стабилизированные препараты бривудина для местного применения

Формула изобретения

1. Стабилизированная фармацевтическая композиция для местного лечения инфекций вируса ветряной оспы и вируса простого герпеса типа 1, содержащая бривудин ((Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин) в качестве активного вещества и один или более чем один металлоксидный пигмент в концентрации 10-50 мас.% от массы композиции вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где концентрация оксида металла составляет 15-35 мас.% от массы композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанная концентрация составляет 20-30 мас.% от массы композиции.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где пигмент выбран из группы, состоящей из диоксида титана, железооксидного пигмента и оксида цинка.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где железооксидный пигмент является желтым, красным или черным.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, где пигмент представляет собой диоксид титана или желтый железооксидный пигмент.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 0,3-8 мас.% бривудина от массы композиции.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая 0,5-5 мас.% бривудина от массы композиции.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, которая находится в форме крема типа масло в воде (М/В) или типа вода в масле (В/М), губной помады, липогеля, гидрогеля.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая выбрана из группы, состоящей из

1) крема типа М/В, содержащего бривудина 1%, диоксида титана 25%, оксида алюминия 1,6%, диоксида кремния 0,1%, глицерина 0,4%, симетикона 0,5%, жидкого парафина, субжидкого (Paraffin oil, subliqu.) 5%, пропиленгликоля 15%, белого вазелина 9%, полиоксиэтиленмоностеарата 2%, цетостеарилового спирта 1,5%, лимонной кислоты (20%) 0,6%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, полидиметилсилоксана 0,2%, воды до 100%;

2) препарата в форме губной помады, содержащего бривудина 5%, диоксида титана 20%, глицерилмоностеарата 10%, эфира глицерина и С10-С18-жирных кислот 20%, пропиленгликоля 15%, триглицерида каприловой кислоты и/или триглицерида каприновой кислоты 15%, белого воска 4%, диглицеринового эфира каприловой, каприновой, изостеариновой, адипиновой кислот 11%;

3) липогеля, содержащего бривудина 5%, парафина пержидкого (Paraffinum perliquidum) 34%, изопропилмиристата 25%, диоксида кремния 6,25%, сорбитанмоноолеата 3%, диоксида титана 16,25%, оксида алюминия 5,125%, желтого железооксидного пигмента 2,1%, красного железооксидного пигмента 0,6%, черного железооксидного пигмента 0,3%, глицерина 2,375%;

4) эмульсии типа В/М, содержащей бривудина 0,5%, оксида цинка 10%, диоксида титана 10%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 15%, пропиленгликоля 8%, белого вазелина 6%, ланолина 5%, сорбитанмоноолеата 3%, белого воска 1,5%, стеарата цинка 1,0%, стеарата магния 1,0%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, пропилгаллата 0,02%, лимонной кислоты (20%) 0,6%, воды до 100%;

5) гидрогеля, содержащего бривудина 5%, диоксида титана 21,25%, оксида алюминия 1,25%, диоксида кремния 0,125%, глицерина 2,375%, желтого железооксидного пигмента 3,25%, красного железооксидного пигмента 1,25%, черного железооксидного пигмента 0,5%, пропиленгликоля 20%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 5%, изопропилмиристата 5%, цетилового спирта 3%, полиоксиэтиленмоностеарата 0,8%, гидроксиэтилцеллюлозы 0,3%, лимонной кислоты и воды до 100%;

6) эмульсии типа В/М, содержащей бривудина 5%, диоксида титана 22,5%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 15%, пропиленгликоля 10,5%, белого вазелина 6%, ланолина 5%, сорбитанмоноолеата 3%, белого воска 1,5%, стеарата цинка 1%, стеарата магния 1%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, пропилгаллата 0,02%, воды до 100%;

7) гидрогеля, содержащего бривудина 1%, диоксида титана 27%, пропиленгликоля 15%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 5%, изопропилмиристата 5%, цетилового спирта 3%, полиоксиэтиленмоностеарата 0,8%, гидроксиэтилцеллюлозы 0,3%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, лимонной кислоты и воды до 100%;

