производные гетероциклических соединений и лекарственные средства

Формула изобретения

1. Агонист рецептора PGI₂, включающий гетероциклическое соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль в качестве активного ингредиента

где R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси;

Y представляет собой N, N O или CR⁵, Z представляет собой N или CR ⁶, и R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген;

А представляет собой NR⁷, и R⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил;

D представляет собой алкилен или алкенилен, который необязательно замещен гидрокси, или А и D соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2):

r равно целому числу от 0 до 2, q равно целому числу 2 или 3 и t представляет собой целое число от 0 до 4;

Е представляет собой фенилен или простую связь или D и Е соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (3):

( представляет собой простую связь или двойную связь);

u равно целому числу от 0 до 2 и v равно 0 или 1;

G представляет собой О, S, SO, SO₂;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил;

Q представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, или группу, представленную следующей формулой (22):

R¹⁰ представляет собой амино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный тиенил, морфолин, пирролидин и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси.

2. Агонист рецептора PGI₂ по п.1, где в формуле (1) R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y и Z соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y представляет собой N или СН, и Z представляет собой N или СН и

(2) Y представляет собой N O, и Z представляет собой СН,

А представляет собой NR⁷, и R⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D представляет собой алкилен или алкенилен,

Е представляет собой простую связь,

G представляет собой О, S, SO, SO₂,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, и

Q представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил или группу, представленную формулой (22), и R ¹⁰ представляет собой амино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный тиенил, морфолин, пирролидин и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси.

3. Агонист рецептора PGI ₂ по п.1, где в формуле (1) R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y и Z соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y представляет собой N, и Z представляет собой СН и

(2) Y представляет собой СН, и Z представляет собой N или СН,

А представляет собой NR⁷, и R⁷ представляет собой водород или алкил,

D представляет собой алкилен,

Е представляет собой простую связь,

G представляет собой О,

R ³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q представляет собой карбокси, тетразолил или группу, представленную формулой (22), и R¹⁰ представляет собой амино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный тиенил, морфолин, пирролидин, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси.

4. Агонист рецептора PGI₂ по п.1, где в формуле (1) R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y представляет собой N, и Z представляет собой СН,

А представляет собой NR⁷, и R⁷ представляет собой алкил,

D представляет собой алкилен,

Е представляет собой простую связь,

G представляет собой О,

R ³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, и

Q представляет собой карбокси или группу, представленную формулой (22), и

R¹⁰ представляет собой амино, диалкиламино,

гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный тиенил, морфолин, пирролидин и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси.

5. Агонист рецептора PGl₂ по п.1, где гетероциклическое соединение является соединением, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений от (1) до (32):

(1) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(2) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(3) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(4) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(5) 1-оксид 2,3-дифенил-5-{N-[4-(карбоксиметокси)бутил]-N-метил-амино}пиразина,

(6) 2-{4-[N-(4,5-ди-п-толилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(7) 7-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гептановую кислоту,

(8) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилтио}уксусную кислоту,

(9) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Z)-2-бутен-1-илокси}уксусную кислоту,

(10) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(11) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-этиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(12) 2-{4-[N-(2,3-дифенилпиридин-6-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(13) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфинил}уксусную кислоту,

(14) 2-{4-[N-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(15) 2-{4-[N-(4,5-дифенилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(16) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(п-толуолсульфонил)ацетамид,

(17) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(изопропилсульфонил)ацетамид,

(18) 2-{4-N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(трифторметансульфонил)ацетамид,

(19) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(о-толуолсульфонил)ацетамид,

(20) N-(бензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(21) N-(4-хлорбензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(22) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-метоксибензолсульфонил)ацетамид,

(23) 2-{4-N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-фторбензолсульфонил)ацетамид,

(24) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(2-тиофенсульфонил)ацетамид,

(25) N-(аминосульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(26) N-(N,N-диметиламиносульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(27) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(морфолин-4-илсульфонил)ацетамид,

(28) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(пирролидин-1-илсульфонил)ацетамид,

(29) фениловый эфир N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты,

(30) N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовая кислота,

(31) натриевую соль N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил] сульфаминовой кислоты и

(32) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид.

6. Ингибитор агрегации тромбоцитов, включающий гетероциклическое соединение по любому одному из пп.1-5 или его соль в качестве активного ингредиента.

7. Терапевтический агент для облитерирующего артериосклероза, включающий гетероциклическое соединение по любому одному из пп.1-5 или его соль в качестве активного ингредиента.

8. Терапевтический агент для перемежающейся хромоты, включающий гетероциклическое соединение по любому одному из пп.1-5 или его соль в качестве активного ингредиента.

9. Терапевтический агент для периферической артериальной эмболии, включающий гетероциклическое соединение по любому одному из пп.1-5 или его соль в качестве активного ингредиента.

10. Гетероциклическое соединение, представленное следующей общей формулой (1z), или его соль

где заместители соответствует любому одному из следующих случаев (I) и (II):

(I)

R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси;

Y⁹ представляет собой N или N O, Z⁹ представляет собой N или CR⁹⁶ , и R⁹⁶ представляет собой водород, алкил или галоген,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R ⁹⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен или алкенилен, который необязательно замещен гидрокси, или А⁹ и D⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2z):

m равно целому числу от 0 до 2, k равно целому числу 2 или 3 и n равно целому числу от 0 до 4,

Е⁹ представляет собой фенилен или простую связь, или D⁹ и Е⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (3z):

( представляет собой простую связь или двойную связь)

w равно целому числу от 0 до 2 и х равно 0 или 1,

G ⁹ представляет собой О, S, SO, SO₂,

R ⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, или группу, представленную следующей формулой (22z):

R⁹¹⁰ представляет собой амино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный тиенил, морфолин, пирролидин и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси;

(II)

R⁹¹ и R⁹² представляют собой фенил или п-толил,

Y⁹ представляет собой СН, Z⁹ представляет собой N или СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и NR⁹⁷ представляет собой метил,

D⁹ представляет собой бутилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О,

R⁹³ и R⁹⁴ представляют собой водород, и

Q⁹ представляет собой карбокси или трет-бутоксикарбонил;

включая следующий случай:

R ⁹¹ и R⁹² представляют собой п-толил и Y ⁹ представляет собой СН.

11. Гетероциклическое соединение по п.10 или его соль, где в формуле (1z) заместители соответствуют следующему случаю:

R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ и Z⁹ соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y⁹ представляет собой N, и Z⁹ представляет собой N или СН и

(2) Y⁹ представляет собой N O, и Z⁹ представляет собой СН, А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен, Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О, S, SO, SO₂,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, и

Q ⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный тиенил, пирролидин, морфолин и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси.

12. Гетероциклическое соединение по п.10 или его соль, где в формуле (1z) R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ представляет собой N,

Z⁹ представляет собой СН,

А ⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород или алкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О,

R ⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, тетразолил или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный тиенил, пирролидин, морфолин, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси.

13. Гетероциклическое соединение по п.10 или его соль, где R³¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ представляет собой N, и Z⁹ представляет собой СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой алкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный тиенил, пирролидин, морфолин и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси.

14. Гетероциклическое соединение по п.10 или его соль, где гетероциклическое соединение выбрано из следующих соединений от (1) до (32):

(1) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси} уксусная кислота,

(2) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота,

(3) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусная кислота,

(4) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусная кислота,

(5) 1-оксид 2,3-дифенил-5-{N-[4-(карбоксиметокси)бутил]-N-метиламино}пиразин,

(6) 2-{4-[N-(4,5-ди-п-толилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота,

(7) 7-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гептановая кислота,

(8) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилтио}уксусная кислота,

(9) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Z)-2-бутен-1-илокси} уксусная кислота,

(10) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусная кислота,

(11) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-этиламино]бутилокси}уксусная кислота,

(12) 2-{4-[N-(2,3-дифенилпиридин-6-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота,

(13) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфинил}уксусная кислота,

(14) 2-{4-[N-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота,

(15) 2-{4-[N-(4,5-дифенилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота,

(16) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(п-толуолсульфонил)ацетамид,

(17) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(изопропилсульфонил)ацетамид,

(18) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(трифторметансульфонил)ацетамид,

(19) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(о-толуолсульфонил)ацетамид,

(20) N-(бензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(21) N-(4-хлорбензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(22) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-метоксибензолсульфонил)ацетамид,

(23) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-фторбензолсульфонил)ацетамид,

(24) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(2-тиофенсульфонил)ацетамид,

(25) N-(аминосульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(26) N-(N,N-диметиламиносульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(27) 2-{4-N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(морфолин-4-илсульфонил)ацетамид,

(28) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(пирролидин-1-илсульфонил)ацетамид,

(29) фениловый эфир N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты,

(30) N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовая кислота,

(31) натриевая соль N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил] сульфаминовой кислоты и

(32) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид.

15. Терапевтический агент для легочной гипертензии, включающий гетероциклическое соединение по любому одному из пп.1-5 или его соль в качестве активного ингредиента.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства, или его соли и агонисту рецептора PGI₂, содержащему указанное гетероциклическое соединение в качестве активного ингредиента.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Простагландин I₂(PGI₂ ) образуется в живом организме из арахидоновой кислоты через простагландин Н₂(PGH₂) и обладает различными сильнодействующими действиями, такими как ингибирование агрегации тромбоцитов, вазодилатации, ингибирование отложения липидов и ингибирование активации лейкоцитов. Поэтому считается, что PGI ₂ является эффективным для лечения заболеваний периферических сосудов (например, облитерирующего артериосклероза, перемежающейся хромоты, периферической артериальной эмболии, вибрационной болезни и болезни Рейно), системной красной волчанки, реокклюзии или рестеноза после чрезкожной внутрипросветной коронарной ангиопластики (РТСА), артериосклероза, тромбоза, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, гипертензии, ишемических заболеваний (например, церебрального инфаркта и инфаркта миокарда), преходящего нарушения мозгового кровообращения и гломерулонефрита или ускорения развития кровеносных сосудов в способе реконструкции периферических кровеносных сосудов или терапии, связанной с развитием кровеносных сосудов.

Однако PGI₂ не подходит для использования в качестве лекарственного средства, поскольку он является химически нестабильным и имеет очень короткий биологический полупериод существования и, кроме того, использование его создает проблему, связанную с побочным действием, которое, вероятно, возникает потому, что трудно отделить нужный эффект от другого эффекта. Для достижения продолжительности эффективности лекарственного средства, смягчения побочного действия и повышения соответствия, были исследованы и разработаны препараты простагландинов длительного действия. Однако удовлетворительные результаты не были достигнуты.

В указанных обстоятельствах предполагается, что агонист рецептора PGI₂, который не является простаноидом и проявляет превосходную аффинность к рецептору PGI₂ и химическую стабильность, оказывает превосходное терапевтическое действие как лекарственное средство по сравнению с обычными препаратами PGI₂, и поэтому его интенсивно исследовали и разрабатывали.

Например, было известно, что производные имидазола (Br. J. Pharmacol., 102, 251 (1991)), производные оксазола (J. Med. Chem., 35, 3498 (1922), J. Med. Chem., 36, 3884 (1993), производные пиразола (Folia Phermacol. Jp., 106, 181 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)), производные пиразинона (Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2787 (2000)) и производные оксимов (Folia Phermacol. Jp., 106, 181(1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)) обладают агонистической активностью по отношению к рецептору PGI₂.

Известно также, что производные 2,3-дифенилпиразина (японская, не прошедшая экспертизу, патентная публикация № Hei.-7-33752) обладают гербицидным действием, производные 2,3-дифенилпиридина и производные 5,6-дифенилпиримидина (WO 92/01675) обладают антагонизмом по отношению к лейкотриену В₄, и производные 2,3-дифенилпиридина (WO 96/18616) обладают ингибирующим действием по отношению к синтезу оксида азота. Однако, не известно, что указанные соединения имеют агонистическую активность по отношению к рецептору PGI₂.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью по настоящему изобретению является разработка нового агониста рецептора PGI₂ и нового гетероциклического соединения.

Для достижения вышеуказанной цели авторы по настоящему изобретению синтезировали различные соединения в процессе исследования и обнаружили, что гетероциклические соединения, представленные следующей общей формулой (I) (в дальнейшем называемые также гетероциклическими соединениями (1)) обладают превосходной агонистической по отношению к рецептору PGI₂ и, таким образом, было создано настоящее изобретение.

