способ получения производных тиазола, обладающих пестицидной активностью

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы

а также при определенных условиях его E/Z-изомеров, смесей E/Z-изомеров и/или таутомеров, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, где

Q обозначает N,

Y обозначает NO₂,

Z обозначает NR₃,

R ₁ и R₂ совместно обозначают алкиленовый мостик, который содержит два или три атома углерода и необязательно содержит гетероатом, выбранный из группы, включающей NR₅ и О,

R₃ обозначает незамещенный С₁-С ₁₂алкил,

R₅ обозначает Н или С₁ -С₁₂алкил,

заключающийся в том, что

а) соединение формулы

которое является известным соединением или которое может быть получено известными методами и в котором Х обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом с получением соединения формулы

в которой W обозначает атом галогена, или при определенных условиях его таутомера, в каждом случае в свободной форме или форме соли, и в котором обработка соединения формулы (III) включает экстракцию соединения формулы (III) соляной кислотой с концентрацией в интервале между 10 и 50 мас.%, и

б) полученное соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с соединением формулы

в которой R₁, R₂, Y, Z и Q имеют указанные для выше формулы (I) значения,

при этом в процессе получения соединения формулы (III) стадия а) включает очистку, при которой образовавшийся сырой продукт обрабатывают водой в кислом диапазоне значений рН.

2. Способ по п.1, в котором стадию а) осуществляют в неполярном апротонном растворителе.

3. Способ получения соединения формулы

или при определенных условиях его таутомера, в каждом случае в свободной форме или форме соли, заключающийся в том, что соединение формулы

или при определенных условиях его таутомер, в каждом случае в свободной форме или форме соли, где Х обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, при этом процесс получения соединения формулы (III) включает стадию очистки, на которой образовавшуюся реакционную массу обрабатывают водой в кислом диапазоне значений рН и обработка соединения формулы (III) включает экстракцию соединения формулы (III) соляной кислотой с концентрацией в интервале между 10 и 50 мас.%.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы

а также при определенных условиях его E/Z-изомеров, смесей E/Z-изомеров и/или таутомеров, в каждом случае в свободной форме или в форме соли,

где Q обозначает СН или N,

Y обозначает NO₂ или CN,

Z обозначает CHR ₃, О, NR₃ или S,

R₁ и R ₂ либо каждый независимо друг от друга обозначает водород или незамещенный или замещенный радикалом R₄ C ₁-С₈алкил, либо совместно обозначают алкиленовый мостик, который содержит два или три атома углерода и необязательно содержит гетероатом, выбранный из группы, включающей NR₅ , О и S,

R₃ обозначает водород или незамещенный либо замещенный радикалом R₄ C₁-С₁₂ алкил,

R₄ обозначает незамещенный или замещенный арил или гетероарил и

R₅ обозначает Н или C ₁-С₁₂алкил,

заключающемуся в том, что

а) соединение формулы

которое является известным соединением или которое можно получать известными методами и в котором Х обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом с получением соединения формулы

в которой W обозначает атом галогена или при определенных условиях его таутомера, в каждом случае в свободной форме или форме соли, и

б) полученное соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с соединением формулы

которое является известным соединением или которое можно получать известными методами, и в котором R₁ , R₂, Y, Z и Q имеют указанные выше для формулы (I) значения,

при этом в процессе получения соединения формулы (III) на стадии а) предусмотрена стадия очистки, на которой образовавшийся сырой продукт обрабатывают водой в кислом диапазоне значений рН, а также относится к способу получения соединения формулы (III) в соответствии с описанной выше стадией а) и к применению соединений формул (II), (III) и (IV) в рассмотренном выше способе.

Соединения формулы (I) известны как эффективные пестициды, а методы их получения описаны в литературе. Так, в частности, в литературе описаны различные методы получения ключевого соединения формулы (III). Однако при осуществлении таких известных из литературы методов, как было установлено, возникают значительные проблемы, связанные с чистотой соединений указанной выше формулы (III), а также получаемых из них соединений формулы (I), обладающих пестицидной активностью. Побочные продукты, которые образуются при получении соединений формулы (III), можно отделять только перегонкой, которая сопровождается значительными потерями продукта, с использованием сложных, связанных с высокими затратами времени методов. В результате существенно ухудшается термическая стабильность соединений формулы (III), что приводит к возникновению серьезных проблем и удлиняет продолжительность производственного цикла. Вместе с тем более высокая степень чистоты соединений формулы (III) оказывает положительное влияние на выход продукта, получаемого на последующей стадии. Известные методы обладают также серьезными недостатками касательно других параметров, таких, например, как выход продукта, стойкость соединения формулы (III) при хранении, продолжительность цикла синтеза, выход продукта по объему, образование отходов, утилизация которых связана с определенными проблемами с экологической и токсикологической точек зрения, утилизация не прореагировавших исходных веществ и т.п. Исходя из вышеизложенного существует необходимость в разработке усовершенствованных способов получения соединений формулы (I) и, в частности, формулы (III).

