сухие гранулированные композиции азитромицина

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, саше или порошка для суспензии, включающая

a) полученные способом сухого гранулирования частицы недигидратной формы азитромицина и

b) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,

в которой указанную недигидратную форму азитромицина выбирают из группы, состоящей из форм F, G, J, М и их смесей.

2. Фармацевтическая композиция в таблетированной дозированной форме, в которой указанная таблетка изготовлена

(a) формированием смеси полученных способом сухого гранулирования частиц недигидратной формы азитромицина и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента и

(b) прессованием указанной смеси для формирования таблетки азитромицина.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно включающая стадию предварительного прессования указанной смеси до прессования указанной смеси для формирования таблетки.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая таблетку, содержащую приблизительно от 40 - 85 мас.% недигидратного азитромицина.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой недигидратный азитромицин включает форму F азитромицина.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой недигидратный азитромицин включает форму F азитромицина.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой доза азитромицина выбрана из группы, состоящей из 250 мгА, 500 мгА, 600 мгА и 1000 мгА.

8. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой доза азитромицина выбрана из группы, состоящей из 250 мгА, 500 мгА, 600 мгА и 1000 мгА.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой доза азитромицина выбрана из группы, состоящей из 250 мгА, 500 мгА, 600 мгА и 1000 мгА.

10. Фармацевтическая композиция, включающая полученные способом сухого гранулирования частицы формы азитромицина, в которой указанная форма азитромицина выбрана из форм F, G, J, М и смесей недигидратных форм, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

11. Частица азитромицина, полученная способом сухого гранулирования, включающая

(a) форму азитромицина, выбранную из форм F, G, J, M и смесей недигидратных форм и

(b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

12. Частица азитромицина, полученная способом сухого гранулирования по п.11, в которой указанные фармацевтически приемлемые эксципиенты включают разбавитель, разрыхляющий агент и смазывающий агент.

13. Частица азитромицина, полученная способом сухого гранулирования по п.12, в которой разбавитель выбран из группы, состоящей из дигидрата дикальцийфосфата, микрокристаллической целлюлозы, безводной лактозы и моногидрата лактозы.

14. Способ получения фармацевтической композиции азитромицина в форме таблетки, саше или порошка для суспензии, включающий

a) формирование смеси недигидратного азитромицина и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента;

b) прессование смеси для получения прессованного материала;

c) размалывание прессованного материала для получения гранул;

d) изготовление из гранул таблетки, саше или порошка для суспензии, в котором указанную недигидратную форму азитромицина выбирают из группы, состоящей из форм F, G, J, М и их смесей.

15. Способ изготовления фармацевтической композиции азитромицина в форме капсулы, включающий

a) формирование смеси недигидратного азитромицина, в которой указанная недигидратная форма азитромицина выбрана из форм азитромицина F, G, J, М и смесей недигидратных форм, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента;

b) прессование смеси для получения прессованного материала;

c) размалывание прессованного материала для получения гранул;

d) помещение гранул в капсулу.

16. Способ по п.14, дополнительно включающий стадию смешивания по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента с гранулами для получения смеси до формирования лекарственной формы.

17. Способ по п.15, дополнительно включающий стадию смешивания по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента с гранулами для получения смеси до формирования лекарственной формы.

Описание изобретения к патенту

Сухое гранулирование представляет собой процесс, при котором формируются грануляты на стадии уплотнения с последующим разделением компактов по размерам на частицы, которые легко поддаются обработке. Его часто используют для улучшения свойств текучести и/или для уплотнения композиции, которые могут облегчить дальнейшие производственные процессы, такие как таблетирование, заключение в капсулы и наполнение порошком. Компакты изготавливают непосредственно из смесей порошков, которые обычно содержат активный ингредиент и другие эксципиенты, включая смазывающий агент.

Производители фармацевтических препаратов предпочитают технологию сухого гранулирования способам влажного гранулирования, поскольку для этого требуется меньше времени и затрат. Однако сухое гранулирование обычно ограничивается такими ситуациями, в которых лекарственное средство или активный ингредиент имеют физические свойства, удобные для формирования фармацевтически приемлемых гранулятов и лекарственных форм, таких как таблетки.

Помимо этого, в композиции обычно требуется по меньшей мере один эксципиент и это увеличивает размер таблетки как конечного продукта. Поскольку размер таблетки должен находиться в определенных пределах, чтобы быть удобной лекарственной формой, существует предел, сверх которого увеличение размера таблетки, отвечающее возрастающим количествам эксципиента для улучшения уплотняемости, является непрактичным. В результате производители часто ограничены в использовании способа сухого гранулирования композициями, содержащими малую дозу активного ингредиента в прессованной таблетке, таким образом, что композиция может содержать достаточные количества эксципиента, чтобы сухое гранулирование было практичным.

При разработке фармацевтических лекарственных форм важно соблюсти баланс нескольких разных целей. Важно изготавливать лекарственную форму настолько экономично, насколько это возможно. Было бы желательным иметь простой способ производства, включающий малое количество стадий. Лекарственная форма должна также в оптимальном варианте делать доступным активное соединение, которое в ней содержится, для пациента. Кроме того, лекарственная форма должна легко проглатываться. Лекарственные формы более маленьких размеров пациенты принимают лучше и лучше соблюдают режим и схему лечения.

Таблетки обычно изготавливают с использованием давления, которое прикладывают к таблетируемому материалу, на таблеточном прессе. Композиция должна иметь хорошую текучесть для точной объемной загрузки материала в полость пресс-формы, а также подходящую сжимаемость, уплотняемость и способность выталкиваться из формы, чтобы изготовить таблетку.

Существует ряд таблеточных прессов, различающихся по своей производительности, но аналогичные по основной функции и принципу действия. Все они прессуют таблеточную композицию в полости пресс-формы с помощью давления, возникающего между двумя стальными штампами, нижним штампом и верхним штампом. Таблеточные прессы обычно устроены таким образом, что имеют бункер для помещения и подачи композиции, подающий механизм для подачи композиции в полость пресс-формы, обеспечение для размещения штампов и пресс-форм, а в ротационных таблеточных прессах - кулачковый транспортер для направления движения штампов. Существуют два типа таблеточных прессов - одностанционный или пресс с одним штампом и многостанционный ротационный пресс. Некоторые таблеточные прессы обеспечивают более продолжительные периоды компрессионного контакта, позволяя повысить сцепление. Другие прессы могут обеспечивать предварительную компрессию.

Азитромицин, который также носит название 9-дезоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А, обычно не считается подходящим для изготовления таблеток прямым прессованием композиций азитромицина.

Было бы желательным разработать композицию азитромицина, которая поддается способам сухого гранулирования для получения подходящих гранул или таблеток из указанных гранул, которые обладают приемлемой твердостью и хрупкостью.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, саше или порошка для суспензионной лекарственной формы, которая включает гранулированные сухим способом частицы недигидратной форм азитромицина и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, содержащую приблизительно от 40 до 85 мас.% недигидратного азитромицина.

Более предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит недигидратный азитромицин, выбранный из форм B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R или их смесей.

Еще более предпочтительно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дозировка азитромицина составляет 250 мгА, 500 мгА, 600 мгА или 1000 мгА.

Настоящее изобретение относится также к полученной способом сухого гранулирования частице азитромицина, включающей форму азитромицина, выбранную из форм D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R и смесей недигидратных форм, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В описании и прилагаемой формуле изобретения будет использоваться ряд терминов, которые определяются следующим образом.

Термин «сухое гранулирование» означает процесс смешивания массы азитромицина по меньшей мере с одним эксципиентом. Смесь затем прессуют или уплотняют с получением прессованного материала или «компакта». Данный материал затем разбивают с получением гранул путем дробления, размалывания или нарезки на сухие гранулированные частицы. Необязательно, частицы можно подвергать дальнейшей обработке. Процессы дробления, размалывания или нарезки включают операцию, которая уменьшает размер прессованного материала, например, помол или другие операции, известные специалистам.

«Компакт» представляет собой прессованный материал, полученный обработкой азитромицина и необязательных эксципиентов путем комкования зерен сыпучего материала или вальцового уплотнения.

Термин «масса азитромицина», используемый в настоящем описании, означает частицы азитромицина без добавленных эксципиентов. В настоящем изобретении масса азитромицина может быть размолотой или неразмолотой.

«Гранулы» или «сухие гранулированные частицы» определяются в настоящем описании как частицы, содержащие азитромицин и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, которые сформированы средствами сухого гранулирования.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает в целом безопасный, нетоксичный и не являющийся с биологической или иной точки зрения нежелательным, и включает приемлемость для фармацевтического использования для человека, а также для животных.

«Недигидратный азитромицин» означает все аморфные и кристаллические формы азитромицина, включая все полиморфы, изоморфы, клатраты, соли, сольваты и гидраты азитромицина, не являющиеся формой А, дигидратной формой азитромицина (дигидрат азитромицина).

Недигидратный азитромицин включает гигроскопичный гидрат азитромицина, описанный в патенте США №4474768, который обозначается как «форма В».

Предпочтительно, азитромицин присутствует в нескольких чередующихся кристаллических недигидратных формах, включая формы D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q и R, которые описаны в патентной заявке США номер 10/152 106, поданной 21 мая 2002 г., идея которой целиком включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Изоморфы семейства I и семейства II представляют собой гидраты и/или сольваты азитромицина. Молекулы растворителя в полостях имеют тенденцию обмена между растворителем и водой в определенных условиях. Следовательно, содержание растворитель/вода в изоморфах может до определенной степени варьировать. Формы B, F, G, H, J, M, N, O и P относятся к семейству I азитромицина и к моноклинной пространственной группе Р2₁ с размером ячеек a=16,3±0,3 Å, b=16,2±0,3 Å, c=18,4±0,3 Å и бета=109±2°. Формы D, E и R относятся к семейству II азитромицина и к орторомбической пространственной группе Р2 ₁ 2₁2₁ с размером ячеек a=8,9±0,4 Å, b=12,3±0,5 Å, c=45,8±0,5 Å. Форма Q отличается от семейств I и II.