где R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный арил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро,

Y представляет собой N, N O или CR⁵, Z представляет собой N или CR ⁶ и R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген,

А представляет собой NR⁷, O, S, SO, SO₂ или этилен, и R⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D представляет собой алкилен или алкенилен, который необязательно замещен гидрокси, или А и D соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2):

r равно целому числу от 0 до 2, q равно целому числу 2 или 3 и t представляет собой целое число от 0 до 4,

Е представляет собой фенилен или простую связь, или D и Е соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (3):

( представляет собой простую связь или двойную связь)

u равно целому числу от 0 до 2 и v равно 0 или 1,

G представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R⁸ )(R⁹) и R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или группу, представленную следующей формулой (22):

-CONH-SO₂-R¹⁰ (22)

R ¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди гетероциклических соединений, представленных формулой (1), предпочтительными соединениями являются следующие соединения, где R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y и Z соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y представляет собой N или СН и Z представляет собой N или СН и

(2) Y представляет собой N O и Z представляет собой СН,

А представляет собой NR⁷ и R⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D представляет собой алкилен или алкенилен,

Е представляет собой простую связь,

G представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R⁸)(R⁹) и R⁸ и R⁹, каждый, представляют собой водород,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил и

Q представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил или группу, представленную формулой (22), и R¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди гетероциклических соединений, представленных формулой (1), более предпочтительными соединениями являются следующие соединения, у которых R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y и Z соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y представляет собой N и Z представляет собой СН и

(2) Y представляет собой СН и Z представляет собой N или СН,

А представляет собой NR⁷, и R⁷ представляет собой водород или алкил,

D представляет собой алкилен,

Е представляет собой простую связь

G представляет собой О,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q представляет собой карбокси, тетразолил или группу, представленную формулой (22), и R¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди гетероциклических соединений, представленных формулой (1), особенно предпочтительными соединениями являются следующие соединения, у которых R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y представляет собой N, и Z представляет собой СН,

А представляет собой NR⁷, и R⁷ представляет собой алкил,

D представляет собой алкилен,

Е представляет собой простую связь

G представляет собой О,

R ³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил и

Q представляет собой карбокси или группу, представленную формулой (22), и R ¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Конкретные примеры предпочтительных соединений среди гетероциклических соединений, представленных формулой (1), включают следующие соединения от (1) до (32):(1) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(2) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(3) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(4) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(5) 1-оксид 2,3-дифенил-5-{N-[4-(карбоксиметокси)бутил]-N-метиламино}пиразина,

(6) 2-{4-[N-(4,5-ди-п-толилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(7) 7-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гептановую кислоту,

(8) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилтио}уксусную кислоту,

(9) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Z)-2-бутен-1-илокси}уксусную кислоту,

(10) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(11) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-этиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(12) 2-{4-[N-(2,3-дифенилпиридин-6-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(13) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфинил}уксусную кислоту,

(14) 2-{4-[N-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(15) 2-{4-[N-(4,5-дифенилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(16) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(п-толуолсульфонил)ацетамид,

(17) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(изопропилсульфонил)ацетамид,

(18) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(трифторметансульфонил)ацетамид,

(19) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(о-толуолсульфонил)ацетамид,

(20) N-(бензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(21) N-(4-хлорбензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(22) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-метоксибензолсульфонил)ацетамид,

(23) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-фторбензолсульфонил)ацетамид,

(24) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(2-тиофенсульфонил)ацетамид,

(25) N-(аминосульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(26) N-(N,N-диметиламиносульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(27) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(морфолин-4-илсульфонил)ацетамид,

(28) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(пирролидин-1-илсульфонил)ацетамид,

(29) фениловый эфир N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты,

(30) N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовая кислота,

(31) натриевую соль N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты и

(32) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид.

Гетероциклические соединения, представленные нижеследующей общей формулой (1z), у которых заместители соответствуют любому одному из следующих случаев от (I) до (V) (далее называемые также гетероциклическими соединениями (1z)), являются новыми соединениями, которые не были описаны.

(I)

R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный арил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро, Y⁹ представляет собой N или N O, Z⁹ представляет собой N или CR⁹⁶ и R⁹⁶ представляет собой водород, алкил или галоген,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, O, S, SO, SO₂ или этилен и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен или алкенилен, который необязательно замещен гидрокси, или А⁹ и D⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2z):

m равно целому числу от 0 до 2, k равно целому числу 2 или 3 и n равно целому числу от 0 до 4,

Е⁹ представляет собой фенилен или простую связь, или D⁹ и Е⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (3z):

( представляет собой простую связь или двойную связь)

w равно целому числу от 0 до 2 и x равно 0 или 1,

G ⁹ представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R ⁹⁸)(R⁹⁹) и R⁹⁸ и R⁹⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или группу, представленную следующей формулой (22z):

R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро;

(II)

R ⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный арил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро,

Y⁹ представляет собой CR⁹⁵, Z⁹ представляет собой N или CR ⁹⁶, и R⁹⁵ и R⁹⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген,

А⁹ представляет собой SO или SO ₂,

D⁹ представляет собой алкилен или алкенилен, который, необязательно, замещен гидрокси, или А⁹ и D⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2z):

m равно целому числу от 0 до 2, k равно целому числу 2 или 3 и m равно целому числу от 0 до 4,

Е⁹ представляет собой фенилен или простую связь, или D⁹ и Е⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (3z):

( представляет собой простую связь или двойную связь),

w равно целому числу от 0 до 2 и x равно 0 или 1,

G ⁹ представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R ⁹⁸)(R⁹⁹) и R⁹⁸ и R⁹⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или группу, представленную следующей формулой (22z):

R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро;

(III)

R ⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный арил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро,

Y⁹ представляет собой CR⁹⁵, Z⁹ представляет собой N или CR ⁹⁶ и R⁹⁵ и R⁹⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷ , O, S или этилен, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкенилен, или А⁹ и D⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2z):

m равно целому числу от 0 до 2, k равно целому числу 2 или 3, и n равно целому числу от 0 до 4,

Е ⁹ представляет собой фенилен или простую связь или D ⁹ и Е⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (3z):

( представляет собой простую связь или двойную связь),

w равно целому числу от 0 до 2 и x равно 0 или 1,

G ⁹ представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R ⁹⁸)(R⁹⁹) и R⁹⁸ и R⁹⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или группу, представленную следующей формулой (22z):

R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро;

(IV)

R ⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный арил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро,

Y⁹ представляет собой CR⁹⁵, Z⁹ представляет собой N или CR ⁹⁶, и R⁹⁵ и R⁹⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷ , O, S или этилен, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен, который, необязательно, замещен гидрокси,

Е⁹ представляет собой фенилен,

G⁹ представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R⁹⁸ )(R⁹⁹), и R⁹⁸ и R⁹⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или группу, представленную следующей формулой (22z):

R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро, и

(V)

R ⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро,

Y⁹ представляет собой CR⁹⁵ , Z⁹ представляет собой N или CR⁹⁶, и R ⁹⁵ и R⁹⁶, каждый, представляет собой водород,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R ⁹⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен, который необязательно замещен гидрокси,

Е⁹ представляет собой простую связь

G⁹ представляет собой О,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или группу, представленную следующей формулой (22z):

и R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди новых гетероциклических соединений (1z), описанных выше, предпочтительными соединениями являются нижеследующие соединения, у которых заместители соответствуют любому одному из следующих случае от (i) до (iii):

(i)

R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ и Z⁹ соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y⁹ представляет собой N, и Z⁹ представляет собой N или СН и

(2) Y ⁹ представляет собой N O, и Z⁹ представляет собой СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О, S, SO, SO ₂ или C(R⁹⁸)(R⁹⁹), и R⁹⁸ и R⁹⁹, каждый, представляет собой водород,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, и

Q ⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро;

(ii)

R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ представляет собой CH, и Z⁹ представляет собой N или СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О,

R ⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро, и

(iii)

R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ и Z⁹ соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y⁹ представляет собой N или СН, и Z⁹ представляет собой N или СН и

(2) Y⁹ представляет собой N O, и Z⁹ представляет собой СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкенилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О, S, SO, SO ₂ или C(R⁹⁸)(R⁹⁹), и R⁹⁸ и R⁹⁹, каждый, представляют собой водород,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди новых гетероциклических соединений (1z), описанных выше, более предпочтительными соединениями являются следующие соединения, у которых R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ и Z⁹ соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y⁹ представляет собой N, и Z⁹ представляет собой СН и

(2) Y⁹ представляет собой СН, и Z ⁹ представляет собой N или СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород или алкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G ⁹ представляет собой О,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, тетразолил или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди новых гетероциклических соединений (1z), описанных выше, особенно предпочтительными соединениями являются следующие соединения, у которых R⁹¹ и R ⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ представляет собой N, и Z⁹ представляет собой СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой алкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G ⁹ представляет собой О,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Конкретные примеры предпочтительных соединений среди новых гетероциклических соединения (1z), описанных выше, включают следующие соединения от (1) до (32):

(1) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(2) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(3) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(4) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(5) 1-оксид 2,3-дифенил-5-{N-[4-(карбоксиметокси)бутил]-N-метиламино}пиразина,

(6) 2-{4-[N-(4,5-ди-п-толилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(7) 7-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гептановую кислоту,

(8) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилтио}уксусную кислоту,

(9) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Z)-2-бутен-1-илокси}уксусную кислоту,

(10) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(11) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-этиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(12) 2-{4-[N-(2,3-дифенилпиридин-6-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(13) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфинил}уксусную кислоту,

(14) 2-{4-[N-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(15) 2-{4-[N-(4,5-дифенилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(16) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(п-толуолсульфонил)ацетамид,

(17) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(изопропилсульфонил)ацетамид,

(18) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(трифторметансульфонил)ацетамид,

(19) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(о-толуолсульфонил)ацетамид,

(20) N-(бензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(21) N-(4-хлорбензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(22) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-метоксибензолсульфонил)ацетамид,

(23) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-фторбензолсульфонил)ацетамид,

(24) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(2-тиофенсульфонил)ацетамид,

(25) N-(аминосульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(26) N-(N,N-диметиламиносульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(27) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(морфолин-4-илсульфонил)ацетамид,

(28) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(пирролидин-1-илсульфонил)ацетамид,

(29) фениловый эфир N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты,

(30) N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовая кислота,

(31) натриевую соль N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты и

(32) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид.

Настоящее изобретение описано подробно далее.

Примеры "алкила" включают неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Особенно предпочтительным является алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода.

Примеры алкильной части "галогеналкила", "арилалкила", "алкилтио", "алкоксиалкила", "алкилсульфонила", "моноалкиламино", "диалкиламино", "моноалкилкарбамоила" и "диалкилкарбамоила" включают описанные выше алкилы.

Примеры "алкокси" включают неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, н-гексилокси и изогексилокси. Особенно предпочтительным является алкокси, имеющий от 1 до 4 атомов углерода.

Примеры алкильной части "алкоксикарбонила" и "алкоксиалкила" включают описанный выше алкил.

Примеры "алкенила" включают неразветвленный или разветвленный алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил. Особенно предпочтительным является алкенил, имеющий 3 или 4 атома углерода.

Примеры "циклоалкила" включают циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Особенно предпочтительным является циклоалкил, имеющий от 5 до 7 атомов углерода.

Примеры "галогена" включают атомы фтора, хлора, брома и йода.

Примеры "арила" включают арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Особенно предпочтительным является фенил.

Примеры арильной части "арилалкила" и "арилокси" включают описанный выше арил.

Примеры "алкилена" включают неразветвленный или разветвленный алкилен, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, например, метилен, этилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен и октаметилен. Особенно предпочтительным является алкилен, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, более предпочтительным является алкилен, имеющий 4 атома углерода.

Примеры "алкенилена" включают неразветвленный или разветвленный алкенилен, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, например, этенилен, 1-пропенилен, 2-пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1-пентенилен, 2-пентенилен, 3-пентенилен, 4-пентенилен, 4-метил-3-пентенилен, 1-гексенилен, 2-гексенилен, 3-гексенилен, 4-гексенилен, 5-гексенилен, 1-гептенилен, 2-гептенилен, 3-гептенилен, 4-гептенилен, 5-гептенилен, 6-гептенилен, 1-октенилен, 2-октенилен, 3-октенилен, 4-октенилен, 5-октенилен, 6-октенилен и 7-октенилен. Особенно предпочтительным является алкенилен, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, более предпочтительным является алкенилен, имеющий 4 атома углерода.

Примеры "гетероциклической группы" включают следующие группы (1) и (2).

(1) Примеры гетероциклической группы включают группу 5- или 6-членного ароматического кольца, имеющего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, или такого кольца, конденсированного с кольцом бензола, и атомы азота и серы могут образовывать оксид, когда атомом кольца является атом азота или атом серы. Примеры включают 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-индолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 3-бензофуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-бензотиенил, 1,3-оксазол-2-ил, 4-изоксазолил, 2-тиазолил, 5-тиазолил, 2-бензотиазолил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 2-бензимидазолил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2Н-тетразол-5-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-пиразолил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 2-пиразинил и 1,3,5-триазин-2-ил.

(2) Примеры гетероциклической группы включают группу 4-8-членного насыщенного кольца, которое, необязательно, имеет от 1 до 4 одинаковых или разных атомов азота, кислорода и серы, или такого кольца, конденсированного с кольцом бензола, и атомы азота и серы могут образовывать оксид, когда атомом кольца является атом азота или атом серы. Примеры их включают пиперидино, пиперазинил, 3-метилпиперазин-1-ил, гомопиперазинил, морфолино, тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 2-тетрагидрофуранил.

