лекарственная форма, обладающая антибактериальным воздействием, и способ ее изготовления

Формула изобретения

1. Лекарственная форма, обладающая антибактериальным действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного вещества левофлоксацин и в качестве вспомогательных веществ магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон и целлюлозу микрокристаллическую, и оболочки, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит кросповидон при следующем содержании компонентов, мас.%:

Левофлоксацин	60-69
Кросповидон	2,9-4,5
Магния стеарат	0,1-1,0
Натрия лаурилсульфат	0,5-2,0
Поливинилпирролидон	2,0-3,5
Целлюлоза микрокристаллическая	Остальное

а оболочка дополнительно содержит оксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид, железа окись желтую и железа окись красную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Железа окись желтая	0,05-0,1
Железа окись красная	0,05-0,1
Оксипропилцеллюлоза	35,0-42,0
Полиэтиленгликоль	10,0-20,0
Титана диоксид	4,8-9,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза	Остальное

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве кросповидона содержит коллидон CL.

3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона содержит коллидон 30.

4. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей антибактериальным действием, заключающийся в том, что смешивают порошки левофлоксацина и микрокристаллической целлюлозы, увлажняют полученную смесь, осуществляют влажное гранулирование, сушку и таблетирование, а затем из раствора гидроксипропилцеллюлозы наносят оболочку, отличающийся тем, что после сушки осуществляют сухое гранулирование и последующее опудривание смесью кросповидона, магния стеарата и натрия лаурпилсульфата, а для нанесения оболочки используют суспензию диоксида титана в водном растворе оксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с полиэтиленгликолем, железа окисью желтой и железа окисью красной.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что оболочку наносят путем распыления суспензии.

Описание изобретения к патенту

Группа изобретений относится к области фармации. Лекарственная форма может быть использована для лечения легких, средней тяжести и тяжелых инфекций нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, мочевыводящих путей, почек, половых органов, кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов.

Известна лекарственная форма, обладающая антибактериальным действием, которая представляет собой таблетки, содержащие два или более слоя, содержащие в качестве активного вещества левофлоксацин и в качестве вспомогательных веществ в различных комбинациях магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон, целлюлозу микрокристаллическую и другие агенты и оболочку, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу (см. RU 2234915, опуб. 27.08.2004).

Способ получения данной лекарственной формы предусматривает смешивание части леволоксацина с микрокристаллической целлюлозой, последующее увлажнение полученной смеси водой и грануляцию полученной увлажненной смеси. Другую часть левофлоксацина смешивают с лактозой, увлажняют и гранулируют. Гранулят сушат и прессуют в двухслойные таблетки, после чего из суспензии, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, наносят оболочку.

К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что из-за недостаточно быстрого освобождения активного вещества препарат обладает низким антибактериальным воздействием на патогенные штаммы микроорганизмов. Из-за меньшей биодоступности необходимо увеличивать терапевтическую дозу, что негативно сказывается на микрофлоре организма человека, раздражающе действует на слизистую ЖКТ.

Задачей изобретения является получение лекарственной формы, обеспечивающей быстрое освобождение активного вещества в ЖКТ человека и обладающей высокой прочностью.

Поставленная задача решается лекарственной формой, обладающей антибактериальным действием, состоящей из ядра, содержащего в качестве активного вещества левофлоксацин и в качестве вспомогательных веществ магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон и микрокристаллическую целлюлозу, и оболочки, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, которая согласно изобретению содержит в ядре дополнительно кросповидон, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Левофлоксацин	60-69
Кросповидон	2,9-4,5
Магния стеарат	0,1-1,0
Натрия лаурилсульфат	0,5-2,0
Поливинилпирролидон	2,0-3,5
Целлюлоза микрокристаллическая	остальное

а оболочка дополнительно содержит оксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид, железа окись желтую и железа окись красную при следующем содержании компонентов, мас.%:

Железа окись желтая	0,05-0,1
Железа окись красная	0,05-0,1
Оксипропилцеллюлоза	35,0-42,0
Полиэтиленгликоль	10,0-20,0
Титана диоксид	4,8-9,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза	остальное

В частных воплощениях изобретения лекарственная форма в качестве кросповидона может содержать коллидон Cl, а в качестве поливинилпирролидона - коллидон 30.