В литературе предложены различные методы очистки соединений формулы (III), такие например, как образование гидрохлорида соединения (III) в органическом растворителе с последующими фильтрацией и высвобождением соединения из соли, например за счет добавления основания, очистка сырого соединения формулы (III) кристаллизацией из пригодного для этой цели растворителя, очистка продукта путем выпаривания растворителя с последующей фракционной перегонкой при пониженном давлении, выделение продукта путем промывки содержащей его органической фазы большим количеством водного раствора основания или же выделение продукта путем промывки содержащей его твердой органической фазы большим количеством воды.

Недостатком всех этих методов во многих случаях является сравнительно низкий выход соединения формулы (III) и его низкое качество, которое не позволяет использовать его на последующей стадии. Так, например, в процессе фракционной перегонки невозможно отделить побочные продукты, свойства кипения которых аналогичны таковым соединениям формулы (III). При контактировании реагирующей массы с большим количеством воды при высоком значении рН возможно нежелательное образование продуктов гидролиза, что, в свою очередь, приводит к снижению выхода целевого продукта. Помимо этого было, в частности, установлено, что обладающие пестицидной активностью соединения формулы (I) не проявляют указанных их разработчиками характеристик: даже при получении соединений формулы (III) с высоким выходом и с высоким качеством использование для их очистки известных методов приводило к получению на последующей стадии соединений формулы (I), которые имели ярко выраженную коричневую окраску и выход которых оставался на сравнительно низком уровне. При создании изобретения неожиданно было установлено, что очистка соединения формулы (III) предлагаемым в изобретении способом позволяет непосредственно влиять на внешний вид продукта, который должен иметь окраску от белой до бежевой.

К описанным выше побочным продуктам, которые достаточно сложно отделить от основного продукта, относятся среди прочего соединения формул

(V) (2,5,5-трихлор-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазин) и

(VI) (2,5-дихлор-6Н-[1,3]тиазин).

Наиболее значимым побочным продуктом, образующимся при получении соединений формулы (III), является соединение формулы (V). Это соединение часто образуется в количестве от 6 до 10 мас.% в пересчете на соединение формулы (III). Было установлено, что даже перегонка на многоходовой тарельчатой или фракционирующей колонне не позволяет достаточно эффективно отделять соединения формул (V) и (VI). Подобные соединения оказывают негативное влияние на процесс синтеза соединений формулы (III) и снижают их выход и качество.

При создании изобретения неожиданно был разработан сравнительно простой способ, позволяющий легко отделять побочные продукты, образующиеся в процессе получения соединений формулы (III). Этот способ состоит по существу во введении реагирующей массы, содержащей соединения формулы (III) и возможно не прореагировавшее соединение формулы

,

в контакт с водой в кислом диапазоне значений рН с последующим выделением целевого соединения формулы (III) пригодным для этой цели методом. Для этого к кислой реагирующей массе добавляют водный раствор или только воду. При этом наибольший интерес представляют два альтернативных конкретных варианта осуществления подобного способа, рассмотренные ниже.

а1) В этом варианте реагирующую массу после синтеза соединения формулы (III) обрабатывают водным раствором кислоты, предпочтительно концентрированной соляной кислоты. При этом, в частности, при использовании смешивающихся с водой растворителей по завершении указанной обработки растворитель предпочтительно частично или даже полностью выпаривать. При подобной обработке соединение формулы (III) переходит из реакционной смеси, образующейся в виде гидрохлорида, в кислую водную фазу. При этом легко гидролизуемые побочные продукты разлагаются, а целевой продукт остается в неизменном виде. В процессе подобной очистки продукта его затем выделяют, например, путем повышения значения рН содержащей его водной фазы, в частности разбавлением водой или добавлением некоторого количества основания, и путем последующего растворения высвободившегося соединения формулы (III) в органическом растворителе. Согласно одному из особо предпочтительных вариантов полученное соединение формулы (II) затем перегоняют.

а2) В этом варианте перед переработкой соединения формулы (III), необязательно после отгонки некоторого количества растворителя, к реагирующей массе добавляют воду. В ходе этой операции величина рН водной фазы устанавливается на низкое значение из-за присутствия в реакционной смеси кислоты, высвобождающейся в результате реакции соединения формулы (II) с хлорирующим агентом. Затем водную фазу можно вновь отделять от органической фазы либо отгонять ее вместе с растворителем без разделения фаз. В одном из особо предпочтительных вариантов воду добавляют в столь малом количестве, которого как раз достаточно для превращения гидролизуемых побочных продуктов в низколетучие соединения. В этом варианте, следовательно, воду не требуется отделять от растворителя или удалять ее из растворителя азеотропной дистилляцией. Согласно еще одному особо предпочтительному варианту полученное соединение формулы (II) затем предлагается подвергать перегонке.

Некоторые соединения формул (I)-(IV) содержат асимметрические атомы углерода, и поэтому такие соединения могут существовать в оптически активных формах. В соответствии с этим к структурам, описываемым формулами (I)-(IV), относятся также все возможные изомерные формы и их смеси, например рацематы или смеси E/Z-изомеров.

Общие термины, используемые выше и в последующем описании, имеют, если не указано иное, следующие значения.

Если не указано иное, каждая из углеродсодержащих групп и каждое из углеродсодержащих соединений имеет от 1 до 8 включительно, предпочтительно от 1 до 6 включительно, наиболее предпочтительно от 1 до 4 включительно, прежде всего 1 или 2 атома углерода.