8) липогеля, содержащего бривудина 2%, желтого железооксидного пигмента 0,75%, красного железооксидного пигмента 0,15%, черного железооксидного пигмента 0,1%, изопропилмиристата 24%, диоксида титана 15%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 15%, пропиленгликоля 15%, белого вазелина 12%, оксида цинка 5%, диоксида кремния 5%, сорбитантриолеата 3%, белого воска 3%;

9) крема типа М/В, содержащего бривудина 5%, оксида цинка 10%, диоксида титана 10%, оксида алюминия 0,6%, диоксида кремния 0,032%, глицерина 0,1%, желтого железооксидного пигмента 2,6%, красного железооксидного пигмента 1%, черного железооксидного пигмента 0,4%, пропиленгликоля 20%, белого вазелина 10%, жидкого парафина, субжидкого (subliqu.) 6%, полиоксиэтиленмоностеарата 3%, цетостеарилового спирта 2%, лимонной кислоты (20%) 0,6%, полидиметилсилоксана 0,5%, воды до 100%;

10) крема типа М/В, содержащего бривудина 2%, диоксида титана 21,27%, оксида алюминия 1,38%, диоксида кремния 0,07%, глицерина 0,28%, желтого железооксидного пигмента 1,4%, красного железооксидного пигмента 0,4%, черного железооксидного пигмента 0,2%, пропиленгликоля 20%, белого вазелина 9%, жидкого парафина, субжидкого (subliqu.) 5%, полиоксиэтиленмоностеарата 3%, цетостеарилового спирта 2%, лимонной кислоты (20%) 0,8%, полидиметилсилоксана 0,3%, воды до 100%.

11. Применение металлоксидных пигментов в качестве фотостабилизатора для препаратов бривудина для местного применения.

12. Применение по п.11 одного или более чем одного пигмента, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, железооксидного пигмента и оксида цинка.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям, содержащим противовирусное средство бривудин, и их применению при местном лечении инфекций вируса герпеса. Инфекции вируса герпеса у человека могут быть вызваны различными вирусами герпеса, наиболее распространенными являются вирус простого герпеса и вирус ветряной оспы. Существует также много вирусов герпеса животных.

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает кожно-слизистые инфекции ротовой полости, которые могут приводить к латентной персистенции вируса и повторяющимся эпизодам губного герпеса (пузырьковый лишай). Хотя большинство эпизодов губного герпеса являются легкими, они часто вызывают психологический дистресс, а также физический дискомфорт и могут портить внешность в тяжелых случаях. Поскольку губной герпес также имеет риск передачи, существует необходимость в эффективном противовирусном лечении этого недуга.

Существует ряд противовирусных агентов, таких как ацикловир, фамцикловир, пенцикловир, бривудин и так далее, которые активны при лечении инфекций вируса герпеса у людей. Когда имеют место локальные проявления вирусных инфекций, может быть предпочтительно местное лечение.

Наиболее активные противовирусные агенты, то есть ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, бривудин и так далее, - все демонстрируют сходные химические характеристики; действительно, их структуры сходны со структурами пуриновых и пиримидиновых оснований, которые составляют нуклеиновые кислоты. Противовирусная активность этих нуклеозидных аналогов основана на подавлении синтеза вирусной ДНК. Они фосфорилируются в инфицированной клетке ферментами, кодируемыми вирусом, и либо встраиваются в виде "ошибочных блоков" в вирусную ДНК, либо ингибируют вирусную ДНК непосредственно.

Бривудин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин, является сильнодействующим противовирусным агентом для лечения инфекций вируса ветряной оспы (VZV) и вируса простого герпеса типа I (HSV-1). Его эффективность in vitro против VZV превосходит эффективность обоих ацикловира и пенцикловира (средняя ИК₅₀ у 13 клинических VZV штаммов: 0,001 мкг/мл (бривудин), 0,2 мкг/мл (ацикловир) и 0,91 мкг/мл (пенцикловир)) (Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect,; 14; 318-319; 1995).

