новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами

Классы МПК:	C07C219/28 аминогруппы, связанные с ациклическими атомами углерода углеродного скелета C07C229/38 аминогруппы, связанные с ациклическими атомами углерода и карбоксильные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец одного и того же углеродного скелета C07C237/12 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с ациклическим атомом углерода углеводородного радикала, замещенного карбоксильными группами C07D239/30 атомы галогена или нитрогруппа C07D277/56 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном) C07D271/06 1,2,4-оксадиазолы; гидрированные 1,2,4-оксадиазолы C07D285/06 1,2,3-тиадиазолы; гидрированные 1,2,3-тиадиазолы C07D239/38 один атом серы C07D333/16 атомами кислорода C07D263/57 арильные или замещенные арильными радикалами C07D333/56 радикалы, замещенные атомами кислорода A61K31/24 содержащих амино- или нитрогруппу A61K31/197 амино- и карбоксильная группы присоединены к одной и той же ациклической углеродной цепи, например гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), бета-аланин, эпсилон-аминокапроновая кислота, пантотеновая кислота A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм A61K31/426 1,3-тиазолы A61K31/4245 оксадиазолы A61K31/433 тиадиазолы A61K31/381 содержащие пятичленные кольца A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Автор(ы):	АЛОНСО-АЛИЯ Кристина (DE), ХАЙЛЬ Маркус (DE), ФЛУБАХЕР Дитмар (DE), НААБ Пауль (DE), ПЕРНЕРШТОРФЕР Йозеф (DE), ШТАШ Йоханнес-Петер (DE), ВУНДЕР Франк (DE), ДЕМБОВСКИ Клаус (US), ПЕРЦБОРН Элизабет (DE), ШТАЛЬ Эльке (DE)
Патентообладатель(и):	БАЙЕР АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
Приоритеты:	подача заявки: 2000-08-31 публикация патента: 20.07.2006

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I). Средство предназначено для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также для лечения заболеваний центральной нервной системы, характеризующихся нарушением системы NO/cGMP, и обладает высокой биодоступностью и эффективностью

5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения

1. Производные аминодикарбоновых кислот общей формулы (I)

в которых V отсутствует или означает кислород, группу NR⁴, NR⁴CONR⁴, NR⁴CO, NR⁴ SO₂, COO, CONR⁴ или S(O)_o,

в которых R⁴ означает независимо от, при необходимости, дополнительно присутствующей группы R⁴ водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или арилалкил с 7-18 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, алкилом, алкокси с числом атомов углерода до 6;

о означает 0, 1 или 2;

Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно, до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)_p, NR⁵, СО, NR⁵SO₂ или CONR⁵ и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любых атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла,

в которых R⁵ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном или алкокси с числом атомов углерода до 4;

р означает 0, 1 или 2,

неразветвленный или разветвленный циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые могут быть также присоединены через атом азота,

причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 8, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, галогеном, гидроксилом, группой циано, SR⁶, нитро, NR⁸R⁹ , NR⁷COR¹⁰, NR⁷CONR⁷R¹⁰ или CONR¹¹R¹²,

в которых R⁶ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;

R⁷ означает независимо от, при необходимости, дополнительно присутствующей группы R⁷ водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R⁸, R⁹, R¹¹ или R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 8, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, арилалкил с 8-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или группу формулы SO²R¹³ ,

причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, или два заместителя: R⁸ и R⁹ или R¹¹ и R¹² могут быть соединены между собой, образуя 5-6-членный цикл, который может содержать атом кислорода или азота;

R¹³ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, R⁷ имеет вышеуказанное значение, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, арилом с 6-10 атомами углерода, ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до трех гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, которые могут быть также присоединены через атом азота;

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO₂, NR⁷, SO² , NR⁷, SO₂NR⁷, CONR⁷, где R⁷через вышеуказанное значение, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 8, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси, карбонилалкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 6, галогеном, группой SR⁶, где R⁶ имеет вышеуказанное значение, циано, нитро, NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение CONR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁴ COR¹⁷,

в которых R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;

R¹⁵, R¹⁶ означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, или группу формулы SO₂R¹⁸, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, где R⁷ имеет вышеуказанное значение, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

R¹⁸ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,

R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород;

R³ означает водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный галогеналкил, неразветвленный или разветвленный алкокси, или алкоксикарбонил с числом атомов углерода, соответственно, до 4, группу циано, нитро или NR¹⁹R²⁰ , где R¹⁹ и R²⁰означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;

m означает целое число от 1 до 4;

W означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые могут содержать, соответственно, группу из группы: кислород, S(O)_q, NR²¹, СО или CONR²¹, или означает группу СО, NHCO или ОСО, где q означает 0, 1 или 2;

R²¹ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;

U означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,

А означает арил с 6-10 атомами углерода или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, галогеналкокси или алкоксикарбонилом с числом атомов углерода до 4, группой циано, нитро или NR²²R²³, где R²² и R²³ означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, карбонилалкил или сульфонилалкил;

R² означает группу COOR²⁴ или CONR²⁵R²⁶,

в которых R²⁴ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R²⁵ и R²⁶ означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO₂R²⁷,

или R²⁵ и R²⁶ совместно могут образовывать 5-6-членный цикл, который может содержать атом азота или кислорода;

R²⁷ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,

причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 12, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 12, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: кислород, S(O)_r, NR²⁸, СО или CONR²⁹, арил или арилокси с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано и нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, причем, при необходимости, два любых атома указанных выше цепей соединены между собой алкильной цепью с образованием 3-8-членного цикла,

в которых r означает 0, 1 или 2;

R²⁸ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;

R²⁹ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;

n означает 1 или 2;

R¹ означает группу COOR³⁰ или CONR³¹ R³²,

в которых R³⁰ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;

R³¹ и R³² означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группы формулы SO₂R³³, где R³³ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

а также соответствующие стереоизомеры и соли.

2. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,

в которых V отсутствует или означает кислород, группу NR⁴, NR⁴CONR⁴, NR⁴ CO, NR⁴SO₂, COO, CONR⁴ или S(O)_o,

о означает 0, 1 или 2,

Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно, до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)_p, NR⁵ , СО, NR⁵SO₂ или CONR⁵ и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любые атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла, в которых

R⁵ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном или алкокси с числом атомов углерода до 4;

р означает 0,1 или 2;

Y - означает водород, NR⁸R⁹, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или неразветвленный или разветвленный циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые могут быть также присоединены через атом азота,

причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 8, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, галогеном, гидроксилом, группой циано, SR⁶, нитро, NR⁸R⁹, NR⁷COR¹⁰, NR⁷ CONR⁷R¹⁰ или CONR¹¹R¹²,

R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 8, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, арилалкил с 8-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или группу формулы SO²R¹³ ,

причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, где R⁷ имеет вышеуказанное значение, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

или два заместителя: R⁸ и R⁹ или R¹¹ и R¹² могут быть соединены между собой, образуя 5-6-членный цикл, который может содержать атом кислорода или азота;

R¹³ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, где R⁷имеет вышеуказанное значение, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, арилом с 6-10 атомами углерода, ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до трех гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, и могут быть также присоединены через атом азота,

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO₂, NR⁷, SO² , NR⁷, SO₂NR⁷, CONR⁷, где R⁷имеет вышеуказанное значение, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 8, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси, карбонилалкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 6, галогеном, группой SR⁶, где R⁶ имеет вышеуказанное значение, циано, нитро, NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, CONR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁴ COR¹⁷,

R¹⁵, R¹⁶ означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO₂ R¹⁸, где R¹⁸ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или арил с 6-10 атомами углерода,

R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом с 1-9 атомами углерода, содержащим до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

R³ означает водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный галогеналкил, неразветвленный или разветвленный алкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4;

m означает целое число от 1 до 4;

W означает неразветвленный или разветвленный алкилен, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода, соответственно, до 4;

U означает -СН₂ -;

А означает фенил или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, или неразветвленным или разветвленным алкокси с числом атомов углерода до 4;

R² означает группу COOR²⁴, где R²⁴ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6;

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 8, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 8, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из ряда: фенил, фенилокси, кислород, СО или CONR²⁹, где R²⁹означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;

n означает 1 или 2;

R¹ означает группу COOR³⁰, где R³⁰ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6.

3. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,

в которых V отсутствует или означает кислород, сера или NR⁴, где

R⁴ означает водород или метил,

Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном;

Y означает водород, NR⁸R⁹, циклогексил, фенил, нафтил или один из следующих гетероциклов:

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

которые могут быть также присоединены через атом азота;

причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR⁶, NR⁸R⁹, NR⁷COR¹⁰ или CONR¹¹ R¹²,

в которых R⁶ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4;

R⁷ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4;

R⁸ , R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,

причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметилом, трифторметокси или циано,

или два заместителя R⁸, R⁹ или R¹¹ и R¹² могут быть соединены между собой, образуя пяти- или шестичленный цикл, который может быть прерван атомом кислорода или азота;

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,

причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламинной группой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;

и/или циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены фенилом или гетероциклом из следующего ряда:

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO₂, NR⁴, SO₂ NR⁷, CONR⁷, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH₃, трифторметокси, нитро, NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, или NR¹⁴COR¹⁷, где R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, и R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;

R³ означает водород или фтор;

m означает целое число от 1 до 4;

W означает -CH₂ -, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -СН=СНСН₂-;

U означает -СН₂-;

А означает фенил, пиридил, тиенил или тиазолил, которые, при необходимости, могут быть замещены метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметилом, метокси, этокси, фтором, хлором, бромом;

R² означает группу COOR²⁴, где R²⁴ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4;

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 8, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 8, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенил, фенилокси, кислород, СО или CONR³⁰, где R³⁰означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;

n означает 1 или 2;

R¹ означает группу COOR³⁵, где R³⁵ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6.

4. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,

в которых V означает кислород;

Q означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9, или неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном;

Y означает водород, циклогексил, фенил или один из гетероциклов, входящий в состав следующего ряда:

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, а также фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR⁶, NR⁸R⁹, NR⁷COR¹⁰ или CONR¹¹R¹²,

в которых R⁶ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4;

R⁷ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4;

R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,

или два заместителя R⁸ и R⁹ или R¹¹ и R¹² могут быть соединены между собой, образуя пяти- или шестичленный цикл, который может прерван атомом кислорода или азота;

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,

причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламинной группой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO₂, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH₃, OCF₃, нитро, NR⁸R⁹ , где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, или NR¹⁴COR¹⁷, где R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, и R¹⁷означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 6, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;

R³ означает водород или фтор;

m означает целое число от 1 до 2;

W означает -CH₂ - или -CH₂СН₂-;

U означает -СН₂-;

А означает фенил, который, при необходимости, может быть 1-3-кратно замещен метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметилом, метокси, этокси, фтором, хлором, бромом;

R² означает группу COOR²⁴, где R²⁴ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенилокси, кислород, СО или CONR³⁰, где R³⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;

n означает 1 или 2;

R¹ означает группу COOR³⁵, где R³⁵ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4.

5. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,

в которых V означает кислород;

Y означает водород, циклогексил, фенил или один из гетероциклов, входящий в состав следующего ряда:

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, а также фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR⁶, NR⁸R⁹, NR⁷COR¹⁰ или CONR¹¹R¹²,

R⁷ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4;

R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO₂, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH₃, трифторметокси, нитро, NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, или NR¹⁴COR¹⁷ , где R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, и R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 6, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или О (кислород), или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано; и/или циклические радикалы могут аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

R³ означает водород или фтор;

m означает целое число от 1 до 2;

W означает -CH₂- или -CH₂CH₂-;

U означает -СН₂-;

R² означает группу СООН,

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенилокси, кислород, СО или CONR³⁰ , где R³⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;

n означает 1 или 2;

R¹ означает группу СООН.

6. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,

в которых V означает кислород;

Q означает -СН₂-;

Y означает фенил, замещенный радикалом, выбранным из следующего ряда: 2-фенилэтил, циклогексил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-хлорфенокси, 4-метоксифенокси, 4-трифторметилфенокси, 4-цианофенокси, 4-метилфенил;

R³ означает водород или фтор;

m означает целое число от 1 до 2;

W означает -CH₂CH₂-;

U означает -СН₂-;

А означает фенил;

R² означает СООН, причем R² находится в положении 4 по отношению к группе U;

Х означает -(СН₂)₄-;

R¹ означает СООН.

7. Лекарственное средство, способное к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способное вызывать релаксацию сосудов, содержащее, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) по одному из предшествующих пунктов.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, стимулирующим растворимую гуанилатциклазу по новому механизму без участия гем-группы этого фермента, а также к получению и применению таких соединений в качестве лекарственных средств, предназначенных, в частности, для лечения заболеваний кровообращения сердца.

Одной из важнейших клеточных систем передачи сигналов у млекопитающих является циклический монофосфат гуанозина (cGMP). В сочетании с монооксидом азота (NO), высвобождающимся из эндотелия и передающим гормональные и механические сигналы, cGMP образует систему NO/cGMP. Биосинтез cGMP из трифосфата гуанозина (GTP) катализирует гуанилатциклазы. В зависимости от особенностей структуры и типа лигандов известные до сих пор представители этого семейства ферментов могут быть подразделены на две группы: обособленные гуанилатциклазы, стимулируемые натрийуретическими пептидами, и растворимые гуанилатциклазы, стимулируемые NO. Последние состоят из двух субъединиц и с высокой вероятностью содержат один гем на гетеродимер, являющийся частью центра регуляции. Этот гем имеет коренное значение для механизма активирования гуанилатциклазы. NO способен присоединяться к атому железа гема и, таким образом, существенно повышать активность фермента, однако он не может стимулировать не содержащие гем препараты. Способностью захватывать центральный атом железа гема обладает и монооксид углерода (СО), хотя по сравнению с NO он является гораздо менее эффективным стимулятором.

