никотинсодержащая фармацевтическая композиция и ее применение

Формула изобретения

1. Никотинсодержащая фармацевтическая композиция в форме таблетки, предназначенная для никотинзаместительной терапии (НЗТ), отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один буферный агент и шоколад в качестве носителя в количестве от 82,5 до 98,6 мас.%.

2. Никотинсодержащая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что один или более чем один буферный агент выбран из карбонатов, бикарбонатов, фосфатов, глицинатов, ацетатов, глюконатов или глицерофосфатов натрия, калия или аммония или их смесей.

3. Никотинсодержащая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или более чем один корригент, такой, как мята, кофе, оранж, ваниль и молочный ирис.

4. Никотинсодержащая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ее стандартная доза включает никотин в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг в пересчете на основание и буферный агент в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40 мг.

5. Никотинсодержащая фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что ее стандартная доза включает в себя 1-6 мг никотина в пересчете на основание, приблизительно 95 мас.% шоколада и приблизительно 15 мг карбоната натрия.

6. Никотинсодержащая фармацевтическая композиция по п.1, приготовленная в виде лекарственной формы для орального применения и обеспечивающая доставку никотина, по существу, через слизистую оболочку щеки.

7. Применение никотинсодержащей фармацевтической композиции по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства для никотинзаместительной терапии (НЗТ), прекращения, уменьшения и временного воздержания от курения.

8. Способ никотинзаместительной терапии (НЗТ), прекращения, уменьшения и временного воздержания от курения, при котором субъекту, нуждающемуся в такой терапии, вводят композицию по любому из пп.1-6.

9. Способ никотинзаместительной терапии (НЗТ), прекращения, уменьшения и временного воздержания от курения, при котором субъекту, нуждающемуся в такой терапии, вводят композицию по любому из пп.1-6 в комбинации со вторым препаратом для никотинзаместительной терапии (НЗТ), прекращения, уменьшения и временного воздержания от курения.

10. Способ никотинзаместительной терапии, прекращения, уменьшения и временного воздержания от курения по п.9, где указанный второй препарат представляет собой устройство для трансдермального введения никотина, спрей для назального, буккального или легочного введения, жевательную резинку или лекарственную форму для орального или перорального применения или любое устройство для введения табака.

11. Способ лечения зависимости от табака, прекращения, уменьшения и временного воздержания от курения, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят композицию по любому из пп.1-6.

12. Способ лечения зависимости от табака, прекращения, уменьшения и временного воздержания от курения, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят композицию по любому из пп.1-6 в комбинации со вторым препаратом для никотинзаместительной терапии.

13. Способ лечения зависимости от табака, прекращения, уменьшения и временного воздержания от курения по п.12, где указанный второй препарат представляет собой устройство для трансдермального введения никотина.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым фармацевтическим композициям никотина и их применению. Конкретно настоящее изобретение относится к композициям, содержащим никотин и шоколад, способам приготовления указанных композиций и к способам применения указанных композиций при никотин-заместительной терапии (НЗТ), включающей в себя замещение табака и прекращение курения.

Предшествующий уровень техники

Никотин-заместительная терапия в качестве стратегии прекращения курения в прошлом была успешна. Прежние никотинсодержащие композиции, предназначенные для снижения пристрастия к никотину у субъектов, желающих прекратить использование табачных продуктов, включают в себя, например, US 3845217, описывающую жевательные композиции, US 4579858, описывающую композиции никотиновых капель в нос, имеющих высокую вязкость, US 5525351, описывающую никотинсодержащие растворимые в слюне гели, US 5656255, описывающую никотинсодержащие композиции, имеющие низкую вязкость, пригодные для введения посредством назального спрея, US 4920989 и US 4953572, описывающие применение аэрозоля для ингаляции, ВР 1528391 и ВР 2030862, описывающие жидкие аэрозольные препараты, адаптированные для применения в виде спреев в рот, и устройства для трансдермального введения никотина.