Соединения по настоящему изобретению можно получить, например, способом, описанным ниже.

В следующем способе в случае, когда исходный продукт имеет заместитель, который может быть неподходящим для реакции (например, гидрокси, амино или карбокси), исходный продукт обычно используют в реакции, предварительно защитив защитной группой (например, метоксиметилом, 2-метоксиэтоксиметилом, бензилом, 4-метоксибензилом, трифенилметилом, 4,4'-диметокситритилом, ацетилом, трет-бутоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, фталоилом, тетрагидропиранилом или трет-бутилдиметилсилилом) известным способом. После завершения реакции защитную группу можно удалить известным способом, таким как каталитическое восстановление, обработка щелочью или обработка кислотой.

Способ 1 (Получение гетероциклического соединения (1а), где А представляет собой NR⁷, O или S в гетероциклическом соединении (1))

где А¹ представляет собой NR ⁷, O или S, L представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, мезилокси или тозилокси, и Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, D, E, G и Q имеют значения, указанные в общей формуле (1).

Гетероциклическое соединение (1а) можно получить взаимодействием соединения (4) с соединением (5). Данное взаимодействие обычно проводят с использованием избыточного соединения (5) или основания в отсутствие растворителя или в подходящем растворителе. Количество соединения (5) составляет от 1 до 20 молей, предпочтительно, от 1 до 10 молей, на моль соединения (4). Примеры основания включают органический амин (например, пиридин, триэтиламин, триэтаноламин, N-метилдиэтаноламин, N,N-диизопропилэтаноламин или триизопропаноламин), гидрид металла (например, гидрид натрия) и неорганическое основание (например, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия или гидроксид калия). Растворитель конкретно не ограничивается, если он не принимает участия в реакции, и примеры его включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; углеводороды, такие как бензол и толуол, и смеси таких растворителей. Температура реакции варьирует в зависимости от используемого типа исходного материала и основания и температуры реакции, но обычно она составляет от 0°С до 300°С. Время реакции варьирует в зависимости от типа используемого исходного материала и температуры реакции, но предпочтительно оно составляет от 30 минут до 100 часов.

Способ 2 (Отдельное получение гетероциклического соединения (1а))

где А¹ и L имеют значения, указанные выше, и Y, Z, R¹, R², R³, R ⁴, D, E, G и Q имеют значения, указанные в общей формуле (1).

Гетероциклическое соединение (1а) можно получить взаимодействием соединения (6) (включающего также таутомер) с соединением (7). Данное взаимодействие проводят в органическом растворителе (например, простых эфирах, таких как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; амидах, таких как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; нитрилах, таких как ацетонитрил и пропионитрил; углеводороды, такие как бензол и толуол, и смеси таких растворителей) в присутствии основания. Используемое основание является таким же, как основание, описанное в способе 1. Количество соединения (7) составляет от 1 до 10 молей, предпочтительно, от 1 до 2 молей, на моль соединения (6). Температура реакции варьирует в зависимости от типа используемого исходного материала и основания, но обычно она составляет от 0 до 150°С. Время реакции варьирует в зависимости от типа используемого исходного материала и основания и температуры реакции, но предпочтительно оно составляет от 30 минут до 24 часов.

Способ 3 (Получение гетероциклического соединения (1b), где А представляет собой NR⁷, O или S, и G представляет собой О в гетероциклическом соединении (1))

где А¹ и L имеют значения, указанные выше, и Y, Z, R¹, R², R³, R ⁴, D, E и Q имеют значения, указанные в общей формуле (1).

Стадия 1

Соединение (9) можно получить взаимодействием соединения (4) с соединением (8). Это взаимодействие можно проводить таким же образом, как в способе 1.

Стадия 2

Гетероциклическое соединение (1b) можно получить взаимодействием соединения (9) с соединением (10). Данное взаимодействие можно проводить по известному способу, например, способу B.P. Czech et al. (Tetrahedron, 41, 5439 (1985)), способу А. Takahashi et al. (J. Org. Chem., 53, 1227 (1988)) или способу N.A. Meanwell et al. (J. Med. Chem., 35, 3498 (1992)).

Способ 4 (Отдельное получение гетероциклического соединения (1b), где А представляет собой NR⁷, O или S, и G представляет собой О в гетероциклическом соединении (1))

где А¹ и L имеют значения, указанные выше, и Y, Z, R¹, R², R³, R ⁴, D, E и Q имеют значения, указанные в общей формуле (1).

Стадия 1

Соединение (9) можно получить взаимодействием соединения (6) (включающего также таутомер) с соединением (11). Это взаимодействие можно проводить таким же образом, как в способе 2.

Стадия 2

Гетероциклическое соединение (1b) можно получить взаимодействием соединения (9) с соединением (10) таким же образом, как на стадии 2 способа 3.

Способ 5 (Получение гетероциклического соединения (1с), где Е представляет собой простую связь, и G представляет собой О или S в гетероциклическом соединении (1))

где G¹ представляет собой О или S, А и L имеют указанные выше значения, и Y, Z, R¹, R ², R³, R⁴, D и Q имеют значения, указанные в общей формуле (1).

Гетероциклическое соединение (1с) можно получить взаимодействием соединения (12) с соединением (13). Данную реакцию проводят с использованием основания в отсутствие растворителя или в подходящем растворителе. Используемое основание является таким же, как основание, описанное в способе 1. Используемый растворитель конкретно не ограничивается, если он не принимает участия в реакции, и примеры его включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; углеводороды, такие как бензол и толуол; вода и смеси таких растворителей. При использовании добавок, например, катализаторов переноса фаз, таких как бромид гексадецилтрибутилфосфония, и йодидов, таких как йодид натрия, реакция иногда протекает легко. Температура реакции варьирует в зависимости от вида используемого исходного материала, но обычно она составляет от 0°С до 100°С. Время реакции варьирует в зависимости от вида используемого исходного материала и температуры реакции, но, предпочтительно, оно составляет от 30 минут до 24 часов.

Способ 6 (Получение гетероциклического соединения (1е), где G представляет собой SO, или гетероциклического соединения (1f), где G представляет собой SO₂ в гетероциклическом соединении (1))

где А, Y, Z, R¹, R², R ³, R⁴, D, Е и Q имеют значения, указанные в общей формуле (1).

Гетероциклическое соединение (1е) можно получить окислением гетероциклического соединения (1d) [соединение, в котором G представляет собой S в гетероциклическом соединении (1)], полученного любым способом, описанным выше или ниже. Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе (растворитель конкретно не ограничивают, если он не принимает участия в реакции, и примеры его включают амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; спирты, такие как метанол и этанол; органические кислоты, такие как уксусная кислота и трифторуксусная кислота; вода и смеси таких растворителей) при температуре от -20 до 100°С в присутствии окисляющего агента (например, пероксида водорода, перуксусной кислоты, метаперйодата, м-хлорпероксибензойной кислоты, галогена или N-хлорсукцинимида). Время реакции варьирует в зависимости от типа используемого исходного продукта и окисляющего агента и температуры реакции, но предпочтительно, оно составляет от 30 минут до 24 часов. Количество окисляющего агента, предпочтительно, составляет от 1 до 10 молей на моль гетероциклического соединения (1d).

Гетероциклическое соединение (1f) можно получить окислением гетероциклического соединения (1d) или гетероциклического соединения (1е). Данную реакцию можно проводить в таком же растворителе, как описано выше, в присутствии окисляющего агента. Примеры окисляющего агента включают пероксид водорода, перуксусную кислоту, пероксисульфат калия, перманганаты и перборат натрия. Температура реакции и время реакции являются такими же, как температура и время реакции, описанные выше.

В случае, когда в качестве продукта получают смесь гетероциклического соединения (1е) и гетероциклического соединения (1f), гетероциклическое соединение (1е) и гетероциклическое соединение (1f) можно, соответственно, выделить из смеси и очистить общепринятыми способами разделения и очистки, например, экстракцией, концентрированием, нейтрализацией, фильтрованием, перекристаллизацией, колоночной хроматографией или тонкослойной хроматографией.

Способ 7 (Получение гетероциклического соединения (1h), где А представляет собой SO, или гетероциклического соединения (1i), где А представляет собой SO₂ в гетероциклическом соединении (1))

где Y, Z, R¹, R², R ³, R⁴, D, Е, G и Q имеют значения, указанные в общей формуле (1).

Гетероциклическое соединение (1h) можно получить окислением гетероциклического соединения (1g) [соединение, где A представляет собой S в гетероциклическом соединении (1)], полученного любым способом, описанным выше. Данную реакцию можно проводить таким же способом, как при получении гетероциклического соединения (1е) из гетероциклического соединения (1d) в способе 6.

Гетероциклическое соединение (1i) можно получить окислением гетероциклического соединения (1g) или гетероциклического соединения (1h). Данную реакцию можно проводить таким же способом, как при получении гетероциклического соединения (1f) из гетероциклического соединения (1d) или гетероциклического соединения (1е) в способе 6.

В случае, когда в качестве продукта получают смесь гетероциклического соединения (1h) и гетероциклического соединения (1i), гетероциклическое соединение (1h) и гетероциклическое соединение (1i) можно соответственно выделить из смеси и очистить общепринятыми способами разделения и очистки, например, экстракцией, концентрированием, нейтрализацией, фильтрованием, перекристаллизацией, колоночной хроматографией или тонкослойной хроматографией.

Способ 8 (Получение гетероциклического соединения (1j), где А представляет собой этилен в гетероциклическом соединении (1)).

где L¹ представляет собой галоген, М представляет собой -СН=СН- или -С С- и Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, D, Е, G и Q имеют значения, указанные в общей формуле (1).

Стадия 1

Соединение (16) можно получить взаимодействием соединения (14) с соединением (15). Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе при температуре от 20 до 150°С в присутствии катализатора. В качестве растворителя здесь можно использовать, например, полярные растворители, такие как ацетонитрил и N,N-диметилформамид; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; основные растворители, такие как триэтиламин и пиперидин, и смеси таких растворителей. В качестве катализатора здесь могут быть использованы, например, палладиевые катализаторы, такие как дихлор(трифенилфосфин)палладий и тетракис(трифенилфосфин)палладий, и галогениды металлов, такие как йодид меди и бромид меди. Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, катализатора и температуры реакции, но обычно оно составляет от 30 минут до 48 часов. Количество соединения (15) составляет от 1 до 10 молей, предпочтительно, от 1 до 3 молей, на моль соединения (14).

С использованием соединения (14) и алкинилолова, алкенилолова, алкинилцинка или алкенилцинка соединение (16) можно получить известным способом. Примеры такого способа включают способ Y. Akita et al. (Chem. Pharm. Bull., 34, 1447 (1986), Heterocycles, 23, 2327 (1985)).

Стадия 2

Гетероциклическое соединение (1j) может быть получено каталитическим восстановлением соединения (16). Соединение (1j) может быть получено взаимодействием с водородом при нормальном давлении или заданном давлении при температуре от 20 до 50°С в подходящем растворителе в присутствии катализатора. Примеры катализатора, который можно использовать, включают платиновый катализатор и палладиевый катализатор. Массовое отношение катализатора к соединению (16), предпочтительно, составляет приблизительно от 10 до 50%. Растворитель конкретно не ограничивают, если он не принимает участия в реакции, и примеры его включают воду, метанол, этанол, пропанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, уксусную кислоту и смеси таких растворителей.

В альтернативном случае, гетероциклическое соединение (1j) может быть получено непосредственно из соединения (14) по способу T. Watanabe et al. (Heterocycles, 29, 123 (1989)).

Способ 9 (Получение гетероциклического соединения (1k), где А представляет собой этилен и G представляет собой О в гетероциклическом соединении (1))

где L¹ представляет собой галоген, М представляет собой -СН=СН- или -С С- и Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, D, Е, G и Q имеют значения, указанные в общей формуле (1)

Стадия 1

Соединение (18) можно получить взаимодействием соединения (14) с соединением (17). Данную реакцию можно проводить таким же способом, как в стадии 1 способа 8.

Стадия 2

Соединение (19) можно получить каталитическим восстановлением соединения (18). Данную реакцию можно проводить таким же образом, как на стадии 2 способа 8.

Стадия 3

Гетероциклическое соединение (1k) можно получить взаимодействием соединения (19) с соединением (10). Данную реакцию можно проводить таким же образом, как на стадии 2 способа 3.

Способ 10 (Получение гетероциклического соединения (1n), где Q представляет собой карбокси в гетероциклическом соединении (1))

где R¹³ представляет собой алкил и А, Y, Z, R¹, R², R³, R ⁴, D, Е и G имеют значения, указанные в общей формуле (1)

Гетероциклическое соединение (1n) можно получить гидролизом гетероциклического соединения (1m), полученного способом, описанным выше. Данную реакцию проводят в подходящем растворителе в присутствии кислоты или основания. Примеры используемой кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота, и примеры используемого основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Примеры используемого растворителя включают спирты, такие как метанол и этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; воду и смеси таких растворителей. Температура реакции варьирует в зависимости от исходного материала и катализатора, но обычно она составляет от -10 до 100°С. Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, катализатора и температуры реакции, но обычно оно составляет от 30 минут до 5 часов.