Более того, бривудин является сильнодействующим ингибитором репликации HSV-1 с эффективностью in vitro, превосходящей эффективность ацикловира и пенцикловира: на панели из 23 клинических HSV-1 штаммов доказано, что бривудин почти в два раза более эффективен по сравнению с ацикловиром (средняя ИК₅₀: 0,52 мкг/мл (бривудин) против 0,92 мкг/мл (ацикловир)) (Andrei G., Snoeck R., Goubau Р.Eur. J.Clin. Microbiol. Infect; 11; 143-151; 1992). В двух подобных анализах в панели из 20 клинических изолятов пенцикловир показал среднюю ИК₅₀ 0,6 мкг/мл и 0,8 мкг/мл (Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36; 2037-2038; 1992).

Более ранние исследования преимущественно на HSV-1 лабораторных штаммах демонстрируют даже более низкую ИК₅₀ бривудина, составляющую между 0,004 мкг/мл и 0,2 мкг/мл (в зависимости от вирусного штамма и клеточной системы) (De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.; 141; 563-574; 1980; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21; 661-663; 1982).

Некоторые патенты содержат идею, как приготовить фармацевтическую композоцию, содержащую противовирусный агент:

GB 1523865 описывает несколько примеров фармацевтических композиций, полезных для введения ацикловира посредством различных путей введения: перорального, парентерального, глазного или местного пути;

ЕР 44543 относится, в частности, к кожному пути введения и описывает некоторые препараты ацикловира, подходящие для нанесения на кожу в виде кремов на водной основе или, в частности, эмульсий типа масло в воде;

ЕР 948332 описывает фармацевтические композиции, подходящие для введения с помощью аппликатора для местного нанесения, содержащие ацикловир один либо с витамином А, для лечения губного герпеса;

ЕР 809498 описывает фармацевтические композиции, содержащие противовирусный агент, среди которых ацикловир или бривудин, вместе с противовоспалительным глюкокортикоидом;

DE 3706421 описывает фармацевтические композиции для местного лечения вируса герпеса, содержащие 5-этил-2'дезоксиуридин и мочевину;

ЕР 72137 относится, в частности, к производным 3-метил 3-галвинил-дезоксиуридина в лечении простого герпеса или ветряной оспы;

ЕР 104066, ЕР 95292, ЕР 95294 описывают производные 2'-дезоксиуридина для местного и системного лечения вирусов.

В GB 1601020 впервые заявлен бривудин, его синтез и его применение при лечении простого герпеса посредством различных путей.

В GB 2306324, являющемся наиболее близким аналогом, раскрыта композиция, включающая ацикловир и соединение цинка, в том числе оксид цинка, в форме мази для местного применения. Никакой информации о стабильности в отношении фотодеградации активного вещества в данной композиции в условиях местного применения нет.

В любом случае, доступная информация по известным фармацевтическим композициям не помогает в приготовлении стабильной фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для местного введения.

Бривудин в действительности оказался особенно нестабильным в условиях, обычно используемых для местных препаратов. В этих условиях, как было обнаружено, бривудин претерпевает обширную фотодеградацию, что уменьшает концентрацию активного начала, снижая конечный эффект лечения и обуславливая значительное местное раздражение, которое может отвратить от применения фармацевтической композиции. Деградация бривудина была исследована в соответствии с руководством Международной Конференции по Гармонизации (ICH, International Conference on Harmonization) CPMP/ICH/279/95. Распакованные образцы бривудина, которые не содержали какого-либо стабилизатора, освещали в течение 9,6 часов с интенсивностью 49,5 Вт/м² (доза: 475 Вт·ч/м²). Содержание бривудина снижалось от примерно 100% до примерно 70% после освещения. В то же самое время образцы показали увеличение известных и неизвестных примесей примерно на 30%.

Подходящий фотостабилизатор, в дополнение к предупреждению деградации активного вещества, должен обладать важными характеристиками, такими как отсутствие токсичности в диапазоне используемых концентраций, отсутствие нежелательных биологических активностей, низкая стоимость, физико-химические свойства, подходящие для промышленной обработки, отсутствие химического взаимодействия с другими ингредиентами препарата.

Многие фотостабилизаторы оказались неэффективными в стабилизации препарата бривудина для местного применения. Более того, информация о препаратах противовирусных агентов, сходных с бривудином, не помогла в решении проблемы фотодеградации бривудина в фармацевтических композициях для местного применения.