Хорошо известный побочный эффект никотина связан с местным раздражением, зависящим от его концентрации. Этот побочный эффект особенно заметен при местном применении никотиновых препаратов, включая применение через слизистые оболочки, включающее в себя буккальное и назальное применение, и трансдермальный путь введения.

В заявке на патент Великобритании GB 2230439 А описаны никотиновые лепешки, имеющие оболочку или покрытие, содержащие действующее во рту местное обезболивающее средство, предпочтительно эвгенол. Хотя ясно не указано, что явилось причиной применения включенного таким образом местного обезболивающего средства, в вышеупомянутом описании сказано о значительном ослаблении чувства жжения во рту, испытываемого при применении обычных никотиновых лепешек. Подобным образом никотиновые композиции, приготовленные в виде лепешек, содержащие местное обезболивающее средство, были описаны в AU 662877, где указано, что последний агент временно взаимодействует со вкусовыми рецепторами, которые, как указано, уменьшают желание есть.

Концентрация никотина в некоторых вышеупомянутых изобретениях и их разработанных продуктах, следовательно, ограничивается побочными эффектами, вызываемыми местным раздражением или связанными с ним.

В предшествующем уровне техники описаны другие капсулы, таблетки и лепешки для пероральной доставки никотина. Например, в WO 88/03803 описаны жевательные капсулы, заполненные жидкостью, содержащей 0,1-10,0 мг никотина вместе с добавками, улучшающими вкусо-ароматические свойства и дисперсность. Предложены капсулы с различными значениями рН, для того чтобы дать возможность пациенту выбрать скорости всасывания никотина, и в особенности предназначенные для прекращения курения.

Еще один препарат в виде никотиновой капсулы, предназначенный для приема внутрь в качестве средства для прекращения курения, описан Jarvik et al. (Clinical Pharmacology and Therapeutics 1970; 11:574). Однако субъекты в соответствии с теорией, заключающейся в том, что всасывание никотина в кишечнике может вызвать его значительные уровни в крови, по-видимому, проглатывали эти капсулы целиком. В данном исследовании было продемонстрировано небольшое, но существенное уменьшение количества сигарет, выкуриваемых субъектами, но не были проведены никакие измерения уровней никотина в крови.

В BE 899037 описана таблетка, содержащая от 0,1 до 5 мг никотина в виде основания или растворимой в воде соли кислоты, в качестве средства для прекращения курения.

Shaw (например, в GB 2142822 и US 4806356) описывает никотиновую лепешку, приготовленную из смеси инертного наполнителя, связывающего вещества и либо чистого, либо никотинсодержащего вещества путем холодного прессования.

В US 5512306 описан никотиновый продукт для пероральной доставки в форме комплекса включения никотина и циклодекстринового соединения. В данной заявке также обсуждается применение различных эксципиентов и прямое прессование для приготовления данного продукта.

В US 5662920 описана никотиновая лепешка, которая может содержать вкусовые корригенты, такие как шоколад, оранж, ваниль, а также другие корригенты. Не предполагалось их применение также для маскировки вкуса. Кроме того, не раскрыты никакие количества этих корригентов, достаточные для достижения маскирующего вкус эффекта.

В WO 97/42941 описана медленно разрушающаяся никотиновая лепешка, которая дает возможность доставки в слизистую оболочку щеки в течение длительного периода времени.

В GB 2147501 А описана пероральная лекарственная форма, содержащая заключенное в микрокапсулу активное начало, включенное в мягкую, сладкую, приятную на вкус матрицу. Эта матрица может представлять собой шоколад. Никотин не предполагался в качестве активного начала.

В литературе описаны различные формы таблеток для доставки никотина через рот и через пищеварительную систему.

Wesnes и Warburton (Psychopharmacology 1984; 82:147; ibid. 1986; 89:55) обсуждали применение никотинсодержащих таблеток из декстрозы и гидроксида магния. Субъекты были проинструктированы о необходимости держать таблетки во рту в течение нескольких минут перед их проглатыванием для того, чтобы максимизировать контакт со слизистой оболочкой щеки.