Форма D азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ·Н₂О·С₆Н₁₂ в своей монокристаллической структуре, представляя собой сольват моноциклогексан моногидрат азитромицина. Форма D также характеризуется содержанием 2-6 мас.% воды и 3-12 мас.% циклогексана в порошкообразных образцах. По данным для монокристалла рассчитанное содержание воды и циклогексана в форме D составляет 2,1 и 9,9%, соответственно.

Форма Е азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N ₂O₁₂·Н₂О·С₄Н ₈О, представляя собой сольват монотетрагидрофуран моногидрат азитромицина. Форма Е представляет собой моногидрат и моно-ТГФ сольват по данным монокристаллического анализа.

Форма G азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N ₂O₁₂·1,5Н₂О в своей монокристаллической структуре, представляя собой полуторный гидрат азитромицина. Форма G также характеризуется содержанием 2,5-6 мас.% воды и <1 мас.% органического растворителя (растворителей) в порошкообразных образцах. Монокристаллическая структура формы G состоит из двух молекул азитромицина и трех молекул воды на асимметричную единицу. Это соответствует полуторному гидрату с теоретическим содержанием воды 3,5%. Содержание воды в порошкообразных образцах формы G варьирует приблизительно от 2,5 до 6%. Общее остаточное содержание органического растворителя составляет менее 1% соответствующего растворителя, который использовался для кристаллизации.

Форма Н азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂ N₂O₁₂·Н₂О·5С₃ Н₈О₂, представляя собой сольват геми-1,2-пропандиол моногидрат азитромицина. Форма Н представляет собой моногидрат/сольват гемипропиленгликоль свободного основания азитромицин.

Форма J азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N ₂O₁₂·Н₂О·0,5С₃ Н₇ОН в своей монокристаллической структуре, представляя собой сольват геми-н-пропанол моногидрат азитромицина. Форма J также характеризуется содержанием 2-5 мас.% воды и 1-5 мас.% н-пропанола в порошкообразных образцах. Рассчитанное содержание растворителя составляет приблизительно от 3,8% н-пропанола и 2,3% воды.

Форма М азитромицина имеет формулу C₃₈ H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С ₃Н₇ОН в своей монокристаллической структуре, представляя собой сольват гемиизопропанол моногидрат азитромицина. Форма М также характеризуется содержанием 2-5 мас.% воды и 1-4 мас.%. 2-пропанола в порошкообразных образцах. Монокристаллическая структура формы М представляет собой моногидрат/гемиизопропанолат.

Форма N азитромицина представляет собой смесь изоморфов семейства I. Смесь может содержать изменяющиеся процентные доли изоморфов, F, G, H, J, M и других, и изменяющиеся количества воды и органических растворителей, таких как этанол, изопропанол, н-пропанол, пропиленгликоль, ацетон, ацетонитрил, бутанол, пентанол и т.п. Массовая процентная доля воды может составлять 1-5,3%, а общая массовая процентная доля органических растворителей может составлять 2-5%, при содержании отдельных растворителей от 0,5 до 4%.

Форма О азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O ₁₂·0,5Н₂О·0,5С₄Н₉ ОН, представляя собой сольват геми-н-бутанол полугидрат свободного основания азитромицина по данным монокристаллического структурного анализа.

Форма Р азитромицина имеет формулу C₃₈ H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С ₅Н₁₂О, представляя собой сольват геми-н-пентанол моногидрат азитромицина.

Форма Q азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н ₂О·0,5С₄Н₈О, представляя собой сольват гемитетрагидрофуран моногидрат азитромицина. Она содержит приблизительно 4% воды и 4,5% ТГФ.

Форма R азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O ₁₂·Н₂О·С₅Н₁₂ О, представляя собой сольват монометил-трет-бутиловый эфир моногидрат азитромицина. Форма R имеет теоретическое содержание воды 2,1 мас.% и теоретическое содержание метил-трет-бутилового эфира 10,3 мас.%.

Форма F азитромицина имеет формулу C₃₈ H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С ₂Н₅ОН в своей монокристаллической структуре, представляя собой сольват гемиэтанол моногидрат азитромицина. Форма F также характеризуется содержанием 2-5 мас.% воды и 1-4 мас.% этанола в порошкообразных образцах.

Монокристалл формы F кристаллизуется в моноклинной пространственной группе, Р2₁, с асимметричной единицей, содержащей две молекулы азитромицина, две молекулы воды и одну молекулу этанола, как моногидрат/гемиэтанолат. Она является изоморфной по отношению ко всем кристаллическим формам азитромицина семейства I. Теоретическое содержание воды и этанола составляет 2,3 и 2,9%, соответственно.

Термин «мгА» относится к миллиграммам свободного основания азитромицина.

Термин «смесь», используемый в настоящем описании, означает в целом гомогенную смесь недигидратного азитромицина и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в форме частиц. Частицы могут быть в порошкообразной форме или, альтернативно, могут представлять собой агрегированные или агломерированные частицы большего размера. Недигидратный азитромицин в смеси по настоящему изобретению выбирают из форм азитромицина D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R или смесей недигидратных форм.

Смесь по настоящему изобретению используют для изготовления гранул недигидратного азитромицина способами сухого гранулирования, такими как прессование или уплотнение. Обычно смеси по настоящему изобретению включают приблизительно до 99 мас.% недигидратного азитромицина, приблизительно от 0 до 90 мас.% связывающего агента, приблизительно от 0 до 85 мас.% разбавителя, приблизительно от 0 до 15 мас.% разрыхляющего агента и приблизительно от 0,25 до 10 мас.% смазывающего агента.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая смесь содержит приблизительно до 80 мас.% азитромицина, приблизительно от 2 до 10 мас.% разрыхляющего агента, приблизительно от 0,5 до 8 мас.% смазывающего агента и приблизительно от 0 до 85 мас.% разбавителя.

Предпочтительно, азитромицин в смеси представляет собой форму F азитромицина.

В смеси по настоящему изобретению подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, связывающие агенты, разбавители, разрыхляющие агенты, смазывающие агенты, эксципиенты, носители и т.п.

Связывающие агенты используются для придания таблеточной композиции когезионных свойств и, таким образом, для того, чтобы гарантировать целостность таблетки после уплотнения. Подходящие связывающие материалы включают, но не ограничиваются ими, микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и мальтодекстрин), полиэтиленгликоль, воски, натуральные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.).

Разбавитель, используемый в композиции по настоящему изобретению, может представлять собой одно или более соединений, которые способны обеспечивать уплотняемость и хорошую текучесть. В качестве наполнителей или разбавителей можно использовать ряд материалов. Подходящие разбавители или наполнители включают, но не ограничиваются ими, лактозу (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводную и т.п.), сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу, Avicel), дигидратированный или безводный дикальцийфосфат, карбонат кальция, сульфат кальция и другие агенты, известные в данной области.

Предпочтительными разбавителями являются безводная лактоза, моногидрат лактозы и двухосновный фосфат кальция. Более предпочтительно, разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза.

Многие эксципиенты в настоящем изобретении действуют в качестве как связывающего агента, так и разбавителя, например микрокристаллическая целлюлоза.

При изготовлении определенных лекарственных форм в настоящем изобретении можно использовать смазывающие агенты и, обычно, при изготовлении гранул и таблеток. В настоящем изобретении смазывающий агент обычно добавляют непосредственно перед комкованием или уплотнением для получения гранул, и смешивают с композицией на минимальный период времени для получения хорошей дисперсии. Смазывающий агент, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одно или более соединений. Примеры подходящих смазывающих агентов включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, тальк, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксидные полимеры (например, имеющиеся в продаже с товарными знаками Carbowax для полиэтиленгликоля и Polyox - для полиэтиленоксида от компании Union Carbide, Inc., Danbury, Conn.), лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, DL-лейцин, коллоидный диоксид кремния и другие агенты, известные в данной области. Предпочтительными смазывающими агентами являются стеарат магния и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие агенты могут составлять приблизительно от 0,1 до 8,0 мас.% от массы гранулята.

Разрыхляющие агенты используются для облегчения дезинтеграции или «разрушения» таблетки после введения и обычно представляют собой крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди или сшитые полимеры. Подходящие разрыхляющие агенты включают, но не ограничиваются ими, сшитый поливинилпирролидон (PVP-XL), гликолят натрийкрахмала и натрийкроскармеллозу. Если желательно, фармацевтическая композиция может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН-буферирующие агенты и т.п., например ацетат натрия, монолаурат сорбитана, ацетат натрийтриэтаноламина, олеат триэтаноламина, лаурилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и т.п.

Для изготовления смеси различные компоненты можно взвешивать и устранять комки. Смешивание можно осуществлять в течение периода времени, достаточного для получения гомогенной смеси. Смазывающий агент можно добавлять в один или несколько приемов, до и/или после предварительного смешивания азитромицина с остальными эксципиентами. После этого можно осуществлять окончательное смешивание. Смесь можно хранить для последующего использования или изготавливать из нее гранулы.