Поставленная задача также решается способом изготовления данной лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают левофлоксацин с микрокристаллической целлюлозой, увлажняют полученную смесь водным раствором поливинилпирролидона, осуществляют влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, последующее опудривание смесью кросповидона, магния стеарата и натрия лаурилсульфата и таблетирование, а затем из водной суспензии диоксида титана в водном растворе оксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с полиэтиленгликолем, железа окисью желтой и железа окисью красной наносят оболочку.

В частном воплощении изобретения оболочку наносят путем распыления суспензии.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Действующим веществом в предложенной лекарственной форме является левофлоксацин, эмпирическая формула которого С₁₈H₂₀FN₃O₄ ·1/2Н₂О, а молекулярный вес 370,38.

Изобретение позволяет достичь технический результат, заключающийся в том, что добавленный в состав поливинилпирролидон увеличивает механическую прочность таблетки, вследствие чего оптимизируется процесс нанесения оболочки, упаковки. Включение в состав натрия лаурилсульфата позволяет значительно повысить биодоступность лекарственного средства, вследствие чего увеличивается антибактериальный эффект препарата без увеличения терапевтической дозы.

Подобрано оптимальное соотношение компонентов для улучшения распадаемости лекарственной формы, вследствие чего препарат не вызывает раздражающего действия на ЖКТ.

Кроме того, вспомогательные компоненты данной лекарственной формы подобраны таким образом, чтобы, с одной стороны, исключить применение дорогостоящих компонентов и сделать лекарственное средство более дешевым и доступным для потребителя. Применение данных вспомогательных веществ улучшает показатели качества лекарственного средства, такие как распадаемость, растворение, а следовательно, и биодоступность препарата, снижено содержание родственных примесей.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Левофлоксацин смешивают с микрокристаллической целлюлозой, затем полученную смесь увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После этого последовательно осуществляют влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование и опудривание смесью кросповидона, магния стеарата и натрия лаурилсульфата. Затем на таблеточном прессе на пуансонах продолговатой формы проводят таблетирование и на полученные ядра-таблетки из водной суспензии диоксида титана в водном растворе оксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с полиэтиленгликолем 6000, железа окисью желтой и железа окисью красной наносят оболочку. Полученное пленочное покрытие составляет до 5% от массы ядра.

Пример 1.

Получали таблетки левофлоксацина с массой 250 и 500 мг.

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки левофлоксацина 50 кг, целлюлозы микрокристаллической 2,13 кг, включали мешалку и перемешивали массу от 1 до 3 минут. Затем загружали увлажнитель (15% раствор поливинилпирролидона) в количестве 14,14 кг. Загрузку проводили в два-три этапа и перемешивали массу не более 1 минуты. Проводили влажное гранулирование через сетку с диаметром 3-6 мм.

Гранулы высушивали при температуре не более 55°С до остаточной влажности 3,5±0,5%. Проводили сухое гранулирование на грануляторе с диаметром отверстия 1-2 мм.

Затем сухие гранулы опудривали смесью 2,8 кг кросповидона (коллидона CL), 0,78 кг магния стеарата и 1 кг натрия лаурилсульфата.

Опудренную смесь таблетировали.

Таблетки-ядра покрывали пленочной оболочкой, для которой готовили суспензию из 0,28 кг титана диоксида в водном растворе 1,48 кг оксипропилцеллюлозы и 1,48 кг гидроксипропилцеллюлозы с 0,56 кг полиэтиленгликоля 6000 и красителей железа окисью желтой и железа окисью красной по 0,0028 кг каждого.

Полученное пленочное покрытие составляло до 5% от массы ядра.

При производстве препарата в соответствии с приведенным примером были получены таблетки, соответствующие требованиям ФСП.

В таблице 1 приведен состав полученных таблеток (составы 1 и 4).

Пример 2.

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки левофлоксацина 6,41 кг, целлюлозы микрокристаллической 2,49 кг, включали мешалку и перемешивали массу от 1 до 3 минут. Затем загружали увлажнитель (15% раствор поливинилпирролидона) в количестве 2,22 кг. Загрузку проводили в два-три этапа и перемешивали массу не более 1 минуты. Проводили влажное гранулирование через сетку с диаметром 3-6 мм.

Гранулы высушивали при температуре не более 55°С до остаточной влажности 3,5±0,5%. Проводили сухое гранулирование на грануляторе с диаметром отверстия 1-2 мм.