Способ 11 (Получение гетероциклического соединения (1р), где Q представляет собой карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или группу, представленную формулой (22) в гетероциклическом соединении (1))

где R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилоксисульфонил или необязательно замещенный гетероциклический сульфонил и А, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ , D, Е и G имеют значения, указанные в общей формуле (1).

Гетероциклическое соединение (1р) можно получить взаимодействием гетероциклического соединения (1n) или его реакционноспособного производного с соединением (20). Примеры реакционноспособного производного гетероциклического соединения (1n) включают реакционноспособные производные, используемые обычно при амидировании, например, галогенангидрид кислоты (хлорангидрид кислоты или бромангидрид кислоты), смешанный ангидрид кислот, имидазолид и активный амид. При использовании карбоновой кислоты гетероциклического соединения (1n) реакцию проводят при температуре от -20 до 100°С с использованием конденсирующих агентов (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дициклогексилкарбодиимида, диэтилцианофосфоната и дифенилфосфорилазида) в присутствии или в отсутствие основания (например, органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен). Используемый растворитель конкретно не ограничивается, если он не принимает участия в реакции, и примеры его включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; углеводороды, такие как бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, и смеси таких растворителей. В данном случае можно также использовать добавки (например, 1-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид). Время реакции варьируют в зависимости от типа конденсирующего агента и температуры реакции, но, предпочтительно, она составляет от 30 минут до 24 часов. Количество соединения (20) и конденсирующего агента, предпочтительно, составляет от 1 до 3 молей на моль гетероциклического соединения (1n). При использовании галогенангидрида кислоты в качестве реакционноспособного производного гетероциклического соединения (1n), реакцию проводят при температуре от -20 до 100°С с использованием такого же основания и растворителя, как основания и растворители, описанные выше. Время реакции варьирует в зависимости от типа галогенангидрида кислоты и температуры реакции, но, предпочтительно, оно составляет от 30 минут до 24 часов. Количество соединения (20), предпочтительно, составляет от 1 до 3 молей на моль галогенангидрида кислоты.

Способ 12 (Получение гетероциклического соединения (1r), где Q представляет собой CONHSO₃H в гетероциклическом соединении (1))

Стадия 1

Соединение (1q) можно получить взаимодействием соединения (1n) или его реакционноспособного производного с аммиаком. Реакцию можно проводить таким же образом, как в способе 11.

Стадия 2

Соединение (1r) можно получить с использованием соединения (1q), полученного на стадии 1, по известному способу (Tetrahedron, 39, 2577 (1983), Tetrahedron, 56, 5667 (2000), J. Org. Chem., 50, 3462 (1985), J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 649 (1988)), например, растворением 2-пиколина в галогенированном растворителе, добавлением хлорсульфоновой кислоты и добавлением соединения (1q). Температура реакции и время реакции варьируют в зависимости от исходного материала, но реакцию, предпочтительно, проводят при температуре от -50 до 100°С в течение времени от 30 минут до 5 часов.

Соединения от (4) до (20), используемые в качестве исходного продукта в указанных реакциях, являются известными соединениями или их можно получить по известному способу или способом, описанным в ссылочных примерах.

Соединения по настоящему изобретению можно выделить из вышеуказанной реакционной смеси и очистить общепринятыми способами выделения и очистки, например, экстракцией, концентрированием, нейтрализацией, фильтрованием, перекристаллизацией, колоночной хроматографией или тонкослойной хроматографией.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства в форме свободного основания или кислоты, но можно также использовать после образования фармацевтически приемлемой соли известным способом. В случае, когда соединения по настоящему изобретению являются основными, примеры «соли» включают соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, фтористоводородная кислота, и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота.

В случае, когда соединения по настоящему изобретению являются кислотными, примеры «соли» включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, и соли щелочноземельных металлов, таких как соль кальция.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров (Z-форма и Е-форма) и указанные изомеры и их смеси также включены в настоящее изобретение.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде соединений, имеющих асимметричный углерод, и указанные оптические изомеры и их рацемические формы также включены в настоящее изобретение. Оптический изомер можно получить из рацемической формы, полученной, как описано выше, разделением на оптические изомеры при помощи оптически активной кислоты (например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты или 10-камфорсульфоновой кислоты) с использованием основности рацемической формы или с использованием предварительно полученного оптически активного соединения в качестве исходного продукта.

Соединения по настоящему изобретению являются превосходными агонистами рецептора PGI₂ и обнаруживают ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, сосудорасширяющее действие, бронхолитическое действие, ингибирующее действие на осаждение липидов и ингибирующее действие на активацию лейкоцитов, как показано в представленных ниже примерах испытаний, и характеризуются также низкой токсичностью. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в качестве профилактического или терапевтического агента для лечения преходящего нарушения мозгового кровообращения (TIA), диабетической невропатии, диабетической гангрены, заболевания периферических сосудов (например, облитерирующего артериосклероза, перемежающейся хромоты, периферической артериальной эмболии, заболевания, ассоциированного с вибрацией, и болезни Рейно), системной красной волчанки, реокклюзии или рестеноза после чрезкожной внутрипросветной коронарной ангиопластики (РТСА), артериосклероза, тромбоза (например, острого церебрального тромбоза), диабетической нефропатии, гипертензии, легочной гипертензии, ишемических заболеваний (например, церебрального инфаркта и инфаркта миокарда), стенокардии (например, стабильной стенокардии и нестабильной стенокардии), гломерулонефрита, диабетической нефропатии, аллергии, бронхиальной астмы, язвы, пролежня, рестеноза после вмешательства в коронарную артерию, такого как атерэктомия и постоянное пребывание стента, и тромбоцитопении, вызванной диализом. Соединения по настоящему изобретению также могут использоваться в качестве агента для ускорения генной терапии или терапии, связанной с развитием кровеносных сосудов, такой как трансплантация аутогенных клеток костного мозга.

Когда соединения по настоящему изобретению используют в виде лекарственного средства, их можно вводить млекопитающему, в том числе человеку, самостоятельно или в смеси с фармацевтически приемлемым, нетоксичным инертным носителем, например, в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение в колличестве 0,1% до 99,5%, предпочтительно, от 0,5% до 90%.

В качестве носителя могут быть использованы один или несколько вспомогательных агентов для готовых препаративных форм, такие как твердый, полутвердый и жидкий разбавитель, наполнитель и другие вспомогательные агенты для лекарственных готовых препаративных форм. Желательно, чтобы фармацевтическую композицию вводили в виде стандартной лекарственной формы. Фармацевтическая композиция может быть введена в ткань или внутривенно, перорально, местно (подкожно), или ректально. Само собой разумеется, что используют лекарственную форму, подходящую для любого из способов введения, описанных выше. Предпочтительным является, например, пероральное введение.

Хотя желательно, чтобы дозу можно было регулировать в зависимости от состояний пациентов, включая возраст и массу тела, пути введения, природы и тяжести заболевания, а также суточной дозы, количество активного ингредиента для взрослого индивидуума обычно составляет от 0,01 мг до 1000 мг, предпочтительно, от 0,1 до 100 мг.

В некоторых случаях более низкая доза может быть достаточной или может требоваться более высокая доза. Обычно дозу дают однократно или несколько раз в виде дозы, разделенной на порции.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение далее описано более подробно со ссылкой на примеры получения в ссылочных примерах, примерах и примерах испытаний, но настоящее изобретение не ограничивается этим.

Ссылочный пример 1

4-(Изопропиламино)-1-бутанол

4-Амино-1-бутанол в количестве 100,40 г растворяют в смешанном растворителе из 108 мл ацетона и 160 мл этанола, и после добавления 2,1 г оксида платины (IV) гидрирование проводят под давлением от 2 до 3 атм в течение 48 часов. Катализатор удаляют фильтрованием реакционного раствора и фильтрованный продукт концентрируют, получая при этом 147,64 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Ссылочный пример 2

4-(Циклопентиламино)-1-бутанол

Таким же способом, как в ссылочном примере 1, за исключением того, что циклопентанон используют вместо ацетона, получают бледно-желтое маслянистое вещество.

Ссылочный пример 3

4-(Циклогексиламино)-1-бутанол

Таким же способом, как в ссылочном примере 1, за исключением того, что циклогексанон используют вместо ацетона, получают бесцветные кристаллы, имеющие точку плавления от 48 до 50°С.

Ссылочный пример 4

4-(Аминометил)-1-бутанол

Стадия 1

4-(Формиламино)-1-бутанол

4-Амино-1-бутанол в количестве 10 г растворяют в 100 мл этанола и добавляют 13,6 мл этилформиата. После нагревания смеси при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 13,29 г требуемого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 2

4-(Аминометил)-1-бутанол

Алюминийлитийгидрид в количестве 6,36 г суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляют раствор 13,29 г 4-(формиламино)-1-бутанола в 50 мл тетрагидрофурана со скоростью, которая делает возможным спокойное кипячение с обратным холодильником. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 1,5 часа реакционный раствор охлаждают льдом и по каплям добавляют, в указанном порядке, 6,3 мл воды, 6,3 мл водного 15% раствора гидроксида натрия и 18,9 мл воды с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и растворитель в фильтрате выпаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают при пониженном давлении, получая при этом 6,73 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Точка кипения: от 84 до 85°С/16 мм Hg.

Ссылочный пример 5

(±)-3-(2-Пирролидинил)-1-пропанол

Стадия 1

Метиловый эфир (±)-N-бензилоксикарбонил-2-пирролидинкарбоновой кислоты

К раствору 28,83 г (±)-N-бензилоксикарбонил-2-пирролидинкарбоновой кислоты в 180 мл N,N-диметилформамида добавляют 23,23 г гидрокарбоната калия и 10,8 мл метилйодида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов реакционный раствор разбавляют водой и затем экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. После того, как экстракт промывают водным 5% раствором гидросульфита натрия и водой и сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 26,52 г требуемого соединения в виде желтоватого маслянистого вещества.

Стадия 2

(±)-N-Бензилоксикарбонил-2-формилпирролидин

К раствору 12,00 г метилового эфира (±)-N-бензилоксикарбонил-2-пирролидинкарбоновой кислоты в 50 мл сухого дихлорметана в атмосфере аргона при -70°С или ниже по каплям добавляют 50 мл гидрида диизобутилалюминия (1 М раствор в толуоле) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. К реакционному раствору по каплям добавляют 230 мл 1 н. соляной кислоты и затем смесь нагревают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 4,72 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 3

Этиловый эфир (±)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)акриловой кислоты

60%-ный гидрид натрия в количестве 376 мг промывают гексаном для удаления маслянистого компонента и суспендируют в 10 мл безводного тетрагидрофурана и затем при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2,11 г диэтилэтоксикарбонилметанфосфоната в 2 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 10 минут по каплям в течение приблизительно 10 минут добавляют раствор 2,00 г (±)-N-бензилоксикарбонил-2-формилпирролидина в 5 мл безводного тетрагидрофурана с последующим перемешиванием в течение дополнительных 30 минут. Реакционный раствор выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром и сушат над сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 1,86 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 4

(±)-3-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропен-1-ол

К раствору 1,86 г этилового эфира (±)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)акриловой кислоты в 15 мл сухого дихлорметана в атмосфере аргона при -70°С или ниже по каплям добавляют 12,9 мл гидрида диизобутилалюминия (1 М раствор в толуоле) с последующим перемешиванием в течение одного часа. К реакционному раствору по каплям добавляют 60 мл 1 н. соляной кислоты и затем смесь нагревают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 0,75 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 5

(±)-3-(2-Пирролидинил)-1-пропанол

(±)-3-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропен-1-ол в количестве 0,73 г растворяют в 7 мл этанола и после добавления 200 мг 5% палладия на угле смесь нагревают до 35°С и гидрируют при атмосферном давлении в течение 8 часов. Катализатор удаляют фильтрованием реакционного раствора и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 0,34 г требуемого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Ссылочный пример 6

6-Хлор-2,3-дифенилпиридин

Стадия 1

1-Оксид 2,3-дифенилпиридина

2,3-Дифенилпиридин в количестве 1 г растворяют в хлороформе и добавляют 1,4 г 70% м-хлорпероксибензойной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. После промывания реакционного раствора водным 5% раствором карбоната калия и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 1,3 г сырых кристаллов. Сырые кристаллы промывают диизопропиловым эфиром, получая при этом 922 мг требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих температуру плавления от 167 до 170°С.