Благодаря образованию cGMP, обеспечивающему регуляцию фосфодиэстераз, ионнных каналов и протеинкиназ, гуанилатциклаза играет решающую роль в протекании различных физиологических процессов, в частности релаксации и пролиферации гладких мышечных клеток, агрегировании и сцеплении тромбоцитов, нейрональной передаче сигналов, а также при заболеваниях, обусловленных нарушением этих процессов. В патофизиологических условиях система NO/cGMP может быть угнетена, что может сопровождаться такими заболеваниями, как, например, повышенное кровяное давление, атеросклероз, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбозы, инсульт и инфаркт миокарда.

Не зависящая от NO возможность лечения подобных заболеваний, ориентированная на оказание влияния на опосредуемый cGMP путь передачи сигналов в организмах, в связи с ожидаемой высокой эффективностью и незначительными побочными воздействиями представляет собой многообещающий подход.

Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы пока использовали исключительно соединения типа органических нитратов, эффективность которых основана на NO. Последний образуется в результате биопревращения и активирует растворимую гуанилатциклазу, захватывая центральный атом железа гема. Наряду с побочными воздействиями, существенным недостаткам данного способа лечения является развитие толерантности.

В последнее время были описаны некоторые соединения, стимулирующие растворимую гуанилатциклазу непосредственно, то есть без предшествующего выделения NO в свободном виде. Речь, в частности, идет о 3-(5'-гидроксиметил-2'-фурил)-1-бензилиндазоле (соединении YC-1) (Wu и другие, Blood 84 (1994), 4226; Mülsch и другие, Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), жирных кислотах (Goldberg и другие, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), гексафторфосфате дифенилйодония (Pettibone и другие, Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), изоликвиритгенине (Yu и другие, Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), а также о различных замещенных производных пиразола (международные заявки на патент WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619).

Известные в настоящее время стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (монооксид углерода, монооксид азота или гексафторфосфат дифенилйодония) стимулируют фермент либо непосредственно через гем-группу путем взаимодействия с ее центральным атомом железа и соответствующего конформационного изменения, приводящего к повышению активности фермента (Getzer и другие, FEBS Lett. 132 (1981), 71), либо по зависящему от гема механизму, который не зависит от NO, но приводит к усилению стимулирующего действия NO или СО (речь идет, например, о соединении YC-1, описанном в статье: Hoenicka и другие, J. Mol. Med. (1999) 14, или производных пиразола, описанных в международных заявках на патент WO 98/16223, WO 98/16507 и WO 98/23619).

Известное из литературы утверждение о стимулирующем воздействии, оказываемом на растворимую гуанилатциклазу изоликвиритигенином и жирными кислотами, в частности арахидоновой кислотой, эндопероксидами простагландина и гидропероксидами жирных кислот, подтвердить не удалось (смотри, например, статью: Hoenicka и другие, J. Mol. Med. 77 (1999) 14).

Если из растворимой гуанилатциклазы удалить гем-группу, фермент, тем не менее, сохраняет доказуемую каталитическую базальную активность, то есть по-прежнему происходит образование cGMP. Сохраняющаяся каталитическая базальная активность фермента с отсутствующим гемом не может быть стимулирована ни одним из указанных выше известных стимуляторов.

Была описана стимуляция растворимой, не содержащей гем гуанилатциклазы протопорфирином IX (Ignarro и другие, Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Впрочем, протопорфирин IX можно рассматривать в качестве имитатора аддукта NO и гема, поэтому его добавка к растворимой гуанилатциклазе могла бы привести к образованию стимулированной посредством NO гемсодержащей растворимой гуанилатциклазы, которая обладает соответствующей структурой. Это подтверждается также тем обстоятельством, что стимулирующий эффект протопорфирина IX усиливается, благодаря вышеуказанному стимулятору YC-1, не зависящему от NO, но зависящему от гема (Mülsch и другие, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 335, R47).

Таким образом, пока не было описано ни одного соединения, способного стимулировать растворимую гуанилатциклазу независимо от содержащейся в ней гем-группы.

В основу настоящего изобретения была положена задача создания лекарственного средства для лечения заболеваний кровообращения сердца или иных заболеваний, которые можно излечивать, благодаря оказанию воздействия на путь передачи сигналов в организмах, опосредуемый cGMP.

Указанная задача решается, благодаря применению для получения лекарственных средств соединений, которые в состоянии стимулировать растворимую гуанилатциклазу независимо от NO и гем-группы, содержащейся в этом ферменте.

Неожиданно было обнаружено, что существуют соединения, которые способны стимулировать растворимую гуанилатциклазу и независимо от присутствующей в ней гем-группы. Биологическая активность таких стимуляторов основана на принципиально новом механизме стимулирования растворимой гуанилатциклазы. В противоположность описанным выше известным соединениям, которые в соответствии с современным уровнем техники являются стимуляторами растворимой гуанилатциклазы, соединения согласно настоящему изобретению способны стимулировать как растворимую, содержащую гем гуанилатциклазу, так и ту форму этого фермента, которая не содержит гем. Таким образом, стимулирование фермента посредством этих новых соединений происходит не зависящим от гема путем. Это также подтверждается тем, что, с одной стороны, новые стимуляторы в комбинации с NO не оказывают никакого синергического воздействия на содержащий гем фермент, а, с другой стороны, тем, что действие стимуляторов нового типа не может быть блокировано зависящим от гема ингибитором растворимой гуанилатциклазы, каковым является 1H-1,2,4-октадиазол-(4,3а)-хиноксалин-1-он (ODQ).

Таким образом, речь идет о новом терапевтическом подходе к лечению заболеваний кровообращения сердца и других заболеваний, излечиваемых за счет оказания воздействия на опосредуемый cGMP путь передачи сигналов в организмах.

В европейской заявке на патент ЕР-А-0345068 описана аминоалканкарбоновая кислота (1) в качестве промежуточного продукта, образующегося при синтезе антагонистов новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 -аминомасляной кислоты (GABA):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

В международной заявке на патент WO 93/00359 описана аминоалканкарбоновая кислота формулы (2), образующаяся в качестве промежуточного продукта при синтезе пептида, а также ее применение в качестве активного вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы:

Однако ни в одной из этих публикаций не сообщается, что эти аминоалканкарбоновые кислоты способны оказывать стимулирующее воздействие на растворимую гуанилатциклазу, не зависящее от содержащейся в ней гем-группы.

Согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения для стимуляции растворимой гуанилатциклазы, не зависящей от содержащейся в этом ферменте гем-группы, используются аминоалканкарбоновые кислоты формулы (I):

в которых

V отсутствует или означает кислород (О), группу NR⁴, NR⁴ CONR⁴, NR⁴CO, NR⁴SO₂, COO, CONR⁴ или S(O)_o,

в которых

R⁴ независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или арилалкил с 7-18 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, алкилом, алкокси с числом атомов углерода до 6,

о означает 0, 1 или 2,

Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)_p, NR⁵, СО, NR⁵SO₂ или CONR⁵ и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любых атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла,

в которых

R⁵ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном или алкокси с числом атомов углерода до 4,

р означает 0, 1 или 2,

Y означает водород, NR⁸R⁹, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или неразветвленный или разветвленный циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые могут быть также присоединены через атом азота, причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 8, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, галогеном, гидроксилом, группой циано, SR⁶, нитро, NR⁸R⁹ , NR⁷COR¹⁰, NR⁷CONR⁷R¹⁰ или CONR¹¹R¹²,

в которых

R⁶ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R⁷ независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

в которых

R¹³ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO₂, NR⁷, SO² , NR⁷, SO₂NR⁷, CONR⁷, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 8, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси, карбонилалкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 6, галогеном, группой SR⁶, циано, нитро, NR⁸R⁹, CONR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁴ COR¹⁷,

в которых

R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R¹⁵, R¹⁶ означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, или группу формулы SO₂R¹⁸, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

в которых

R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷ , алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

в которых

R¹⁹ и R²⁰ означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

m означает целое число от 1 до 4,

в которых

q означает 0, 1 или 2,

R²¹ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

U означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,

А означает арил с 6-10 атомами углерода или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, галогеналкокси или алкоксикарбонилом с числом атомов углерода до 4, группой циано, нитро или NR²² R²³,

в которых

R²² и R²³ означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, карбонилалкил или сульфонилалкил,

R² означает тетразолил, группу COOR²⁴ или CONR²⁵R²⁶,

в которых

R²⁴ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

или R²⁵ и R²⁶ совместно могут образовывать 5-6-членный цикл, который может содержать атом азота или кислорода,

в которых

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 12 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 12, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: кислород, S(O)_r, NR²⁸, СО или CONR²⁹, арил или арилокси с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано и нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, причем, при необходимости, два любых атома указанных выше цепей соединены между собой алкильной цепью с образованием 3-8-членного цикла,

в которых

r означает 0, 1 или 2,

R²⁸ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R²⁹ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

n означает 1 или 2,

R¹ означает тетразолил, группу COOR³⁰ или CONR³¹R³²,

в которых

R³⁰ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

в которых

R³³ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

а также соответствующие стереоизомеры и соли.

При этом предпочтительными являются соединения формулы (I),

в которых

V отсутствует или означает О (кислород), группу NR⁴, NR⁴CONR⁴, NR⁴CO, NR⁴SO₂ , COO, CONR⁴ или S(O)_o ,

в которых

о означает 0, 1 или 2,

Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно, до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)_p, NR⁵ , СО, NR⁵SO₂ или CONR⁵ и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любых атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла,

в которых

р означает 0, 1 или 2,

в которых

R⁷ означает независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R⁷ водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 8, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы; сера, азот и/или кислород, арилалкил с 8-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или группу формулы SO²R³ ,

в которых

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, арилом с 6-10 атомами углерода, ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до трех гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, и могут быть также присоединены через атом азота;

в которых

R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R¹⁵, R¹⁶ независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO₂ R¹⁸,

в которых

R¹⁸ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода или ароматическим или насыщенным гетероциклом с 1-9 атомами углерода, содержащим до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

m означает целое число от 1 до 4,

W означает неразветвленный или разветвленный алкилен или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода, соответственно, до 4,

U означает -CH₂-,

А означает фенил или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом или неразветвленным или разветвленным алкокси с числом атомов углерода до 4,

R² означает группу COOR²⁴,

в которых

R²⁴ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6,

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 8 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 8, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из ряда: фенил, фенилокси, кислород, СО или CONR²⁹,

в которых

R²⁹ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,

n означает 1 или 2,

R¹ означает группу COOR³⁰,

в которых

R³⁰ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I),

в которых

V отсутствует или означает кислород, серу или NR⁴,

в которых

R⁴ означает водород или метил,

Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9 или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном,

Y означает водород, NR⁸ R⁹, циклогексил, фенил, нафтил или один из следующих гетероциклов:

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

которые могут быть также присоединены через атом азота;

причем циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR⁶, NR⁸R⁹, NR⁷COR¹⁰ или CONR¹¹ R¹²,

в которых

R⁶ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4,

R⁷ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,

R⁸ , R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил;

причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламинной группой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано,

или два заместителя: R⁸ и R⁹ или R¹¹ и R¹² могут быть соединены между собой, образуя пяти- или шестичленный цикл, который может быть прерван атомом кислорода или азота,

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил;

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, SO, SO₂ , NR⁴, SO₂NR⁷, CONR⁷, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный оксиалкокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH₃, трифторметокси, нитро, NR⁸R⁹ или NR¹⁴COR¹⁷,

в которых

R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;

и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

R³ означает водород или фтор,

m означает целое число от 1 до 4,

W означает -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂ СН₂СН₂-, -СН=СНСН₂-,

U означает -СН₂-,

А означает фенил, пиридил, тиенил или тиазолил, которые, при необходимости, могут быть замещены метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметил, метокси, этокси, фтором, хлором, бромом,

R² означает группу COOR²⁴,

в которых

R²⁴ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 8 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 8, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенил, фенилокси, кислород, СО или CONR³⁰,

в которых

R³⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,

n означает 1 или 2;

R¹ означает группу COOR³⁵,

в которых

R³⁵ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I),

в которых

V означает кислород,

Q означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9 или неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном,

Y означает водород, циклогексил, фенил или один из гетероциклов, входящий в состав следующего ряда:

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, а также фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR⁶, NR⁸R⁹, NR⁷COR¹⁰ или CONR¹¹R¹²,

в которых

R⁶ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4,

R⁷ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,

R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил, причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано,

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил,

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,

R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 6, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;

R³ означает водород или фтор,

m означает целое число от 1 до 2,

W означает -CH₂ - или -СН₂СН₂-,

U означает -СН₂-,

R² означает группу COOR²⁴,

в которых

R²⁴ означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенилокси, кислород, СО или CONR³⁰,

в которых

n означает 1 или 2;

R¹ означает группу COOR³⁵,

в которых

R³⁵ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4.

Согласно изобретению особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R¹ и R², соответственно, означают группу COOH.

Согласно изобретению еще более предпочтительными являются соединения, в которых:

V означает кислород,

Q означает -СН₂-,

Y означает фенил, замещенный радикалом, выбранным из следующего ряда; 2-фенилэтил, циклогексил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-хлорфенокси, 4-метоксифенокси, 4-трифторметилфенокси, 4-цианофенокси, 4-метилфенил,

R³ означает водород или фтор,

m означает целое число от 1 до 2,

W означает -СН₂СН₂-,

U означает -СН₂-,

А означает фенил,

R² означает СООН, причем R² находится в положении 4 по отношению к группе U,

Х означает -(СН₂)₄ -,

R¹ означает СООН.

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут находиться также в форме соответствующих солей. В общем случае речь идет о солях, образованных этими соединениями с органическими или неорганическими основаниями или кислотами.