Алкил в качестве самостоятельной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких например, как галоалкил, арилалкил или гидроксиалкил, имеет в каждом случае с учетом конкретного количества атомов углерода, присутствующих в группе или соединении, прямую цепь и представляет собой, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, либо разветвленную цепь и представляет собой, например, изопропил, изобутил, вторбутил, третбутил, изопентил, неопентил или изогексил.

Алкенил в качестве самостоятельной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких например, как галоалкенил или арилалкенил, имеет в каждом случае с учетом конкретного количества атомов углерода, присутствующих в группе или соединении, прямую цепь и представляет собой, например, винил, 1-метилвинил, аллил, 1-бутенил или 2-гексенил, либо разветвленную цепь и представляет собой, например, изопропенил.

Алкинил в качестве самостоятельной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких например, как галоалкинил, имеет в каждом случае с учетом конкретного количества атомов углерода, присутствующих в группе или соединении, прямую цепь и представляет собой, например, пропаргил, 2-бутинил или 5-гексинил, либо разветвленную цепь и представляет собой, например, 2-этинилпропил или 2-пропаргилизопропил.

C₃-С₆циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, прежде всего циклогексил.

Арил представляет собой фенил или нафтил, прежде всего фенил.

Под "гетероарилом" подразумевается 5-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S, предпочтительно N и S, или бициклический гетероарил, который может содержать либо только в одном кольце, как, например, в случае хинолинила, хиноксалинила, индолинила, бензотиофенила или бензофуранила, либо независимо одно от другого в обоих кольцах, как, например, в случае птеридинила или пуринила, один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S. Предпочтительны при этом пиридил, пиримидинил, тиазолил и бензотиазолил.

Галоген в качестве самостоятельного элемента и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких, например, как галоалкил, галоалкенил и галоалкинил, представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно хлор или бром, наиболее предпочтительно хлор.

Галогензамещенные углеродсодержащие группы и соединения, такие, например, как галоалкил или галоалкенил, могут быть частично галогенированными или пергалогенированными, при этом галогеновые заместители в случае многократного галогенирования могут быть одинаковыми или различными. Примерами галоалкила в качестве самостоятельного элемента и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких, например, как галоалкенил, являются метил, монотризамещенный фтором, хлором и/или бромом, например CHF₂ или CF₃, этил, монопентазамещенный фтором, хлором и/или бромом, например CH₂CF₃ , CF₂CF₃, CF₂CCl₃ , CF₂CHCl₂, CF₂CHF₂ , CF₂CFCl₂, CF₂CHBR₂ , CF₂CHClF, CF₂CHBrF или CClFCHClF, пропил или изопропил, моногептазамещенный фтором, хлором и/или бромом, например СН₂CHBRCH₂Br, CF₂CHFCF ₃, CH₂CF₂CF₃ или СН(CF ₃)₂, и бутил либо один из его изомеров, монононазамещенный фтором, хлором и/или бромом, например CF(CF₃)CHFCF ₃ или СН₂(CF₂)₂CF ₃. Галоалкенил представляет собой, например, СН₂ СН=CHCl, CH₂CH=CCl₂, CH₂CF=CF ₂ или СН₂СН=СНСН₂Br.

Под уходящей группой Х выше и в последующем описании подразумевается любая удаляемая группа, обычно используемая в химических реакциях, как это известно специалистам в данной области, и представляющая собой прежде всего галоген, такой как фтор, хлор, бром и иод, -O-С(=O)-А, -O-Р(=O)(-А)₂, -O-Si(С₁-С ₈алкил)₃, -О-(С₁-С₈алкил), -O-арил, -O-S(=O)₂A, -S-P(=O)(-A)₂, -S-P(=S)(-A) ₂, -S-(С₁-С₈алкил), -S-арил, -S(=O)A, -S(=O)₂A или -O-С(=O)-А, где А обозначает необязательно замещенный С₁-С₈алкил, С₂-С ₈алкенил, С₂-С₈алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный бензил, С₁ -С₈алкоксигруппу или ди-(С₁-С₈ алкил)амин, в котором алкильные группы выбираются независимо одна от другой, или представляющая собой НО₃, NO ₂ либо сульфат, сульфит, фосфат, фосфит, карбоксилат, иминоэфиры, N₂ или карбамат.

Некоторые соединения формул (I)-(IV) могут быть представлены в форме таутомеров. В соответствии с этим под такими соединениями выше и в последующем описании подразумеваются также соответствующие таутомеры, даже если это особо не оговорено в каждом конкретном случае.

