способ получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[c]изохроменов

Формула изобретения

Способ получения 1,11 -диалкил-3,5-дигидрофуро-[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов I общей формулы

Ia R=H, R₁-H; Iб R=Br, R ₁=H; Iв R=Cl, R₁=H; Iг R=H, R ₁=Br; Iд R=H, R₁=Cl; Ie R=-O-CH ₃, R₁=Н,

заключающийся в образовании конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил) фенилметанола и вторичной циклизации образующегося изохроменового кетона при кипячении раствора производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанола

в этаноле в присутствии спиртового раствора хлороводорода в течение 15-40 мин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - тетрациклических производных изохроменов.

Изобретение относится к разработке способа получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов общей формулы I, которые могут найти применение как вещества, обладающие потенциальной противовоспалительной активностью [E.F. da Silva, E.J. Barreiro. J.Braz. Chem. Soc. 1993, vol.4, №1, 40-44.], а также в качестве анальгетиков [M.R.L. Santos, E.J. Barreiro, R. Braz-Filho and A.L.P. Miranda, J. Braz. Chem. Soc. 1997, vol.8, №5, 471-478.

Ia R=H, R₁=H; Iб R=Br, R ₁=H; Iв R=Cl, R₁=H; Iг R=H, R ₁=Br; Iд R=H, R₁=Cl; Ie R=-O-СН ₃, R₁=H.

Синтез веществ подобной структуры в литературе не описан.

Известно использование производных бензилфурана для синтеза тетрациклических производных изокумарина [А.V.Gutnov, V.Т.Abaev, A.V.Butin, A.S.Dmitriev // J. Org. Chem. - 001. - Vol.66. - Р.8685-8686]. По этому методу образование тетрациклических производных с выходом до 30% происходит при обработке соответствующих 2-карбоксиарил-бис(5-метилфур-2-ил)метанов спиртовым раствором хлороводорода:

Нами предложен метод синтеза производных изохромена рециклизацией 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанолов в аналогичных условиях.

Задача изобретения - разработка способа получения тетрациклических производных изохромена - 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов I, снижение времени конверсии исходного вещества, уменьшение осмоления реакционной массы и, как следствие, повышение выхода целевых продуктов.

Поставленная задача решается таким образом, что способ получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов общей формулы I,

включающий образование конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанола и вторичной циклизации образующегося изохроменового кетона, осуществляют при кипячении раствора производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанола в этаноле в присутствии спиртового раствора хлороводорода в течение 15-40 минут.

Ia R=H, R₁=H; Iб R=Br, R₁=H; Iв R=Cl, R₁ =H; Iг R=H, R₁=Br; Iд R=H, R ₁=Cl; Ie R=-O-СН₃, R ₁=H.

Применение в качестве растворителя этанола объясняется лучшей растворимостью в нем исходных соединений.

Использование в качестве кислотного катализатора этанола, насыщенного хлороводородом, дает возможность поддерживать необходимую концентрацию кислого катализатора в ходе реакции, тем самым снизить осмоление реакционной массы.

С целью сокращения времени конверсии исходного вещества, снижения степени осмоления реакционной смеси за счет уменьшения времени контакта с кислым катализатором и увеличения выхода целевого продукта целесообразно проводить реакцию при более высокой температуре (табл.1, пп.1-5)

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными ПМР-спектроскопии и элементного анализа.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов I:

Пример 1.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (Ia)

13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола растворяют в 150 мл этанола и добавляют 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г HCl (газ) на 200 г этанола). Смесь термостатируют при 20°С в течение 10 ч. По окончании реакции (контроль ТСХ) реакционную смесь выливают в воду и нейтрализуют NaHCO ₃, экстрагируют CH₂Cl ₂. Экстракт сушат над Na₂SO ₄ и упаривают досуха при пониженном давлении. Масло растворяют в 100-150 мл петролейного эфира, добавляют активированный уголь и пропускают через слой силикагеля. Раствор оставляют кристаллизоваться при температуре ниже 0°С. Выход 37% (4,3 г) соединения Ia.

t_пл=92-93°С.

Найдено для C₁₈H₁₆О ₂,%: С 81,82; Н 6,13; О 12,09; вычислено: С 81,79; Н 6,10; О 12,11.

ПМР спектр (250 МГц, CDCl₃ ,): 2.06 (с, 3Н, СН₃), 2.46 (с, 3Н, СН ₃), 2.68 (д, J=6.7 Hz, 2Н, СН₂), 5.02 (с, 2Н, СН₂), 5.29 (t, J=6.7 Hz, 1H,=CH), 6.23 (с, 1H, H_Fur), 7.05-7.09 (м, 1H, Н _Ar), 7.15-7.22 (м, 1H, Н_Ar), 7.29-7.36 (м, 1Н,Н_Ar), 7.97-8.01 (м, 1Н, Н _Аг).