В рамках настоящего изобретения предпочтительными являются соли, не вызывающие опасений с физиологической точки зрения. Соли соединений согласно изобретению, не вызывающие опасений с физиологической точки зрения, могут быть солями веществ согласно изобретению, образованными с минеральными, карбоновыми или сульфоновыми кислотами. Особенно предпочтительными являются, например, соли, образованные с соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислотами, метансульфокислотой, этансульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной, пропионовой, молочной, винной, лимонной, фумаровой, малеиновой или бензойной кислотой.

Солями, не вызывающими опасений с физиологической точки зрения, могут быть также соли металлов или соли аммония соединений согласно изобретению, обладающих свободной карбоксильной группой. Особенно предпочтительны, например, соли натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония, являющиеся производными аммиака или органических аминов, в частности этиламина, ди- или триэтиламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, аргинина, лизина или этилендиамина.

Соединения согласно изобретению могут находиться в виде стереоизомеров, которые ведут себя подобно энантиомерам (одна форма является зеркальным отражением другой) или подобно диастереомерам (одна форма не является зеркальным отражением другой). Изобретение касается как самих энантиомеров или диастереомеров, так и соответствующих смесей. Рацемические формы подобно диастереомерам можно разделять на стандартные стереоизомерные компоненты известными способами, в частности путем расщепления рацематов или методом хроматографии. Двойные связи соединений согласно изобретению могут обладать цис- или транс-конфигурацией (Z- или Е-формой, соответственно).

В рамках настоящего изобретения в общем случае наименования заместителей трактуются следующим образом (если не приводится особая оговорка).

Алкил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-20 атомами углерода. В качестве примера можно привести метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, изогептил, октил, изооктил, нонил, децил, додецил, эйкозил.

Алкилен в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный мостик с 1-20 атомами углерода. В качестве примера можно привести метилен, этилен, пропилен, новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 -метилэтилен, -метилэтилен, -этилэтилен, -этилэтилен, бутилен, новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 -метилпропилен, -метилпропилен, -метилпропилен, -этилпропилен, новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 -этилпропилен, -этилпропилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, децилен, додецилен и эйкозилен.

Алкенил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 2-20 атомами углерода и одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, двойными связями. В качестве примера можно привести аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, изогексенил, гептенил, изогептенил, октенил, изооктенил.

Алкинил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 2-20 атомами углерода и одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, тройными связями. В качестве примера можно привести этинил, 2-бутинил, 2-пентинил и 2-гексинил.

Алкендиил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный мостик с 2-20 атомами углерода и одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, двойными связями. В качестве примера можно привести этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, пропен-1,2-диил, 1-бутен-1,4-диил, 1-бутен-1,3-диил, 1-бутен-1,2-диил, 2-бутен-1,4-диил, 2-бутен-1,3-диил, 2-бутен-2,3-диил.

Алкиндиил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный мостик с 2-20 атомами углерода и одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, тройными связями. В качестве примера можно привести этин-1,2-диил, пропин-1,3-диил, 1-бутин-1,4-диил, 1-бутин-1,3-диил, 2-бутин-1,4-диил.

Ацил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный низший алкил с 1-9 атомами углерода, присоединенный посредством карбонильной группы. В качестве примера можно привести ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил и изобутилкарбонил.

Алкокси в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-14 атомами углерода, присоединенный посредством атома кислорода. В качестве примера можно привести метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси, гептокси, изогептокси, октокси или изооктокси. Термины "алкокси" и "алкилокси" используются как синонимы.

Алкоксиалкил в общем случае означает алкильную группу с числом атомов углерода до 8, которая замещена алкоксильной группой с числом атомов углерода до 8.

Алкоксикарбонил может быть представлен, например, следующей формулой:

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

Алкил (="Alkyl") в составе алкоксикарбонила в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводород с 1-13 атомами углерода. В качестве примера можно привести следующие алкоксикарбонильные группы: метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил.

Циклоалкил в общем случае означает циклический углеводородный остаток с 3-8 атомами углерода. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклопентил и циклогексил. В качестве примера можно привести циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Циклоалкокси согласно настоящему изобретению означает алкоксильную группу с циклоалкилом в качестве углеводородного остатка, число атомов углерода в котором в общем случае составляет до 8. В качестве примера можно привести циклопропилокси и циклогексилокси. Термины "циклоалкокси" и "циклоалкилокси" используются как синонимы.

Арил в общем случае означает ароматический радикал с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил.

Галоген согласно настоящему изобретению означает фтор, хлор, бром и йод.

Гетероцикл согласно настоящему изобретению в общем случае означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 3-10-членный, предпочтительно 5- или 6-членный, цикл, который может содержать до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, и, если гетероатомом является азот, гетероцикл может присоединяться также через этот атом. В качестве примера можно привести оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2,3-триазолил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, морфолинил или пиперидил. Предпочтительными являются тиазолил, фурил, оксазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил и тетрагидропиранил. Термин "гетероарил" (или "гетарил") используется для обозначения ароматической гетероциклической группы.

Подразумевается, что указанные в настоящей заявке гетероциклические структуры присоединены к соседней группе, соответственно, только одной связью: например, для гетероциклических структур, обозначаемых Y, речь идет о связи с группой Q. Независимо от этого такие гетероциклические структуры могут содержать дополнительные заместители.

Настоящее изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), отличающегося тем, что

[А] соединения формулы (II):

подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

R¹, R², R³, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,

Е означает отщепляемую группу, замещаемую в присутствии основания, или, при необходимости, активированную гидроксильную группу;

или

[B] соединения формулы (IV):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

подвергают взаимодействию с соединениями формулы (V):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

R¹, R², R³, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,

или

[C] соединения формулы (VI):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

подвергают взаимодействию с соединениями формулы (VII):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

R¹, R², R³, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,

или

[D] соединения формулы (VIII):

в которых

Va означает кислород или серу,

R¹, R², R³, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше, подвергают взаимодействию с соединениями формулы (IX):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

Q, Y такие, как указано выше,

или

[Е] соединения формулы (X):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

R³, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 означают независимо друг от друга, соответственно, группы циано или COOAlk, причем под "Alk" подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до 6,

переводят в соответствующие свободные карбоновые кислоты путем взаимодействия с водными растворами сильных кислот или сильных оснований;

или

[F] соединения формулы (XI):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

R¹, R², R³, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,

L означает бром, йод или группу CF₃SO₂-O,

подвергают взаимодействию с соединениями формулы (XII):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

М означает арильную или гетероарильную группу, неразветвленную или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, или циклоалкильную группу, или арилалкильную, арилалкенильную или арилалкинильную группу,

Z означает группу -В(ОН)₂, новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 -СН=СН₂ или -Sn(н-С₄Н₉)₃,

осуществляемому в присутствии содержащего палладий соединения и, при необходимости, при дополнительном присутствии восстановителя и добавок, а также в присутствии основания;

или

[G] соединения формулы (XIII):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

Ar означает арил или гетероарильную группу,

Е означает отщепляемую группу, замещаемую в присутствии основания,

подвергают взаимодействию по способу D с соединениями формулы (VIII) и образующиеся в результате этой реакции соединения формулы (XIV):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

гидрируют водородом в присутствии катализатора.

Способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению поясняется на нижеследующих примерах, не ограничивающих варианты его осуществления.

Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам А/Е

Если соединением (VIII) является, например, метил-4-{[(2-метоксифенетил)амино]метил}бензоат, а соединением (IX) 2-хлорфенил-метилхлорид, то осуществление способов D или Е можно представить в виде следующей реакционной схемы:

Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам D/E

Если соединением (IV) является, например, метил-4-{[(5-метокси-5-оксо-пентил)амино]метил}бензоат, а соединением (V) 1-[2-(бензилокси)фенил]-2-бром-1-этанон, то осуществление способов В или Е можно представить в виде следующей реакционной схемы:

Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам В/Е

Если соединением (VI) является метил-5-{[2-(бензилокси)фенэтил]амино}-пентаноат, а соединением (VII) метил-4-(бромметил)бензоат, то осуществление способов С или Е можно представить в виде следующей реакционной схемы:

Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам С/Е

Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам D/F/E

Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам D/G/E

Предпочтительными растворителями согласно изобретению являются обычные органические растворители, которые не претерпевают изменений в реакционных условиях, или вода. В качестве предпочтительных растворителей для способа согласно изобретению могут использоваться простые эфиры, в частности диэтиловый или бутилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, или углеводороды, в частности бензол, толуол, ксилол или петролейный эфир, или амиды, в частности диметилформамид или гексаметилфосфортриамид, или 1,3-диметилимидазолидин-2-он, 1,3-диметилтетрагидропиримидин-2-он, ацетонитрил, этиловый эфир уксусной кислоты (этилацетат) или диметилсульфоксид. Разумеется, можно использовать также и смеси указанных выше растворителей.

Предпочтительными основаниями для способа согласно изобретению являются соединения основного характера, обычно используемые в щелочных реакциях. Предпочтительно могут использоваться гидриды щелочных металлов, например гидрид натрия или гидрид калия, или алкоголяты щелочных металлов, например метилат или этилат натрия, этилат, метилат или трет-бутилат калия, или карбонаты, например карбонат натрия, цезия или калия, или амиды, например амид натрия или диизопропиламид лития, или литийорганические соединения, например фениллитий, бутиллитий или метиллитий, или гексаметилдисилазан натрия.

Способы А-С согласно изобретению могут быть осуществлены путем взаимодействия, соответственно, соединений (II) и (III), (IV) и (V) или (VI) и (VII) предпочтительно в среде ацетонитрила в присутствии основания, например карбоната натрия, Et₃N (триэтиламина), DABCO (1,1-диазобицикло[2.2.2]октана), К₂СО₃, КОН, NaOH или NaH. Реакция в общем случае может проводиться в температурном интервале от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +70°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.

При применении способов А-С согласно изобретению соединение формулы (I) получают путем нуклеофильного замещения отщепляемой группы Е, входящей в состав одного из соединений формулы (III), (V) или (VII), аминогруппой, входящей в состав одного из соединений формул (II), (IV) или (VI). При этом под отщепляемой группой Е подразумевается, например, галоген, тозилат, мезилат или гидроксильная группа, активированная посредством одного из таких реагентов, как диизопропилазодикарбоксилат/PPh₃ (трифенилфосфин), по реакции Митцонобу. Способ D согласно изобретению может быть предпочтительно осуществлен в среде ацетонитрила путем взаимодействия соединений (VIII) и (IX) в присутствии основания, например карбоната натрия, карбоната кальция, Et₃N, DABCO, K₂СО₃, KOH, NaOH или NaH. В общем случае реакция может проводиться в интервале температур от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +90°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.

При использовании способа D согласно изобретению соединение формулы (I) получают путем нуклеофильного замещения отщепляемой группы Е, входящей в состав соединения формулы (IX), гидроксильной или тиольной группой, входящей в состав соединения формулы (VIII). Под отщепляемой группой Е подразумевается, например, галоген, тозилат, мезилат или гидроксильная группа, активированная посредством одного из таких реагентов, какдиизопропилазодикарбоксилат/PPh₃ (реакция Митцонобу).

При использовании способа Е согласно изобретению соединение формулы (I), в котором R¹ и R² означают, соответственно, свободные карбоксильные группы, получают путем превращения сложноэфирной и/или нитрильной группы соединения (X) в соответствующие свободные карбоксильные группы. Эта реакция может протекать, например, при добавлении водных растворов сильных кислот, например HCl или H₂SO₄, или сильных оснований, например NaOH, KOH или LiOH. Реакция может быть проведена в одном из перечисленных выше органических растворителей, в воде или в смеси органических растворителей, или в смеси органических растворителей с водой. Предпочтительным вариантом согласно изобретению является, например, проведение реакции в смеси воды с метанолом или диоксаном. Реакция в общем случае может проводиться в интервале температур от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +90°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.

При применении способа F согласно изобретению соединение формулы (I) получают путем взаимодействия соединения формулы (XI), содержащего замещаемую группу L, с соединением формулы (XII), осуществляемого в щелочной среде в присутствии содержащего палладий соединения, а также, при необходимости, в присутствии восстановителя и дополнительных добавок. Формально реакция представляет собой восстановительное сочетание соединений формул (XI) и (XII), подобное, например, описанному в L.S.Hegedus, Organometallics in Synthesis, M.Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994.

Роль замещаемого остатка L в соединениях формулы (XI) может выполнять, например, галоген, в частности бром (Br) или йод (I), или обычная отщепляемая группа, например трифторметилсульфонатная.

Соединения формулы (XII) содержат реакционноспособную группу Z, которая может быть выбрана из ряда: -В(ОН)₂, -С новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 СН, -СН=СН₂ или -Sn(н-C₄H₉)₃.

В качестве соединения, содержащего палладий, может использоваться производное палладия (II), например Cl₂ Pd(PPh₃)₂ (Ph = фенил), или Pd(OAc)₂ (Ac = ацильная группа), или производное палладия (0), например Pd(PPh₃ )₂ или Pd₂(dba)₃. При необходимости, в реакционную смесь может быть дополнительно введен восстановитель, например трифенилфосфин или другие добавки, например Cu(I)Br, N(С₄Н₉)₄NCl, LiCl, Ag₃PO₄ (смотри Т.Jeffery, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2667-2670; Т.Jeffery, J. Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S.Bräse, A.de-Mejiere в "Metalcatalyzied cross-coupling reactions", Ed.F.Diederich, P.J.Stang, Wiley-VCH, Weinheim, 1988, 99-166).

Реакцию проводят в присутствии обычных оснований, например Na₂СО₃, NaOH или триэтиламина. В качестве растворителей подходят указанные выше органические растворители, причем особенно предпочтительными являются простые эфиры, в частности диметоксиэтан. В общем случае реакцию проводят в интервале температур от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +90°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.