Соединения формул (I)-(IV), имеющие по меньшей мере один основный центр, способны образовывать, например, кислотно-аддитивные соли. Подобные кислотно-аддитивные соли образуются, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например хлорная кислота, серная кислота, азотная кислота, азотистая кислота, фосфорная кислота или галогеноводородные кислоты, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как необязательно замещенные, например галозамещенные, С₁-С₄алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота, необязательно ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, янтарная, фумаровая или фталевая кислоты, гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислоты, или бензойная кислота, или с органическими сульфокислотами, такими как необязательно замещенные, например галозамещенные, С₁-С₄ алкан- либо арилсульфокислоты, например метан- или n-толуолсульфокислота. Помимо этого соединения формул (I)-(IV), имеющие по меньшей мере одну кислотную группу, способны образовывать соли с основаниями. В качестве примера таких приемлемых солей можно назвать соли металлов, таких как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия и магния, или соли аммония или органического амина, такого как морфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- или три-(низш.)алкиламина, например этил-, диэтил-, триэтил- или диметилпропиламина, или моно-, ди- или тригидрокси-(низш.)алкиламина, например моно-, ди- или триэтаноламина. Кроме того, при определенных условиях возможно также образование соответствующих внутренних солей. Под соединениями формул (I)-(IV) выше и в последующем описании подразумеваются соединения формул (I)-(IV) и в свободной форме, и в виде соответствующих солей. Сказанное соответственно справедливо и в отношении таутомеров соединений формул (I)-(IV) и солей таких таутомеров. Когда речь идет о соединениях формул (I) и (III), то предпочтительным в каждом случае является способ получения таких соединений в свободной форме.

Согласно изобретению предпочтительными вариантами его осуществления являются следующие:

(1) способ получения соединения формулы (I), где R₁ и R₂ в соединениях формул (I) и (IV) либо каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил, либо совместно обозначают двух- или трехчленный алкиленовый мостик, который необязательно содержит гетероатом, выбранный из группы, включающей NR₅ , О и S, при этом R₅ представляет собой водород или С₁-С₄алкил,

предпочтительно каждый обозначает водород либо совместно обозначают двух- или трехчленный алкиленовый мостик, который необязательно содержит гетероатом, выбранный из группы, включающей NR₅ и О, при этом R₅ представляет собой С₁-С₄алкил,

наиболее предпочтительно R₁ и R₂ совместно обозначают -СН₂-О-СН₂-, -СН₂ -СН₂-СН₂- или -СН₂-СН₂ -,

(2) способ получения соединения формулы (I) согласно вышеприведенному п.п.(1), где Q обозначает N,

(3) способ получения соединения формулы (I) согласно вышеприведенным п.(1) и (2), где Y обозначает NO₂,

(4) способ получения соединения формулы (I) согласно вышеприведенным п.п.(1)-(3), где Z обозначает NR₃, а R₃ обозначает водород или С₁-С₄алкил,

(5) способ получения соединения формулы (I) согласно вышеприведенным п.п.(1)-(4), при этом на стадии а) реакцию проводят при температуре в интервале от -30°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от -20 до 60°С, наиболее предпочтительно от +40 до +60°С, прежде всего от +10 до +30°С,

(6) способ согласно вышеприведенным п.п.(1)-(5), где Х в соединении формулы (II) представляет собой галоген, такой как фтор, хлор, бром или иод, -O-С(=O)-А, -O-Р(=O)(-А)₂, -O-S(=O)₂A, -S-P(=O)(-A)₂, -S-P(=S)(-A)₂, -S(=O)A или -S(=O)₂A, где А представляет собой необязательно замещенный С₁-С₈алкил, С₂-С₈ алкенил, С₂-С₈алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный бензил, С₁-С₈ алкоксигруппу или ди(С₁-С₈алкил)амин, при этом алкильные группы выбираются независимо одна от другой, предпочтительно Х представляет собой хлор, бром или иод, более предпочтительно хлор или бром, наиболее предпочтительно Х представляет собой хлор,

(7) способ согласно вышеприведенным п.п.(1)-(6), где значение рН водной фазы во время переработки реакционной смеси, содержащей соединение формулы (III), составляет менее 4, предпочтительно менее 2, наиболее предпочтительно менее 1,

(8) способ согласно вышеприведенным п.п.(1)-(7), где при переработке реакционной смеси в соответствии с вариантом а1) экстракцию соединения формулы (III) проводят в водной хлористо-, бромисто- или иодистоводородной кислоте, фосфорной, серной, азотной или хлорной кислоте, при этом наиболее пригодна водная хлористоводородная кислота с концентрацией 10-50 мас.%, предпочтительно 30-40 мас.%, наиболее предпочтительно 37 мас.%; предпочтительно также использование галогеноводородной кислоты, анион которой соответствует группе W соединений формулы (III),

(9) способ согласно вышеприведенным п.п.(1)-(7), где при переработке реакционной смеси в соответствии с вариантом а2) используют воду в количестве, составляющем до 500 мол.%, предпочтительно 100 мол.%, более предпочтительно до 30 мол.%, в пересчете на соединение формулы (II), более предпочтительно воду используют в количестве, составляющем до 20 мол.% в пересчете на соединение формулы (II), особенно предпочтительно воду добавляют к реакционной смеси в количестве, составляющем до 10 мол.% в пересчете на соединение формулы (II),

(10) способ согласно вышеприведенным п.п.(1)-(9), где W в соединении формулы (III) представляет собой хлор,

(11) способ согласно вышеприведенным п.п.(1)-(10), предназначенный для получения тиаметоксама, известного из заявки WO 98/32747, и Ti-435 (клотианидина), известного из ЕР-А-446913.