Компоненты смеси, включая недигидратный азитромицин и эксципиент (эксципиенты), можно объединять смешиванием, перемешиванием, встряхиванием, галтовкой, вальцеванием или любыми другими способами объединения компонентов композиции для получения гомогенной смеси. Предпочтительно объединять азитромицин и эксципиенты в условиях малого сдвига в подходящем аппарате, таком как V-блендер, переносной блендер, двойной конический блендер или любой другой аппарат, способный работать с предпочтительных условиях малого сдвига. Смазывающий агент обычно добавляют на последней стадии процесса.

Настоящее изобретение не должно ограничиваться указанными конкретными условиями объединения компонентов и следует понимать что согласно данному описанию выгодные свойства можно получать в других условиях, если компоненты сохраняют свои основные свойства, а преимущественная гомогенность смешанных компонентов композиции все равно достигается без какой-либо значительной сегрегации.

В одном варианте изготовления смеси компоненты взвешивают и помещают в контейнер для смешивания. Смешивание осуществляют в течение периода времени, достаточного для получения гомогенной смеси, используя подходящее оборудование для смешивания. Необязательно, смесь пропускают через сито для устранения комков. Пропущенную через сито смесь можно возвращать в контейнер для смешивания и смешивать в течение дополнительного периода времени. Затем можно добавлять смазывающий агент и смесь перемешивать в течение дополнительного периода времени.

Смесь по настоящему изобретению затем прессуют или уплотняют с получением компакта. Перед прессованием смесь можно подвергать предварительному прессованию, например, на ротационном таблеточном прессе.

Прессование смеси с получением гранул можно осуществлять с использованием технологий, известных в данной области, включая комкование, когда смесь помещают в пресс-формы, включающие одну или более поверхностей штампов, которые установлены на прессе, таком как таблеточный пресс, и к смеси прикладывают давление движением одной или более поверхностей штампов в пресс-форме. Можно также осуществлять сухое гранулирование с использованием вальцового уплотнителя. Вальцовый уплотнитель обычно включает два или более вальцов, прилегающих и параллельных друг другу с фиксированным или изменяемым зазором между вальцами. Бункер или другое загрузочное устройство подает смесь между движущимися вальцами, которые уплотняют смесь с формированием уплотненного материала. Вальцовые уплотнители обычно оборудованы делителями, которые нарезают или каким-либо другим способом делят уплотненный материал, выходящий из вальцового уплотнителя, на ленты. Примером вальцового уплотнителя является TF-Mini Roller Compactor (Vector Corporation, Marion, IA, Freund).

Компакт затем разбивают с получением гранул, обычно с помощью подходящих механических средств, таких как дробление, размалывание или нарезка.

Например, гранулы можно получать из компакта с помощью размалывания. Размалывание подвергает гранулы усилию сдвига таким образом, что достигается нужный размер частиц гранулята. Стадия размалывания может варьировать от агрессивного процесса, когда размер частиц уменьшается значительно, до неагрессивного процесса, когда размер частиц значительно не уменьшается, и процесс осуществляют просто для устранения комков или разбивки более крупных агрегатов в грануляте.

В фармацевтической промышленности размалывание часто используют для уменьшения размера частиц твердых материалов. Имеется множество типов мельниц, включая стержневые мельницы, молотковые мельницы и струйные мельницы. Одним из наиболее часто использующихся типов мельницы является молотковая мельница. В молотковой мельнице используется высокоскоростной ротор, к которому крепятся определенное количество фиксированных или плавающих молотков. Молотки могут крепиться такими образом, что с материалом контактирует ножевая поверхность или молотковая поверхность. После того как материал загружается в мельницу, он подвергается ударам вращающихся молотков и разбивается на более мелкие частицы. Ниже молотков располагается сито, которое позволяет более мелким частицам проходить через отверстия в сите. Более крупные частицы остаются в мельнице и продолжают разрушаться молотками до тех пор, пока частицы не станут достаточно маленькими, чтобы пройти через сито. Материал можно, необязательно, пропускать через сито. При скрининге материал пропускают через сито или ряд сит для получения частиц нужного размера.

Гранулы недигидратного азитромицина по настоящему изобретению, которые содержат форму азитромицина, выбранную из форм D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R или смесей недигидратных форм, затем используют для изготовления фармацевтической композиции, которая обычно представляет собой лекарственную форму в виде таблетки, капсулы, саше или порошка для получения суспензии.

Альтернативно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, включая таблетку, саше или порошок для получения суспензии, может состоять из гранулированных сухим способом частиц формы В азитромицина и, необязательно, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента. Гранулы формы В азитромицина можно изготавливать способами, описанными для изготовления гранул недигидратного азитромицина по настоящему изобретению.

Необязательно, перед формированием лекарственной формы гранулы азитромицина экстрагранулярно смешивают по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как вспомогательный агент (например, смазывающий агент или агент, обеспечивающий скольжение), для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Данную фармацевтическую композицию можно затем таблетировать, помещать в капсулы или упаковывать в виде саше или порошка для изготовления пероральной суспензии. Разрыхляющие агенты, обычно известные в данной области, и, предпочтительно, такие как те, которые описаны в настоящем описании, также можно добавлять перед таблетированием.

В настоящем изобретении можно добавлять корригенты и красители, как и эксципиенты, интрагранулярно и/или экстрагранулярно.

Корригенты, включаемые в композицию, можно выбрать из синтетических ароматических масел или других ароматических веществ и/или натуральных масел, экстрактов из листьев, цветков, плодов и т.п. растений и их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло грушанки, мятные масла, гвоздичное масло, масло лавра, анисовое масло, эвкалиптовое масло, тимьяновое масло, кедровое масло, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло горького миндаля и масло кассии. Также пригодными в качестве корригентов являются ваниль, цитрусовое масло, включая лимон, апельсин, виноград, лайм и грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблоко, банан, грушу, персик, землянику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.п. Количество корригента может зависеть от ряда факторов, включая желательный органолептический эффект. Если корригент используется, обычно он будет представлен в количестве приблизительно от 0,5 до 3,0 процентов от общей массы лекарственной формы.

Другие эксципиенты и красители также можно добавлять в фармацевтические композиции азитромицина. Красители включают, но не ограничиваются ими, диоксид титана и/или краски, подходящие для пищевых продуктов, такие как краски F. D. & C, алюминиевые лаки и натуральные красители, такие как экстракт из кожицы винограда, порошок свеклы обыкновенной, бета-каротин, annato, кармин, куркума, паприка и т.п. Краситель является необязательным ингредиентом в композициях по настоящему изобретению, но когда он будет использоваться, то обычно будет представлен в количестве приблизительно до 3,5 процента от общей массы лекарственной формы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму, содержащую количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 250 мгА. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма содержит количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 500 мгА. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма содержит количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 600 мгА. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма содержит количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 1000 мгА.

Предпочтительно, таблетки по настоящему изобретению содержат приблизительно от 40 до 90 мас.% азитромицина от общей массы таблетки, предпочтительно приблизительно от 45 до 80 мас.% азитромицина; приблизительно от 0 до 60 мас.% связывающего агента; приблизительно от 0 до 60 мас.% наполнителя; приблизительно от 0 до 15 мас.% разрыхляющего агента; и приблизительно от 0,25 до 10 мас.% смазывающего агента. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может включать приблизительно до 80 мас.% азитромицина; приблизительно от 2 до 10 мас.% разрыхляющего агента; приблизительно от 0,5 до 8 мас.% смазывающего агента и приблизительно от 0 до 60 мас.% наполнителя.

Таблетки можно изготавливать с помощью стандартного оборудования для таблетирования, известного в промышленности как процесс, питаемый самотеком, и с помощью оборудования, имеющего средства для принудительной подачи фармацевтической композиции.

В обычных технологиях уплотнения для изготовления таблеток используется поршнеподобное устройство с тремя стадиями в каждом цикле: 1) наполнение (помещение составляющих таблетки в компрессионную камеру, включая гранулят и любой экстрагранулярно добавленный эксципиент (эксципиенты)), 2) уплотнение (формирование таблетки) и 3) выброс (удаление таблетки). Затем цикл повторяется. Примером таблеточного пресса является ротационный пресс MANESTY EXPRESS 20 производства компании Manesty Machines Ltd., Liverpool, Англия, а также доступными являются многие другие устройства. Однако способ в том виде, в котором он описан в данном аспекте настоящего изобретения, не ограничивается каким-либо конкретным оборудованием. Оборудование может иметь питание самотеком или может использовать средства для принудительной подачи содержащей смазывающий агент смеси в пресс-форму.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения можно использовать высокоскоростной таблеточный пресс. В другом варианте осуществления настоящего изобретения можно использовать одностанционный таблеточный пресс. Поток смеси на высокоскоростных таблеточных прессах является очень важным для надежного контроля массы таблетки. Использование принудительного питателя часто улучшает контроль массы таблетки для смесей, обладающих более низкой текучестью. Другой распространенной чертой высокоскоростных таблеточных прессов является возможность использовать предварительное прессование. Предварительное прессование уплотняет смесь, когда пресс-форма заполнена смесью, до того, как в результате стадии окончательного прессования сформируется таблетка.

Перед таблетированием с гранулами можно смешать дополнительный смазывающий агент. Подходящими смазывающими агентами являются агенты, описанные выше в настоящем описании. Смазывающие агенты могут составлять приблизительно от 0,5 до 10 мас.% массы таблетки, более предпочтительно, приблизительно от 1,0 до 8 мас.%, и, еще более предпочтительно, приблизительно от 3 до 7,5 мас.%. Обычно использующееся количество смазывающего агента зависит, частично, от конкретного выбранного смазывающего агента.