При применении способа G согласно изобретению соединения формулы (I) получают путем взаимодействия соединений формулы (XIII), содержащих отщепляемую группу Е, с соединениями формулы (VIII), осуществляемому по способу D согласно изобретению, и последующего гидрирования соединений формулы (XIV), образующихся в результате этой реакции.

Таким образом, первая стадия способа G протекает аналогично способу D, но в данном случае вместо соединений формулы (IX) со спиртами или тиолами формулы (VIII) взаимодействуют соединения формулы (XIII). В результате этой реакции получают ненасыщенные соединения формулы (XIV), которые путем обычного гидрирования могут быть переведены в соединения формулы (I).

Согласно изобретению предпочтительным является гидрирование соединений формулы (XIV) водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле или Pto.

Способ G может осуществляться в среде одного из указанных выше органических растворителей, причем предпочтительным является использование этилацетата. В общем случае реакцию проводят в интервале температур от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +90°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.

Амины формул (II), (IV) и (VI) являются новыми соединениями и также составляют объект изобретения.

Новые соединения формул (II), (IV) и (VI) могут быть получены следующими общеизвестными способами:

а) путем взаимодействия аминов формул (XV), (XVI) и (XVII):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых R¹, R², R³, m, V, Q, U, W, X, Y и А такие, как указано выше,

с карбонильными соединениями формул (XVIII), (XIX), (XX):

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

в которых

Ua, Wa и Ха аналогичны U, W и X, однако короче на одно, содержащее углерод звено,

Т означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, который может быть присоединен к Ua или Ха с образованием цикла,

прочие остатки такие, как указано выше, сначала получают основания Шиффа, которые затем восстанавливают с помощью обычных восстановителей, например NaBH₄, H₂/Pd/C и так далее, или непосредственно в условиях восстановительного алкилирования в присутствии таких восстановителей, как, например, H₂/Pd/C, NaCNBH₃, NaH(ОАс)₃ (смотри Patai,Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, страницы 276-293 и цитируемую там литературу);

b) путем взаимодействия аминов формул (XV), (XVI) и (XVII) с соединениями формул (III), (V), (VII) (смотри, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, S.411 и цитируемую там литературу).

Амины формулы (IIa) или соединения формулы (VIII):

в которых Va означает кислород или серу,

могут быть получены известным способом в соответствии со следующей реакционной схемой:

PGo на данной схеме означает один из обычных защитных групп для фенольных или тиофенольных групп, например -СН₃, -CH₂Ph, -СН₂СН=СН₂, -СН₂ OCH₃, -СН₂ОСН₃, -СН₂OCH₂ SiMe₃, SiMe₃; PGn означает защитную группу для аминогруппы, например трет-бутоксикарбонил (tBuOCO); Т означает водород или алкил с числом атомов углерода 1-4, который может быть присоединен к Ua с образованием цикла; Ua означает то же, что и U, однако Ua короче на одну СН₂-группу. Остальные заместители такие, как указано выше.

Соединение (IIb), например, получают путем предварительного взаимодействия соединений (XVa) и (XVIII) с образованием основания Шиффа, которое затем восстанавливают обычными восстанавливающими агентами, например NaBH₄, H₂/Pd/C и так далее или подвергают непосредственному восстановительному алкилированию в присутствии таких восстановителей, как, например, H₂/Pd/C, NaCNBH₃ или NaH(ОАс)₃. Соединение (IIb) может быть превращено в соединение формулы (XXI) путем взаимодействия с соединением формулы (III) в присутствии основания (смотри способ А).

О- или S-защитные группы в соединении (IIb) или (XXI) могут быть отщеплены с помощью соответствующего реагента (смотри T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Если, например, -Va-PGo в соединении (llb) означает -O-СН₃, то метильную группу можно отщепить с образованием фенола путем взаимодействия IIb с трибромидом бора в среде метиленхлорида при температуре от -70°С до 20°С, с триметилсилилйодидом в среде хлороформа при 25-50°С или с метилтиолатом натрия в среде диметилформамида (ДМФА) при 150°С.

Соединение формулы (XXIII) из полученного описанным выше способом соединения формулы (IIc) может быть синтезировано путем защиты аминогруппы (смотри T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991) и последующего взаимодействия соединения формулы (XXII), содержащего защищенную аминогруппу, с соединением формулы (IX) (смотри способ D).

N-защитная группа может быть введена в состав соединения формулы (XXII) обычными методами и вновь отщеплена (смотри T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Если в соединении формулы (XXII) PGn означает, например, трет-бутоксикарбонил (tBuOCO), то защитную группу можно ввести путем взаимодействия амина с трет-бутиловым эфиром пирроугольной кислоты, осуществляемого в среде полярных или неполярных растворителей при температуре от 0°С до 25°С. Отщепление защитной группы с образованием соединения (IIa) может быть произведено с использованием многочисленных кислот, например HCl, H₂SO₄ или CF₃ СООН при температуре от 0°С до 25°С (смотри цитируемую выше литературу).

Соединения формулы (III) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Chem. Soc. 1958, 3065).

Соединения формулы (V) описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Med. Chem. 1989, 32, 1757; Indian J. Chem. Sect. В 1985, 24, 1015; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 1281; Tetrahedron Lett. 1986, 37, 4327).

Соединения формулы (VII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Org. Chem. 1959, 24, 1952; Collect Czech. Commun. 1974, 39, 3527; Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682; Liebigs Ann. Chem. 1981, 623).

Соединения формулы (IX) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Prakt. Chem. 1960,341; Farmaco Ed. Sci. 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 97. Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52; европейскую заявку на патент ЕР-А-O 334 137). В частности, производные 4-хлорметилдифенила, содержащие дополнительный заместитель в положении 4', могут быть получены путем сочетания 4-B(OH)₂Ph-CHO с соответствующими производными бромфенила, замещенными в положении 4, осуществляемого в присутствии содержащих палладий катализаторов, например Pd(PPh₃)₄ или PdCl₂(PPh)₂ и карбоната натрия, и приводящего к образованию соответствующих дифенилов, их последующего восстановления до спирта посредством NaBH₄ и превращения спирта в соответствующий хлорид посредством, например, SOCl₂.

Если Е в соединениях формул (III), (V), (VII) и (IX) означает галоген, то они также могут быть получены общеизвестными способами, в частности путем взаимодействия спирта с хлорирующим агентом, например тионилхлоридом или сульфурилхлоридом (смотри, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, S.1274 и цитируемую там литературу).

Амины формулы (XV) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, Tetrahedron 1997, 53, 2075; J. Med. Chem. 1984, 27, 1321; международную заявку на патент WO 97/29079; J. Org. Chem. 1982, 47, 5396). Эти соединения могут быть получены, например, из соответствующих галогенидов, в частности из хлоридов, у которых остаток -W-NH₂ в соединениях формулы (XV) заменен остатком -W'-галоген, причем W' представляет собой укороченную на один атом углерода группу W. Синтез осуществляется путем замещения галогена цианогруппой с образованием соответствующего нитрила и последующего восстановления нитрильной группы; или путем взаимодействия соответствующих альдегидов, у которых остаток -W-NH₂ в соединениях формулы (XV) заменен остатком -W'-COOH, причем W' представляет собой укороченную на один атом углерода группу W, с нитрометаном и последующего восстановления полученного продукта.

Амины формулы (XVI) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med. Chem. 1998,41, 5219; немецкий патент DE-2059922).

Амины формулы (XVII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Commun.1989,19, 1787).

Амины формул (XV), (XVI) и (XVII) также могут быть синтезированы общеизвестными способами, например, путем восстановления соответствующего нитрила, взаимодействия соответствующего галогенида с фталимидом и последующего превращения полученных продуктов с гидразином или путем перегруппировки ацилазидов в присутствии воды (смотри, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, S.1276 и цитируемую там литературу).

Карбонильные соединения формулы (XVIII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679).

Карбонильные соединения формулы (XIX) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, международную заявку на патент WO 96/11902; немецкий патент DE-2209128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58,2192).

Карбонильные соединения формулы (XX) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы известными из литературы способами (смотри, например, Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158).

Карбонильные соединения формул (XVIII), (XIX) и (XX) также могут быть получены общеизвестными способами, например, путем окисления спиртов, восстановления хлорангидридов кислот или нитрилов (смотри, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, S.1270 и цитируемую там литературу).

Соединения формулы (XII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, синтез ароматических борных кислот: J. Chem. Soc. С 1966, 566, J. Org. Chem., 38, 1973, 4016, или производных трибутилолова: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).

Соединения формулы (XIII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994, 1919).

Соединения согласно изобретению, в частности соединения общей формулы (I), обладают неожиданным, ценным спектром фармакологической активности.

Соединения согласно изобретению, в частности соединения общей формулы (I), вызывают релаксацию сосудов, замедление агрегирования тромбоцитов и снижение кровяного давления, а также усиление коронарного кровотока. Эти эффекты обеспечиваются, благодаря прямой стимуляции растворимой гуанилатциклазы и увеличению внутриклеточного содержания циклического монофосфата гуанизина (cGMP).

Поэтому соединения согласно изобретению могут использоваться в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: повышенного кровяного давления и сердечной недостаточности, постоянной и непостоянной стенокардии, заболеваний периферических и сердечных сосудов, аритмий, для лечения тромбоэмболических и ишемических заболеваний: инфаркта миокарда, кровоизлияния в мозг, транзиторных и ишемических приступов, периферийных нарушений кровообращения, для устранения остаточных явлений, сопровождающих лечение тромболиза, чрескожную транслюминальную ангиопластику (РТА), чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных сосудов (РТСА), операцию шунтирования, а также для лечения артериосклероза, фиброзных заболеваний: фиброза печени или легких, астматических заболеваний и болезней мочеполовой системы: гипертрофии предстательной железы, нарушения эрекции, женской сексуальной дисфункции и недержания мочи, лечения глаукомы.

Описанные в настоящем изобретении соединения, в частности соединения общей формулы (I), являются активными веществами, пригодными для борьбы с болезнями центральной нервной системы, характеризующимися нарушением системы NO/cGMP. Они, в частности, пригодны для устранения дефицита познавательных способностей, улучшения способности к обучению и памяти, лечения болезни Альцгеймера. Они пригодны также для лечения таких заболеваний центральной нервной системы, как состояние страха, напряжения или депрессии, сексуальных нарушений и расстройств сна, регулирования патологических нарушений приема пищи, возбуждающих средств и наркотиков.

Кроме того, активные вещества согласно изобретению пригодны для регуляции мозгового кровообращения и, следовательно, представляют собой эффективные средства борьбы с мигренью.

Они пригодны также для профилактики и борьбы с последствиями мозгового инфаркта (Apoplexia cerebri - инсульта), мозговых ишемий и черепно-мозговых травм. Соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), могут использоваться также в качестве болеутоляющих средств.

Кроме того, соединения согласно изобретению обладают противовоспалительным действием, в связи с этим их можно использовать в качестве средств, сдерживающих развитие воспалительных процессов.

Эффект релаксации сосудов in vitro

Кроликов наркотизируют или умерщвляют путем внутривенной инъекции тиопентал-натрия (около 50 мг/кг), после чего обескровливают. Для проведения исследований извлекают паховую артерию (Arteria Saphena) и разрезают ее на кольца шириной 3 мм. Каждое кольцо монтируют на соответствующей паре крючков треугольной формы с открытыми концами, выполненных из специальной проволоки толщиной 3 мм (Remanium^®). Предварительно напряженные кольца помещают в соответствующие ванночки объемом 5 мл, содержащие нагретый до 37°С, насыщенный карбогеном раствор Кребса-Гензеляйта следующего состава (ммоль): NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl₂×2H₂O: 1; MgSO₄×7Н₂О: 1,4; KH₂PO₄ : 1,2; NaHCO₃: 25; глюкоза: 10; альбумин из сыворотки крови крупного рогатого скота: 0,001%. Силу сжатия регистрируют элементом Statham UC2, усиливают и преобразовывают в цифровую информацию посредством аналого-цифрового преобразователя (DAS-1802 НС, Keithley Instruments, Мюнхен), а также параллельно регистрируют на самописце с непрерывной записью. Сжатие индуктируют, добавляя фенилефрин.

После реализации нескольких (в общем случае четырех) контрольных циклов при каждом последующем цикле в возрастающей дозировке добавляют подлежащее тестированию вещество и производят сравнение степени сжатия с соответствующим показателем, достигнутым в последнем предшествующем цикле. На основании полученных данных вычисляют концентрацию тестируемого вещества, которая необходима для уменьшения сжатия до 50% от уровня, достигнутого в предварительных контрольных замерах (IC₅₀ ). Стандартно применяемый объем вещества составляет 5 мкл. Содержание диметилсульфоксида (ДМСО) в растворе составляет 0,1%.

Полученные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Эффект релаксации сосудов in vitro
Пример	IC₅₀ (нмоль)
8	0,4
28	2,8
30	17
32	6,5
33	0,5
37	830
56	73
70	0,2
72	29
76	29
86	0,4
87	0,5
88	0,4
98	3,4
102	0,2
103	3,9
186	0,90

Стимуляция рекомбинированной растворимой гуанилатциклазы (sGC) in vitro

Исследования стимуляции рекомбинированной растворимой гуанилатциклазы (sGC) и соединений согласно изобретению в присутствии или отсутствие нитропруссида натрия и в присутствии или отсутствие 1Н-1,2,4-оксадиазол-(4,3а)-хиноксалина-1-он (ODQ), являющегося зависимым от гема ингибитором sGC, осуществляли в соответствии с методикой, подробно описанной в статье: М.Hoenicka, E.M.Becker, H.Apeler, Т.Sirichoke, Н.Schroeder, R.Gerzer, J.-P.Stasch, Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide, J. Mol. Med. 77 (1999): 14-23.

