способ получения твердой лекарственной формы препарата на основе метилурацила

Формула изобретения

Способ получения твердой лекарственной формы препарата на основе метилурацила путем смешения активного вещества, взятого в терапевтически разрешенном количестве, и вспомогательных добавок, последующего гранулирования и таблетирования, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных добавок используют молочный сахар и крахмал, взятые в соотношении 2:1, после смешения всех компонентов полученную массу увлажняют сначала 5-%-ным раствором поливинилпирролидона среднемолекулярного, затем вторично увлажняют 10%-ным раствором поливинилпирролидона среднемолекулярного, при этом суммарное количество поливинилпирролидона составляет 5-5,5% от общего веса, влажную массу гранулируют и сушат при температуре 45-55°С и разряжении 0,7-0,9 кгс/см² до остаточной влажности 3,5-4,0%, затем 8-10% от общего количества полученных гранул опудривают аэросилом и стеаратом кальция, взятыми в равных долях, в количестве 0,5-0,8% от общего количества препарата, после чего добавляют остальное количество гранулята и полученную смесь таблетируют.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к способу получения препарата на основе метилурацила, являющегося стимулятором лейкопоэза, в форме таблеток. Метилурацил - 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин /Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, М.: 2001 г./.

Препарат пиримидинового ряда - метилурацил относится к группе стимуляторов метаболических процессов и широко используется в медицинской практике для повышения резистентности организма к инфекции, ускорения регенерации тканей, поврежденных патологическим процессом, а также в качестве иммуностимудятора. Фармакопейный метилурацил выпускается в виде порошков, таблеток (по 0,5 г), свечей и мазей.

Известны различные формы применения и изготовления метилурацила, например, в виде мази (пат. РФ №2004239), раствора для инъекций (пат. РФ №1831339), водного раствора (авт.св. №1156689, пат. РФ №2171103), пасты (авт.св. №1391650), присыпки (авт.св. №724141, пат. РФ №2194509), свечей (пат. РФ №2108778).

Известные формы применения метилурацила имеют ограниченное использование. Для использования метилурацила в качестве стимулятора лейкопоэза при заболеваниях агранулоцитарной ангиной, алиментарно-токсической алейкией, при хроническом бензольном отравлении необходимо применять метилурацил в форме таблеток.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому объекту относится известный способ получения лекарственного средства на основе метилурацила в форме таблеток путем смешения активного вещества, взятого в терапевтически разрешенном количестве, и вспомогательных добавок, последующего гранулирования и таблетирования (ФС 42-1386-97).

Недостатком способа является низкое качество получаемых таблеток, необходимость хранения средства при низких температурах 8-10°С.

Цель данного изобретения - упрощение технологии получения состава при одновременном создании простой и доступной формы лекарственного средства в виде таблетки, повышение прочности таблетки при одновременной быстрой ее распадаемости в воде, повышение стабильности при хранении.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения лекарственной формы препарата на основе метилурацила путем смешения активного вещества, взятого в терапевтически разрешенном количестве, и вспомогательных добавок, последующего гранулирования и таблетирования. При этом в качестве вспомогательных добавок используют молочный сахар и крахмал, взятые в соотношении 2:1, после смешения всех компонентов полученную массу увлажняют сначала 5-% раствором поливинилпирролидона среднемолекулярного, затем вторично увлажняют 10%-ным раствором поливинилпирролидона, суммарное количество поливинилпирролидона среднемолекулярного составляет 5-5,5% от общего веса, влажную массу гранулируют и сушат при температуре 45-55°С и разряжении 0,7-0,9 кгс/см² до остаточной влажности 3,5-4,0%, затем 8-10% от общего количества полученных гранул опудривают аэросилом и стеаратом кальция, взятыми в равных долях в количестве 0,5-0,8% от общего количества препарата, после чего добавляют остальное количество гранулята и полученную смесь таблетируют.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующим примером.

Пример.