Хотя это обычно не требуется для изготовленных способом сухого гранулирования таблеток, в альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения изготовленная способом сухого гранулирования таблетка может включать количество агента, обеспечивающего скольжение, менее приблизительно 3 мас.% от массы таблетки. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка, изготовленная прямым прессованием, может включать количество агента, обеспечивающего скольжение, менее приблизительно 1 мас.% от массы таблетки. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка может включать количество агента, обеспечивающего скольжение, менее приблизительно 0,5 мас.% от массы агента, обеспечивающего скольжение.

Подходящие агенты, обеспечивающие скольжение, включают трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк, трехосновный фосфат кальция, соли стеариновой кислоты и коллоидный диоксид кремния. Наиболее предпочтительными агентами, обеспечивающими скольжение, являются тальк, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния.

Смешивание гранул азитромицина и необязательного добавочного эксципиента (эксципиентов), включая смазывающий агент, можно осуществлять способами, описанными выше в настоящем описании.

Таблетки по настоящему изобретению обычно имеют приемлемые физические свойства, включая хорошую хрупкость и твердость. Устойчивость таблетки к сколам, царапинам или разлому при условиях хранения и транспортировки зависит от ее твердости и хрупкости.

Хрупкость представляет собой стандартный тест, известный специалистам. Хрупкость измеряют в стандартизированных условиях взвешиванием определенного количества таблеток (обычно 20 таблеток или менее), помещением их во вращающийся плексиглассовый барабан, в котором их поднимают во время повторяющихся оборотов радиального рычага, и затем сбрасыванием с высоты приблизительно 8 дюймов. После повторяющихся переворотов (обычно 100 переворотов со скоростью 25 об/мин) таблетки повторно взвешивают и рассчитывают процентную долю композиции, утраченной в результате царапин или сколов. Хрупкость таблеток по настоящему изобретению предпочтительно составляет приблизительно от 0 до 3%, и величины около 1% или менее считаются приемлемыми для большинства лекарственных средств и пищевых таблеток. Хрупкость, которая приближается к 0%, является особенно предпочтительной.

В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что компакты, используемые для изготовления гранул, которые были изготовлены из формы F азитромицина, были физически более твердыми, чем компакты, изготовленные из других форм недигидратного азитромицина. Таким образом, указанные гранулы из формы F азитромицина являются предпочтительными для изготовления пероральных лекарственных форм, таких как таблетки.

Помимо этого, было установлено, что полученные способом сухого гранулирования таблетки, содержащие гранулы формы F азитромицина, обладают превосходными характеристиками твердости и хрупкости. Таким образом, таблетки, содержащие форму F азитромицина, также являются предпочтительными.

В настоящем изобретении также неожиданно было обнаружено, что таблетки с содержанием лекарственного средства 40 мас.% азитромицина или более, были более крепкими, чем таблетки с содержанием лекарственного средства менее 40 мас.% азитромицина. Таким образом, предпочтительно, чтобы таблетки содержали приблизительно от 40 до 85 мас.% недигидратного азитромицина.

Таблетки по настоящему изобретению могут иметь любую форму, подходящую для перорального введения и не имеющую склонности к закупорке или превышению желательной хрупкости. Таблетки могут быть круглыми, продолговатыми, толстыми или тонкими, большими или маленькими в диаметре, плоскими или выпуклыми, с насечками или без насечек и с надпечаткой. Обычно примеры форм таблетки включают, но не ограничиваются ими, круглые, овальные, модифицированные овальные или модифицированные капсульные формы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка может иметь форму модифицированной капсулы, содержащей около 250 мгА азитромицина, общей массой приблизительно 450 мг. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размеры указанной таблетки составляют 0,26"×0,53". В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка может иметь овальную форму и содержать около 500 мгА азитромицина общей массой приблизительно 900 мг. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размеры таблетки 0,33"×0,67". В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка может иметь модифицированную овальную форму и содержать около 600 мгА, общей массой приблизительно 1070 мг. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размеры указанной таблетки составляют 0,41"×0,75". Сведения о формах таблеток можно найти на фиг.25, стр.51 в Tableting Specification Manual, четвертое издание, опубликованное Американской Фармацевтической Ассоциацией, Вашингтон, DC, 1995 г.; целиком включенной в настоящее описание в качестве ссылки.

Благодаря прочности на разрыв формы F азитромицина предпочтительно изготавливать таблетки любой формы из формы F азитромицина по сравнению с использованием других форм недигидратного азитромицина.

Таблетки, включающие менее 40 мас.% других форм недигидратного азитромицина, не являющихся формой F от общей массы таблетки предпочтительно имеют круглую форму, препятствующую разрушению таблетки.

Если желательно, на таблетку можно наносить покрытие. Причинами нанесения покрытия могут быть маскировка вкуса лекарственного средства, облегчение проглатывания таблеток, защита от сколов во время упаковки, обеспечение барьера для влаги или света для улучшения стабильности продукта и внешнего вида и привлекательности продукта.

Способ нанесения покрытия может включать использование покрывающего раствора или суспензии, обычно водной, которые имеют приемлемую для распыления вязкость и свойство прилипать к поверхности таблетки при нанесении. Во время процесса нанесения покрытия покрывающий раствор или суспензию распыляют на мелкие капли, которые контактируют с таблеткой. По мере высыхания капель на таблетке образуется пленка, которая и является покрытием. Существует несколько типов оборудования для нанесения покрытия на таблетки. Один тип представляет собой аппарат для нанесения покрытия с поддоном, на котором таблетки вращаются на поддоне, и покрывающий раствор наносится на таблетки по мере того, как таблетки переворачиваются на поддоне. Другой способ нанесения покрытия включает распределение таблеток в столбе воздуха, в то время как покрывающий раствор распыляется на таблетки (способ с псевдоожиженным слоем). Примером указанного способа является процесс нанесения покрытия в колонке Wurster. На таблетки можно наносить покрытие любым известным способом, и способ нанесения покрытия не ограничивается каким-либо конкретным оборудованием.

Покрытие (покрытия) таблеток может быть белой или цветной суспензией Opadry® (Colorcon, West Point PA) или прозрачным раствором Opadry®. Альтернативно, обычная композиция покрытия состоит из пленкообразующего полимера (полимеров), таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поливинилпирролидон (PVP), с дополнительными ингредиентами, такими как пластификаторы, вещества, делающие материал непрозрачным, красители и антиоксиданты. Также можно использовать сахарное покрытие.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения бактериальных или протозойных инфекций. Термин «лечение», используемый в настоящем описании, если не указано иное, означает лечение или профилактику бактериальной или протозойной инфекции, включая лечение, ослабление симптомов или замедление прогрессирования указанной инфекции.

Используемый в настоящем описании, если не указано иное, термин «бактериальная инфекция (инфекции)» или «протозойная инфекция (инфекции)» включает бактериальные инфекции и протозойные инфекции, которые наблюдаются у млекопитающих, рыб и птиц, а также расстройства, связанные с бактериальными инфекциями и протозойными инфекциями, которые можно лечить или предотвращать введением антибиотиков, таких как соединение по настоящему изобретению. Указанные бактериальные инфекции и протозойные инфекции, а также расстройства, связанные с указанными инфекциями, включают, но не ограничиваются ими, следующие: пневмонию, средний отит, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическую атаку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией Streptococcus pyogenes, стрептококками групп С и G, Clostridium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции дыхательных путей, связанные с инфекцией Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы, и остеомиелит, и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией Staphylococcus aureus, положительными по коагулазе стафилококками (т.е., S. epidermidis, S. hemolyticus и т.п.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками групп C-F (стрептококками минутной колонии), зеленящими стрептококками, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевыводящих путей, связанные с инфекцией Staphylococcus saprophytis или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; и заболевания, передающиеся половым путем, связанные с инфекцией Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neisseria gonorroeae; токсические заболевания, связанные с инфекцией S. aureus (пищевое отравление и синдром токсического шока) или стрептококками групп А, В и С; язвы, связанные с инфекцией Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфекцией Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанную с инфекцией Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакроцистит, связанные с инфекцией Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorroeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae или Listeria spp.; диссеминированное Mycobacterium avium комплексное (MAC) заболевание, связанное с инфекцией Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; гастроэнтерит, связанный с инфекцией Campylobacter jejuni; кишечные простейшие, связанные с инфекцией Cryptosporidium spp.; одонтогенную инфекцию, связанную с инфекцией зеленящими стрептококками; персистирующий кашель, связанный с инфекцией Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией Clostridium perfringens или Bacteroides spp., и атеросклероз, связанный инфекцией Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериальные инфекции и протозойные инфекции, а также расстройства, связанные с указанными инфекциями, у животных включают, но не ограничиваются ими, следующие: респираторное заболевание крупного рогатого скота, связанное с инфекцией P.haem., P.multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp.; кишечное заболевание коров, связанное с инфекцией E.coli или простейшими (т.е. кокцидиями, криптоспоридиями и т.п.); мастит дойных коров, связанный с инфекцией Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium или Enterococcus spp.; респираторное заболевание свиней, связанное с инфекцией A.pleuro, P.multocida или Mycoplasma spp.; кишечное заболевание свиней, связанное с инфекцией E.coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodyisinteriae; копытную гниль коров, связанную с инфекцией E.coli; волосатые бородавки коров, связанные с инфекцией Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; розовый глаз коров, связанный с инфекцией Moraxella bovis; аборты у коров, связанные с инфекцией простейшими (т.е., neosporium); инфекции мочевыводящих путей у собак и кошек, связанные с инфекцией E.coli; инфекции кожи и мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфекцией Staph. epidermidis, Staph. intermedius, отрицательными по коагулазе Staph. или P. multocida; и инфекции зубов и ротовой полости у собак и кошек, связанные с инфекцией Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella. Другие состояния, которые можно лечить соединениями и препаратами по настоящему изобретению, включают малярию и атеросклероз. Другие бактериальные инфекции и протозойные инфекции, а также расстройства, связанные с указанными инфекциями, которые можно лечить или предотвращать в соответствии со способом и композициями по настоящему изобретению, можно найти у J.P. Sanford et al. в "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26-е издание (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Термин «эффективное количество» означает количество азитромицина, которое при введении по настоящему изобретению предотвращает начало, облегчает симптомы, останавливает прогрессирование или устраняет бактериальную или протозойную инфекцию у млекопитающего.