Стадия а)

Реакцию на описанной выше и более подробно рассмотренной ниже стадии а) при необходимости проводят в герметично закрытом сосуде, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях. Наиболее предпочтительные условия проведения реакции представлены в приведенных ниже примерах.

Пригодными хлорирующими агентами являются, в частности, хлор, POCl₃, PCl₃, PCl₅ или SO ₂Cl₂, предпочтительно хлор или SO₂ Cl₂, наиболее предпочтительно смесь хлора с SO ₂Cl₂ или хлора с SO₂.

На этой стадии реагенты могут в каждом случае взаимодействовать между собой непосредственно, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в большинстве случаев может оказаться целесообразным добавление инертного растворителя или разбавителя, который в условиях реакции является апротонным, либо их смеси. В качестве примера подобных растворителей или разбавителей можно назвать ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, нитробензол, нитрометан, нитроэтан, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан или тетрахлорэтен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или гексаметилфосфорамид, нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, а также нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол, либо смеси подобных растворителей.

Наиболее предпочтительными являются не смешивающиеся с водой неполярные апротонные растворители, такие как галогенированные углеводороды, например галогенированные алканы и галогенированные ароматические соединения, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтилен, 1-хлорпропан, хлорбензол или 1,2-дихлорбензол, или смеси подобных растворителей. Кроме того, могут использоваться полярные апротонные растворители, например нитрометан или нитробензол, карбонитрилы, например ацетонитрил, пропионитрил или бутиронитрил, карбоксамиды, например формамид, N-метилформамид, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид или 1-метилпирролидин-2-он, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфорамид, 1,3-диметилимидазолидин-2-он, производные мочевины, например тетраметилмочевина, или смеси подобных растворителей.

Если реакцию на стадии а) проводят в не смешивающемся с водой растворителе, то для экстракции кислотой согласно варианту а1) необходимо добавлять дополнительный растворитель, который не смешивается с водой и который инертен к воздействию кислоты. Пригодными для этой цели растворителями являются среди прочего не смешивающиеся с водой растворители, упомянутые выше как предпочтительные, а также ароматические растворители, такие, например, как бензол, толуол или ксилол.

После экстракции продукт предпочтительно подвергать дополнительной очистке, например подвергать предварительно очищенное соединение формулы (III) перегонке или кристаллизации.

Было установлено, что в фазе растворителя остаются нециклизованные побочные продукты и соединения, не содержащие основных азотсодержащих групп, и их можно отделять вместе с растворителем. В этом отношении экстракцию можно проводить в периодическом режиме или же в непрерывном режиме в экстракционной колонне, пропуская через нее экстрагирующий и экстрагируемый материалы в противотоке. Обратную экстракцию продукта формулы (III) из водной фазы осуществляют, например, с помощью инертного, не смешивающегося с водой растворителя. Такую обратную экстракцию можно также проводить в периодическом либо непрерывном режиме. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а оставшийся в расплавленном состоянии продукт либо непосредственно используют на последующих стадиях синтеза, либо при необходимости сначала подвергают дополнительной очистке, например перегонкой.

При переработке согласно варианту а2) к реакционной смеси, которая образуется в процессе синтеза соединения формулы (III), предпочтительно примешивают воду при температуре 20-60°С. Помимо этого при переработке реакционной смеси в соответствии с этим вариантом растворитель в последующем целесообразно отгонять при пониженном давлении, а оставшийся в расплавленном состоянии продукт либо непосредственно использовать на последующих стадиях синтеза, либо предварительно подвергать дополнительной очистке, например перегонкой с отбором продукта с верха колонны.

Стадия б)

На этой стадии реагенты могут в каждом случае взаимодействовать между собой непосредственно, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в большинстве случаев может оказаться целесообразным добавление инертного растворителя или разбавителя либо их смеси. Примерами подобных растворителей или разбавителей являются ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, нитробензол, нитрометан, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен или тетрахлорэтен, сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, диметилкарбонат, диэтилкарбонат, этоксиэтилацетат, метоксиэтилацетат, этилформиат, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль или глицерин, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или гексаметилфосфорамид, нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, либо смеси подобных растворителей. При проведении соответствующей реакции в присутствии основания используемые в избытке основания, такие как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин или N,N-диэтиланилин, одновременно могут также служить растворителями или разбавителями. Наиболее предпочтительные для каждого случая растворители указаны в приведенных ниже примерах. Целесообразным является также добавление катализаторов, таких, например, как межфазные катализаторы.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре от приблизительно 0 до приблизительно +180°С, предпочтительно от примерно +10 до примерно +80°С, а во многих случаях в интервале от комнатной температуры до температуры перегонки растворителя. В наиболее предпочтительном вариантеосуществления стадии б) реакцию с участием соединения формулы (IV) проводят при температуре от 0 до 120°С, преимущественно от 20 до 80°С, предпочтительно от 30 до 70°С, в сложном эфире, предпочтительно в диметилкарбонате, и предпочтительно в присутствии основания, прежде всего К₂СО₃.