Пример 2.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (1а) получают аналогичным образом, используя 13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола и 150 мл этанола при добавлении 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г на 200 г). Смесь термостатируют при t=35°С в течение 6 ч. Выход продукта реакции в этом случае составляет 40% (4,6 г).

Пример 3.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (1а) получают аналогичным образом, используя 13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола и 150 мл этанола при добавлении 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г на 200 г). Смесь термостатируют при t=55°С в течение 1,5 ч. Выход продукта реакции в этом случае составляет 44% (5,1 г).

Пример 4.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (la) получают аналогичным образом, используя 13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола и 150 мл этанола при добавлении 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г на 200 г). Смесь термостатируют при 1=65°С в течение 0,4 ч. Выход продукта реакции в этом случае составляет 53% (6,1 г).

Пример 5.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (Ia) получают аналогичным образом, используя 13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола и 150 мл этанола при добавлении 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г на 200 г). Смесь кипятят в течение 0,25 ч. Выход продукта реакции в этом случае составляет 58% (6,7 г).

В таблице 1 приведены данные о влиянии температуры проведения реакции на выход 1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромена (1а) и время конверсии исходного 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола (примеры 1-5).

Таблица 1
№	Температура реакции, °С	Время конверсии исходного спирта, ч	Выход продукта реакции, %
1	20	10,0	37
2	35	6,0	40
3	55	1,5	44
4	65	0,40	53
5	кипение	0,25	58

Как видно из таблицы, при повышении температуры выход целевого продукта повышается, так как уменьшается время конверсии исходного вещества и снижается степень осмоления реакционной смеси.

Таким образом, оптимальный выход 1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромена (Ia) достигается при проведении реакции при кипячении. Общая продолжительность реакции составляет 15 мин.

Заявляемым способом получен ряд 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов Iб-е, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 2.

Таблица 2 Выходы и физико-химические характеристики 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов Iб-е
№	Заместители		Выход, %	Время реакции, мин.	t пл, °C	Найдено, % Вычислено, %			ПМР-спектр (250 МГц, CDCl3), (м.д.), КССВ (J, Гц)
	R	R 1				С	Н	Hal
Iб	Br	Н	40,0	20	92-93				2.05 (с, 3Н, СН3 ), 2.44 (с, 3Н, СН3), 2.66 (д, J=6.7 Hz, 2Н, СН2), 4.97 (с, 2Н, CH 2), 5.28 (т, J=6.7 Hz, 1H, =СН), 6.22 (с, 1H, H Fur), 7.21 (д, J=2.1 Hz, 1H, HAr), 7.43 (д.д, J=2.1, 8.4 Hz, 1H, НAr), 7.87 (д, J=8.4 Hz, 1Н,HAr)
Iв	Cl	Н	42,0	20	110-112				2.05 (с, 3Н, СН3 ), 2.44 (с, 3Н, СН3), 2.66 (д, J=6.7 Hz, 2Н, СН2), 4.97 (с, 2Н, СН 2), 5.28 (т, J=6.7 Hz, 1H,=СН), 6.23 (с, 1H, H Fur), 7.06 (д, J=2.2 Hz, 1H, НAr), 7.28 (д.д, J=2.2, 8.4 Hz, 1H, НAr), 7.93 (д, J=8.4 Hz, 1Н,HAr)
Iг	Н	Br	36,8	40	120-121				2.05 (с, 3Н, СН3 ), 2.46 (с, 3Н, СН3), 2.66 (д, J=6.7 Hz, 2Н, CH2), 4.96 (с, 2Н, СН 3), 5.27 (т, J=6.7 Hz, 1H,=СН), 6.22 (с, 1H, H Fur), 6.92 (д. J=7.9 Hz, 1H, НAr), 7.30 (д.д, J=1.6, 7.9 Hz, 1H, НAr), 8.12 (д, J=1.6 Hz, 1Н,НAr)
Iд	Н	Cl	39,8	40	99-101				2.05 (с, 3Н, СН3 ), 2.44 (с, 3Н, СН3), 2.66 (д, J=6.7 Hz, 2Н, СН2), 4.98 (с, 2Н, СН 2), 5.27 (т, J=6.7 Hz, 1H,=СН), 6.23 (с, 1H, H Fur), 6.98 (д, J=7.9 Hz, 1H, HAr), 7.14 (д.д,.7=2.0, 7.9 Hz, 1H, НAr), 7.9 (д,.7=2.0 Hz, 1H, НAr)
Ie	-O-СН3	Н	70,0	20	89-90				2.05 (с, 3Н, СН3), 2.44 (с, 3Н, СН з), 2.65 (д,.7=6.7 Hz, 2Н, СН2), 3.82 (с, 3Н, ОСН3), 4.99 (с, 2Н, СН 2), 5.28 (т,.7=6.7 Hz, 1H,=СН), 6.22 (с, 1H, H Fur), 6.64 (д,.7=2.6 Hz, 1H, НAr), 6.87 (д.д, 7=2.6, 8.6 Hz, 1H, НAr), 7.93 (д, J=8.6 Hz, 1H, HAr)