Термин «млекопитающее» представляет собой отдельное животное, которое является членом таксономического класса Mammalia. Класс Mammalia включает, например, человека, обезьян, шимпанзе, гориллу, крупный рогатый скот, свиней, лошадей, овец, собак, кошек, мышей и крыс.

В настоящем изобретении предпочтительным млекопитающим является человек.

Обычно азитромицин вводят в дозировках, варьирующих приблизительно от 0,2 мг на 1 кг массы тела в день (мг/кг/день) до 200 мг/кг/день однократной или разделенными дозами (т.е., от 1 до 4 доз в день), хотя обязательно будут наблюдаться изменения в зависимости от вида, массы тела и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и конкретного выбранного пути введения. Предпочтительная дозировка составляет приблизительно от 2 мг/кг/день до 50 мг/кг/день.

Азитромицин можно водить перорально или другими известными способами введения азитромицина.

Хотя настоящее изобретение описано в некоторых подробностях для целей иллюстрации, специалисту будет понятно, что изменения и модификации настоящего изобретения можно осуществлять без отступления от его объема.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Следует понимать, однако, что настоящее изобретение не ограничивается деталями, представленными в примерах.

Эксципиенты, используемые в следующих примерах, получали следующим образом.

Безводный дикальцийфосфат получали от компании Rhone-Poulenc Chemicals, Shelton, CT.

Дигидрат дикальцийфосфата (Emcompress®) получали от компании Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY.

Моногидрат лактозы, полученный распылительной сушкой (Fast Flo®), получали от компании Foremost Farms, Rothschild WI.

Лактозу, безводный сорт для прямого таблетирования, получали от компании Quest, Norwich, NY.

Микрокристаллическую целлюлозу (Avicel® PH200) получали от компании FMC Biopolymer, Philadelphia, PA.

Натрийкроскармеллозу (Ac-Di-Sol®) получали от компании FMC Biopolymer, Philadelphia, PA.

Кросповидон (PVP-XL, Polyplasdone® XL) получали от компании International Specialty Products, Wayne, NJ.

Гликолят натрийкрахмала (Explotab®) получали от компании Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY.

Кукурузный крахмал (Purity 21®) получали от компании National Starch & Chemical, Bridgewater, NJ.

Стеарат магния получали от компании Mallinckrodt, Inc., St. Louis, MO.

Лаурилсульфат натрия получали от компании Aceto Corporation, Lake Success, NY.

Пример 1

Индексы рабочих характеристик таблетирования

Индексы рабочих характеристик таблетирования для нескольких форм азитромицина оценивали с целью идентифицировать любые механические недостатки или свойства, которые могут повлиять на композицию таблеток для данных форм азитромицина. Указанную оценку выполняли в соответствии с методиками, описанными в "Indices of Tableting Performance" H.E.N. Hiestand и D.P. Smith, Powder Tecnology 38 [1984], стр.145-159.

Конкретно, индекс хрупкости и разрушения, BFI, рассчитывали по соотношению регулярной прочности на разрыв материала и его скомпрометированной прочности на разрыв. Индекс деформации, SI, определяли по динамическому тесту на инденторную твердость. Индекс нештатного связывания определяли путем оценки степени связывания частиц, остающегося после декомпрессии, предполагая очень короткое время компрессии и пластичный механизм разделения частиц во время декомпрессии.

Индексы таблетирования определяли для образцов массы азитромицина шести различных кристаллических форм, а именно форм N, M, G, A, F и J. Формы N, M и G размалывали с помощью Fitzmill (Model JT, The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) c использованием сита 0,027" и ножей на высокой скорости, в попытке добиться совпадения с более маленькими частицами размолотой формы А. Неразмолотые формы F и J оценивали «как есть» в силу их относительно малых размеров частиц. Результаты данных оценок представлены в таблице 1.

Таблица 1 Индексы рабочих характеристик таблетирования
Форма азитромицина	Индекс хрупкости и разрушения (BFI)	Индекс нештатного связывания (BL w)×102	Индекс деформации (SI)	Прочность на разрыв МПа
Форма N	0,05	0,7	0,0044	0,75
Форма M	0,10	1,0	0,0048	0,79
Форма G	ND	0,8	0,0043	1,03
Форма A	0,10	0,9	0,0044	0,99
Форма F	0,37	0,9	0,0041	1,62
Форма J	0,11	0,7	0,0043	0,69
ND = не определялось

Как показано выше, индексы таблетирования были сходными для форм N, M, G, A и J. Данные предполагают, что первичные недостатки данных материалов в смысле формирования компактов их величины прочности на разрыв от низкой до умеренной. Это может проявиться как низкие величины твердости таблетки. Кроме того, индексы хрупкости и разрушения показали, что связи, сформированные во время компрессии, наиболее вероятно, перенесут декомпрессию, когда компакт выбрасывается из пресс-формы. Различия между указанными образцами не были достоверными. Таким образом, указанные образцы с большой вероятностью обладают сходной возможностью формирования приемлемых таблеточных композиций.

Форма F, однако, показала достоверно отличающиеся механические свойства. Она имеет более высокую прочность на разрыв, что указывает на образование более сильных связей. В результате получаются таблетки более высокой твердости и более низкой хрупкости.

Пример 2

Сухое гранулирование форм азитромицина

Влияние процессов смешивания и влияние формы азитромицина на сухое гранулирование оценивали следующим образом.

Компакты (продукты уплотнения) композиций форм азитромицина A, M и F изготавливали сухим смешиванием 35,2 мас.% азитромицина, 54,8 мас.% безводного дикальцийфосфата в качестве разбавителя, 4,0 мас.% натрийкроскармеллозы в качестве разрыхляющего агента и 5,0 мас.% стеарата магния в качестве смазывающего агента. Конечный 1,0 мас.% стеарата магния добавляли позже, непосредственно перед таблетированием, всего до 6,0 мас.% смазывающего агента.

Сухие грануляты изготавливали двумя различными способами смешивания. При длительном способе смешивали 3,0 мас.% смазывающего агента с лекарственным средством, разбавителем и разрыхляющим агентом в шейкерном смесителе Turbula (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Швейцария) в течение 10 минут. Смесь просеивали (20 меш) и затем смешивали еще в течение 10 минут. Добавляли дополнительно 2 мас.% смазывающего агента и дополнительно смешивали в Turbula Shaker-Mixer в течение 2 минут.

Альтернативно, использовали быстрый способ для минимизации перемешивания смеси со смазывающим агентом. При указанном способе первые 10 минут затрачивали на смешивание лекарственного средства, разбавителя и разрыхляющего агента без смазывающего агента. После просеивания (20 меш) и дополнительного перемешивания в течение 5 минут добавляли дополнительно 5 мас.% смазывающего агента и дополнительно смешивали в Turbula Shaker-Mixer в течение только 2 минут.

Для прессования смесей использовали имитатор уплотняющего устройства. Имитатор уплотняющего устройства был оборудован как одностанционный таблеточный пресс, на котором время прессования подбирали таким образом, чтобы имитировать различные типы таблеточных прессов. Все композиции уплотняли на имитаторе уплотняющего устройства, устроенном как пресс Kilian RX-67 со временем прессования 0,3145 секунды с использованием плоской круглой рабочей поверхности ³/₄". Компакты затем измельчали на дробилке Fitz с ситом 0,125" и направленными вперед ножами, работающими на малой скорости. Конечное количество смазывающего агента (1,0% стеарата магния) добавляли к сухому грануляту и перемешивали в течение 2 минут в Turbula Shaker-Mixer. Компакты испытывали на твердость (шкала кП), с использованием тестера твердости таблеток Schleuniger (Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Швейцария). Результаты представлены в таблице 2.

Для оценки текучести четырех сухих гранулятов использовали индекс сжимаемости Carr. Индекс сжимаемости Carr представляет собой простой тест для оценки текучести путем сравнения исходного и конечного (после утряски) объемов партии и скорости уплотнения. Полезное эмпирическое руководство в отношении текучести дает индекс сжимаемости Carr:

Индекс сжимаемости(%)=[(плотность после утряски-исходная плотность)/плотность после утряски]×100

Индекс сжимаемости Carr измеряли определением исходной плотности образца 15 граммов в 100 мл градуированном цилиндре. Образец встряхивали 2000 раз с использованием VanKel Tap Density Tester (Model 50-1200, Edison, NJ) и определяли плотность после утряски образца 15 граммов в 100 мл градуированном цилиндре. Методика описана в Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 6(3) 10-16, 1985. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2 Результаты изучения свойств сухих гранулятов
Образец №	1	2	3	4
Форма лекарственного средства	A	F	A	M
Способ смешивания	Длительный	Длительный	Быстрый	Быстрый
Плотность сухой смеси (г/см3)
Как есть	0,59	0,50	1,59	0,68
После утряски	1,05	0,88	1,04	1,08
Индекс Carr	44%	43%	43%	36%
Ср. масса компакта	1480 мг	1499 мг	1495 мг	1506 мг
Сила сжимания, приложенная к компакту	40 кН	42 кН	39 кН	43 кН
Ср. твердость компакта	13,4 кП	22,4 кП	13,7 кП	10,9 кП
Ср. толщина компакта	0,132"	0,133"	0,134"	0,137"
Плотность гранулята (г/см3)
Как есть	0,88	0,84	0,78	0,82
После утряски	1,19	1,07	1,14	1,14
Индекс Carr	26%	22%	32%	28%

Сухие грануляты, изготовленные длительным способом смешивания, обладали хорошей текучестью, о чем свидетельствуют величины индекса Carr менее 28. Более быстрый способ смешивания давал гранулы с более низкой текучестью, имевшие более высокие величины индекса Carr.