Реакцию предпочтительно проводят при нормальном давлении. Продолжительность реакции не имеет решающего значения и предпочтительно составляет от 0,1 до 48 ч, наиболее предпочтительно от 0,5 до 12 ч. Продукт выделяют обычными методами, например фильтрацией, кристаллизацией, перегонкой или хроматографией либо несколькими такими методами в любом приемлемом их сочетании. Предлагаемый в изобретении способ обычно позволяет получать конечный продукт с достаточно высоким выходом. При этом часто конечный продукт удается получать с выходом 80% от теоретического значения. Оптимальные условия проведения реакции рассмотрены в приведенных ниже примерах.

Соли соединений (I)-(IV) можно получать известными методами. Так, например, кислотно-аддитивные соли получают обработкой приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом, а соли с основаниями получают обработкой приемлемым основанием или приемлемым ионообменным реагентом.

Соли соединений формул (I)-(IV) можно превращать в свободные соединения формул (I)-(IV) общепринятыми методами, при этом кислотно-аддитивные соли можно превращать, например, приемлемым щелочным агентом или ионообменным реагентом, а соли с основаниями можно превращать, например, обработкой приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом.

Соли соединений формул (I)-(IV) можно по обычным методам превращать в другие соли соединений формул (I)-(IV), при этом, например, кислотно-аддитивные соли можно превращать в другие кислотно-аддитивные соли, например обработкой соли неорганической кислоты, такой как гидрохлорид, приемлемой металлической солью, такой как натриевая, бариевая или серебряная соль, кислоты, например ацетатом серебра, в пригодном для этой цели растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль, например хлорид серебра, не растворима и благодаря этому выпадает из реакционной смеси в осадок.

В зависимости от особенностей проведения процесса и условий проведения реакции, соединения формул (I)-(IV), обладающие солеобразующими свойствами, можно получать в свободной форме или форме солей.

Соединения формул (I)-(IV) и в каждом случае, когда это возможно, их таутомеры, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, могут быть представлены в виде одного из их возможных изомеров или в виде их смеси, например в зависимости от количества асимметрических атомов углерода в молекуле и их абсолютной и относительной конфигурации и/или в зависимости от конфигурации неароматических двойных связей в молекуле они могут существовать в виде чистых изомеров, таких как антиподы и/или диастереомеры, либо в виде смесей изомеров, таких как смеси энантиомеров, например рацематы, смесей диастереомеров или смесей рацематов, при этом настоящее изобретение относится и к чистым изомерам, и ко всем возможным смесям изомеров, и поэтому в приведенном выше и в последующем описании под соединениями формул (I)-(IV) подразумеваются также их изомеры и их смеси, даже если в каждом отдельном случае и не указаны конкретные подробности касательно стереохимического строения.

Смеси диастереомеров и смеси рацематов соединений формул (I)-(IV) или их солей, получаемые предлагаемым в изобретении способом или иными методами в зависимости от используемых исходных материалов и выбранной технологии, можно на основе различий физико-химических свойств компонентов таких смесей разделять известными методами, например фракционированной кристаллизацией, перегонкой и/или хроматографией, на чистые диастереомеры или рацематы.

Получаемые таким путем смеси энантиомеров, такие как рацематы, можно известными методами разделять на оптические антиподы, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, хроматографией на хиральных адсорбентах, например жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) на ацетилцеллюлозе, с помощью пригодных для этой цели микроорганизмов, расщеплением с помощью особых иммобилизованных ферментов, образованием соединений включения, например с использованием хиральных краун-эфиров, в каковом случае только один энантиомер образует комплекс, или превращением в диастереомерные соли, например взаимодействием основного конечного продукта в виде рацемата с оптически активной кислотой, такой как карбоновая кислота, например камфорная, винная или яблочная кислота, либо сульфоновая кислота, например камфорсульфоновая кислота, и разделением полученной смеси диастереомеров, например на основе различий в их растворимости путем фракционированной кристаллизации, на диастереомеры, из которых целевой энантиомер можно выделить воздействием приемлемых, например основных, агентов.

Чистые диастереомеры и энантиомеры можно получать не только разделением соответствующих смесей изомеров, но и согласно изобретению хорошо известными методами диастереоселективного и энантиоселективного синтеза, например за счет использования при проведении предлагаемого в изобретении способа исходных материалов с соответствующим стереохимическим строением.

Соединения формул (I)-(IV) и их соли можно также получать в виде гидратов и/или они могут включать молекулы других растворителей, например растворителей, которые при определенных условиях могли использоваться для кристаллизации соединений, образующихся в твердом виде.

Настоящее изобретение относится ко всем тем вариантам осуществления предлагаемого в нем способа, в которых соединение, получаемое на любой его стадии в виде исходного соединения или промежуточного продукта, используется в качестве исходного материала с последующим проведением всех или некоторых из оставшихся стадий или в которых исходный материал используется в виде производного либо соли и/или его рацематов или антиподов или прежде всего образуется в реакционных условиях.

Соединения формул (I), (III) и (IV), получаемые предлагаемым в изобретении способом или иными методами, можно превращать в другие соответствующие соединения методами, которые известны как таковые.

В предлагаемом в изобретении способе предпочтительно использовать те исходные материалы и промежуточные продукты, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, которые позволяют получать соединения формулы (I) или их соли, которые представлены в начале описания в качестве наиболее предпочтительных.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы (III) из соединения формулы (II) в соответствии с рассмотренной выше стадией а).