Стадия 2

6-Хлор-2,3-дифенилпиридин

К 922 мг 1-оксида 2,3-дифенилпиридина добавляют 3 мл оксихлорида фосфора с последующим перемешиванием при 100°С в течение 15 минут. Реакционный раствор выливают в охлажденную льдом воду, экстрагируют этилацетатом и затем промывают водным 5% раствором карбоната калия и насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 428 мг требуемого соединения в виде маслянистого вещества.

Ссылочный пример 7

(±)-1-(2-Пирролидинил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)бутан

Стадия 1

(±)-1-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)-1-бутен

В атмосфере аргона суспензию 6,76 г бромида 3-(2-тетрагидропиранилокси)пропилтрифенилфосфония в 30 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают льдом и по каплям добавляют 8,7 мл н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане). После перемешивания в течение 15 минут ледяную баню удаляют и смесь непрерывно перемешивают в течение одного часа. По каплям при комнатной температуре добавляют раствор 2,70 г (±)-N-бензилоксикарбонил-2-формилпирролидина, полученного в стадии 2 ссылочного примера 5, в 15 мл сухого тетрагидрофурана с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают льдом и добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и, после экстракции диэтиловым эфиром экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 3,40 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 2

(±)-1-(2-Пирролидинил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)бутан

(±)-1-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)-1-бутен в количестве 3,40 г растворяют в 30 мл этанола и добавляют 600 мг 5% палладия на угле. Смесь нагревают до температуры от 35°С до 40°С и гидрируют при нормальном давлении в течение 24 часов. Катализатор удаляют фильтрованием реакционного раствора и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 1,42 г смеси требуемого соединения и (±)-1-(2-пирролидинил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)-1-бутена в виде бледно-желтого маслянистого вещества. К раствору образовавшейся смеси в 14 мл метанола добавляют 200 мг 5% палладия на угле. Смесь гидрируют при 2 атм и температуре от 30°С до 40°С в течение 2 часов. Проводят последующую обработку и очистку, получая при этом 1,43 г требуемого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Ссылочный пример 8

3-(Метоксиметокси)-N-метилбензиламин

Стадия 1

3-(Метоксиметокси)бензальдегид

Раствор 100 г 3-гидроксибензальдегида и 214 мл N-этилдиизопропиламина в 800 мл дихлорметана охлаждают льдом и добавляют по каплям раствор 68,4 мл хлорметилметилового эфира в 200 мл дихлорметана. После перемешивания в течение одного часа ледяную баню убирают и смесь непрерывно перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционный раствор промывают по очереди водным 10% раствором гидроксида натрия и 10% лимонной кислотой и сушат над сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают при пониженном давлении, получая при этом 81,3 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Точка кипения: 125-127°С/10 мм Hg.

Стадия 2

3-(Метоксиметокси)-N-метилбензиламин

5% платину на угле суспендируют в 10 мл метанола и добавляют раствор 3,00 г 3-(метоксиметокси)бензальдегида в 10 мл метанола и 2,1 мл 40% метиламина (раствор в метаноле). После нагревания до 30°С при 2 атм в течение 22 часов добавляют водород. Катализатор удаляют фильтрованием реакционного раствора и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 2,51 г требуемого соединения в виде желтоватого маслянистого вещества.

Ссылочный пример 9

1-[3-(Бензилокси)фенил]-2-(метиламино)этан

Стадия 1

1-[3-(Бензилокси)фенил]-2-(формиламино)этан

К раствору 8,60 г 2-[3-(бензилокси)фенил]этиламина в 50 мл этанола добавляют 4,6 мл этилформата и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 4,81 г требуемого соединения в виде бледно-оранжевого маслянистого вещества.

Стадия 2

1-[3-(Бензилокси)фенил]-2-(метиламино)этан

Алюминийлитийгидрид в количестве 1,07 г суспендируют в 20 мл тетрагидрофурана и по каплям при комнатной температуре добавляют раствор 4,78 г 1-[3-(бензилокси)фенил]-2-(формиламино)этан в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают льдом и в указанном порядке по каплям добавляют 1 мл воды, 1 мл водного 15% раствора гидроксида натрия и 3 мл воды с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель в фильтрате выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 3,46 г требуемого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Ссылочный пример 10

1-Метиламино-4-(метоксиметокси)индан

Стадия 1

4-(Метоксиметокси)-1инданон

К раствору 4,12 г 4-гидрокси-1-инданона и 7,3 мл N-этилдиизопропиламина в 30 мл дихлорметана по каплям при перемешивании и при охлаждении льдом добавляют 2,3 мл хлорметилметилового эфира. Ледяную баню удаляют и смесь непрерывно перемешивают на протяжении ночи. Реакционный раствор разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой, водным 10% раствором лимонной кислоты и водным 5% раствором гидроксида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 4,23 г требуемого соединения в виде светло-оранжевых кристаллов, имеющих точку плавления от 51 до 54°С.

Стадия 2

1-Метиламино-4-(метоксиметокси)индан

К раствору 1,00 г 4-(метоксиметокси)-1-инданона в 10 мл этанола добавляют 2,8 мл 40% метиламина (раствор в метаноле) и 367 мг цианоборогидрида натрия. При перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляют 0,55 мл уксусной кислоты и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе, смешивают с водой и затем экстрагируют этилацетатом. После сушки над безводным сульфатом магния растворителе выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 0,61 г требуемого соединения в виде темно-зеленого маслянистого вещества.

Ссылочный пример 11

трет-Бутиловый эфир 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты

Стадия 1

4-(2-Тетрагидропиранилокси)-1-бутанол

К раствору 100,0 г 1,4-бутандиола и 20 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана в 80 мл дихлорметана и 140 мл тетрагидрофурана добавляют 1,8 г п-толуолсульфоната пиридиния. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют три раза диэтиловым эфиром после добавления насыщенного раствора соли. После промывания экстракта небольшим количеством воды и сушки над сульфатом магния растворитель выпаривают, получая при этом 35,98 г требуемого сырого продукта в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 2

трет-Бутиловый эфир 2-[4-(2-тетрагидропиранилокси)бутилокси]уксусной кислоты

4-(2-Тетрагидропиранилокси)-1-бутанол в количестве 35,98 г растворяют в 300 мл бензола и затем добавляют 33,95 г гидросульфата тетра-н-бутиламмония и 300 мл водного 40% раствора гидроксида калия. При энергичном перемешивании при охлаждении льдом по каплям добавляют 10,5 мл трет-бутилбромацетата, так чтобы внутренняя температура была в области от 5 до 10°С или ниже. После перемешивания в течение 45 минут ледяную баню убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор разбавляют водой и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 36,21 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 3

трет-Бутиловый эфир 2-(4-гидроксибутилокси)уксусной кислоты

К раствору 36,21 г трет-бутилового эфира 2-[4-(2-тетрагидропиранилокси)бутилокси]уксусной кислоты в 360 мл метанола добавляют 47,77 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный раствор нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 17,02 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 4

трет-Бутиловый эфир 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты

К раствору 17,02 г трет-бутилового эфира 2-(4-гидроксибутилокси)уксусной кислоты в 400 мл дихлорметана добавляют 24,04 г трифенилфосфина и 31,78 г тетрабромида углерода. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 16,95 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Ссылочный пример 12

5,6-Дифенил-2-(этиламино)пиразин

2-Хлор-5,6-дифенилпиразин в количестве 1,00 г добавляют к 18,7 мл 2 М этиламина в метаноле и смесь подвергают взаимодействию в герметизированной трубке при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения дополнительно добавляют 12 мл 2 М раствора этиламина в метаноле с последующим непрерывным перемешиванием в герметизированной трубке при 90°С в течение 17,5 часа и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 46 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 531 мг требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 121 до 123°С.

Ссылочный пример 13

2-Аллиламино-5,6-дифенилпиразин

К раствору 1,00 г 2-хлор-5,6-дифенилпиразина в 10 мл метанола добавляют 2,14 г аллиламина и смесь подвергают взаимодействию в герметизированной трубке при 80°С в течение 41 часов с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 54 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении реакционный раствор смешивают с водой, экстрагируют хлороформом, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 330 мг требуемого соединения в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 97 до 100°С.

Ссылочный пример 14

трет-Бутиловый эфир 2-[4-хлор-(Z)-2-бутен-1-илокси)]уксусной кислоты

Стадия 1

(Z)-4-(2-Тетрагидропиранилокси)-2-бутен-1-ол

1,4-Бутандиол в количестве 50 г растворяют в 200 мл тетрагидрофурана и добавляют 280 мг п-толуолсульфоната пиридиния и при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор, полученный растворением 10,27 г 3,4-дигидро-2Н-пирана в 50 мл тетрагидрофурана. После того, как температура возвращается к комнатной температуре, реакционный раствор перемешивают в течение 21 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром после добавления воды. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 7,05 г требуемого сырого продукта в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 2

трет-Бутиловый эфир 2-[4-(2-тетрагидропиранилокси)-(Z)-2-бутен-1-илокси)]уксусной кислоты

(Z)-4-(2-Тетрагидропиранилокси)-(Z)-2-бутен-1-ол в количестве 6,00 г растворяют в 10 мл бензола и добавляют 1,18 г гидросульфата тетра-н-бутиламмония и 10 мл водного 50% раствора гидроксида натрия и по каплям добавляют 6,75 мл трет-бутилбромацетата при перемешивании при охлаждении льдом. Спустя 10 минут температуру возвращают до комнатной температуры и реакционный раствор перемешивают в течение одного часа. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром после добавления ледяной воды. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 1,00 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 3

трет-Бутиловый эфир 2-[4-гидрокси-(Z)-2-бутен-1-илокси)]уксусной кислоты

К раствору 1,00 г трет-бутилового эфира 2-[4-(2-тетрагидропиранилокси)-(Z)-2-бутен-1-илокси)]уксусной кислоты в 30 мл метанола добавляют 88 мг п-толуолсульфоната пиридиния и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и реакционный раствор экстрагируют этилацетатом после добавления воды. После того, как экстракт сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 420 мг требуемого соединения в виде маслянистого вещества.

Стадия 4

трет-Бутиловый эфир 2-[4-хлор-(Z)-2-бутен-1-илокси)]уксусной кислоты

К раствору 420 мг трет-бутилового эфира 2-[4-гидрокси-(Z)-2-бутен-1-илокси]уксусной кислоты в 10 мл N,N-диметилформамида добавляют 1,00 г 2,4,6-коллидина и 350 мг хлорида лития. При перемешивании при охлаждении льдом по каплям добавляют 0,64 мл метансульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом после добавления охлажденной льдом воды и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 350 мг требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Ссылочный пример 15

Метиловый эфир 2-[4-хлор-(Е)-2-бутен-1-илокси]уксусной кислоты

Стадия 1

Метиловый эфир 2-[3-формил-(Е)-2-пропен-1-илокси]уксусной кислоты

К раствору 1,57 г метилового эфира 2-[4-гидрокси-(Z)-2-бутен-1-илокси]уксусной кислоты в 157 мл бензола добавляют 7,90 г целита и 4,87 г хлорхромата пиридиния с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 23 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и растворитель в фильтрате выпаривают при пониженном давлении. После растворения в этилацетате нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через целит, получая при этом 311 мг требуемого сырого продукта в виде коричневого маслянистого вещества.

Стадия 2

Метиловый эфир 2-[4-гидрокси-(Е)-2-бутен-1-илокси]уксусной кислоты

К раствору 311 мг метилового эфира 2-[3-формил-(Е)-2-пропен-1-илокси]уксусной кислоты в 10 мл метанола добавляют 149 мг борогидрида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4,5 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом после добавления ледяной воды. Экстракт промывают насыщенным раствором соли сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 187 мг требуемого сырого продукта в виде маслянистого вещества.

Стадия 3

Метиловый эфир 2-[4-хлор-(Е)-2-бутен-1-илокси)]уксусной кислоты

Таким же способом, как в стадии 4 ссылочного примера 14, за исключением того, что метиловый эфир 2-[4-гидрокси-(Е)-2-бутен-1-илокси)]уксусной кислоты используют вместо трет-бутилового эфира 2-[4-гидрокси-(Z)-2-бутен-1-илокси)]уксусной кислоты, получают требуемое бесцветное маслянистое вещество.

Ссылочный пример 16

1-Оксид 2,3-дифенил-5-(метиламино)пиразина

К 1,00 г 1-оксида 5-хлор-2,3-дифенилпиразина добавляют 20 мл 40% метиламина в метаноле и смесь подвергают взаимодействию в герметизированной трубке при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом после добавления воды. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Образовавшиеся сырые кристаллы промывают диизопропиловым эфиром, получая при этом 536 мг требуемого соединения в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 145 до 147°С.

Ссылочный пример 17

4,5-Дифенил-2-(метиламино)пиримидин

Стадия 1

3-(Диметиламино)-1,2-дифенил-2-пропен-1-он

Бензилфенилкетон в количестве 25,00 г смешивают с 92 мл диметилацеталя N,N-диметилформамида и затем смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа. Почти весь диметилацеталь N,N-диметилформамида выпаривают при пониженном давлении и осажденные кристаллы промывают диэтиловым эфиром. После сушки получают 31,40 г требуемого соединения в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 128 до 130°С.