Все четыре композиции прессовали на имитаторе уплотняющего устройства с использованием рабочих поверхностей овальной формы 0,344"×0,688" или 1/2" стандартные круглые вогнутые (SRC) рабочие поверхности. Таблетки испытывали на твердость (шкала кП), с использованием тестера твердости таблеток Schleuniger (Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Швейцария) и на хрупкость (100 переворотов за 4 минуты) с использованием аппарата для испытания таблеток на хрупкость Vanderkamp Friabulator Tablet Tester (Vankel, Cary, North Carolina, США). Результаты тестов представлены в таблицах 2А и 2В.

Таблица 2А Результаты изучения свойств таблеток из сухих гранулятов, изготовленных длительным способом смешивания
Режим №	1			2		3
Образец №	1			1		2
Форма лекарственного средства	A			A		F
Способ смешивания	Длительный			Длительный		Длительный
Рабочие поверхности	Овальная форма			1/2"SRC		Овальная форма
Время прессования (сек)	0,1153			0,1153		0,1153
Ср. масса таблетки	751 мг			747 мг		750 мг
Сила сжимания	13,5 кН			9,6 кН		19 кН
Ср. твердость таблетки	9,0 кП			5,8 кП		10,3 кП
Ср. толщина таблетки	0,202"			0,195"		0,201"
Хрупкость	2 из 5 таблеток разрушились			1,30%		0,48%
Среднее время дезинтеграции (сек)	15			NR		20
NR = не проводилось
Таблица 2В Результаты изучения свойств таблеток из сухих гранулятов, изготовленных более быстрым способом смешивания
Режим №		4	5		6		7
Образец №		3	3		4		4
Форма лекарственного средства		А	А		М		М
Способ смешивания		Быстрый	Быстрый		Быстрый		Быстрый
Рабочие поверхности		Овальная форма	Овальная форма		Овальная форма		Овальная форма
Время прессования (сек)		0,1153	0,1153		0,1153		0,1153
Ср. масса таблетки		753 мг	749 мг		749 мг		749 мг
Сила сжимания		12 кН	18,7 кН		19,4 кН		14 кН
Ср. твердость таблетки		6,8 кП	8,2 кП		8,4 кП		5,1 кП
Ср. толщина таблетки		0,204"	0,201"		0,204"		0,208"
Хрупкость		таблетки покрыты	таблетки покрыты		таблетки покрыты		таблетки покрыты

Таблетки более высокого качества, изготовленные из формы А азитромицина, прессовали с использованием SRC рабочих поверхностей ¹/₂ " (режим № 2). Таблетки овальной формы разрушились во время теста на хрупкость.

Из формы F азитромицина (режим №3) были изготовлены таблетки овальной формы хорошего качества. Как показано в примере 1, индексы таблетирования показали, что форма F имела более высокую прочность на разрыв, чем формы А и М. Как уплотненный материал, так и таблетки из формы F были тверже.

Время дезинтеграции определяли в дистиллированной воде при 37°С с использованием Automatic Disintegration Tester (Model ZT72, Erweka USA Inc., Milford, CT) для таблеток, изготовленных длительным способом смешивания. Даже для более длительных периодов смешивания со стеаратом магния было получено разумно малое время дезинтеграции 15 и 20 секунд.

На основании индекса Carr в следующих примерах использовали длительный способ смешивания.

Пример 3

Эффект формы азитромицина и низкого и высокого содержания лекарственного средства

Влияние формы лекарственного средства на таблетки из сухого гранулята изучали с использованием композиций из форм A, F, J и М с низким и высоким содержанием лекарственного средства. Использовали длительный способ смешивания и методики тестирования, описанные в примере 2.

Композиция с низким содержанием лекарственного средства содержала 35,2 мас.% азитромицина, 54,8 мас.% безводного дикальцийфосфата, 4,0 мас.% натрийкроскармеллозы и 6,0 мас.% стеарата магния. Композиция с высоким содержанием лекарственного средства содержала 58,2 мас.% азитромицина, 31,8 мас.% безводного дикальцийфосфата, 4,0 мас.% натрийкроскармеллозы и 6,0 мас.% стеарата магния.

Компакты изготавливали и испытывали на твердость (шкала кП), как описано в примере 2. Результаты для гранулятов с низким и высоким содержанием лекарственного средства представлены в таблицах 3А и 3В соответственно.

Нужную твердость ˜12 кП получали при гораздо более низкой силе сжимания для композиций с более высоким содержанием лекарственного средства, что показывает связывающие свойства массы лекарственного средства. Форма F обладала даже более высокими связывающими свойствами, чем было показано прочностью на разрыв в примере 1. Компакты с низким содержанием лекарственного средства, изготовленные с применением сравнимой силы сжимания, были тверже для формы F, чем для других форм, A, J и М. Индекс Carr использовали для оценки текучести гранулятов. Все грануляты имели величину индекса Carr 30% или менее, что обеспечивало приемлемую текучесть на таблеточном прессе.

Таблица 3А Результаты изучения свойств сухих гранулятов с низким содержанием лекарственного средства
Образец №	1	2	3	4
Форма лекарственного средства	A	F	J	M
Ср. масса компакта	1480 мг	1499 мг	1500 мг	1506 мг

Ср. сила сжимания, приложенная к компакту	39 кН		42 кН		41 кН	43 кН
Ср. твердость компакта	13 кП		22 кП		14 кП	11 кП
Ср. толщина компакта	0,132"		0,131"		0,134"	0,138"
Плотность гранулята (г/см.куб.)
Как есть	0,89		0,84		0,87	0,82
После утряски	1,19		1,08		1,12	1,14
Индекс Carr	26%		22%		22%	28%
Таблица 3В Результаты изучения свойств сухих гранулятов с высоким содержанием лекарственного средства
Образец №		1		2			3
Форма лекарственного средства		A		J			M
Ср. масса компакта		1498 мг		1501 мг			1501 мг
Ср. сила сжимания, приложенная к компакту		28 кН		18 кН			22 кН
Ср. твердость компакта		12 кП		11 кП			12 кП
Ср. толщина компакта		0,156"		0,197"			0,191"
Плотность гранулята (г/см 3)
Как есть		0,67		0,67			0,71
После утряски		0,96		0,93			0,92
Индекс Carr		30%		28%			23%

Сухие грануляты прессовали на имитаторе уплотняющего устройства с использованием рабочих поверхностей овальной формы (штампы 0,344"×0,688", нужная масса 750 мг) для композиций с низким содержанием лекарственного средства, и модифицированной капсульной формы (штампы 0,262"×0,531", нужная масса 450 мг) для композиций с высоким содержанием лекарственного средства. Данные о твердости и хрупкости таблеток получали, как описано в примере 2. Данные для таблеток представлены в таблицах 3С и 3D для композиций с низким и высоким содержанием лекарственного средства, соответственно.

Таблица 3С Результаты изучения свойств таблеток из сухих гранулятов с низким содержанием лекарственного средства
Образец №	1	2	3	4
Форма лекарственного средства	A	F	J	M
Ср. масса (мг)	751	748	747	749
Ср. сила сжимания	14 кН	19 кН	15 кН	19 кН
Ср. твердость (кП)	9,0	10,3	9,1	8,4
Ср. толщина (дюйм)	0,202	0,201	0,201	0,204
Хрупкость (%)	сломанные таблетки		сломанные таблетки
NR=не проводилось

Таблица 3D Результаты изучения свойств таблеток из сухих гранулятов с высоким содержанием лекарственного средства
Образец №	1	2	3
Форма лекарственного средства	A	J	M
Ср. масса (мг)	448	452	452
Ср. сила сжимания	5 кН	4 кН	5 кН
Ср. твердость (кП)	6,2	6,5	6,1
Ср. толщина (дюйм)	0,218	0,229	0,225
Хрупкость (%)	0,50	0,38	0,45

Как показано в таблице 3С, таблетки овальной формы, сделанные из форм лекарственного средства А и J, разрушились во время испытаний на хрупкость. Композиция формы F с низким содержанием лекарственного средства показала хорошую хрупкость и твердость таблетки, что согласуется с ее более высокой прочностью на разрыв. Все таблетки модифицированной капсульной формы из гранулятов с высоким содержанием лекарственного средства давали приемлемую твердость таблетки и хорошую хрупкость таблетки, как показано в таблице 3D.

Пример 4

Влияние различных разбавителей на таблетки из сухих гранулятов

Влияние различных разбавителей на таблетки из сухих гранулятов изучали на композициях с низким и высоким содержанием лекарственного средства. Формы A, F, G и М азитромицина смешивали с разбавителями, безводным дикальцийфосфатом (DCP), дигидратом дикальцийфосфата (DCP) (Emcompress®), лактозой (Fast Flo®) и микрокристаллической целлюлозой (МСС) (Avicel® PH200). Использовали тот же длительный способ смешивания и методики тестирования, которые описаны в примере 2.