В вакуум-сушилку загружают расчетное количество крахмала с содержанием влаги 18%, сушат при температуре 50±5°С в течение 5 часов до остаточной влаги 3%. Крупнокристаллический порошок метилурацила размалывают на дробилке в мелкий порошок с величиной частиц 0,1-0,2 мм. Метилурацил, крахмал, кальция стеарат, сахар молочный, аэросил просеивают на сите с диаметром отверстий 0,2 мм. Расчетные количества метилурацила, сахара молочного и крахмала, взятых в соотношении 2:1, перемешивают, увлажняют 5% раствором ПВП среднемолекулярным, перемешивают 3-5 мин до получения равномерно увлажненной массы. Затем вторично увлажняют 10%-ным раствором поливинилпирролидона, при этом суммарное количество поливинилпирролидона составляет 5-5,5% от общего веса. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе. Влажность увлажненной массы 20-22%. Увлажненную массу загружают в смеситель и пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,5-2,0 мм. Влажный гранулят сушат при температуре 45-55°С и разрежении 0,7-0,9 кгс/см² до остаточной влажности 3,5-4,0%. Полученные гранулы в количестве 8-10% от общего веса полученных гранул опудривают аэросилом и стеаратом кальция, взятыми в равных долях, в количестве 0,5-0,8% от общего веса препарата, затем добавляют оставшееся количество гранулята. Полученную таблеточную смесь купажируют в течение 15 мин и таблетируют на ротационном прессе.

Получают таблетки массой 0,5 г, таблетка имеет плоскоцилиндрическую форму, ровные края, белый цвет. При хранении в течение 2 лет таблетка не изменяла своего цвета. Качество таблеток соответствует требованиям ГФ XI, вып.2, с.154 и ФСП 42. Качество таблеток определяли в соответствии с требованиями ГФ XI, ФС 42-1783-82 после изготовления в процессе хранения. Прочность таблеток определяли на приборе ERVEKA на регулируемой опоре с плоской поверхностью, истираемость - в барабанном фибрилляторе в течение 15 мин. Скорость растворения таблеток определяли по ГФ XI в течение 45 мин при скорости вращения корзины 100 об/мин. Результаты эксперимента сведены в таблицах 1, 2.

Разработанный способ получения препарата за счет дробного увлажнения ПВП и дробного опудривания гранул позволил получить таблетки прессованием на обычном таблеточном прессе. Физико-химические свойства метилурацила не позволяли получить таблетки требуемого качества путем прессования на обычных таблеткоделательных машинах с использованием известных вспомогательных добавок. С помощью грануляции, осуществляемой обычным способом, также не удалось получить массу, из которой можно было легко и просто получить таблетки. Во всех случаях происходило налипание массы к штампу или матрице.

Таблица 1
Показатели процесса			Значение показателей качества при хранении в течение 1 месяца
			Прочность на сжатие, кг/с		Истираемость, %	Распадаемость, с
Пример 1 Молочный сахар:крахмал 2:1			3,6		0,06	435
кальция стеарат 0,5%
аэросил 0,5%
ПВП 5%
Сушка: тем-ра 45°С, разрежение 0,7 кгс/см2, остаточная влажность 3,5%. Гранулирование: опудр. 8% 92%
Пример 2 Молочный сахар: крахмал 2:1			4,1		0,9	379
кальция стеарат 0,8%
аэросил 0,8%
ПВП 5,5%
Сушка: тем-ра 55°С, разрежение 0,9 кгс/см2, остаточная влажность 4,0%. Гранулирование: опудр. 10% 90%
Пример 3 Молочный сахар:крахмал 2:1			3,8		1,1	421
кальция стеарат 0,65%
аэросил 0,65%
ПВП 5,2%
Сушка: тем-ра 53°С, разрежение 0,8 кгс/см2, остаточная влажность 3,7%. Гранулирование: опудр. 9% 91%
Таблица 2
№ примера	Качество при хранении при 20°С
	1 мес	1 год		2 года
1	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответ. требованиям		Цвет белый, соответ. требованиям
2	-«- -«-	-«- -«-		-«- -«-
3	-«- -«-	-«- -«-		-«- -«-