Стадия 2

4,5-Дифенил-2-(метиламино)пиримидин

К 20 мл ксилола добавляют 10,00 г 3-(диметиламино)-1,2-дифенил-2-пропен-1-она, 6,90 г гидрохлорида 1-метилгуанидина и 8,70 г карбоната калия и затем смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 13 часов с использованием парциального конденсатора горячего орошения, снабженного отделителем воды Дина-Старка. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом после добавления воды, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Сырые кристаллы промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получая при этом 6,51 г требуемого соединения в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 136 до 138°С.

Ссылочный пример 18

4,5-Ди-п-толил-2-(метиламино)пиримидин

Стадия 1

N-Метокси-N-метил-п-толуамид

К раствору 10,00 г п-толуоилхлорида в 300 мл дихлорметана добавляют 6,94 г гидрохлорида N,O-диметилгидроксиамина. Реакционный раствор охлаждают льдом и по каплям добавляют 11,5 мл пиридина. После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, экстрагируют диэтиловым эфиром и затем промывают в указанной последовательности 10% хлористоводородной кислотой, водой и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 10,40 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 2

1,2-Ди-п-толилэтан-1-он

В атмосфере аргона раствор 10,40 г N-метокси-N-метил-п-толуамида в 100 мл тетрагидрофурана охлаждают льдом и по каплям добавляют 4-метилбензилмагнийхлорид (раствор, полученный растворением 10,60 г -хлор-п-ксилола и 1,94 г магния в 85 мл тетрагидрофурана). После перемешивания в течение одного часа медленно добавляют 100 мл 10% хлористоводородной кислоты. Реакционный раствор разбавляют водой, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырые кристаллы промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат при пониженном давлении, получая при этом 8,43 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 93 до 100°С.

Стадия 3

4,5-Ди-п-толил-2-(метиламино)пиримидин

Таким же способом, как в стадиях 1 и 2 ссылочного примера 17, за исключением того, что 1,2-ди-п-толилэтан-1-он используют вместо бензилфенилкетона, требуемое соединение получают в виде бледно-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 160 до 162°С.

Ссылочный пример 19

5-(Бензилокси)-2-(хлорметил)-3,4-дигидронафталин

Стадия 1

5-(Бензилокси)-1-тетралон

К раствору 4,86 г 5-гидрокси-1-тетралона в 50 мл ацетонитрила добавляют 5,13 г бензилбромида и 6,22 г карбоната калия и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 6,62 г требуемого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 2

5-(Бензилокси)-2-(метоксикарбонил)-1-тетралон

В атмосфере аргона 2,09 г 60% гидрида натрия суспендируют в 30 мл безводного диоксана и добавляют 11,51 г диметилкарбоната. При перемешивании с нагреванием на масляной бане при температуре от 80 до 85°С по каплям на протяжении приблизительно одного часа добавляют 6,58 г 5-(бензилокси)-1-тетралона в 15 мл диоксана. После перемешивания в течение одного часа реакционный раствор охлаждают льдом и по каплям добавляют 52 мл водного 1 н. раствора уксусной кислоты. Реакционный раствор разбавляют водой, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 7,95 г требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Стадия 3

5-(Бензилокси)-1-гидрокси-2-(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин

Раствор 7,95 г 5-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)-1-тетралона в 80 мл метанола охлаждают льдом и в виде пяти порций добавляют 0,97 г борогидрида натрия. После перемешивания в течение 30 минут ледяную баню удаляют и смесь дополнительно перемешивают в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляют охлажденной льдом водой, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 5,96 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 4

5-(Бензилокси)-2-(метоксикарбонил)-3,4-дигидронафталин

К раствору 5,96 г 5-(бензилокси)-1-гидрокси-2-(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в 23 мл безводного пиридина добавляют 4,37 г п-толуолсульфонилхлорида. После перемешивания с нагреванием при 70°С в течение 3 часов дополнительно добавляют 0,72 г п-толуолсульфонилхлорида с последующим перемешиванием в течение 1,5 часа. Реакционный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром после добавления охлажденной льдом воды. Экстракт промывают в указанной последовательности водой, 10% хлористоводородной кислотой, водой и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 2,79 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 64 до 67°С.

Стадия 5

5-(Бензилокси)-2-(гидроксиметил)-3,4-дигидронафталин

В атмосфере аргона к раствору 2,79 г 5-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)-3,4-дигидронафталина в 30 мл сухого дихлорметана добавляют по каплям 24 мл (1 М раствор в толуоле) гидрида диизобутилалюминия при -70°С или ниже с последующим перемешиванием в течение 20 минут. К реакционному раствору по каплям добавляют 26 мл водного 10% раствора гидроксида натрия и после нагревания при комнатной температуре смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 2,25 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 59 до 61°С.

Стадия 6

5-(Бензилокси)-2-(хлорметил)-3,4-дигидронафталин

В атмосфере аргона к раствору 1,82 г 5-(бензилокси)-2-(гидроксиметил)-3,4-дигидронафталина и 0,55 г 4-(диметиламино)пиридина в 30 мл дихлорметана добавляют 1,43 г п-толуолсульфонилхлорида. После добавления по каплям 1,2 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционный раствор выливают в охлажденную льдом воду и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают в указанной последовательности 5% хлористоводородной кислотой, водой и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 1,06 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Ссылочный пример 20

1-Бром-4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутан

Раствор 1,50 г 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола и 1,18 г трифенилфосфина в 20 мл дихлорметана охлаждают льдом и добавляют 1,49 г тетрабромида углерода. После перемешивания в течение одного часа растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 1,18 г требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества.

Ссылочный пример 21

5,6-Бис-(4-метоксифенил)-2-хлорпиразин

Таким же способом, как при получении 2-хлор-5,6-дифенилпиразина, описанным в документе (J. Am. Chem. Soc., 74, 1580 (1952)), получают требуемое соединение. Точка плавления: от 126 до 127°С.

Таким же способом, как в ссылочном примере 21, получают следующие соединения:

5,6-бис-(4-фторфенил)2-хлорпиразин (точка плавления: от 91 до 92°С),

2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразин (точка плавления: от 112 до 117°С).

Ссылочный пример 22

Изопропилсульфонамид

При перемешивании при охлаждении льдом к раствору насыщенного аммония в 40 мл безводного тетрагидрофурана медленно, по каплям добавляют 1,126 мл изопропилсульфонилхлорида. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 3 часов нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К образовавшемуся маслянистому веществу добавляют диэтиловый эфир и осажденные кристаллы собирают фильтрованием и затем сушат при пониженном давлении, получая при этом 0,71 г требуемого соединения в виде желтоватых кристаллов, имеющих точку плавления от 56 до 59°С.

Ссылочный пример 23

4-Метоксибензолсульфонамид

Таким же способом, как в ссылочном примере 22, за исключением того, что 4-метоксибензолсульфонилхлорид используют вместо изопропилсульфонилхлорида, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 110 до 112°С

Ссылочный пример 24

4-Фторбензолсульфонамид

Таким же способом, как в ссылочном примере 22, за исключением того, что 4-фторбензолсульфонилхлорид используют вместо изопропилсульфонилхлорида, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 123 до 125°С

Ссылочный пример 25

2-Тиофенсульфонамид

Таким же способом, как в ссылочном примере 22, за исключением того, что 2-тиофенсульфонилхлорид используют вместо изопропилсульфонилхлорида, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 144 до 145,5°С

Ссылочный пример 26

Морфолин-4-илсульфонамид

Смешивают 5,00 г сульфамида, 4,09 г морфолина и 5 мл 1,2-дихлорэтана и смесь нагревают с перемешиванием на масляной бане при 120°С в течение 11 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры и кристаллы промывают диэтиловым эфиром, промывают метанолом и затем сушат при пониженном давлении, получая при этом 5,98 г требуемого соединения в виде коричневатых кристаллов, имеющих точку плавления от 158 до 161°С.

Ссылочный пример 27

Пирролидин-1-илсульфонамид

Таким же способом, как в ссылочном примере 26, за исключением того, что пирролидин используют вместо морфолина, требуемое соединение получают в виде коричневатых кристаллов, имеющих точку плавления от 94 до 97°С

Ссылочный пример 28

Фениловый эфир сульфаминовой кислоты

К раствору 4,98 г фенола в 9 мл толуола по каплям добавляют 7,49 г хлорсульфонилизоцианата в 5 мл толуола при внутренней температуре 45°С или ниже. После завершения добавления по каплям смесь нагревают на масляной бане при 110°С и непрерывно перемешивают в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждают льдом и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и затем фильтрат нагревают на масляной бане при 40°С. При энергичном перемешивании медленно по каплям добавляют 1,2 мл воды. Реакционный раствор охлаждают льдом и осажденные кристаллы собирают фильтрованием, промывают толуолом и затем сушат при пониженном давлении, получая при этом 6,46 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 78 до 80°С.

Пример 1

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Стадия 1

4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанол

Смешивают 30 г 2-хлор-5,6-дифенилпиразина и 131,22 г 4-(изопропиламино)-1-бутанола и смесь затем нагревают при перемешивании при 190°С в течение 10 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе, выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 22,96 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих температуру плавления от 102 до 103°С.

Стадия 2

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты

4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанол в количестве 22,84 г растворяют в 160 мл бензола и добавляют 10,73 г гидросульфата тетра-н-бутиламмония и 160 мл 40% водного раствора гидроксида калия. При энергичном перемешивании при охлаждении льдом по каплям добавляют 10,73 г трет-бутилбромацетата, так чтобы регулировать внутреннюю температуру в диапазоне от 5 до 10°С. После перемешивания в течение 45 минут ледяную баню убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор разбавляют водой и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 21,70 г требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,27 (6Н, д), 1,48 (9Н, с), 1,55-1,90 (4Н, м), 3,45 (2Н, т), 3,58 (2Н, т), 3,95 (2Н, с), 4,82 (1Н, квинтет), 7,17-7,50 (10Н, м), 8,00 (1Н, с)

Пример 2

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-циклопентиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 4-(циклопентиламино)-1-бутанол используют вместо 4-(изопропиламино)-1-бутанола, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,48 (9Н, с), 1,63-1,79 (10Н, м), 1,98-2,00 (2Н, м), 3,48 (2Н, т), 3,57 (2Н, т), 3,95 (2Н, с), 4,66-4,76 (1Н, м), 7,20-7,48 (10Н, м), 8,02 (1Н, с)

Пример 3

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-циклогексиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 4-(циклогексиламино)-1-бутанол используют вместо 4-(изопропиламино)-1-бутанола, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,16-1,90 (14Н, м), 1,48 (9Н, с), 3,48 (2Н, т), 3,57 (2Н, т), 3,95 (2Н, с), 4,25-4,35 (1Н, м), 7,21-7,49 (10Н, м), 7,99 (1Н, с)

Пример 4

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-дифенилпиразина, требуемое соединение получают в виде желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,24-1,29 (6Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,68-1,75 (4Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,33 (3Н, с), 3,42 (2Н, т), 3,57 (2Н, т), 3,95 (2Н, с), 4,79 (1Н, квинтет), 7,03-7,09 (4Н, м), 7,24-7,29 (2Н, м), 7,34-7,38 (2Н, м), 7,96 (1Н, с)

Пример 5

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиридин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенилпиридин используют вместо 2-хлор-5,6-дифенилпиразина и 4-(метиламино)-1-бутанол используют вместо 4-(изопропиламино)-1-бутанола, при условии, что температуру реакции стадии 1 регулируют в диапазоне от 100 до 150°С, требуемое соединение получают в виде светло-коричневого маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,47 (9Н, с), 1,60-1,80 (4Н, м), 3,12 (3Н, с), 3,56 (2Н, т), 3,66 (2Н, т), 3,92 (2Н, с), 6,52 (1Н, дд), 7,10-7,53 (11H, м)

Пример 6

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(3-хлор-5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 2,3-дихлор-5,6-дифенилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-дифенилпиразина, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,20-1,30 (6Н, м), 1,40-1,50 (9Н, м), 1,50-1,80 (4Н, м), 3,41-3,51 (4Н, м), 3,89 (2Н, с), 4,37 (1Н, квинтет), 7,20-7,50 (10Н, м)

Пример 7

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 3-хлор-5,6-ди-п-толил-1,2,4-триазин используют вместо 2-хлор-5,6-дифенилпиразина, при условии, что температуру реакции стадии 1 регулируют при 80°С и время реакции регулируют до 40 минут, требуемое соединение получают в виде желтовато-коричневого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,31 (6Н, д), 1,48 (9Н, с), 1,60-1,90 (4Н, м), 2,35 (6Н, с), 3,50-3,70 (4Н, м), 3,95 (2Н, с), 5,10 (1Н, м), 7,11 (4Н, д), 7,40 (4Н, ддд)

Пример 8

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 3-хлор-5,6-дифенил-1,2,4-триазин используют вместо 2-хлор-5,6-дифенилпиразина, при условии, что температуру реакции стадии 1 регулируют до 80°С и время реакции регулируют до 30 минут, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,32 (6Н, д), 1,47 (9Н, с), 1,60-1,90 (4Н, м), 3,50-3,70 (4Н, м), 3,95 (2Н, с), 5,11 (1Н, м), 7,25-7,55 (10Н, м)

Пример 9

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Стадия 1

4-[N-(5,6-Ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-1-бутанол

К раствору 3,00 г 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина и 1,57 г 4-(метиламино)-1-бутанола в 15 мл N,N-диметилформамида добавляют 2,26 г карбоната калия. После нагревания с перемешиванием при 100°С в течение 26 часов реакционный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром после добавления ледяной воды. Экстракт промывают в указанной последовательности водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и образовавшиеся кристаллы промывают диизопропиловым эфиром, получая при этом 2,76 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 94 до 96°С.