Композиция с низким содержанием лекарственного средства содержала 35,2 мас.% азитромицина, 54,8 мас.% безводного дикальцийфосфата, 4,0 мас.% натрийкроскармеллозы и 6,0 мас.% стеарата магния. Композиция с высоким содержанием лекарственного средства содержала 58,2 мас.% азитромицина, 31,8 мас.% безводного дикальцийфосфата, 4,0 мас.% натрийкроскармеллозы и 6,0 мас.% стеарата магния. Компакты изготавливали и испытывали на твердость (шкала кП), как описано в примере 2. Результаты для гранулятов с низким и высоким содержанием лекарственного средства представлены в таблицах 4А и 4В соответственно. Все грануляты имели величину индекса Carr меньше или равную 30%. Дигидрат DCP давал более низкие величины, затем следовала МСС; в то время как безводный DCP и лактоза были сравнимы между собой.

Таблица 4А Результаты изучения свойств сухих гранулятов с низким содержанием лекарственного средства, изготовленных с различными разбавителями
Образец №	1	2	3	4
Форма лекарственного средства	A	A	G	M
Разбавитель	Безводный DCP	Дигидрат DCP	MCC	Лактоза

Ср. масса компакта		1480 мг		1500 мг			1503 мг		1498 мг
Ср. сила сжимания, приложенная к компакту		39 кН		43 кН			18 кН		24 кН
Ср. твердость компакта		13 кП		11 кП			13 кП		13 кП
Ср. толщина компакта		0,132"		0,137"			0,184"		0,173"
Плотность сухого гранулята (г/см3)
Как есть		0,89		0,84			0,51		0,55
После утряски (2000х)		1,19		1,04			0,68		0,78
Индекс Carr		26%		18%			25%		30%
Таблица 4В Результаты изучения свойств сухих гранулятов с высоким содержанием лекарственного средства, изготовленных с различными разбавителями
Образец №	1		2		3	4		5
Форма лекарственного средства	A		A		G	M		F
Разбавитель	Безводный DCP		Дигидрат DCP		MCC	Лактоза		Дигидрат DCP
Ср. масса компакта	1498 мг		1501 мг		1505 мг	1502 мг		1504 мг
Ср. сила сжимания, приложенная к компакту	28 кН		25 кН		16 кН	18 кН		8 кН
Ср. твердость компакта	12 кП		10 кП		9 кП	11 кП		9 кП
Ср. толщина компакта (дюйм)	0,156		0,160		0,191	0,185		0,180
Плотность сухого гранулята (г/см3)
Как есть	0,67		0,69		0,53	0,53		0,63
После утряски (2000х)	0,96		0,92		0,71	0,75		0,86
Индекс Carr	30%		25%		25%	29%		27%

Сухие грануляты с низким содержанием лекарственного средства прессовали в таблетки (нужная масса 750 мг) на имитаторе уплотняющего устройства с использованием рабочих поверхностей овальной формы 0,344"×0,688" или ^1/ ₂" стандартных круглых вогнутых (SRC) рабочих поверхностей. Альтернативно, сухие грануляты с высоким содержанием лекарственного средства прессовали в таблетки (нужная масса 450 мг) на имитаторе уплотняющего устройства с использованием рабочих поверхностей модифицированной капсульной формы 0,262"×0,531". Данные о твердости и хрупкости таблеток получали, как описано в примере 2. Данные для таблеток представлены в таблицах 4С и 4D для композиций с низким и высоким содержанием лекарственного средства соответственно. Все таблетки в таблице 4D имели модифицированную капсульную форму.

Как было показано ранее в примере 2, овальные рабочие поверхности производили хрупкие таблетки из сухих гранулятов с низким содержанием лекарственного средства. Приемлемые таблетки получали из тех же самых гранулятов с низким содержанием лекарственного средства при использовании SRC рабочих поверхностей. Изо всех гранулятов с высоким содержанием лекарственного средства получали хорошие таблетки модифицированной капсульной формы, имеющие величины хрупкости менее или равные 0,5%. Самые низкие величины хрупкости получали с МСС и лактозой.

Таблица 4C Результаты изучения свойств таблеток из сухих гранулятов c низким содержанием лекарственного средства, изготовленных с различными разбавителями
Образец №	1	2	3	4
Форма лекарственного средства	A	A	G	M
Разбавитель	Безводный DCP	Дигидрат DCP	МСС	Лактоза
Рабочая поверхность	Овальная	Овальная	Овальная	Овальная
Ср. масса таблетки (мг)	751	751	748	751
Сила сжимания	14 кН	10 кН	7 кН	7 кН
Ср. твердость таблетки (кП)	9,0	6,8	6,1	7,0

Ср. толщина таблетки (дюйм)		0,202		0,206		0,260		0,252
Хрупкость (%)		Сломанные таблетки		Сломанные таблетки		1,30		Сломанные таблетки
Рабочая поверхность		SRC (1/2")		SRC (1/2")		SRC (1/2")		SRC (1/2")
Ср. масса таблетки (мг)		747		751		752		752
Сила сжимания		10 кН		10 кН		9 кН		10 кН
Ср. твердость таблетки (кП)		5,8		6,2		5,3		7,5
Ср. толщина таблетки (дюйм)		0,195		0,198		0,243		0,236
Хрупкость (%)		1,30		0,94		0,78		0,53
Таблица 4D Результаты изучения свойств таблеток из сухих гранулятов c высоким содержанием лекарственного средства, изготовленных с различными разбавителями
Образец №	1		2		3		4		5
Форма лекарственного средства	A		A		G		M		F
Разбавитель	Безводный DCP		Дигидрат DCP		МСС		Лактоза		Дигидрат DCP
Ср. масса таблетки (мг)	448		454		453		452		452
Сила сжимания	5 кН		5 кН		5 кН		4 кН		4 kH
Ср. твердость таблетки (кП)	6,2		5,2		5,8		5,8		7,0
Ср. толщина таблетки (дюйм)	0,218		0,222		0,250		0,248		0,229
Хрупкость (%)	0,50		0,49		0,41		0,28		0,31

Пример 5

Эффект различных разрыхляющих агентов и рабочих поверхностей

Влияние различных разрыхляющих агентов на таблетки из сухих гранулятов изучали на композициях с высоким содержанием лекарственного средства для доз 250 мгА, 500 мгА и 600 мгА, с использованием различных модифицированных капсульных, овальных и модифицированных овальных рабочих поверхностей таблеточных штампов, соответственно. Форму М азитромицина смешивали с разрыхляющими агентами, гликолятом натрийкрахмала (Explotab) или кросповидоном (PVP-XL) (Polyplasdone® XL). Использовали тот же длительный способ смешивания и методики тестирования, которые описаны в примере 2.

Композиция с высоким содержанием лекарственного средства содержала 58,2 мас.% азитромицина, 31,8 мас.% дигидрата дикальцийфосфата, 4,0 мас.% разрыхляющего агента и 6,0 мас.% стеарата магния. Компакты изготавливали и испытывали на твердость (шкала кП), как описано в примере 2. Результаты для гранулятов представлены в таблице 5А. Две композиции давали грануляты с хорошей текучестью, о чем свидетельствуют величины индекса Carr менее или равные 26%.

Таблица 5А Результаты изучения свойств сухих гранулятов с высоким содержанием лекарственного средства, изготовленных с различными разрыхляющими агентами
Разрыхляющий агент	Explotab	PVP-XL
Ср. масса компакта	1499 мг	1515 мг
Ср. сила сжимания, приложенная к компакту	34 кН	35 кН
Ср. твердость компакта	12 кП	13 кП
Ср. толщина компакта	0,161"	0,164"
Плотность сухого гранулята (г/см3)
Как есть	0,67	0,63
После утряски (2000х)	0,91	0,84
Индекс Carr	26%	25%

Таблетки изготавливали на имитаторе уплотняющего устройства с содержанием доз азитромицина 250 мгА, 500 мгА и 600 мгА, при массе таблеток приблизительно 450 мг, 900 мг и 1080 мг, соответственно. Для того чтобы приспособиться к изменению массы таблетки, использовали рабочие поверхности различного размера: 0,262"×0,531" модифицированной капсульной формы для дозы 250 мгА, 0,330"×0,670" овальной формы для дозы 500 мгА и 0,406"×0,750" модифицированной овальной формы для дозы 600 мгА. Данные для таблеток представлены в таблице 5В. Приемлемые таблетки получали при дозе 250 мг и соответствующих рабочих поверхностях без предварительного прессования. Более крупные таблетки были слишком хрупкими, если их изготавливали без предварительного прессования. Приемлемые таблетки получали при использовании овальных или модифицированных овальных рабочих поверхностей с предварительным прессованием.

Предварительное прессование включает использование небольшого давления для утряски гранулята перед окончательным прессованием во время процесса таблетирования. Тип разрыхляющего агента, использовавшегося в композиции, мало влиял на свойства уплотняемости конечных таблеток, по данным для таблеток 250 мгА.