He содержащую гем гуанилатциклазу получали, добавляя Tween 20 к буферному раствору образцов (конечная концентрация 0,5%).

Активирование sGC посредством тестируемого соединения характеризуется n-кратностью стимуляции базальной активности.

Экспериментальные результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Стимуляция рекомбинированной растворимой гуанилатциклазы (sGC) in vitro
Пример 87	Стимуляция (n-кратность)
Концентрация (мкмоль)
	Содержащая гем sGC			Не содержащая гем sGC
	Базальная активность	+SNP (0,1 мкмоль)	+ODQ (10 мкмоль)	Базальная активность	+ODQ(10 мкмоль)
0	1	15	1	1	1
0,1	15	41	132	353	361
1,0	18	47	115	491	457
10	24	60	181	529	477

Как видно из приведенных в таблице 2 данных, соединение согласно изобретению обеспечивает стимуляцию как содержащего, так и не содержащего гем фермента. При комбинировании стимулятора sGC с нитропруссидом натрия (SNP), являющимся донором монооксида азота (NO), синергический эффект отсутствует, то есть эффективность SNP не усиливается, чего следовало бы ожидать от стимуляторов sGC, действующих по зависящему от гема механизму. Кроме того, действие стимулятора sGC согласно изобретению не блокируется соединением ODQ, которое является ингибитором растворимой гуанилатциклазы, зависящей от гема. Следовательно, представленные в таблице 2 данные служат доказательством нового механизма действия стимуляторов растворимой гуанилатциклазы согласно изобретению.

К настоящему изобретению относятся как фармацевтические формы, содержащие, наряду с нетоксичными, инертными, пригодными с фармацевтической точки зрения веществами-носителями, соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), так и способы получения таких форм.

Активные вещества, при необходимости, могут присутствовать в фармацевтических формах в сочетании с одним или несколькими указанными выше веществами-носителями также и в микрокапсулированном состоянии.

Концентрация терапевтически активных соединений, в частности соединений общей формулы (I), в указанных выше фармацевтических формах составляет примерно от 0,1 до 99,5% масс., предпочтительно примерно от 0,5 до 95% масс.

Указанные выше фармацевтические формы, наряду с соединениями согласно изобретению, в частности соединениями общей формулы (I), могут содержать и другие фармацевтически активные вещества.

Доказано, что для достижения желаемого эффекта в медицинской и ветеринарной практике в общем случае предпочтительна дозировка одного или нескольких активных веществ согласно изобретению в суммарном количестве примерно от 0,5 до 500 мг/кг, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг веса тела, в течение 24 часов, при необходимости, даваемых в виде нескольких разовых доз. Разовая доза предпочтительно содержит одно или несколько активных веществ согласно изобретению в количестве примерно от 1 до 80, предпочтительно от 3 до 30 мг/кг веса тела.

Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется с помощью предпочтительных примеров, не ограничивающих объем изобретения. В отсутствие особой оговорки все количественные данные приводятся в массовых процентах.

Примеры

Сокращения

RT - комнатная температура

ЕЕ - этиловый эфир уксусной кислоты (этилацетат)

ВАВА - н-бутилацетат/н-бутанол/уксусная кислота/фосфатный буфер с рН 6 (соотношение компонентов органической фазы 50:9:25:15).

Растворитель для тонкослойной хроматографии

Т1 Е1 - толуол - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1)

Т1 ЕtOН1 - толуол - метанол (1:1)

С1 Е1 - циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1)

С1 Е2 - циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (1:2)

Исходные соединения

Примеры (I-IV) получения соединений формулы (VIII)

I.1. Метил-4-{[(2-метоксисфенэтил)амино]метил}бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

Раствор 9,23 г (56,16 ммоль) 2-метоксифенэтиламина и 9,219 г (56,16 ммоль) метилового эфира 4-формилбензойной кислоты в 35 мл этанола нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 17,5 г имина, который подвергают дальнейшему превращению без дополнительной очистки.

17,5 г (58,85 ммоль) имина растворяют в 200 мл метанола и к полученному раствору порциями прибавляют 4,45 г (117,7 ммоль) боргидрида натрия. После двухчасового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат. После отгонки растворителя под вакуумом остается маслообразный продукт. Выход составляет 16,04 г (91% от теоретического).

¹ H-ЯМР (200 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид (d⁶-ДМСО)): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 2,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (s, 2H).

I.2. Метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(2-метоксифенэтил)амино]-метил}бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

5,0 г (50,0 ммоль) метил-4-{[(2-метоксифенэтил)амино]метил}бензоата, полученного в примере I.1, 11,52 г (55,0 ммоль) этилового эфира 5-бром-валериановой кислоты и 6,37 г (106,0 ммоль) карбоната натрия растворяют в 30 мл ацетонитрила и нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения реакционной смеси большую часть растворителя отгоняют под вакуумом и к остатку прибавляют воду. Производят многократную экстракцию этилацетатом, органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над сульфатом магния отгоняют растворитель под вакуумом. Сырой продукт очищают методом экспресс-хроматографии на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (4:1). Выход составляет 17,77 г (80,4% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,13 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 2,20 (t,2H), 2,45 (t, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,86 (d, 2H).

I. Метил-4-{[(2-гидроксиоксифенэтил](5-метокси-5-оксопентил}амино]-метил}бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

Раствор 3,00 г (7,02 ммоль) полученного в примере I.2 метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(2-метокси-фенэтил)амино]метил}бензоата в 60 мл метиленхлорида охлаждают до 0°С и по каплям прибавляют 23,16 мл (23,16 ммоль) 1 н. раствора трибромида бора в метиленхлориде, после чего перемешивают при 0°С в течение 1 часа. После добавления 30 мл сухого метанола состав нагревают в течение 1 часа при 60°С. После охлаждения реакционной смеси растворитель отгоняют под вакуумом, остаток переводят в смесь 57 мл этилацетата и 3 мл метанола и устанавливают щелочную среду, добавляя 10%-ный раствор карбоната натрия. Водную фазу многократно экстрагируют смесью этилацетата с метанолом (9:1) и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Сырой продукт, полученный после сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя под вакуумом, подвергают очистке методом экспресс-хроматографии на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (2:1). Выход составляет 1,89 г (64,2% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶-ДМСО); новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

II. Метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(гидроксибензил)амино]метил}-бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

Это соединение можно получить по аналогии с примером I, если вместо 2-метоксифенэтиламина использовать 2-метоксибензиламин.

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶ -ДМСО); новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,15 (t, 3Н), 1,50 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,85 (s, 3Н), 4,01 (q, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 10,0 (расширенный пик s, 1H).

III. Метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(3-гидроксифенэтил)амино]-метил}бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

Это соединение можно получить по аналогии с примером I, если вместо 3-метоксифенэтиламина использовать 2-метоксифенэтиламин.

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,46 (m, 4Н), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3Н), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).

IV. Метил-3-{[(5-этокси-5-оксопентил)(2-гидроксифенэтил)амино]-метил}бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

Это соединение можно получить аналогично примеру I, если вместо метилового эфира 4-формилбензойной кислоты использовать метиловый эфир 3-формилбензойной кислоты.

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,48 (m, 4H), 2,21 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 6,70 (m, 2H), 7,0-7,7 (d, 8H), 9,50 (s, 1H).

Примеры (V-VIII) получения соединений формулы II

V.1. Метил-4-{[(2-гидроксифенэтил)амино]метил}бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

К 16,03 г (53,561 ммоль) полученного в примере I.1 метил-4{[(2-метоксифенэтил)амино]метил}бензоата в 100 мл метиленхлорида при 0°С по каплям прибавляют 176,8 мл (176,8 ммоль) 1 н. раствора трибромида бора в метиленхлориде. После 1 часа перемешивания при 0°С добавляют 150 мл метанола и раствор в течение 4 часов нагревают с обратным холодильником. При пониженном давлении отгоняют растворитель и остаток переводят в смесь 190 мл этилацетата с 10 мл метанола. Устанавливают щелочную среду, добавляя 10%-ный раствор карбоната натрия, и экстрагируют смесью этилацетата с метанолом (9:1). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют под вакуумом. Сырой продукт очищают методом экспресс-хроматографии на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь метиленхлорида с метанолом (100:2).

Выход составляет 6,80 г (42,9% от теоретического).

¹ H-ЯМР (200 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 2,73 (s, 4Н), 3,82 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).

V.2. Метил-4-{[(трет-бутоксикарбонил)(2-гидроксифенэтил)амино]-бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

6,80 г (23,82 ммоль) полученного в примере V.1 метил-4-{[(2-метоксифенэтил)амино]метил}бензоата вводят в 25 мл метиленхлорида и при 0°С по каплям добавляют раствор 5,46 г (25,02 ммоль) трет-бутилового эфира пирроугольной кислоты в 25 мл метиленхлорида. После перемешивания при 22°С в течение 18 часов растворитель отгоняют под вакуумом.

Выход составляет 9,56 г (99% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,32 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,6-6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).

V.3. Метил-4-[((трет-бутоксикарбонил){2-[(5-фенилпентил)окси]-фенэтил}амино)метил]бензоат

1,78 г (4,63 ммоль) полученного в примере V.2 метил-4-{[(трет-бутоксикарбонил)(2-гидроксифенэтил)амино]метил}бензоата, 1,05 г (4,63 ммоль) 5-фенил-1-бромпентана и 0,77 г (5,55 ммоль) карбоната калия в 15 мл ацетонитрила нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь переводят в воду, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют под вакуумом. Получают твердое вещество, которое без очистки подвергают дальнейшему превращению.

Выход составляет 2,42 г (88,8% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,32 (s, 9Н), 1,55 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,90 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H), 7,94 (d, 2H).

V. Метил-4-[({2-[(5-фенилпентил)окси]фенэтил}амино)метил]бензоат

2,42 г (4,54 ммоль) полученного в примере V.3 метил-4-[((трет-бутоксикарбонил){2-[(5-фенилпентил)окси]фенэтил}амино)метил]бензоата прибавляют к смеси, состоящей из 4 мл трифторуксусной кислоты и 12 мл метиленхлорида, и перемешивают в течение 18 часов при 22°С. Растворитель полностью удаляют отгонкой в ротационном испарителе, остаток переводят в воду и продукт подвергают многократной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы два раза промывают 2н. раствором гидроксида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом.

Выход составляет 8,25 г (77% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,40 (m, 2Н), 1,65 (m, 4H), 2,55 (t, 2Н), 2,70 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,90 (t, 2Н), 6,8-6,9 (m, 2Н), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (d, 2Н), 7,90 (d, 2Н).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

VI. Метил-4-({[2-(гептилокси)фенэтил]амино}метил)бензоат

Это соединение можно получить по аналогии с примером V, если вместо 5-фенил-1-бромпентана использовать гептилбромид.

¹H-ЯМР: (300 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 0,85 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d,2H), 7,90 (d, 2H).

VII. Метил-4({[2-(1,1'-дифенил)-4-илметокси)фенэтил]амино}метил)-бензоат

Это соединение можно получить по аналогии с примером V, если вместо 5-фенил-1-бромпентана использовать 4-фенилбензилбромид.

¹H-ЯМР: (200 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 15H), 7,85 (d, 2H).

VIII. Метил-4-[({2-[(4-бромбензил)окси]фенэтил}амино)метил]-бензоат

Это соединение можно получить по аналогии с примером V, если вместо 5-фенил-1-бромпентана использовать 4-бромбензилбромид.

¹H-ЯМР: (200 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 2,75 (m, 4Н), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 10Н), 7,85 (d, 2H).

IX. Метил-4-{[{2-[4-(этоксикарбонил)фенокси]этил}(2-гидрокси-фенэтил)амино]метилбензоат

250 мг (0,88 ммоль) полученного в примере V.1 метил-4-{[(2-гидроксифенетил)амино]метил}бензоата, 311 мг (1,14 ммоль) этилового эфира 4-(2-бромэтокси)бензойной кислоты (Eastman Kodak CO, патент США US-279082) и 250 мг (2,37 ммоль) карбоната натрия растворяют в 3 мл ацетонитрила и раствор в течение 18 часов нагревают с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток подвергают очистке на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана и этилацетата (9:1).

Выход составляет 274 мг (65,5% от теоретического).

¹H-ЯМР: (200 МГц, дейтерированный хлороформ (CDCl₃)): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,13 (t, 3Н), 2,80-3,05 (m, 6H), 3,80-4,35 (m, 9H), 6,70-8,00 (m, 12H), 11,40 (расширенный пик s, 1Н).

X. Метил-4-({(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино)-метил)бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

Это соединение получали по аналогии с примером IX, однако, в качестве алкилирующего агента вместо этилового эфира 4-(2-бромэтокси)-бензойной кислоты использовали этиловый эфир бромвалериановой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,20 (t, 3Н), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3Н), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1Н), 6,90 (d, 1 H), 6,95 (m, 1Н), 7,10 (m, 1Н), 7,40 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 12,1 (расширенный пик s, 1H).

XI. Метил-2-бром-4-({(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-гидроксифенил)этил]-амино}метил)бензоат

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

Это соединение получали по аналогии с примером IX, однако, в качестве алкилирующего агента вместо этилового эфира 4-(2-бромэтокси)бензойной кислоты использовали этиловый эфир бромвалериановой кислоты и осуществляли превращение метил-2-бром-4-{[(2-гидроксифенил)этил]-амино}метил)бензоата (полученного из 2-метоксифенэтиламина и этилового эфира 3-бром-4-формилбензойной кислоты по аналогии с примером V.1 [этиловый эфир 3-бром-4-формилбензойной кислоты может быть получен из диэтилового эфира 2-бромтерефталевой кислоты путем его восстановления эквивалентным количеством литийалюминийхлорида и окисления полученного спирта диоксидом марганца]).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1,20 (t, 3Н), 1,40 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 11,70 (расширенный пик s, 1H).