Стадия 2

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в стадии 2 примера 1, за исключением того, что используют 4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-1-бутанол, полученный в стадии 1, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,47 (9Н, с), 1,59-1,90 (4Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,33 (3Н, с), 3,16 (3Н, с), 3,55 (2Н, т), 3,66 (2Н, т), 3,93 (2Н, с), 7,00-7,10 (4Н, м), 7,20-7,40 (4Н, м), 7,99 (1Н, с)

Пример 10

трет-Бутиловый эфир 2-[4-{N-[5,6-бис-(4-метоксифенил)пиразин-2-ил]-N-метиламино}бутилокси]уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 9, за исключением того, что 5,6-бис-(4-метоксифенил)-2-хлорпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl₃) : 1,47 (9Н, с), 1,60-1,85 (4Н, м), 3,16 (3Н, с), 3,56 (2Н, т), 3,66 (2Н, т), 3,80 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,94 (2Н, с), 6,75-6,85 (4Н, м), 7,26-7,46 (4Н, м), 7,96 (1Н, с),

Пример 11

трет-Бутиловый эфир 2-[4-{N-[5,6-бис-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]-N-метиламино}бутилокси]уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 9, за исключением того, что 5,6-бис-(4-фторфенил)-2-хлорпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl₃) : 1,47 (9Н, с), 1,61-1,90 (4Н, м), 3,17 (3Н, с), 3,56 (2Н, т), 3,67 (2Н, т), 3,93 (2Н, с), 6,91-7,03 (4Н, м), 7,26-7,45 (4Н, м), 8,01 (1Н, с)

Пример 12

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенил-3-метилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 9, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенил-3-метилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 48 до 51°С.

Пример 13

трет-Бутиловый эфир 2-{2-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]этокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 9, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина и 2-(пиперидин-4-ил)этанол используют вместо 4-(метиламино)-1-бутанола, требуемое соединение получают в виде желтоватых кристаллов, имеющих точку плавления от 104 до 106°С.

Пример 14

трет-Бутиловый эфир (±)-2-{3-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]пропилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 9, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина и (±)-3-(2-пирролидинил)-1-пропанол используют вместо 4-(метиламино)-1-бутанола, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,47 (9Н, с), 1,50-2,20 (8Н, м), 3,40-3,75 (4Н, м), 3,93 (2Н, с), 4,15-4,30 (1Н, м), 7,20-7,50 (10Н, м), 7,90 (1Н, с)

Пример 15

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 9, за исключением того, что 3-хлор-5,6-дифенил-1,2,4-триазин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина, при условии, что температуру реакции стадии 1 регулируют до комнатной температуры и время реакции регулируют до 3 часов, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,47 (9Н, с), 1,60-1,90 (4Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,57 (2Н, т), 3,86 (2Н, т), 3,94 (2Н, с), 7,25-7,55 (10Н, м)

Пример 16

трет-бутиловый эфир (±)-2-{4-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]бутилокси}уксусной кислоты

Стадия 1

(±)-1-[1-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]-4-(2-тетрагидропиранилокси)бутан

Таким же способом, как в стадии 1 примера 9, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина и (±)-1-(2-пирролидинил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)бутан используют вместо 4-(метиламино)-1-бутанола, требуемое соединение получают в виде желтоватых кристаллов, имеющих точку плавления от 94 до 96°С.

Стадия 2

(±)-4-[1-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]-1-бутанол

К раствору 1,25 г (±)-1-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]-4-(2-тетрагидропиранилокси)бутана в 13 мл метанола добавляют 0,52 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор подщелачивают добавлением водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 1,10 г требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Стадия 3

трет-Бутиловый эфир (±)-2-{4-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в стадии 2 примера 1, за исключением того, что используют (±)-4-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]-1-бутанол, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,30-2,20 (10Н, м), 1,47 (9Н, с), 3,42-3,75 (4Н, м), 3,92 (2Н, с), 4,08-4,20 (1Н, м), 7,20-7,50 (10Н, м), 7,89 (1Н, с)

Пример 17

трет-Бутиловый эфир (±)-2-{2-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пиперидин-3-ил]этокси}уксусной кислоты

Стадия 1

(±)-3-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил]-1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пиперидин

Таким же способом, как в стадии 1 примера 9, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина и (±)-3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]пиперидин используют вместо 4-(метиламино)-1-бутанола, получают требуемое соединение.

Стадия 2

(±)-2-[1-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)пиперидин-3-ил]этанол

К раствору 1,20 г 3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пиперидина в 6 мл тетрагидрофурана добавляют 5,0 мл 1 М фторида тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 0,77 г требуемого соединения в виде светло-желтого аморфного вещества.

Стадия 3

трет-Бутиловый эфир (±)-2-{2-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пиперидин-3-ил]этокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в стадии 2 примера 1, за исключением того, что используют (±)-2-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пиперидин-3-ил]этанол, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,48 (9Н, с), 1,53-1,99 (7Н, м), 2,80 (1Н, дд), 3,05 (1Н, тд), 3,63 (2Н, т), 3,96 (2Н, с), 4,28-4,38 (2Н, м), 7,21-7,48 (10Н, м), 8,17 (1Н, с)

Пример 18

Метиловый эфир (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-1-гидроксиэтил}фенокси]уксусной кислоты

Стадия 1

(R)-3-{2-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-1-гидроксиэтил}фенол

Таким же способом, как в стадии 1 примера 9, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина и L-фенилэфрин используют вместо 4-(метиламино)-1-бутанола, требуемое соединение получают в виде светло-коричневого аморфного вещества.

Стадия 2

Метиловый эфир (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-1-гидроксиэтил}фенокси]уксусной кислоты

К раствору 0,66 г (R)-3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-1-гидроксиэтил}фенола и 0,28 г метилбромацетата в 10 мл ацетонитрила добавляют 2 мг йодида калия и 0,28 г карбоната калия и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 0,55 г требуемого соединения в виде светло-оранжевого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 3,04 (3Н, с), 3,75-4,01 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 4,63 (2Н, с), 5,02-5,17 (2Н, м), 6,79-6,85 (1Н, м), 7,00-7,05 (2Н, м), 7,20-7,50 (11Н, м), 8,10 (1Н, с)

Пример 19

Метиловый эфир 2-[3-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}фенокси]уксусной кислоты

Стадия 1

1-{[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}-3-(метоксиметокси)бензол

Таким же способом, как в стадии 1 примера 9, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина и 3-(метоксиметокси)-N-метилбензиламин используют вместо 4-(метиламино)-1-бутанол, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 109 до 111°С.

Стадия 2

3-{[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}фенол

К суспензии 0,91 г 1-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}-3-(метоксиметокси)бензола в 10 мл метанола добавляют 2 мл 18% раствора хлорида водорода в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов дополнительно добавляют 1 мл 18% раствора хлорида водорода в метаноле и смесь непрерывно перемешивают в течение одного часа. После выпаривания растворителя при пониженном давлении реакционный раствор нейтрализуют добавлением водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Сырые кристаллы промывают диэтиловым эфиром и затем сушат, получая при этом 0,66 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 156 до 157°С.

Стадия 3

Метиловый эфир 2-[3-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}фенокси]уксусной кислоты

Таким же способом, как в стадии 2 примера 18, за исключением того, что используют 3-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}фенол, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 132 до 134°С.

Пример 20

Метиловый эфир 2-[3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]этил}фенокси]уксусной кислоты

Стадия 1

1-(Бензилокси)-3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]этил}бензол

Таким же способом, как в стадии 1 примера 9, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина и 1-[3-(бензилокси)фенил]-2-(метиламино)этан используют вместо 4-(метиламино)-1-бутанола, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 78 до 78,5°С.

Стадия 2

3-{2-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]этил}фенол

К 1,17 г 1-(бензилокси)-3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]этил}бензола добавляют 12 мл этанола и 6 мл хлористоводородной кислоты с последующим нагреванием с перемешиванием при 80°С в течение 17 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры, нейтрализуют водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырые кристаллы промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат, получая при этом 0,87 г требуемого соединения в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 158 до 161°С.

Стадия 3

Метиловый эфир 2-[3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]этил}фенокси]уксусной кислоты

Таким же способом, как в стадии 2 примера 18, за исключением того, что используют 3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]этил}фенол, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,94 (2Н, т), 3,12 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,85 (2Н, т), 4,59 (2Н, с), 6,70-6,91 (3Н, м), 7,18-7,50 (11Н, м), 8,02 (1Н, с)

Пример 21

1-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-4-(метоксикарбонилметокси)индан

Стадия 1

1-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-4-(метоксиметокси)индан

Таким же способом, как в стадии 1 примера 9, за исключением того, что 2-хлор-5,6-дифенилпиразин используют вместо 2-хлор-5,6-ди-п-толилпиразина и 1-метиламино-4-(метоксиметокси)индан используют вместо 4-(метиламино)-1-бутанола, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Стадия 2

1-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-4-гидроксииндан

1-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-4-(метоксиметокси)индан в количестве 220 мг растворяют в 2 мл 25% раствора хлорида водорода в этилацетате с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления воды реакционный раствор нейтрализуют водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 167 мг требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Стадия 3

1-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-4-(метоксикарбонилметокси)индан

Таким же способом, как в стадии 2 примера 18, за исключением того, что используют 1-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-4-гидроксииндан, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Пример 22

Метиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

В атмосфере аргона к раствору 763 мг 5,6-дифенил-2-(метиламино)пиразина в 4 мл N,N-диметилформамида добавляют 140 мг 60% гидрида натрия с последующим перемешиванием при 80°С в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают льдом и медленно добавляют 657 мг метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты в 2 мл N,N-диметилформамида. После удаления ледяной бани смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор смешивают с ледяной водой и экстрагируют этилацетатом и после промывания экстракта насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 240 мг требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,65-1,85 (4Н, м), 3,18 (3Н, с), 3,58 (2Н, т), 3,68 (2Н, т), 3,75 (3Н, с), 4,06 (2Н, с), 7,20-7,50 (10Н, м), 8,03 (1Н, с)

Пример 23

Этиловый эфир 7-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гептановой кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что этиловый эфир этил-7-бромгептановой кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,25 (3Н, т), 1,30-1,80 (8Н, м), 2,28 (2Н, т), 3,17 (3Н, с), 3,61 (2Н, т), 4,12 (2Н, кв.), 7,20-7,50 (10Н, м), 8,02 (1Н, с)

Пример 24

Метиловый эфир 8-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]октановой кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что метиловый эфир 8-бромоктановой кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,20-1,40 (5Н, м), 1,50-1,75 (5Н, м), 2,29 (2Н, т), 3,17 (3Н, с), 3,60 (2Н, т), 3,66 (3Н, с), 7,20-7,50 (10Н, м), 8,01 (1Н, с)

Пример 25

Метиловый эфир 9-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]нонановой кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что метиловый эфир 9-бромнонановой кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,20-1,40 (8Н, м), 1,50-1,75 (4Н, м), 2,29 (2Н, т), 3,17 (3Н, с), 3,60 (2Н, т), 3,66 (3Н, с), 7,20-7,50 (10Н, м), 8,01 (1Н, с)

Пример 26

Этиловый эфир 6-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гексановой кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что этиловый эфир 6-бромгексановой кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,24 (3Н, т), 1,30-1,50 (2Н, м), 1,60-1,80 (4Н, м), 2,30 (2Н, т), 3,16 (3Н, с), 3,62 (2Н, т), 4,12 (2Н, кв.), 7,20-7,50 (10Н, м), 8,01 (1Н, с)

Пример 27

Трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-этиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что 5,6-дифенил-2-(этиламино)пиразин используют вместо 5,6-дифенил-2-(метиламино)пиразина и трет-бутиловый эфир 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,25 (3Н, т), 1,47 (9Н, с), 1,60-1,85 (4Н, м), 3,55-3,70 (6Н, м), 3,93 (2Н, с), 7,20-7,50 (10Н, м), 8,00 (1Н, с)

Пример 28

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-аллил-N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)амино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что 2-аллиламино-5,6-дифенилпиразин используют вместо 5,6-дифенил-2-(метиламино)пиразина и трет-бутиловый эфир 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,47 (9Н, с), 1,60-1,85 (4Н, м), 3,55-3,70 (4Н, м), 3,93 (2Н, с), 4,05-4,25 (2Н, м), 5,15-5,30 (2Н, м), 5,80-6,15 (1Н, м), 7,2-7,50 (10Н, м), 7,99 (1Н, с)

Пример 29

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Z)-2-бутен-1-илокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что трет-бутиловый эфир 2-[4-хлор-(Z)-2-бутен-1-илокси]уксусной кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде коричневого маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,48 (9Н, с), 3,16 (3Н, с), 3,92 (2Н, с), 4,24 (2Н, д), 4,37 (2Н, д), 5,60-5,90 (2Н, м), 7,20-7,50 (10Н, м), 8,05 (1Н, с)

Пример 30

Метиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Е)-2-бутен-1-илокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что метиловый эфир 2-[4-хлор-(Е)-2-бутен-1-илокси]уксусной кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого продукта.