Неожиданно было обнаружено, что эта проблема может быть решена с использованием подходящих количеств металлоксидных пигментов.

Проводили исследования фотостабилизации, инкапсулируя активный ингредиент в циклодекстриновые комплексы (например, -, -, -циклодекстриновые комплексы) либо добавляя различные стабилизаторы. Использовали известные фотостабилизаторы, такие как антиоксиданты (например, пропилгаллат, альфа-липоновая кислота), химические УФ-фильтры (например, октилтриазон) и пигменты (диоксид титана, оксид цинка, желтый железооксидный пигмент).

Эффективность фотостабилизации тестировали путем определения содержания бривудина после 2 часов облучения УФ-лампой (доза 1 MED (минимальная эритемная доза), 24,8 Вт·ч/м², УФА-свет). УФА-свет применяли непосредственно к крему без предварительной упаковки. Чем выше содержание неизмененного бризудина после облучения, тем лучше фотостабильность.

Без фотостабилизатора содержание бривудина снижалось после облучения до примерно 40% от первоначальной концентрации (100% соответствует концентрации 5% мас./мас. бривудина в тестируемом препарате). Инкапсулирование бривудина в циклодекстриновых комплексах, добавление анти-оксидантов (пропилгаллат, 0,02% мас./мас.) или химического УФ-фильтра (октилтриазон, 5% мас./мас.) приводило к содержанию бривудина между 30% и 60% от первоначальной концентрации. Лучшие результаты могли быть неожиданно получены с использованием пигментов, как, например, диоксида титана, железооксидного пигмента или оксида цинка. Диоксид титана в концентрации 20% мас./мас. приводил примерно к 85%-ному конечному содержанию бривудина. Желтый железооксидный пигмент в концентрации 20% мас./мас. также давал примерно 85%-ное содержание бривудина.

Исходя из этих результатов, можно заключить, что фотостабилизаторы металлоксидного типа значительно более эффективны в предупреждении фотодеградации бривудина.

Соответственно, задачей изобретения являются композиции бривудина для местного применения, стабилизированные в отношении фотодеградации с помощью пигментов металлоксидного типа. Примерами подходящих оксидов металлов являются диоксид титана, железооксидный пигмент и оксид цинка. Пигменты диоксид титана и железооксидный пигмент являются предпочтительными. Диоксид титана имеет белый цвет, в то время как желтый железооксидный пигмент дает крем, окрашенный в желтый цвет. Железооксидный пигмент может быть также с успехом использован в качестве красителя для титансодержащих белых кремов. Такие пигменты могут быть использованы отдельно или в комбинации.

Концентрации пигментов, способные давать эффект фотостабилизации, могут варьировать от 10 до 50% по массе от композиции, предпочтительно от 15 до 35%, более предпочтительно от 20 до 30% мас./мас. Содержание бривудина обычно варьирует от 0,3 до 8%, предпочтительно от 0,5 до 5% мас./мас.

Проводили тест с хориоаллантоисной мембраной на куриных яйцах (НЕТ/САМ тест) для определения потенциала раздражения препарата с имеющимся в продаже диоксидом титана (25% мас./мас.). Тест проводили после двух часов облучения УФ-лампой при 5 MED (124 Вт·ч/м ², УФА-свет). УФА-светом воздействовали непосредственно на крем без предварительной упаковки. В этих тестах на толерантность крем без пигмента оценивали как «умеренно раздражающий», в то время как крем, содержащий пигмент, оценивали как «слабо раздражающий». Результаты неожиданно продемонстрировали, что диоксид титана не только увеливает фотостабильность, но также снижает потенциал раздражения.

В соответствии с изобретением предпочтительные композиции для местного применения находятся в форме кремов типа М/В (масло в воде) или В/М (вода в масле), липогеля, гидрогеля или губной помады.

В целом, фармацевтические композиции для местного введения, содержащие бривудин, могут быть приготовлены в соответствии с известными способами, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Science, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Например, крем типа М/В может быть приготовлен по трехстадийной методике, которая включает эмульгирование, добавление пигмента и добавление активного ингредиента.