XII. Метил-4-({(5-метокси-5-оксопентил)(2-(5-(фтор-2-гидроксифенил)-этил]амино}метил)бензоат

XII.1. 5-Фтор-2-метоксибензальдегид

20,0 г (0,143 моль) 5-фтор-2-гидроксибензальдегида растворяют в 250 мл ацетонитрила. Добавляют 81,04 г (0,57 моль) йодистого метила и 39,5 г (285 моль) карбоната калия и нагревают суспензию в течение 3 часов с обратным холодильником. Затем суспензию фильтруют, маточный раствор разбавляют этилацетатом, дважды промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют под вакуумом.

Выход составляет 20,0 г (90,9% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 3,90 (s, 3Н), 6,90 (dd, J=10 Гц, J=5 Гц, 1Н), 7,25 (m, 1Н),7,50 (dd, J=10 Гц, J=4 Гц, 1Н), 10, 40 (d, J=4 Гц, 1Н).

XII.2. (5-Фтор-2-метоксифенил)метанол

20,0 г (0,13 моль) 5-фтор-2-метоксибензальдегида растворяют в 205 мл метанола и небольшими порциями под аргоном добавляют 2,45 г (54,9 моль) боргидрида натрия. Раствор перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, концентрируют, остаток переводят в воду и перемешивают в течение 30 минут. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме.

Выход составляет 19,0 г (93,8% от теоретического).

¹ H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 3,80 (s, 3Н), 4,60 (d, J=7 Гц, 2Н), 6,80 (dd, J=14 Гц, J=6 Гц, 1 Н), 6,95 (m, 1 H), 7,05 (dd, J=6 Гц, J=4 Гц, 1 Н).

XII.3. 2-(Хлорметил)-4-фтор-1-метоксибензол

19,0 г (0,12 моль) (5-фтор-2-метоксифенил)метанола растворяют в 105 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют одну каплю ДМФА, а затем медленно вводят 26,6 мл (0,37 моль) тионилхлорида. Раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и упаривают в вакууме, Остаток переводят в этилацетат, при охлаждении добавляют воду, после чего промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Выход составляет 18,0 г (84,5% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 3,85 (s, 3Н), 4,60 (s, 2Н), 6,80 (dd, J=14 Гц, J=6 Гц, 1H),7,00 (m, 1H), 7,10 (dd, J=6 Гц, J=4 Гц, 1H).

XII.4. (5-Фтор-2-метоксифенил)ацетонитрил

18,0 г (0,103 моль) 2-(хлорметил)-4-фтор-1-метоксибензола растворяют в смеси диметилформамида с водой (5:1) и добавляют 30,3 г (0,62 моль) цианида натрия и йодид калия, взятый на кончике шпателя. Раствор в течение ночи перемешивают при 120°С, охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогескана и этилацетата (7:3).

Выход составляет 14,5 г (85,2% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (dd, J=14 Гц, J=6 Гц, 1H), 7,00 (m, 1Н), 7,10 (dd, J=6 Гц, J=4 Гц, 1Н).

XII.5. 2-(5-Фтор-2-метоксифенил)этиламин

17,6 г (132 ммоль) трихлорида алюминия растворяют под аргоном в ТГФ (тетрагидрофуране) и раствор охлаждают до 0°С. Медленно по каплям прибавляют 87 мл 1М раствора литийалюминийгидрида в ТГФ. Затем медленно прибавляют раствор 14,5 г (87,8 ммоль) (5-фтор-2-метоксифенил)-ацетонитрила в 100 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. В заключение при 0°С добавляют лед с водой, посредством раствора гидроксида натрия устанавливают щелочную среду, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и растворитель удаляют в ротационном испарителе.

Выход составляет 10,2 г (68,7% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1,30 (расширенный пик s, 2H), 2,70 (t, J=6 Гц, 2Н), 2,90 (t, J=6 Гц, 2H), 3,80 (s, 3Н), 6,70-6,90 (m, 3H).

XII.6. Метиловый эфир 4-({[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]имино}-метил)бензойной кислоты

9,00 г (53 ммоль) 2-(5-фтор-2-метоксифенил)этиламина и 8,73 г (53 ммоль) метилового эфира 4-формилбензойной кислоты растворяют в 450 мл этанола, в течение двух часов нагревают с обратным холодильником, после чего растворитель отгоняют под вакуумом.

Выход составляет 17,0 г (100% от теоретического).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 3,00 (t, J=6 Гц, 2H), 3,80 (s, 3Н), 3,85 (t, 2H), 3,90 (s, 3Н), 6,70-6,90 (m, 3Н), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).

XII.7. Метиловый эфир 4-({[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]амино}-метил)бензойной кислоты

5,30 г (16,8 ммоль) метилового эфира 4-({[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-этил]имино}метил)бензойной кислоты растворяют в 48,4 мл метанола и добавляют 1,27 г (33,6 ммоль) боргидрида натрия. Раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток переводят в этилацетат и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Устанавливают щелочной характер водной фазы, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Выход составляет 4,79 г (89,8% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 3,00 (расширенный пик s, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (расширенный пик s, 2Н), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,20 (расширенный пик s, 1H).

XII.8. Метиловый эфир 4({(5-этокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты

4,70 г (14,8 ммоль) метилового эфира 4({[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-этил]амино}метил)бензойной кислоты растворяют под аргоном в 25 мл ацетонитрила. Добавляют 3,25 г (15,6 ммоль) этилового эфира бромвалериановой кислоты, 7,24 г (22,2 ммоль) карбоната цезия и йодид калия, взятый на кончике шпателя, и суспензию в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Твердое вещество отфильтровывают, раствор концентрируют и хроматографируют остаток на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана и этилацетата (4:1).

Выход составляет 3,8 г (57,6% от теоретического).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,20 (t, 3Н), 1,50 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

XII. Метиловый эфир 4-({(5-метокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты

2,6 г (5,84 ммоль) метилового эфира 4-({(5-этокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты растворяют в 50 мл дихлорметана, раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 19,3 мл (19,3 ммоль) 1н. раствора трибромида бора в дихлорметане. Раствор перемешивают в течение часа при 0°С, медленно по каплям при этой же температуре добавляют 50 мл метанола и реакционную смесь нагревают в течение ночи с обратным холодильником. Смесь охлаждают и растворитель упаривают в вакууме. Остаток переводят в этилацетат, промывают карбонатом натрия, водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, переходя от смеси циклогексана с этилацетатом (5:1) к смеси этилацетата с метанолом (9:1) в качестве растворителя.

Выход составляет 840 мг (34,5% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1,60 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 11,90 (расширенный пик s, 1H).

XIII. Трет-бутил-4-({[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]-амино}метил)бензоат

Это соединение получают по аналогии с примером I.1 из 2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этиламина и трет-бутилового эфира 4-формил-бензойной кислоты.

¹ H-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,50 (s, 9H), 2,60 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 13H), 7,80 (d, 2H).

XIV. 4'-(Трифторметил)-1,1'-дифенил-4-карбальдегид

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

1 г (4,45 ммоль) 1-бром-4-(трифторметил)бензола и 0,73 г (4,9 ммоль) 4-формилбензойной кислоты вводят в 30 мл диметоксиэтана и смешивают с 1 мл 1М раствора карбоната натрия. После добавления 110 мг тетракис-(трифенилфосфин)палладия (II) реакционный раствор нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Затем его охлаждают, добавляют дихлорметан и воду, смесь пропускают через фильтр Extrelut и отгоняют растворитель под вакуумом.

Выход составляет 87%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,70 (m, 6Н), 8,00 (d, 2H), 10,00 (s, 1H).

XV. [4'-(Трифторметил)-1,1'-дифенил-4-ил]метанол

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

970 мг (3,88 ммоль) альдегида XIV растворяют в метаноле, добавляют 150 мг (3,88 ммоль) гидрида натрия, раствор в течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре, концентрируют и добавляют воду. После 30-минутного перемешивания отфильтровывают твердую фазу.

Выход составляет 90%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,75 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 7,40-7,90 (m, 8H).

XVI. 4-(Хлорметил)-4'-(трифторметил)-1,1'-дифенил

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

883 мг (3,49 ммоль) спирта XV растворяют в дихлорметане, добавляют 2,5 мл (35 ммоль) POCl₃ и раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученный продукт промывают водой, сушат и концентрируют.

Выход составляет 85%.

XVIIa. [2-(1,1'-дифенил-4-ил-метокси)фенил]метанол

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

Смесь 2,92 г (23,49 ммоль) 2-гидроксибензилового спирта, 5,00 г (24,67 ммоль) 4-фенилбензилхлорида и 3,41 г (24,67 ммоль) в 60 мл ацетона нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Отфильтровывали образовавшийся осадок, остаток переводили в 1н. раствор NaOH и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и удаляли растворитель. Продукт подвергали хроматографической очистке (силикагель, смесь циклогексана с этилацетатом 10:1).

Выход составил 4,27 г (62,7%).

¹ H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 2,26 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 4,75 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 5,16 (s, 2Н), 6,88-7,02 (m, 2Н), 7,18-7,66 (m, 11H).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

XVIIIa. [2-(1,1'-дифенил-4-ил-метокси)фенил]ацетонитрил

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

К раствору 6,49 мл (88,99 ммоль) тионилхлорида в 150 мл бензола по каплям прибавляли раствор 15,20 г (52,35 ммоль) соединения XVIIa в 300 мл бензола. Полученный раствор нагревали в течение 2 часов с обратным холодильником. Удаляли растворитель и остаток переводили в 350 мл ДМФА. Добавляли 25,65 г (523,48 ммоль) цианида натрия и в течение 16 часов нагревали смесь с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переводили в воду и отсасывали осадок.

Выход составил 13,6 г (81,5%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 3,74 (s, 2Н), 5,16 (s, 2H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,21-7,67 (m, 11H).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

XIXa. Гидрохлорид 2-[2-(1,1'-дифенил-4-ил-метокси)фенил]этанамина

новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025

К 52,93 мл (52,93 ммоль) ВН₃ в ТГФ (1М раствор) по каплям прибавляли раствор 7,90 г (26,39 ммоль) соединения XVIIIa в 80 мл ТГФ. Полученный раствор в течение 2 часов нагревали с обратным холодильником, охлаждали до комнатной температуры, очень осторожно добавляли 150 мл 6М соляной кислоты и полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в высоком вакууме.

Выход составил 6,72 г (74,9%).

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 2,89-3,01 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,85-7,78 (m, 13H), 7,99 (расширенный пик s, 3Н).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

XXa. Трет-бутил-5-({2-[2-(1,1'-дифенил-4-ил-метокси)фенил]этил}-амино)пентаноат

К раствору 3,00 г (8,83 ммоль) соединения XVIIIa в 50 мл ДМФА прибавляли 13,40 г (132,40 ммоль) триэтиламина и 1,05 г (4,41 ммоль) трет-бутилового эфира бромвалериановой кислоты. Раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии, затем добавляли воду и экстрагировали смесью этилацетата и циклогексана (1:1). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и удаляли растворитель. Продукт подвергали хроматографической очистке (силикагель, CH₂Cl₂/метанол в соотношении 20:1).

Выход составил 0,85 г (41,9%).

¹ H-ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,31-1,54 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 2,15 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,56 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,70-2,91 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 6,82-7,75 (m, 13H).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

XXI. Метиловый эфир 4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}фенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензойной кислоты

В 6 мл ацетонитрила растворяют 166 мг (0,403 ммоль) метилового эфира 4-({(5-этокси-5-оксопентил)[2-гидроксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты и 160 мг (0,443 ммоль) трет-бутил(4-{2-[4-(хлорметил)фенил]-этил}фенокси)диметилсилана (полученного аналогично соединению XVI путем взаимодействия 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бензальдегида с хлоридом [4-(метоксикарбонил)бензил](трифенил)фосфония по реакции Виттига, последующего гидрирования двойной связи, восстановления литийалюминийгидридом и хлорирования). Добавляют 263 мг (0,81 ммоль) карбоната цезия и йодида калия, взятого на кончике шпателя, и смесь в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Суспензию фильтруют, концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана и этилацетата (5:1).

Выход составляет 27 мг (9,1% от теоретического).

ЖХ/МС: 738 (М+1), время удерживания 3,76 мин.

Условия анализа. Колонка Symmerty C18 (диаметр 2,1 мм, длина 150 мм); элюент: ацетонитрил + 0,6 г 30%-ной соляной кислоты/1 л воды; градиент элюирования: от 10 до 90% ацетонитрила; расход элюента: 0,6 мл/мин; ультрафиолетовый детектор (210 нм).

Примеры синтеза

Пример 1 Метил-4-{[{2-хлорбензил)окси]фенэтил}(5-метокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоат (по способу D)

193,2 мг (0,484 ммоль) метил-4-{[(2-гидроксифенэтил)амино]метил}бензоата из примера I, 77,9 мг (0,484 ммоль) 2-хлорбензилхлорида и 80,2 мг (0,580 ммоль) карбоната калия в 2 мл ацетонитрила нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Композицию выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. После сушки экстракта над сульфатом магния и отгонки растворителя под вакуумом продукт подвергают очистке методом экспресс-хроматографии на силикагеле (0,04-0,063 мм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (2:1).

Выход составляет 245,2 мг (83,5% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,40 (m, 4Н), 2,15 (t, 2H), 2,40 (dd, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,53 (s, 3Н), 3,82 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 10H), 7,82 (d, 2H).