Настоящее изобретение относится прежде всего к тем вариантам осуществления предлагаемого в нем способа, которые рассмотрены в приведенных ниже примерах.

Соединения формул (II) и (IV) являются известными соединениями, представляющими собой, например, промежуточные продукты в процессах получения пестицидов, или их можно получать известными методами.

Примеры получения

Пример H1: Получение 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазина

H1а): 2-хлор-5-хлорметилтиазол

40 г промежуточной фракции, полученной в результате перегонки в предыдущем цикле и состоящей из 31,4 г 2-хлор-5-хлорметилтиазола и 8,9 г 2-хлор-3-тиоцианато-1-пропена, добавляют к 160 г хлорбензола, нагревают до 110°С и перемешивают при 110°С в течение 1 ч (при этом 2-хлор-3-тиоцианато-1-пропен превращается в 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен). Затем реакционную смесь охлаждают до 45-50°С и добавляют 125,3 г свежего 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена и 100 г хлорбензола. После этого в течение 5 ч дозируют 139 г сульфурилхлорида и затем реакционную смесь перемешивают еще в течение часа при 45-50°С. Далее давление устанавливают на 120 мбар, а температуру доводят до 50-55°С и реакцию завершают перемешиванием в течение одного часа, после чего из реагирующей массы отгоняют весь растворитель. После этого из полученной таким путем промежуточной фракции отбирают порцию массой 40 г, которую вновь используют в реакции в следующем цикле. Сырой продукт подвергают фракционной перегонке при 115°С/5-10 мбар, получая 124,4 г продукта с 94,5%-ным содержанием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, что соответствует выходу в 74,6% от теории в пересчете на свежедобавленный 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен.

H1б): 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазин

В колбу для сульфирования помещают 184 г 100%-ного 3-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазина в 400 г диметилкарбоната и добавляют 168 г 100%-ного 2-хлор-5-хлорметилтиазола, полученного в соответствии с примером H1а). Полученную смесь нагревают до 65°С. Затем при перемешивании и при температуре от 60 до 70°С в течение 60 минут дозируют смесь, состоящую из 350 г диметилкарбоната, 4 г пентагидрата гидроксида тетраметиламмония и 242 г порошкового карбоната калия. Далее реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока степень превращения 2-хлор-5-хлорметилтиазола не превысит 99% (по данным ЖХ-контроля). Затем реакционную смесь охлаждают и к ней добавляют 600 г воды. Используя приблизительно 260 г 32%-ной соляной кислоты, значение рН устанавливают на 6,5, после чего реакционную смесь оставляют стоять для разделения фаз и затем органическую фазу отделяют. Эту органическую фазу концентрируют упариванием при 60°С под пониженным давлением до конечной массы, равной 600 г. После этого смесь медленно охлаждают до 0-5°С и выдерживают при этой температуре в течение часа. Образовавшуюся суспензию затем фильтруют и полученный твердый продукт сушат. Содержание конечного продукта, который имеет темно-коричневый цвет, составляет 97,5-98,5%. Выход продукта составляет 70% от теории.

Пример Н2: Получение 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазина

Н2а): 2-хлор-5-хлорметилтиазол

40 г промежуточной фракции, полученной в результате перегонки в предыдущем цикле и состоящей из 31,4 г 2-хлор-5-хлорметилтиазола и 8,9 г 2-хлор-3-тиоцианато-1-пропена, добавляют к 160 г хлорбензола, нагревают до 110°С и перемешивают при 110°С в течение часа. Затем реакционную смесь охлаждают до 45-50°С и добавляют 125,3 г свежего 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена и 100 г хлорбензола. После этого в течение 5 часов при 45-50°С дозируют 139 г сульфурилхлорида и затем смесь перемешивают еще в течение часа при 45-50°С. Далее давление устанавливают на 120 мбар, а температуру доводят до 50-55°С и реакцию завершают перемешиванием в этих условиях в течение одного часа. После этого при 60-65°С/20-30 мбар из реагирующей массы отгоняют половину объема растворителя. Затем при 50-55°С к реагирующей массе добавляют 7 г воды и смесь перемешивают при этой температуре еще в течение часа. Далее при 60-65°С/20-30 мбар отгоняют остаточное количество растворителя, затем 40 г промежуточной фракции и в завершение при 115°С/5-10 мбар - сырой продукт. Таким путем получают 121 г продукта с 98%-ным содержанием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, что соответствует выходу 70,5% от теории в пересчете на 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен, соответственно выходу 75% от теории в пересчете на свежедобавленный 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен.

Н2б): 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазин

Конечный продукт получают аналогично примеру H1б) с использованием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, полученного в соответствии с примером Н2а). Содержание конечного продукта, который имеет светло-бледно-бежевый цвет, составляет 98-99%. Выход составляет 74-75% от теории.