Примеры:

Пример 1: крем типа М/В:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	1
Диоксид титана	25
Оксид алюминия	1,6
Диоксид кремния	0,1
Глицерин	0,4
Симетикон	0,5
Жидкий парафин, субжидк.	5
Пропиленгликоль	15
Белый вазелин	9
Полиоксиэтиленмоностеарат	2
Цетостеариловый спирт	1,5
Лимонная кислота 20%	0,6
Метил-4-гидроксибензоат	0,15
Бензалкония хлорид	0,2
Полидиметилсилоксан	0,2
Очищенная вода	до 100
Итого:	100

Эксципиенты, составляющие масляную фазу (жидкий парафин, субжидк., полиоксиэтиленмоностеарат, цетостеариловый спирт, белый вазелин, полидиметилсилоксан, симетикон) плавят при температуре между 75°С и 80°С. Гидрофильную основу крема (лимонная кислота 20%, очищенная вода, пропиленгликоль (часть его количества), бензалкония хлорид, метил-4-гидроксибензоат) нагревают отдельно до температуры между 75°С и 80°С. Обе фазы объединяют в предварительно нагретом контейнере фармацевтического гомогенизатора. Смесь затем перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем в кремовую основу добавляют эксципиенты диоксид титана, оксид алюминия, глицерин и диоксид кремния. Данную смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем крем охлаждают до комнатной температуры, поддерживая перемешивание и низкое давление.

Бривудин диспергируют в пропиленгликоле (оставшееся количество). Эту дисперсию добавляют в крем. Смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 20°С и 30°С и при низком давлении.

Крем хранят защищенным от света в закрытых контейнерах до дальнейшей обработки.

Пример 2: препарат в форме губной помады:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	5
Диоксид титана	20
Глицерилмоностеарат	10
Эфир глицерина и С10-С18-жирных кислот	20
Пропиленгликоль	15
Триглицерид каприловой кислоты и/или Триглицерид каприновой кислоты	15
Белый воск	4
Диглицериновый эфир каприловой, каприновой, изостеариновой, адипиновой кислоты	11
Итого:	100

Пример 3: липогель:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	5
Парафин пержидкий	34
Изопропилмиристат	25
Диоксид кремния	6,25
Сорбитанмоноолеат		3
Диоксид титана		16,25
Оксид алюминия		5,125
Желтый железооксидный пигмент		2,1
Красный железооксидный пигмент		0,6
Черный железооксидный пигмент		0,3
Глицерин		2,375
Итого:		100

Пример 4: эмульсия типа В/М:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	0,5
Оксид цинка	10
Диоксид титана	10
Парафин, субжидкий	15
Пропиленгликоль	8
Белый вазелин	6
Ланолин	5
Сорбитанмоноолеат	3
Белый воск	1,5
Стеарат цинка	1,0
Стеарат магния	1,0
Метил-4-гидроксибензоат	0,15
Бензалкония хлорид	0,2
Пропилгаллат	0,02
Лимонная кислота 20%	0,6
Очищенная вода	до 100
Итого:	100

Пример 5: гидрогель:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	5
Диоксид титана	21,25
Оксид алюминия	1,25
Диоксид кремния	0,125
Глицерин	2,375
Желтый железооксидный пигмент	3,25
Красный железооксидный пигмент	1,25
Черный железооксидный пигмент	0,5
Пропиленгликоль	20
Парафин, субжидкий	5
Изопропил миристат	5
Цетиловый спирт	3
Полиоксиэтиленмоностеарат	0,8
Гидроксиэтилцеллюлоза	0,3
Лимонная кислота	сколько требуется
Очищенная вода	до 100
Итого:	100

Пример 6: эмульсия типа В/М:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	5
Диоксид титана	22,5
Парафин, субжидкий	15
Пропиленгликоль	10,5
Белый вазелин	6
Ланолин	5
Сорбитанмоноолеат	3
Белый воск	1,5
Стеарат цинка	1
Стеарат магния	1
Метил-4-гидроксибензоат	0,15
Бензалкония хлорид	0,2
Пропилгаллат	0,02
Очищенная вода	До 100
Итого:	100