Пример 2 4-[((4-карбоксибутил){2-[(2-хлорбензил)окси]фенэтил}-амино)метил]бензойная кислота (по способу Е)

124,8 мг (0,238 ммоль) метил-4-[[{2-[(хлорбензил)окси]фенэтил}(5-метокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоата из примера 1 прибавляют к смеси 0,3 мл метанола и 0,17 мл воды и добавляют 0,2 мл 40%-ного раствора гидрохлорида натрия. Производят перемешивание в течение 1 часа при 60°С, после чего смесь охлаждают и отгоняют метанол под вакуумом. Устанавливают рН водной фазы равным 4 посредством буфера из лимонной кислоты и гидроксида натрия и выделяют образовавшийся осадок. В результате его перемешивания в кипящем циклогексане получают мелкокристаллический продукт.

Выход составляет 65,70 мг (54,4% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,35 (расширенный сигнал m, 4H), 1,98 (расширенный сигнал m, 2Н), 2,37 (m, 2Н), 2,58 (m, 2Н), 2,70 (m, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 6,8-7,6 (m, 10Н), 7,75 (d, 2Н), 13,5 (расширенный сигнал s, 1H).

Пример 3 Метил-4-[((5-этокси-3,3-диметил-2,5-диоксопентил){2-{(5-фенилпентил)окси]фенэтил}амино)метил]бензоат (по способу A)

200,0 мг (0,463 ммоль) метил-4[({2-[(5-фенилпентил)окси]фенэтил}амино)-метил]бензоата из примера V, 116,4 мг (0,463 ммоль) этилового эфира 5-бром-3,3-диметиллевулиновой кислоты и 58,9 мг (0,56 ммоль) карбоната натрия в 1 мл ацетонитрила нагревают в течение 18 часов при 60°С. Растворитель отгоняют на ротационном испарителе, к остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (10:1).

Выход составляет 163,1 мг (58,5% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,09 (s, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,96 (q, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Пример 4 Метил-4-{[{2-[(4-бромбензил)окси]фенэтил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоат (по способу D)

5,00 г (11,0 ммоль) метил-4-[({2-[(4-бромбензил)окси]фенэтил}амино)-метил]бензоата из примера VIII, 2,30 г (11,0 ммоль) этилового эфира 5-бромвалериановой кислоты и 1,109 г (13,21 ммоль) гидрокарбоната натрия в 30 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. В реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель под вакуумом. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь метиленхлорида с метанолом (100:1).

Выход составляет 5,69 г (88,1% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,1 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 2,15 (t, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,85 (t, 2H), 7,0-7,2 (m, 8H), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d, 2H).

Пример 5 Метил-4-{[{2-[(4'-хлор[1,1'-дифенил]-4-ил)метокси]фенэтил}-(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоат (по способу F)

300,0 мг (0,51 ммоль) метил-4-{[{2-[(4-бромбензил)окси]фенэтил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоата из примера 4 вводят в 3 мл диметоксиэтана и последовательно добавляют 101,7 мг (0,62 ммоль) 4-хлор-фенилборной кислоты и 0,57 мл 2М раствора карбоната натрия. После добавления 10,0 мг двухлорзамещенного бис-(трифенилфосфин)палладия (II) смесь в течение 18 часов нагревают с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают, добавляют 20 мл этилацетата и последовательно промывают 5%-ным раствором гидрофосфата натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель под вакуумом. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (10:1).

Выход составляет 240,5 мг (74,3% от теоретического).

¹H-ЯМР (200 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,1 (t, 3H), 1,43 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (dd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 8H), 7,83 (d, 2H).

Пример 6 Метил-4-({(5-метокси-5-оксопентил)[2-({4-[(Е)-2-фенилэтенил]бензил}окси)фенэтил]амино}метил)бензоат (по способу D)

1,0 г (2,50 ммоль) метил-4-{[(2-гидроксифенэтил)(5-метокси-5-оксопентил)-амино]метил}бензоата из примера I, 0,687 г (3,00 ммоль) 4-(хлорметил)-стильбена и 0,520 г (3,75 ммоль) карбоната калия в 10,0 мл ацетонитрила нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Раствор фильтруют и отгоняют растворитель под вакуумом. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (4:1).

Выход составляет 1,32 г (79,9% от теоретического).

¹H-ЯМР (300 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,4-1,6 (m, 4Н), 2,17 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,55 (s, 3Н), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 11H), 7,55 (t, 4Н), 7,85 (d, 2H).

Пример 7 Метил-4-[((5-метокси-5-оксопентил){2-[(4-фенэтилбензил)-окси]фенэтил}амино)метил]бензоат (по способу G)

731,8 мг (1,34 ммоль) метил-4-({(5-метокси-5-оксопентил)[2-({4-[(Е)-2-фенилэтенил]бензил}окси)фенэтил]амино}метил)бензоата из примера 6 в 10 мл этилацетата гидрируют под атмосферным давлением в присутствии 80,0 мг палладия на угле (10% палладия). Расчетное количество водорода поглощается в течение 1 часа. Раствор фильтруют и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (10:1).

Выход составляет 309 мг (38,9% от теоретического).

¹H-ЯМР (300 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,42 (m, 4Н), 2,15 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (s, 4Н), 3,55 (s, 3Н), 3,60 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,8-7,4 (m, 15H), 7,85 (d, 2H).

Пример 8 Гидрохлорид 4-[((4-карбоксибутил){2-[(4-фенэтилбензил)-окси]фенэтил}амино)метил]бензойной кислоты (по способу Е)

262,60 мг (0,442 ммоль) метил-4-[((5-метокси-5-оксопентил){2-[(4-фенэтилбензил)окси]фенэтил}амино)метил]бензоата из примера 7 вводят в 2 мл диоксана, добавляют 0,2 мл 45%-ного раствора NaOH и нагревают в течение 18 часов при 60°С. При пониженном давлении отгоняют диоксан, остаток переводят в воду и устанавливают рН равным 4 посредством 2н. раствора HCl. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. 50 мг продукта растворяют в смеси 2 мл метиленхлорида с 1 мл метанола, добавляют 1 мл 4н. раствора HCl в диоксане и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток перемешивают со смесью простого и петролейного эфиров.

Выход продукта в виде белых кристаллов составляет 34,0 мг (56,2% от теоретического).

¹H-ЯМР (300 МГц, дейтерированный метанол (d⁴-метанол)): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,52 (m, 2Н), 1,72 (m, 2Н), 2,25 (t, 2Н), 2,90 (m, 4Н), 3,15 (m, 2Н), 3,30 (m, 4Н), 4,38 (s, 2Н), 5,08 (s, 2Н), 6,8-7,3 (m, 13H), 7,55 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

Пример 8а 4-[((4-карбоксибутил){2-[(4-фенэтилбензил)окси]фенэтил}-амино)метил]бензойная кислота

Свободную карбоновую кислоту получали аналогичным способом, но без взаимодействия с HCI как последней стадии синтеза.

¹H-ЯМР (300 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,45 (m, 4Н), 2,10 (m, 2H), 2,30-3,60 (m), 5,08 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 13H), 12,5 (расширенный пик s).

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения.

1) Условия ЯМР-спектроскопии: d⁶-ДМСО, 300 МГц.

2) Условия ЖХ/МС: колонка Symmerty C18 (диаметр 2,1 мм, длина 150 мм); элюент: ацетонитрил/0,6 г 30%-ной соляной кислоты/вода; градиент элюирования: от 10 до 90% ацетонитрила; расход элюента 0,6 мл/мин; ультрафиолетовый детектор (210 нм).

3) Условия ЖХ/МС: колонка Symmerty C18 (диаметр 2,1 мм, длина 150 мм); элюент: ацетонитрил/вода (0,1% муравьиной кислоты); градиент элюирования: от 10 до 90% ацетонитрила; расход элюента 0,5 мл/мин; ультрафиолетовый детектор (210 нм).

Пример 185 Метиловый эфир 4-{[(2-{5-фтор-2-[(4'-метил-1,1'-дифенил-4-ил)метокси]фенил}этил)(5-метокси-5-оксопентил)-амино]метил}бензойной кислоты

447 мг (0,93 ммоль) метилового эфира 4-({(-метокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты из примера XII и 277 мг (1,02 ммоль) 4-(хлорметил)-4'-(трифторметил)-1,1'-дифенила растворяют в 10 мл ацетонитрила. Добавляют 455 мг (1,40 ммоль) карбоната цезия и йодида калия, взятого на кончике шпателя, и нагревают смесь в течение 48 часов с обратным холодильником. Суспензию фильтруют, концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана и этилацетата (5:1).

Выход составляет 447 мг (73,6% от теоретического).

¹H-ЯМР (d⁶-ДМСО, 300 МГц): 1,00 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,00 (m, 3Н), 7,30 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7, 50 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,90 (d, 2H).

Пример 186 4-{[(4-карбоксибутил)(2-{5-фтор-2-[(4'-метил-1,1'-дифенил-4-ил)метокси]фенил}этил)амино]метил}бензойная кислота

0,45 мг (0,69 ммоль) метилового эфира 4-{[(2-{5-фтор-2-[(4'-метил-1,1'-дифенил-4-ил)метокси]фенил}этил)(5-метокси-5-оксопентил)амино]метил}-бензойной кислоты из примера 185 растворяют в 8 мл метанола. Добавляют 0,5 мл 45%-ного раствора гидроксида натрия и 1,5 мл дихлорметана и перемешивают раствор в течение 8 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, водной фазе придают кислый характер, добавляя серную кислоту, экстрагируют этилацетатом, пропускают через фильтр Extrelut и концентрируют.

Выход составляет 245 мг (57,3% от теоретического).

¹H-ЯМР (300 МГц, СН₃OD): 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,00 (m, 3Н), 7,50 (m, 4H), 7,70 (m, 6H), 7,90 (d, 2H).

Пример 187 Метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(2-{[5-(4-фенилпиперазин)фенил]окси}фенэтил)амино]метил}бензоат

200 мг (0,355 ммоль) метил-4-{[{2-[(5-бромпентил)окси]фенэтил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоата из примера 107, 69,21 мг N-фенилпиперазина и 71,95 мг (0,711 ммоль) триэтиламина в 2 мл тетрагидрофурана нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Реакционный раствор промывают водой, концентрируют и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь этилацетата с метанолом (10:1).

Выход составляет 66,0 мг (28,83% от теоретического).

¹H-ЯМР (300 МГц, d⁶ -ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 =1,12 (t, 3Н), 1,44 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 3,88 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,70-6,90 (m, 5H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения.

1) Условия ЯМР-спектроскопии: d⁶ -ДМСО, 300 МГц.

3) Условия ЖХ/МС: колонка Symmerty C18 (диаметр 2,1 мм, длина 50 мм); элюент: ацетонитрил/вода (0,1% муравьиной кислоты); градиент элюирования: от 10 до 90% ацетонитрила; расход элюента 0,5 мл/мин; ультрафиолетовый детектор (210 нм).

Пример 211 Метил-6-{[{2-[2-(1,1'-дифенил-4-илметокси)фенил]этил}(5-трет-бутокси-5-оксопентил)амино]метил}никотинат

К раствору 132,0 мг (0,29 ммоль) соединения ХХа в 3 мл ДМФА добавляли 198,5 мг (1,44 ммоль) карбоната калия, 121,1 (0,32 ммоль) метил-6-(бром-метил)никотината, а также каталитическое количество йодида калия (KI). Осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов, контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии. К раствору добавляли воду и экстрагировали смесью этилацетата с циклогексаном (1:1). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и удаляли растворитель. Продукт подвергали хроматографической очистке (силикагель, смесь циклогексана с зтилацетатом в соотношении 10:1).

Выход составил 55,8%.

¹ H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,16-1,58 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,11 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,54 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,70-2,81 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,81 (s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 5,04 (s, 2H), 6,82-7,62 (m, 14H), 8,04-8,17 (m, 1H), 9,02-9,08 (m, 1H).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

Пример 218 Гидрохлорид 5-{{2-[2-(1,1'-дифенил-4-илметокси)фенил]-этил}[2-метокси-4-(метоксикарбонил)бензил]амино}-пентановой кислоты

К раствору 96,7 мг (0,15 ммоль) полученного в примере 214 соединения в 3 мл диоксана добавляли 5 мл 1М раствора HCl в диоксане. Производили перемешивание при комнатной температуре, контролируя протекание реакции методом тонкослойной хроматографии. По завершении реакции удаляли растворитель и полученный продукт подвергали хроматографической очистке (силикагель, СН₂Cl₂:СН₃ОН=10:1).

Выход составил 51, 8 мг (55,2% от теоретического).

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,37-1,49 (m, 2H), 1,59-1,80 (m, 2H), 2,03-2,26 (m, 2H), 2,95-3,37 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,82-7,77 (m, 16H), 9,45 (расширенный пик s, 1H), 12,08 (расширенный пик s, 1H).

Аналогичным образом получали и нижеприведенные соединения, причем глубокое омыление моноэфира осуществляли следующим способом. Смесь 0,078 ммоль моноэфира, 1 мл воды, 200 мкл 45%-ного раствора NaOH и 2 мл диоксана перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Используя 1н. раствор HCl, устанавливали кислую среду, после чего удаляли растворитель. Остаток переводили в этанол и отфильтровывали образовавшийся хлорид натрия. Продукт подвергали хроматографической очистке (препаративная тонкослойная хроматография, этанол).

Пример 232 4-[((4-карбоксибутил){2-[2-({4-[2-(4-гидроксифенил)этил]-бензил}окси)фенил]этил}амино)метил]бензойная кислота

27 мг (0,037 ммоль) метилового эфира 4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}фенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензойной кислоты из примера XXI растворяют в 10 мл ТГФ. Добавляют 0,03 мл фторида тетрабутиламмония (в виде 1М раствора в ТГФ) и перемешивают раствор в течение 1 часа при комнатной температуре. Удаляют растворитель упариванием под вакуумом. Остаток растворяют в 2 мл метанола. Добавляют 0,05 мл 45%-ного раствора гидроксида натрия и 0,2 мл дихлорметана и перемешивают раствор в течение 8 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, добавляют воду и посредством серной кислоты устанавливают кислую среду раствора. Отфильтровывают и сушат твердый продукт.