Пример Н3: Получение 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазина

Н3а): 2-хлор-5-хлорметилтиазол

87,7 г 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена при 20°С добавляют к 100 мл ацетонитрила и к полученной реакционной смеси добавляют 8,9 г сульфурилхлорида (0,05 моля). Затем в реакционную смесь вводят 41,5 г хлора до того момента, в который становится уже невозможным более обнаружить избыток исходного материала, на что требуется примерно 2 ч, после чего реакционный раствор перемешивают в течение часа при 40°С и затем охлаждают до комнатной температуры. Далее реакционную смесь упаривают в вакууме, удаляя из нее при пониженном давлении газообразный хлористый водород, и отгоняют ацетонитрил. Таким путем получают 112 г продукта с 91%-ным содержанием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, что соответствует выходу 84% от теории в пересчете на 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен.

Н3б): 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3.5-оксадиазин

Конечный продукт получают аналогично примеру H1б) с использованием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, полученного в соответствии с примером Н3а). Содержание конечного продукта, который имеет темно-коричневый цвет, составляет 92-94%. Выход составляет 50-55% от теории.

Пример Н4: Получение 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1.3,5-оксадиазина

Н4а): 2-хлор-5-хлорметилтиазол

87,7 г 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена при 20°С добавляют к 100 мл ацетонитрила и к полученной реакционной смеси добавляют 8,9 г сульфурилхлорида (0,05 моля). Затем в реакционную смесь вводят 41,5 г хлора до того момента, в который становится уже невозможным более обнаружить избыток исходного материала, на что требуется примерно 2 ч, после чего реакционный раствор перемешивают в течение часа при 40°С, а затем отгоняют большее количество ацетонитрила и HCl до достижения конечным пониженным давлением значения, равного 20 мбар. Далее к оставшемуся сырому расплаву добавляют 200 мл толуола и толуольный раствор продукта экстрагируют 4-мя порциями 37%-ной соляной кислоты общим количеством 250 г. Водные экстракты, содержащие гидрохлорид 2-хлор-5-хлорметилтиазола, очищают и после добавления 200 мл толуола затем частично нейтрализуют добавлением 250 г 30%-ного раствора гидроксида натрия. Из толуольной фазы последовательно отгоняют толуол, а затем 2-хлор-5-хлорметилтиазол до достижения конечным пониженным давлением в головной части значения, равного 5-10 мбар. Таким путем получают 86 г продукта с 98%-ным содержанием 2-хлор-5-хлорметилтиазола. Выход составляет 76% от теории в пересчете на 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен.

Н4б): 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазин

Конечный продукт получают аналогично примеру H1б) с использованием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, полученного в соответствии с примером Н4а). Содержание конечного продукта, который имеет бежевый цвет, составляет 98-99%. Выход составляет 76-77% от теории.

Пример Н5: Получение 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазина

Н5а): 2-хлор-5-хлорметилтиазол

К раствору 133,6 г 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена в 260 г хлорбензола в течение 5 часов при 45-50°С дозируют 139 г сульфурилхлорида. Реакционную смесь затем перемешивают в течение часа при 45-50°С. После этого давление устанавливают на 120 мбар, а температуру доводят до 50-55°С, после чего реакционную смесь для удаления из нее газа перемешивают в этих условиях в течение часа. Далее реакционную смесь охлаждают до 20-25°С и экстрагируют 4-мя порциями 37%-ной соляной кислоты общим количеством 460 г. При этом после каждого цикла экстракции отделяют водную фазу. После этого объединенные водные фазы разбавляют 580 г воды и продукт подвергают обратной экстракции 2-мя порциями хлорбензола общим количеством 170 г. Затем при 60-65°С/20-30 мбар отгоняют растворитель, а сырой продукт отгоняют при 115°С/5-10 мбар. При этом получают 117,1 г продукта с 99%-ным содержанием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, что соответствует выходу 69% от теории в пересчете на 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен.

Н5б): 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1.3,5-оксадиазин

Конечный продукт получают аналогично примеру H1б) с использованием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, полученного в соответствии с примером Н5а). Содержание конечного продукта, который имеет бледно-бежевый цвет, составляет 98-99%. Выход составляет 77-78% от теории.

Пример Н6: Получение 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазина

Н6а): 2-хлор-5-хлорметилтиазол

К раствору 133,6 г 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена в 260 г 1,2-дихлорэтана в течение 4 часов при 45-50°С дозируют 139 г сульфурилхлорида. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 2 ч при 45-50°С. После этого реакционную смесь охлаждают до 20-25°С и экстрагируют 4-мя порциями 37%-ной соляной кислоты общим количеством 460 г. При этом после каждого цикла экстракции отделяют водную фазу. После этого объединенные водные фазы разбавляют 580 г воды и продукт подвергают обратной экстракции 2-мяпорциями 1,2-дихлорэтана общим количеством 170 г. Затем при 60-65°С/20-30 мбар отгоняют растворитель, а сырой продукт отгоняют при 115°С/5-10 мбар. При этом получают 119 г продукта с 99%-ным содержанием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, что соответствует выходу 70% от теории в пересчете на 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен.

Н6б): 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3.5-оксадиазин

Конечный продукт получают аналогично примеру H1б) с использованием 2-хлор-5-хлорметилтиазола, полученного в соответствии с примером Н6а). Содержание конечного продукта, который имеет бледно-бежевый цвет, составляет 98-99%. Выход составляет 77-78% от теории.