристаллический азитромицин в форме моногидрата, содержащего от 4,0 до 6,5% воды.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения азитромицина в форме моногидрата с содержанием воды от 4,0 до 6,5%, заключающийся в том, что осуществляют следующие стадии:

(I) регулируют значение рН раствора азитромицина в форме соли, где растворитель представляет собой воду или смесь воды и органического растворителя,

(II) выделяют азитромицин формулы I в форме моногидрата и

(III) продукт сушат, получая азитромицин в форме моногидрата, содержащего от 4,0 до 6,5% воды.

Если в качестве растворителя применяют только воду, то можно получать азитромицин по настоящему изобретению, практически не содержащий органический растворитель. Понятие "практически не содержащий" означает, что количество органического растворителя находится в диапазоне от не обнаруживаемого аналитическими методами количества до 0,5 мас.%, которое можно обнаружить аналитическими методами, и которое согласно требованиям Европейской Фармакопеи находится в диапазоне, допустимом для соответствующих фармацевтических ингредиентов, например, для растворителей с низким токсическим действием (класс 3 растворителей).

Еще одним объектом настоящего изобретения является азитромицин в форме кристаллического моногидрата, практически не содержащий органический растворитель.

Азитромицин по настоящему изобретению можно применять для приготовления фармацевтической композиции, содержащей азитромицин в качестве действующего вещества.

Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, например, практически состоящая из азитромицина по настоящему изобретению в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтическим носителем или разбавителем.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать такие же концентрации азитромицина и применяться для тех же показаний в таком же диапазоне доз, что и известная фармацевтическая композиция, содержащая азитромицин в форме дигидрата, например, композиция, поступающая в продажу в настоящее время.

Примеры

В приведенных ниже примерах все температуры даны в градусах Цельсия и являются нескорректированными. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина в форме моногидрата, полученного согласно методу, описанному в приведенном ниже примере, соответствует азитромицину, находящемуся в форме моногидрата. Азитромицин в форме моногидрата, полученный согласно приведенному ниже примеру, сохраняет свою кристаллическую структуру и свою картину дифракции на порошке и практически не содержит продуктов разложения при хранении в течение 6 недель в условиях нормальной атмосферной влажности при повышенных температурах.

Содержание воды (мас.%) определяют согласно методу Карла Фишера

Пример

К суспензии, содержащей 20 г азитромицина в 83 мл воды, добавляют HCl до завершения растворения. Полученный раствор фильтруют для удаления нерастворившихся частиц и полученный фильтрат добавляют по каплям к 103 мл воды, доводя при этом значение рН до 10-11 путем добавления 20%-ного NaOH при температуре приблизительно 55°С. Происходит осаждение твердого продукта, его отфильтровывают, промывают и сушат до достижения содержания воды 4,0-6,5%. В результате получают 18,4 г моногидрата азитромицина в кристаллической форме. Содержание воды: 6.0%.

Содержание воды после хранения в течение 2 дней при комнатной температуре в условиях нормальной атмосферной влажности: 6,3%.

Содержание воды после хранения в течение 13 дней при комнатной температуре в условиях нормальной атмосферной влажности: 6,3%.

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для полученного азитромицина в день 1, день 2 и день 13 соответствует картине дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина в форме моногидрата, приведенной в ЕР 941999 (фиг.2) и ЕР 984020 (фиг.2).

Сравнительный пример определения стабильности

Образцы азитромицина в форме моногидрата, содержащие

- 5,3% воды и

- 2,8% воды,

выдерживают в течение 6 недель в условиях 75%-ной относительной влажности окружающей среды при температуре 40°С. Количество (содержание) азитромицина, степень разложения азитромицина и содержание воды в образцах определяют в начале эксперимента (неделя 0), через 2 недели, 4 недели и 6 недель. Содержание и степень разложения в пересчете на безводный азитромицин определяют с помощью ЖХВР. Содержание воды определяют по методу Карла Фишера.

Были получены следующие результаты:

- для азитромицина, содержащего 5,3% воды, данные приведены ниже в таблице 1,

- для азитромицина, содержащего 2,8% воды, данные приведены ниже в таблице 2:

Таблица 1
Неделя		Содержание (%)		Степень разложения (%)	Вода (%)
0		99,8		-	5,3
2		98,9		0,1	5,3
4		99,5		0,1	5,3
6		99,5		0,1	5,3
Таблица 2
Неделя	Содержание (%)		Степень разложения (%)		Вода (%)
0	99,7		-		2,8
2	Контроль отсутствует		2,5		2,8
4	Контроль отсутствует		6,1		3,3
6	91,6		6,6		3,6

В таблице 1 и таблице 2:

Для обоих образцов кристаллического азитромицина картина дифракции рентгеновских лучей на порошке соответствовует картине дифракции для азитромицина в форме моногидрата, представленной в ЕР 941999 (фиг.2) и ЕР 984020 (фиг.2), в начале опыта (неделя 0) и через 6 недель.

Содержание азитромицина в % в каждом образце в течение указанных периодов времени представлено в таблице 1 и таблице 2 в столбцах под заголовком "Содержание (%)".

Степень разложения азитромицина в % в каждом образце в течение указанных периодов времени представлено в таблице 1 и таблице 2 в столбцах под заголовком "Степень разложения (%)".

Содержание воды в % в каждом образце в течение указанных периодов времени представлено в таблице 1 и таблице 2 в столбцах под заголовком "Вода (%)".