Таблица 5В
Разрыхляющий агент	Explotab	PVP-XL
Доза (мгА)	250	250
Форма рабочих поверхностей	Модифицированная капсула	Модифицированная капсула
Предварительное прессование	Нет	Нет
Ср. масса (мг)	451	450
Ср. сила сжимания (или ACF)	5 кН	5 кН
Ср. твердость (кП)	4,5	4,9
Ср. толщина (дюйм)	0,226	0,230
Хрупкость (%)	0,33	0,25
Доза (мгА)	500	600
Форма рабочих поверхностей	Овальная	Модифицированная овальная
Предварительное прессование	Нет	Нет
Ср. масса (мг)	899	1082
ACF	6 кН	6 кН
Ср. твердость (кП)	5,6	4,2
Ср. толщина (дюйм)	0,280	0,282
Хрупкость (%)	2,71	6,34
Доза (мгА)	500	6000
Форма рабочих поверхностей	Овальная	Модифицированная овальная
Предварительное прессование	3,5 кН	1,5 кН
Ср. масса (мг)	898	1082
ACF	9 кН	12 кН
Ср. твердость (кП)	7,4	9,2
Ср. толщина (дюйм)	0,275	0,268
Хрупкость (%)	0,50	0,34

Пример 6

Эффект формы таблеток и содержания лекарственного средства

Влияние формы таблеток на таблетки из сухих гранулятов изучали на композициях с низким и высоким содержанием лекарственного средства, содержавших форму J азитромицина. Обе композиции изготавливали из одних и тех же ингредиентов; в двух композициях различались только процентные доли лекарственного средства и разбавителя. Использовали тот же длительный способ смешивания и методики тестирования, которые описаны в примере 2.

Композиция с низким содержанием лекарственного средства содержала 35,2 мас.% азитромицина, 54,8 мас.% безводного дикальцийфосфата, 4,0 мас.% натрийкроскармеллозы и 6,0 мас.% стеарата магния. Композиция с высоким содержанием лекарственного средства содержала 58,2 мас.% азитромицина, 31,8 мас.% безводного дикальцийфосфата, 4,0 мас.% натрийкроскармеллозы и 6,0 мас.% стеарата магния. Компакты изготавливали, как описано в примере 2. Результаты для гранулятов с низким и высоким содержанием лекарственного средства представлены в таблице 6А. Оба гранулята имели величину индекса Carr меньше или равную 28%.

Таблица 6А Результаты изучения свойств сухих гранулятов формы J азитромицина
Содержание лекарственного средства	Низкое	Высокое
Ср. масса компакта	1500 мг	1501 мг
Ср. сила сжимания, приложенная к компакту	41 кН	18 кН
Ср. твердость компакта	14 кП	11 кП
Ср. толщина компакта	0,134"	0,166"
Плотность сухого гранулята (г/см3)
Как есть	0,87	0,67
После утряски (2000х)	1,12	0,93
Индекс Carr	22%	28%

Таблетки изготавливали на имитаторе уплотняющего устройства с рабочими поверхностями таблеточных штампов разной формы. Для каждой композиции использовали рабочие поверхности овальную 0,344"×0,688" и модифицированную капсульную 0,262"×0,531". Дополнительно для композиции с низким содержанием лекарственного средства использовали ¹/₂" стандартную круглую вогнутую (SRC) рабочую поверхность, как описано в примерах 2 и 4. Данные для таблеток представлены в таблице 6В.

Таблетки овальной формы из композиции с низким содержанием лекарственного средства разрушались во время теста на хрупкость. Круглые таблетки SRC ¹/₂" из композиции с низким содержанием лекарственного средства имели улучшенную хрупкость 1,46%. Из той же композиции с низким содержанием лекарственного средства получали приемлемые таблетки модифицированной капсульной формы с хорошей хрупкостью. Из композиции с высоким содержанием лекарственного средства получали приемлемые таблетки, как модифицированной капсульной формы, так и овальной формы. Результаты показывают, что форма таблетки может иметь важное значение. При использовании композиции с низким содержанием лекарственного средства модифицированная капсульная форма таблетки была наиболее предпочтительной; второе место занимали таблетки формы SRC; таблетки овальной формы были наиболее хрупкими.

При использовании композиции с более высоким содержанием лекарственного средства было возможным изготовление улучшенных таблеток овальной формы. Таблетки модифицированной капсульной формы имели более низкую величину хрупкости при использовании композиции с более высоким содержанием лекарственного средства, что свидетельствует о том, что более высокая процентная доля азитромицина в композиции улучшает связывающие свойства таблетки.

Таблица 6В Результаты изучения свойств таблеток различных форм
Содержание лекарственного средства	Низкое	Высокое
Форма рабочих поверхностей	Модифицированная капсула	Модифицированная капсула
Размер рабочих поверхностей	0,262"×0,531"	0,262"×0,531"
Ср. масса (мг)	450	452
ACF	9 кН	4 кН
Ср. твердость (кП)	6,9	6,5
Ср. толщина (дюйм)	0,193	0,229
Хрупкость (%)	0,52	0,38
Форма рабочих поверхностей	Овальная	Овальная
Размер рабочих поверхностей	0,344"×0,688"	0,344"×0,688"
Ср. масса (мг)	747	750
ACF	15 кН	10 кН
Ср. твердость (кП)	9,1	10,2
Ср. толщина (дюйм)	0,201	0,234
Хрупкость (%)	Сломанные таблетки	0,71
Форма и размер рабочих поверхностей	1 /2" SRC
Ср. масса (мг)	752
ACF	9 кН
Ср. твердость (кП)	5,4
Ср. толщина (дюйм)	0,200
Хрупкость (%)	1,46

Пример 7

Сухое гранулирование с использованием вальцового уплотнения азитромицина

В качестве альтернативного способа получения компактов осуществляли изучение вальцового уплотнения для определения влияния различных величин давления при вальцовом уплотнении на сухое гранулирование. Изучали также влияние форм лекарственного средства на процесс вальцового уплотнения.

Размер партии для каждой композиции с высоким содержанием лекарственного средства, содержавшей 58,2 мас.% азитромицина, 31,8 мас.% безводного дикальцийфосфата, 4,0 мас.% натрийкроскармеллозы и 6,0 мас.% стеарата магния, составлял приблизительно 100 г. Использовали длительный способ смешивания, как описано в примере 2. Два различных образца формы А уплотняли на Vector Roller Compactor (Model TF-Mini, Vector Corporation, Marion, IA) и просеивали через сито 20 меш. Параметры вальцового уплотнения и свойства полученных сухих гранулятов представлены в таблице 7.

Таблица 7 Свойства гранулятов и параметры вальцового уплотнения
Образец №	1	2	3	4
Форма А образца	размолотая	размолотая	неразмолотая	неразмолотая
Плотность сухой смеси (г/см3)
Как есть	0,49	0,49	0,57	0,57
После утряски (2000х)	0,92	0,92	1,01	1,01
Индекс Carr	47%	47%	44%	44%
Параметры вальцового уплотнителя
Давление вальцов	850 фунт/кв дюйм	300 фунт/кв дюйм	500 фунт/кв дюйм	300 фунт/кв дюйм
Скорость вальцов	5 об/мин	5 об/мин	5 об/мин	5 об/мин
Скорость питания винтовой линией	7 об/мин	7 об/мин	7 об/мин	7 об/мин
Просеивание через	меш №20	меш №20	меш №20	меш №20
Плотность сухого гранулята (г/см3)
Как есть	0,55	0,60	0,64	0,66
После утряски (2000х)	0,92	0,90	0,92	0,92
Индекс Carr	39%	33%	30%	26%

Величины индекса Carr для сухой смеси были крайне высокими, более 44%, что указывает на плохую текучесть. После вальцового уплотнения величины индекса Carr снизились, что указывает на более хорошую текучесть материала. При использовании более низких величин давления на вальцах получали более низкие величины индекса Carr.

Процесс вальцового уплотнения оценивали для четырех различных форм азитромицина, A, G, M и N. Размер партии для каждой композиции с высоким содержанием лекарственного средства, содержавшей 55,76 мас.% азитромицина, 32,4 мас.% безводной лактозы, 10,0 мас.% кукурузного крахмала и 2,0 мас.% стеарат магния:лаурилсульфат натрия (9:1), составлял приблизительно 300 г. Лекарственное средство, лактозу и кукурузный крахмал просеивали через сито 20 меш и смешивали в течение 30 минут в шейкерном смесителе Turbula. Сухую смесь затем просеивали через сито 20 меш и смешивали в течение еще 30 минут. После этого сухую смесь снова просеивали через сито 20 меш, объединяли с 1,5 мас.% смазывающего агента и смешивали в течение 5 минут. Сухую смесь уплотняли вальцами с использованием вальцового уплотнителя TF-Mini (скорость вальцов 5 об/мин, скорость питания винтовой линией 7 об/мин, давление 850 фунтов/кв. дюйм). Уплотненные ленты просеивали через сито 20 меш. Просеянный гранулят смешивали в течение 15 минут, добавляли еще 0,5 мас.% смазывающего агента и смешивали еще в течение 5 минут. Грануляты оценивали на текучесть с помощью индекса Carr. Все грануляты имели хорошую текучесть; величины индекса Carr были меньше или равны 24%.

Капсулы размера №0 вручную наполняли приблизительно 470 мг гранулята. Данные для сухих гранулятов и капсул представлены в таблице 7А.

Таблица 7А Свойства гранулятов и капсул
Образец №	1	2	3	4
Форма лекарственного средства	A	G	M	N
Параметры вальцового уплотнителя
Давление вальцов	850 фунт/кв.дюйм	850 фунт/кв.дюйм	850 фунт/кв.дюйм	850 фунт/кв.дюйм
Скорость вальцов	5 об/мин	5 об/мин	5 об/мин	5 об/мин
Скорость питания винтовой линией	7 об/мин	7 об/мин	7 об/мин	7 об/мин
Просеивание через	меш №20	меш №20	меш №20	меш №20
Плотность сухого гранулята (г/см3)
Как есть	0,66	0,67	0,62	0,65
После утряски (2000х)	0,86	0,86	0,82	0,84
Индекс Carr	24%	22%	24%	23%
Ср. масса содержимого капсулы (мг)	450,1	434,2	409,8	446,8