Выход составляет 20 мг (93% от теоретического).

1Н-ЯМР (300 МГц, СН₃OD): новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами, патент № 2280025 = 1,45 (m, 4Н), 2,30 (t, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,00-3,40 (m), 4,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,90-7,30 (10Н), 7,50 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).

Класс C07C219/28 аминогруппы, связанные с ациклическими атомами углерода углеродного скелета

соединения для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина или для лечения депрессивных состояний, способы их получения и применения - патент 2416598 (20.04.2011)
6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения в качестве фармацевтически действующих веществ и способы их получения (варианты) - патент 2178409 (20.01.2002)

диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения - патент 2167146 (20.05.2001)

Класс C07C229/38 аминогруппы, связанные с ациклическими атомами углерода и карбоксильные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец одного и того же углеродного скелета

антагонист casr - патент 2315036 (20.01.2008)
замещенные сульфониламинометилбензойные кислоты (производные) и способ их получения (варианты) - патент 2293080 (10.02.2007)
производное фенилового эфира -аминокислоты - патент 2223947 (20.02.2004)
амидные производные или их соли - патент 2186763 (10.08.2002)

Класс C07C237/12 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с ациклическим атомом углерода углеводородного радикала, замещенного карбоксильными группами

4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 - патент 2502727 (27.12.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты - патент 2474573 (10.02.2013)
средство, снижающее влечение к алкоголизму, фармацевтическая композиция, способ ее получения, лекарственное средство и способ лечения - патент 2404976 (27.11.2010)
гидробромид 3-[n-(3-карбоксипропилен)бензиламино]-4-гидрокси-n-бензилбутанамида, проявляющий ростстимулирующую активность на семенах пшеницы - патент 2374222 (27.11.2009)
малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы - патент 2330849 (10.08.2008)
производные бета-аланина - патент 2234496 (20.08.2004)
производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция - патент 2130923 (27.05.1999)
производное аминокислоты и способ его получения - патент 2104265 (10.02.1998)

Класс C07D239/30 атомы галогена или нитрогруппа

2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения - патент 2504541 (20.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция и их применение - патент 2475481 (20.02.2013)
производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты - патент 2470927 (27.12.2012)
2-(замещенный фенил)-6-гидрокси или алкокси-5-замещенные-4-пиримидинкарбоксилаты и их применение в качестве гербицидов - патент 2454407 (27.06.2012)
би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназы - патент 2448959 (27.04.2012)
способ получения вориконазола - патент 2434009 (20.11.2011)
производные пиридино[2,3-d]пиримидина в качестве селективных ингибиторов kdr и fgfr - патент 2345077 (27.01.2009)
2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия - патент 2314295 (10.01.2008)
способ получения замещенного анилинового соединения (варианты) и промежуточные продукты - патент 2292338 (27.01.2007)
способ получения фторсодержащих гетероциклических соединений - патент 2209198 (27.07.2003)

Класс C07D277/56 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)

ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств - патент 2529484 (27.09.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине - патент 2512547 (10.04.2014)
способ получения фенилзамещенного гетероциклического производного посредством сочетания с использованием переходного металла в качестве катализатора - патент 2510393 (27.03.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы - патент 2501787 (20.12.2013)
сульфонамидные соединения или их соли - патент 2481329 (10.05.2013)
замещенные производные циклогексилметила - патент 2451009 (20.05.2012)
агент для регенерации и/или защиты нервов - патент 2420316 (10.06.2011)
фунгицидные n-циклоалкилбензиламидные производные - патент 2419616 (27.05.2011)
2-алкил-циклоалк(ен)ил-карбоксамиды - патент 2419607 (27.05.2011)
гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы - патент 2386622 (20.04.2010)

Класс C07D271/06 1,2,4-оксадиазолы; гидрированные 1,2,4-оксадиазолы

содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине - патент 2512547 (10.04.2014)
способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов - патент 2512293 (10.04.2014)
способы получения 1,2,4-оксадиазолбензойных кислот - патент 2495030 (10.10.2013)
пиридин-2-ильные производные в качестве иммуномодулирующих агентов - патент 2494099 (27.09.2013)
кристаллические формы 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, их применение и способы получения - патент 2474577 (10.02.2013)
новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции - патент 2459812 (27.08.2012)
улучшенный способ получения 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов и их солей - патент 2455292 (10.07.2012)
фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов - патент 2442780 (20.02.2012)
производные нитрокатехола в качестве ингибиторов сомт - патент 2441001 (27.01.2012)
оксадиазолидиндионовое соединение - патент 2440994 (27.01.2012)

Класс C07D285/06 1,2,3-тиадиазолы; гидрированные 1,2,3-тиадиазолы

2-фенилэтиламинопроизводные в качестве модуляторов кальциевых и/или натриевых каналов - патент 2397160 (20.08.2010)
способ получения 5-амино-1,2,3-тиадиазола - патент 2276146 (10.05.2006)
аналоги ноницептина и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2268883 (27.01.2006)
замещенное анилидное производное, его промежуточное соединение, химикаты для борьбы с вредителями сельскохозяйственных и плодовых культур и их использование - патент 2266285 (20.12.2005)
производные оксима, средство для борьбы с заболеваниями растений, способ получения гидроксииминосоединения, способ получения производного оксима, гидроксииминосоединения - патент 2193035 (20.11.2002)
феноксиалкилтиадиазолы, фармацевтическая композиция, способ профилактики и лечения пикорнавирусной инфекции и способ борьбы с пикорнавирусами - патент 2140916 (10.11.1999)
3-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)-или 3-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2, 5,6-тетрагидропиридиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтическая композиция, проявляющая мускариновую холинергическую рецепторную агонистическую активность - патент 2042676 (27.08.1995)

Класс C07D239/38 один атом серы

2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения - патент 2504541 (20.01.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы - патент 2501787 (20.12.2013)
алкилтиопиримидины в качестве антагонистов crth2 - патент 2491280 (27.08.2013)
2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2 - патент 2491279 (27.08.2013)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция и их применение - патент 2475481 (20.02.2013)
способ получения вориконазола - патент 2434009 (20.11.2011)
производные пиримидина и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12 - патент 2410393 (27.01.2011)
производные 4-(сульфанилпиримидин-4-илметил)морфолина в качестве лигандов gaba-рецептора для лечения тревожности, депрессии и эпилепсии - патент 2382033 (20.02.2010)
ингибиторы продуцирования / секреции -амилоидного белка - патент 2304140 (10.08.2007)
производные 1,2-диаминопентана как антагонисты рецептора ccr-3 и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2286339 (27.10.2006)

Класс C07D333/16 атомами кислорода

новые 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольные соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека, а также в косметических средствах - патент 2482116 (20.05.2013)
способ получения алкиларил (гетарил) этинилкарбинолов - патент 2479565 (20.04.2013)
аминосоединение и его фармацевтическое применение - патент 2453532 (20.06.2012)
производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения - патент 2442771 (20.02.2012)
новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета - патент 2394015 (10.07.2010)
соединения для лечения метаболических заболеваний - патент 2341513 (20.12.2008)
способ получения производных тиено[3, 2-с]пиридина и используемых при этом промежуточных соединений - патент 2322446 (20.04.2008)
применение производных анилина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 - патент 2321583 (10.04.2008)
с-гликозидные производные и их соли - патент 2317288 (20.02.2008)
аналоги витамина d - патент 2234503 (20.08.2004)

Класс C07D263/57 арильные или замещенные арильными радикалами

способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов - патент 2473546 (27.01.2013)
люминесцентные азометины - патент 2455291 (10.07.2012)
электролюминесцентное устройство - патент 2408648 (10.01.2011)
электролюминесцентный материал, содержащий органическое люминесцентное вещество - патент 2368641 (27.09.2009)
замещенные бензоксазолы и аналоги в качестве эстрогенных агентов - патент 2330847 (10.08.2008)

Класс C07D333/56 радикалы, замещенные атомами кислорода

активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами - патент 2501794 (20.12.2013)
аминосоединение и его фармацевтическое применение - патент 2453532 (20.06.2012)
новые ингибиторы гистон-деацетилаз - патент 2416599 (20.04.2011)
конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений - патент 2404962 (27.11.2010)
новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета - патент 2394015 (10.07.2010)
комплексообразующие бензосодержащие гетероциклические соединения, содержащие -дикарбонильный заместитель с фторированными радикалами - патент 2373200 (20.11.2009)
замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2 - патент 2372330 (10.11.2009)
простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение - патент 2252933 (27.05.2005)
соединения с гидроксикарбонильными-галогеналкильными боковыми цепями - патент 2247106 (27.02.2005)
триароматические аналоги витамина d, фармацевтическая и косметическая композиции - патент 2237651 (10.10.2004)

Класс A61K31/24 содержащих амино- или нитрогруппу

концентрат эсмолола - патент 2493824 (27.09.2013)
соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии - патент 2492163 (10.09.2013)
производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их - патент 2486174 (27.06.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) - патент 2485936 (27.06.2013)
инданильные соединения - патент 2474572 (10.02.2013)
лекарственный препарат для лечения ран у животных - патент 2431481 (20.10.2011)
сложноэфирные производные и их медицинское применение - патент 2431480 (20.10.2011)
способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого iiia-iiib стадии - патент 2431450 (20.10.2011)
мезилатное пролекарство леводопы, его композиции и применение - патент 2429223 (20.09.2011)
фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта - патент 2418576 (20.05.2011)

Класс A61K31/197 амино- и карбоксильная группы присоединены к одной и той же ациклической углеродной цепи, например гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), бета-аланин, эпсилон-аминокапроновая кислота, пантотеновая кислота

биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений - патент 2522879 (20.07.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики - патент 2521228 (27.06.2014)
комбинированный гемостатический препарат для наружного применения - патент 2519026 (10.06.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения - патент 2508104 (27.02.2014)
глазные капли - патент 2504372 (20.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение - патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 - патент 2502727 (27.12.2013)
кровоостанавливающая спичка - патент 2501556 (20.12.2013)
способ проведения интраоперационной комбинированной спектроскопической диагностики опухолей головного и спинного мозга - патент 2497558 (10.11.2013)
композиции на основе тапентадола для лечения боли - патент 2497512 (10.11.2013)

Класс A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид

способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж - патент 2529412 (27.09.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации - патент 2524421 (27.07.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества - патент 2520070 (20.06.2014)
способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида - патент 2517345 (27.05.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи - патент 2516969 (20.05.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение - патент 2515213 (10.05.2014)
способ получения комбинированного антибактериального препарата для лечения острых кишечных инфекций - патент 2513204 (20.04.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения - патент 2508104 (27.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций - патент 2503451 (10.01.2014)
способ получения левомицетиновой мази с глутаровым альдегидом и этонием - патент 2495659 (20.10.2013)

Класс A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила - патент 2527457 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 - патент 2526256 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс - патент 2525157 (10.08.2014)
ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы - патент 2523448 (20.07.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения - патент 2522578 (20.07.2014)
производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью - патент 2518889 (10.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки - патент 2514342 (27.04.2014)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена - патент 2508109 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии - патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии - патент 2508096 (27.02.2014)

Класс A61K31/426 1,3-тиазолы

способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью - патент 2527329 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 - патент 2526256 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk - патент 2525389 (10.08.2014)
средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний - патент 2522449 (10.07.2014)
производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний - патент 2521390 (27.06.2014)
режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 - патент 2519660 (20.06.2014)
кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она - патент 2519548 (10.06.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток - патент 2519123 (10.06.2014)
соединения для лечения рака - патент 2514427 (27.04.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине - патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61K31/4245 оксадиазолы

четырехзамещенные бензолы - патент 2527177 (27.08.2014)
замещенные циклогексилдиамины - патент 2526251 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 - патент 2526055 (20.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний - патент 2524949 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 - патент 2515413 (10.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине - патент 2512547 (10.04.2014)
n-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов - патент 2502739 (27.12.2013)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида - патент 2497508 (10.11.2013)
пиридин-2-ильные производные в качестве иммуномодулирующих агентов - патент 2494099 (27.09.2013)

Класс A61K31/433 тиадиазолы

четырехзамещенные бензолы - патент 2527177 (27.08.2014)
ингибиторы митоза для интенсификации процесса апоптоза при терапии - патент 2519145 (10.06.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине - патент 2512547 (10.04.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах - патент 2509560 (20.03.2014)
биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии, и способ ингибирования секреции iii типа у патогенных бактерий - патент 2495036 (10.10.2013)
производные пиридина в качестве модуляторов s1p1/edg1 рецептора - патент 2492168 (10.09.2013)
производное индола - патент 2454415 (27.06.2012)
замещенные производные циклогексилметила - патент 2451009 (20.05.2012)
5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы - патент 2449997 (10.05.2012)
фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной, бронхолитической, противотуберкулезной активностями - патент 2448961 (27.04.2012)

Класс A61K31/381 содержащие пятичленные кольца

новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток - патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов - патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 - патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения - патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины - патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr - патент 2505534 (27.01.2014)
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью - патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана - патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение - патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 - патент 2502727 (27.12.2013)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения - патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств - патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств - патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 - патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы - патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы - патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона - патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции - патент 2527689 (10.09.2014)