Затем сухие гранулы опудривали смесью 0,450 кг кросповидона (коллидона CL), 0,100 кг магния стеарата и 0,2 кг натрия лаурилсульфата.

Опудренную смесь таблетировали и получали таблетки со средней массой 0,39 и 0,78 г.

Таблетки-ядра покрывали пленочной оболочкой, для которой готовили суспензию из 0,28 кг титана диоксида в водном растворе 1,48 кг оксипропилцеллюлозы и 1,48 кг гидроксипропилцеллюлозы с 0,56 кг полиэтиленгликоля 6000 и красителей железа окисью желтой и железа окисью красной по 0,0028 кг каждого.

Полученное пленочное покрытие составляло до 5% от массы ядра (состав 2 в таблице 1).

Пример 3.

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки левофлоксацина 6,41 кг, целлюлозы микрокристаллической 2,65 кг, включали мешалку и перемешивали массу от 1 до 3 минут. Затем загружали увлажнитель (15% раствор поливинилпирролидона) в количестве 1,80 кг. Загрузку проводили в два-три этапа и перемешивали массу не более 1 минуты. Проводили влажное гранулирование через сетку с диаметром 3-6 мм.

Гранулы высушивали при температуре не более 55°С до остаточной влажности 3,5±0,5%. Проводили сухое гранулирование на грануляторе с диаметром отверстия 1-2 мм.

Затем сухие гранулы опудривали смесью 0,30 кг кросповидона (коллидона CL), 0,100 кг магния стеарата и 0,270 кг натрия лаурилсульфата.

Опудренную смесь таблетировали на таблеточном прессе на пуансонах продолговатой формы и получали таблетки со средней массой 0,39 и 0,78 г.

Таблетки-ядра покрывали пленочной оболочкой, для которой готовили суспензию из 0,28 кг титана диоксида в водном растворе 1,48 кг оксипропилцеллюлозы и 1,48 кг гидроксипропилцеллюлозы с 0,56 кг полиэтиленгликоля 6000 и красителей железа окисью желтой и железа окисью красной по 0,0028 кг каждого.

Полученное пленочное покрытие составляло до 5% от массы ядра (состав 3 в таблице 1).

При производстве препарата в соответствии с приведенным примером были получены таблетки, соответствующие требованиям ФСП.

Для таблеток с дозировкой 250 мг:

- средняя масса +1,6; -2,1% (при нормативе ±5%)

- растворение от 100,8% до 103,7% за 30 мин в кислой среде (при нормативе 80%)

- потеря в массе при высушивании - менее 2,2% (при нормативе не более 4,5%)

- родственные примеси - максимальная 0,05%, сумма примесей 0,09% (при нормативе содержание любой примеси не более 0,2%, суммарное не более 0,8%)

- содержание левофлоксацина 0,263 г.

Для таблеток с дозировкой 500 мг:

- средняя масса +2,2; -1,9% (при нормативе ±5%)

- растворение 99,8% за 30 мин в кислой среде (при нормативе 80%)

- потеря в массе при высушивании 2,1% (при нормативе не более 4,5%)

- родственные примеси - максимальная 0,05%, сумма примесей 0,09% (при нормативе содержание любой примеси не более 0,2%, суммарное не более 0,8%)

- содержание левофлоксацина 0,53 г.

Таблица 1
Компоненты	Содержание компонентов, мас.%
	1		2	3	4	5
		Состав таблетки ядра
Левофлоксацин в пересчете на активное вещество	64,1		64,1	64,1	60	69
Кросповидон (коллидон CL)	3,6		4,5	3,0	4,5	2,9
Магния стеарат	1,0		1,0	1,0	0,1	1,0
Натрия лаурилсульфат	1,3		2,0	2,7	2,0	0,5
Поливинилпирролидон(коллидон 30)	2,7		3,5	2,7	2,0	3,5
Микрокристаллическая целлюлоза	Остальное до 100%
		Состав оболочки
Железа окись желтая Е-172	0,07		0,07	0,07	0,05	0,1
Железа окись красная Е-172	0,07		0,07	0,07	0,1	0,05
Оксипропилцеллюлоза	38,93		38,93	38,93	35,0	42,0
Полиэтиленгликоль 6000	14,7		14,7	14,7	20,0	10,0
Титана диоксид	7,3		7,3	7,3	9,0	4,8
Гидроксипропилметилцеллюлоза	Остальное до 100%