Пример 7: гидрогель:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	1
Диоксид титана	27
Пропиленгликоль	15
Парафин, субжидкий	5
Изопропилмиристат	5
Цетиловый спирт	3
Полиоксиэтиленмоностеарат	0,8
Гидроксиэтилцеллюлоза	0,3
Метил-4-гидроксибензоат	0,15
Бензалкония хлорид	0,2
Лимонная кислота	сколько требуется
Очищенная вода	до 100
Итого:	100

Пример 8: липогель:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	2
Желтый железооксидный пигмент	0,75
Красный железооксидный пигмент	0,15
Черный железооксидный пигмент	0,1
Изопропилмиристат	24
Диоксид титана	15
Парафин, субжидкий	15
Пропиленгликоль	15
Белый вазелин	12
Оксид цинка	5
Диоксид кремния	5
Сорбитантриолеат	3
Белый воск	3
Итого:	100

Пример 9: крем типа М/В:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	5
Оксид цинка	10
Диоксид титана	10
Оксид алюминия	0,6
Диоксид кремния	0,032
Глицерин	0,1
Желтый железооксидный пигмент	2,6
Красный железооксидный пигмент	1
Черный железооксидный пигмент	0,4
Пропиленгликоль	20
Белый вазелин	10
Жидкий парафин, субжидк.	6
Полиоксиэтиленмоностеарат	3
Цетостеариловый спирт	2
Лимонная кислота 20%	0,6
Полидиметилсилоксан	0,5
Очищенная вода	до 100
Итого:	100

Пример 10: крем типа М/В:

Ингредиент	Количество (г) на 100 г
Бривудин	2
Диоксид титана	21,27
Оксид алюминия	1,38
Диоксид кремния	0,07
Глицерин	0,28
Желтый железооксидный пигмент	1,4
Красный железооксидный пигмент	0,4
Черный железооксидный пигмент	0,2
Пропиленгликоль	20
Белый вазелин	9
Жидкий парафин, субжидк.	5
Полиоксиэтиленмоностеарат	3
Цетостеариловый спирт	2
Лимонная кислота 20%	0,8
Полидиметилсилоксан	0,3
Очищенная вода	до 100
Итого:	100

Эксципиенты, составляющие масляную фазу (жидкий парафин субжидк., полиоксиэтиленмоностеарат, цетостеариловый спирт, белый вазелин, полидиметилсилоксан) плавят при температуре между 75°С и 80°С. Гидрофильную основу для крема (лимонная кислота 20%, очищенная вода, пропиленгликоль (часть количества)) нагревают отдельно до температуры между 75°С и 80°С. Обе фазы объединяют в предварительно нагретом контейнере фармацевтического гомогенизатора. Смесь затем перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем в основу для крема добавляют эксципиенты диоксид титана, желтый железооксидный пигмент, черный железооксидный пигмент, красный железооксидный пигмент, оксид алюминия, глицерин и диоксид кремния. Данную смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем крем охлаждают до комнатной температуры, поддерживая перемешивание и низкое давление.

Бривудин диспергируют в пропиленгликоле (оставшееся количество). Эту дисперсию добавляют в крем. Смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 20°С и 30°С и при низком давлении.

Крем хранят защищенным от света в закрытых контейнерах до дальнейшей обработки.

Тест на фотостабильность

Тест на фотостабильность осуществляли с использованием SUNTEST CPS+instrument (Atlas). Используемые параметры облучения были следующими:

Энергия (время) облучения:	8,9 Дж/см2 (67 мин)
Диапазон длин волн:	320-800 нм

Стабилизирующий агент	Концентрация, %	Содержание бривудина после облучения, %
нет		40
Пропилгаллат	0,02	30
UvinulT-150	5	60
Циклодекстрины		60
Диоксид титана+оксид цинка	5+5	65
Диоксид титана	10	70
Диоксид титана	20	90
Диоксид титана	40	95
Желтый железооксидный пигмент	20	85
Диоксид титана+оксиды железа (желтый, красный, черный)	23+2 (1,4+0,4+0,2)	98,3