Некоторые продукты, основанные на вышеописанных патентах, в настоящее время поставляются на рынок в мировом масштабе. В дополнение некоторые никотиновые лепешки доступны в виде продаваемых без рецепта продуктов в соответствии с разрешенными в Великобритании, производимых Phoenix Pharmaceuticals и распространяемых Ernest Jackson, и содержат 0,5 мг никотина вместе с антиоксидантными витаминами А, С и Е. Покрытые лепешки, распространяемые Charwell Pharmaceuticals Ltd., содержат 0,5 мг никотина и доступны в составе корригентов: шоколаде, оранже и мяте перечной.

Тем не менее, существуют субъекты, у которых имеется пристрастие к более высоким дозам никотина, чем дозы, допустимые в заявках предшествующего уровня техники, и субъекты, которые могут не почувствовать уменьшение других симптомов отмены из-за неудовлетворительного всасывания никотина. Кроме того, в настоящее время является сложным доставлять никотин в таком уровне, который имитировал бы уровни никотина в крови, достигаемые при постоянном курении, для того чтобы удовлетворить пристрастие к никотину у людей, которые пытаются отказаться от курения, и таким образом для того, чтобы обеспечить большую защиту от рецидивов по сравнению с никотин-заместительными терапиями, известными до настоящего времени. Таким образом, всасывание никотина при применении продуктов, поставляемых в настоящее время на рынок, и как описано в предшествующем уровне техники для никотин-заместительной терапии, не имитирует удовлетворительным образом применение табачных продуктов, в частности курение. При использовании для прекращения курения никотин-заместительной терапии с применением жевательной резинки максимальные уровни никотина в крови достигаются через 30 минут, причем уровни никотина в венозной крови составляют приблизительно от 1/3 до 2/3 от уровней, достигаемых при курении (British Medical Journal 1976; 1:1043). У курильщика обычно максимальный уровень никотина в крови достигается через 5-10 минут после начала курения. Поэтому желательно предложить улучшенные композиции и способы, которые позволили бы преодолеть недостатки этих обычных средств и способов доставки никотина, в то же время предлагая эффективные средства доставки никотина для прекращения курения, для уменьшения пристрастия к никотину и для лечения других состояний, чувствительных к никотиновой терапии.

Попытка преодолеть указанные проблемы была сделана путем использования никотинсодержащей композиции, предпочтительно для буккального введения, в соответствии с WO 00/30641. В ней описана композиция, содержащая никотин, по меньшей мере один неполярный компонент, по меньшей мере один полярный компонент и по меньшей мере один поверхностно-активный компонент. Предложено множество неполярных компонентов, включающих в себя липиды, такие как масло какао и альтернативы маслу какао, включающие в себя эквиваленты масла какао (СВЕ), заместители масла какао (CBS), заменители масла какао (CBR), и компоненты, улучшающие свойства масло какао (CBl). В любом случае композиция в соответствии с WO 00/30641 обладает недостатком, заключающимся в том, что она недостаточно маскирует вкус никотина и забуферивающих агентов и вызывает рвоту у некоторых потребителей. В WO 00/30641 не описан в качестве ингредиента шоколад.

Неожиданно было обнаружено, что быстрое всасывание никотина через слизистую оболочку щеки наряду с достаточным маскированием вкуса ингредиентов, имеющих плохой вкус, таких как забуферивающие агенты и никотин, достигаются при применении никотинсодержащих препаратов, содержащих в качестве носителя шоколад. Ранее не были описаны никакие подобные препараты.

Шоколад почти никогда не использовался в качестве носителя для фармацевтических продуктов для людей, хотя существуют шоколадоподобные фармацевтические продукты, относящиеся к слабительным средствам. Кроме того, существуют шоколадоподобные продукты для ветеринарного применения. Ex-Lax^®, представляющий собой кусочки слабительного в шоколаде, поставляемый на рынок Novartis, содержащий сеннозиды, приготовлен с применением шоколадоподобного носителя. В 1950-х годах на рынок поставлялся Purex, представляющий собой слабительное средство, где фенолфталеин был приготовлен вместе с шоколадом. Покрытые лепешки, упомянутые выше, не содержат шоколад, а лишь шоколадные корригенты. Такие шоколадные корригенты не пригодны для задач настоящего изобретения. Кроме того, не описано применение шоколада в качестве носителя для никотина.

Краткое изложение сущности изобретения

Предложены композиции для терапевтической доставки никотина. Указанные композиции, содержащие никотин, обеспечивают быстрое всасывание никотина через слизистые оболочки. Композиции предпочтительно применяют для терапевтического введения никотина.

Термин "распад", как он использован в описании и в формуле изобретения, означает плавление, растворение, разрушение или комбинированный эффект этих физических изменений по данному изобретению.

В отсутствии точных указаний на противоположное не следует понимать, что используемые здесь выражения "содержащий", "включающий в себя", "имеющий", "вместе с" и похожие термины должны быть ограничены исключительно перечисленными элементами, но следует понимать, что они также дают возможность для присутствия дополнительных элементов, а также следует понимать, что они охватывают любые элементы в целых, разделенных или агрегированных формах, а также предполагают включение установленного элемента или стадии, или группы элементов или стадий, но не исключение какого-либо другого элемента или стадии, или группы элементов или стадий.

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новые фармацевтические композиции никотина для буккального введения, в особенности такие композиции, которые содержат большое процентное содержание шоколада. Под "буккальным" в настоящем изобретении подразумевается "для буккального введения или через другие слизистые оболочки ротовой полости".

Другая задача данного изобретения заключается в том, чтобы предложить способы приготовления указанных композиций.

Третья задача данного изобретения представляет собой способы применения указанных препаратов при никотин-заместительной терапии (НЗТ), включающей в себя замещение табака и прекращение курения.

Другие задачи данного изобретения станут понятны специалисту в данной области техники и дополнительные другие задачи станут понятны из описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Первая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить добавку к табаку или заместитель табака для применения, например, при прекращении курения и никотин-заместительной терапии, который предоставляет пользователю удовлетворительную дозу никотина для того, чтобы уменьшить симптомы отмены табака, не вызывая неблагоприятные побочные действия. Более конкретно задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить такую никотинсодержащую таблетку для доставки через слизистые оболочки, предпочтительно буккально, которая распадается и/или плавится при температуре тела с помощью или без помощи слюнной жидкости или механического разрушения или их комбинации, после чего препарат предпочтительно проявляет адгезивные свойства в отношении тканей ротовой полости.

Никотин может быть представлен в виде любой подходящей формы, например в виде свободного основания, в виде соли или в виде комплекса. Нет необходимости применять никотин в микроинкапсулированной форме.

Предпочтительный препарат представляет собой таблетку, плавящуюся во рту, имеющую массу около 400 мг, и следующие предпочтительные составы:

1) никотин (в виде основания или кислого тартрата) 1-6 мг в виде основания

карбонат натрия приблизительно 15 мг

темный шоколад в достаточном количестве

или

2) никотин (в виде основания или кислого тартрата) 1-6 мг в виде основания

карбонат натрия приблизительно 15 мг

белый шоколад в достаточном количестве

3) никотин (в виде основания или кислого тартрата) 1-6 мг в виде основания

карбонат натрия приблизительно 15 мг

молочный шоколад в достаточном количестве.

В соответствии с Industrial Chocolate Manufacture and Use, S.T.Beckett, ed., 2^nd edition, Blackier Academic & Professional, London, 1994, page 382, шоколад определен как продукт, получаемый из какао бобов, порошка массы какао и сахарозы с добавлением масла какао или без него, имеющий минимальное сухое содержание твердых веществ какао 35%, по меньшей мере 14% сухих нежирных твердых веществ какао и 18% масла какао. Шоколад имеет две основные отличительные характеристики: свои вкусо-ароматические свойства и свою текстуру. Первое свойство текстуры заключается в том, что шоколад должен оставаться твердым при температуре 20-25°С и быстро плавиться во рту при 37°С, посредством этого преобразуясь в жидкость, которая приятна для языка. Обработка шоколада связана с достижением этих двух критериев (ibid. p.2). Чем выше содержание сухих твердых веществ какао в шоколаде, тем лучше маскирующее вкус действие шоколада согласно настоящему изобретению. Шоколад может также быть определен в соответствии с различными национальными указаниями, такими как European Council Directive 2000/36/EC от 23 июня 2000 года, прежняя Council Directive 73/241/ЕЕС от 24 июля 1973 года (аннулированная 3 августа 2003 года) и US directive 21 CFR CH1 (издание 4-1-00), часть 163 Какао продукты.

Пример 1: Приготовление предпочтительного воплощения

Таблетку массой приблизительно 400 мг, имеющую следующий предпочтительный состав (мас./мас.):

Активное начало: никотин (в виде основания или соли, предпочтительно кислого тартрата), 1-6 мг в виде основания, никотин может также быть представлен в виде комплекса, например, с катионообменной смолой или с циклодекстрином,

Забуферивающий агент: карбонат натрия приблизительно 15 мг,

Носитель: шоколад в достаточном количестве;

готовят следующим образом:

Плавят кусочек шоколада. Добавляют и перемешивают твердые компоненты, то есть никотин, если он представлен в форме соли, и карбонат натрия. Путем перемалывания в валковом рафинере осуществляют уменьшение размера частиц твердых компонентов. Если твердые компоненты уже имеют требуемый размер частиц, например, путем перемалывания перед смешиванием с шоколадом, обходятся без валкового рафинера. После обработки в валковом рафинере смесь смешивают с оставшейся частью расплавленного шоколада или вновь плавят (если он затвердел) и смешивают с оставшейся частью расплавленного шоколада. Шоколад можно использовать в виде неочищенного материала. Шоколад может также быть приготовлен в связи с приготовлением данного воплощения. Смешивание расплава осуществляют в подходящем смесителе. Добавляют жидкий компонент, то есть никотин, если он находится в жидкой основной форме. Когда используют шоколад в виде неочищенного материала, уже включено определенное процентное содержание лецитина (обычно около 0,3%). Затем, если необходимо, после подходящей предварительной обработки готовят таблетки или другие твердые лекарственные формы, используя подходящие способы, такие как прессование, экструзия или желирование, включая пастилирование. Также могут быть использованы другие подходящие способы приготовления.

Пример 2: Дополнительные воплощения

Пригодные воплощения получают путем замены некоторых упомянутых выше эксципиентов на эквивалентно функциональные альтернативные соединения.

Буфер карбонат натрия может быть заменен, например, на карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, глицинаты, ацетаты, глюконаты или глицерофосфаты натрия, калия или аммония, или их смеси. Полагают, что большая часть фосфатов является менее пригодной, поскольку их вкус обычно не приятен и трудно маскируем.

В примере 1 описано предпочтительное воплощение. В любом случае пригодные воплощения можно приготовить с использованием определенных диапазонов концентраций для соответствующих компонентов препарата на стандартную дозу в соответствии со следующим:

Активное начало: никотин (в виде основания или соли, предпочтительно кислого тартрата), от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 10 мг, в виде основания

Забуферивающий агент: от приблизительно 5 мг до приблизительно 40 мг

Носитель: шоколад в достаточном количестве.

Могут быть добавлены возможно корригенты, такие как мята, кофе, оранж, ваниль и молочный ирис.

Настоящая никотинсодержащая композиция может быть введена в комбинации со вторым препаратом для никотин-заместительной терапии. Этот второй препарат может представлять собой устройство для трансдермального введения никотина, спрей для назального, буккального или легочного введения, жевательную резинку или лекарственную форму для ротового или перорального применения или любое устройство для введения табака.

Настоящее изобретение может также быть использовано для прекращения, уменьшения и временного воздержания от курения и для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, неспецифического язвенного колита и/или синдрома Туретта; и/или контроля массы тела.