Пример 31

1-Оксид 2,3-дифенил-5-{N-[4-(трет-бутоксикарбонилметокси)бутил]-N-метиламино}пиразина

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что 1-оксид 2,3-дифенил-5-(метиламино)пиразина используют вместо 5,6-дифенил-2-(метиламино)пиразина и трет-бутиловый эфир 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,48 (9Н, с), 1,60-1,80 (4Н, м), 3,11 (3Н, с), 3,50-3,65 (4Н, м), 3,94 (2Н, с), 7,15-7,40 (10Н, м), 7,75 (1Н, с)

Пример 32

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(4,5-дифенилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что 4,5-дифенил-2-(метиламино)пиримидин используют вместо 5,6-дифенил-2-(метиламино)пиразина и трет-бутиловый эфир 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,47 (9Н, с), 1,60-1,90 (4Н, м), 3,24 (3Н, с), 3,57 (2Н, т), 3,77 (2Н, т), 3,93 (2Н, с), 7,10-7,45 (10Н, м), 8,33 (1Н, с)

Пример 33

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(4,5-ди-п-толилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 22, за исключением того, что 4,5-ди-п-толил-2-(метиламино)пиримидин используют вместо 5,6-дифенил-2-(метиламино)пиразина и трет-бутиловый эфир 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты используют вместо метилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,47 (9Н, с), 1,60-1,90 (4Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 3,23 (3Н, с), 3,56 (2Н, т), 3,72 (2Н, т), 3,93 (2Н, с), 6,99-7,11 (6Н, м), 7,34 (2Н, д), 8,28 (1Н, с)

Пример 34

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[(5,6-дифенилпиразин-2-ил)тио]бутилокси}уксусной кислоты

К раствору 500 мг 5,6-дифенил-2-пиразинтиола в 20 мл ацетона добавляют 321 мг карбоната натрия и по каплям при перемешивании и при охлаждении льдом добавляют раствор 556 мг трет-бутилового эфира 2-(4-бромбутилокси)уксусной кислоты в 2 мл ацетона с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем остаток смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 701 мг требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,47 (9Н, с), 1,70-2,00 (4Н, м), 3,31 (2Н, т), 3,55 (2Н, т), 3,92 (2Н, с), 7,20-7,50 (10Н, м), 8,44 (1Н, с)

Пример 35

5-(трет-Бутоксикарбонилметокси)-2-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин

Стадия 1

5-(Бензилокси)-2-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}-3,4-дигидронафталин

В атмосфере аргона 0,97 г 60% гидрида натрия суспендируют в безводном N,N-диметилформамиде и в виде трех порций добавляют 0,97 г 5,6-дифенил-2-(метиламино)пиразина. После перемешивания при 80°С в течение 30 минут реакционный раствор охлаждают льдом и по каплям добавляют раствор 0,97 г 5-(бензилокси)-2-(хлорметил)-3,4-дигидронафталина в 5 мл безводного N,N-диметилформамида. После перемешивания в течение 30 минут реакционный раствор разбавляют ледяной водой и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 1,81 г требуемого соединения в виде светло-желтого аморфного вещества.

Стадия 2

2-{[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}-5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин

К 800 мг 5-(бензилокси)-2-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}-3,4-дигидронафталина добавляют 18 мл этанола, 15 мл этилацетата и 80 мг 10% палладия на угле и после того, как смесь гидрируют при 3 атм при комнатной температуре в течение 31 часа реакцию продолжают при 30°С в течение 23 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 443 мг требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Стадия 3

5-(трет-Бутоксикарбонилметокси)-2-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин

К раствору 413 мг 2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метил(аминометил)]-5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина и 210 мг трет-бутилбромацетата в 10 мл ацетонитрила добавляют каталитическое количество йодида калия и 163 мг карбоната калия и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 423 мг требуемого соединения в виде светло-оранжевого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,40-1,60 (1Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,95-3,15 (6Н, м), 3,24 (3Н, с), 3,53-3,80 (2Н, м), 4,51 (2Н, с), 6,52 (1Н, д), 6,72 (1Н, д), 7,04 (1Н, т), 7,10-7,50 (10Н, м), 8,06 (1Н, с)

Пример 36

Метиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилтио}уксусной кислоты

Смешивают 1,17 г 1-бром-4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутана, 0,29 г метилтиогликолята, 0,46 г карбоната калия, каталитическое количество йодида калия и 27 мл ацетонитрила и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 1,19 г требуемого соединения в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 64 до 67°С.

Пример 37

Метиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфинил}уксусной кислоты

Раствор 600 мг метилового эфира 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилтио}уксусной кислоты, полученного в примере 36, в 10 мл дихлорметана охлаждают льдом и добавляют 329 мг 70% м-хлорпероксибензойной кислоты. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 2 часов реакционный раствор разбавляют водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 385 мг требуемого соединения в виде желтоватых кристаллов, имеющих точку плавления от 128 до 130°С.

Пример 38

Метиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфонил}уксусной кислоты

В соответствии с колоночной хроматографией на силикагеле в примере 37 получают 163 мг требуемого соединения в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 123 до 125°С.

Пример 39

трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5,6-дифенилпиразин-2-сульфинил)бутилокси]уксусной кислоты

При перемешивании при охлаждении льдом к раствору 350 мг трет-бутилового эфира 2-{4-[(5,6-дифенилпиразин-2-ил)тио]бутилокси}уксусной кислоты, полученного в примере 34, в 5 мл хлороформа добавляют 191 мг 70% м-хлорпероксибензойной кислоты с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Реакционный раствор смешивают с 20 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 145 мг требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl₃) : 1,46 (9Н, с), 1,70-2,20 (4Н, м), 3,05-3,40 (2Н, м), 3,55 (2Н, дд), 3,92 (2Н, с), 7,20-7,55 (10Н, м), 9,16 (1Н, с)

Пример 40

трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5,6-дифенилпиразин-2-сульфонил)бутилокси]уксусной кислоты

К раствору 350 мг трет-бутилового эфира 2-{4-[(5,6-дифенилпиразин-2-ил)тио]бутилокси}уксусной кислоты, полученного в примере 34, в 5 мл хлороформа добавляют 421 мг 70% м-хлорпероксибензойной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор смешивают с 20 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 380 мг требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 88 до 90°С.

Пример 41

трет-Бутиловый эфир 2-[5-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пентилокси]уксусной кислоты

Стадия 1

5,6-Дифенил-2-[5-(2-тетрагидропиранилокси)-1-пентин-1-ил]пиразин

К раствору 1,58 г 2-хлор-5,6-дифенилпиразина в 10 мл триэтиламина добавляют 1,20 г 5-(2-тетрагидропиранилокси)-1-пентина, 208 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) и 56 мг йодида меди(I) с последующим перемешиванием смеси в атмосфере аргона при 80°С в течение 8 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в диэтиловом эфире и затем нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через целит. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 1,79 г требуемого соединения в виде коричневого маслянистого вещества.

Стадия 2

5,6-Дифенил-2-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)пиразин

К раствору 1,79 г 5,6-дифенил-2-[5-(2-тетрагидропиранилокси)-1-пентин-1-ил]пиразина в метаноле добавляют 1,13 г п-толуолсульфоната пиридиния и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор выливают в ледяную воду при перемешивании, экстрагируют этилацетатом и затем сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя при пониженном давлении образовавшиеся кристаллы перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получая при этом 1,00 г требуемого соединения в виде желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 88 до 90°С.

Стадия 3

5,6-Дифенил-2-(5-гидроксипентан-1-ил)пиразин

К раствору 400 мг 5,6-дифенил-2-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)пиразина в 20 мл этанола добавляют 80 мг 5% палладия на угле и смесь гидрируют при 30°С в течение 5 часов. После дополнительного добавления 40 мг 5% палладия на угле гидрирование продолжают в течение одного часа. Катализатор удаляют фильтрованием реакционного раствора через целит и фильтрат сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 398 мг требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 4 трет-Бутиловый эфир 2-[5-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пентилокси]уксусной кислоты

Таким же способом, как в стадии 2 примера 1, за исключением того, что 5,6-дифенил-2-(5-гидроксипентан-1-ил)пиразин используют вместо 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола, требуемое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,40-2,00 (6Н, м), 1,48 (9Н, с), 2,92 (2Н, т), 3,54 (2Н, т), 3,95 (2Н, с), 7,20-7,50 (10Н, м), 8,46 (1Н, с)

Пример 42

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусная кислота

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты в количестве 21,07 г растворяют в 200 мл метанола и добавляют 60 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. После того, как смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. После промывания диэтиловым эфиром водный слой нейтрализуют 60 мл 1 н. соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем остаток промывают диизопропиловым эфиром, получая при этом 15,82 г требуемого соединения.

Элементный анализ (для C₂₅H ₂₉N₃O₃)

Вычисл. (%): С, 71,58; Н, 6,97; N, 10,02.

Найдено (%): С, 71,66; Н, 7,03; N, 9,92.

Пример 43

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-циклопентиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-циклопентиламино]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 101 до 103°С.

Элементный анализ (для C₂₇H₃₁N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 72,78; Н, 7,01; N, 9,43.

Найдено (%): С, 72,20; Н, 7,26; N, 9,17.

Пример 44

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-циклогексиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-циклогексиламино]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 130 до 131°С.

Элементный анализ (для C₂₈H₃₃N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 73,18; Н, 7,24; N, 9,14.

Найдено (%): С, 73,03; Н, 7,34; N, 8,97.

Пример 45

2-{4-[N-(5,6-Ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 155 до 156°С.

Элементный анализ (для C₂₇H₃₃N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 72,62; Н, 7,22; N, 9,41.

Найдено (%): С, 72,61; Н, 7,55; N, 9,12.

Пример 46

Натриевая соль 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиридин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

После того, как трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиридин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты гидролизуют таким же способом, как в примере 42, образовавшуюся 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиридин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту обрабатывают таким же количеством 1 н. раствора гидроксида натрия, получая при этом требуемое соединение в виде светло-коричневого аморфного вещества.

Элементный анализ (для C₂₄ H₂₅N₂O₃Na·0,4 Н₂ О)

Вычисл. (%): С, 68,69; Н, 6,20; N, 6,68.

Найдено (%): С, 68,69; Н, 6,36; N, 6,36.

Пример 47

2-{4-[N-(3-Хлор-5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусная кислота

трет-Бутиловый эфир 2-{4-[N-(3-хлор-5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты в количестве 218 мг растворяют в 2 мл 1,4-диоксана и добавляют 2 мл 1 н. соляной кислоты с последующим перемешиванием при 80°С в течение одного часа. Смесь дополнительно перемешивают при 110°С в течение 4 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 1 н. раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Образовавшиеся сырые кристаллы промывают смесью растворителей гексан-этилацетат (4:1), получая при этом 120 мг требуемого продукта в виде серых кристаллов, имеющих точку плавления от 136 до 138°С.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₈ClN₃O ₃)

Вычисл. (%): С, 66,14; Н, 6,22; N, 9,26.

Найдено (%): С, 66,10; Н, 6,32; N, 9,05.

Пример 48

2-{4-[N-(5,6-Ди-п-толил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 119 до 121°С.

Элементный анализ (для C₂₆H₃₂N₄O₃ )

Вычисл. (%): С, 69,62; Н, 7,19; N, 12,49.

Найдено (%): С, 69,44; Н, 7,15; N, 12,45.

Пример 49

2-{4-[N-(5,6-Дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 47, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 128 до 130°С.

Элементный анализ (для C₂₄H₂₈N₄O₃ )

Вычисл. (%): С, 68,55; Н, 6,71; N, 13,32.

Найдено (%): С, 68,44; Н, 6,64; N, 13,21.

Пример 50

2-{4-[N-(5,6-Ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 161 до 162°С.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₉N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 71,58; Н, 6,97; N, 10,02.

Найдено (%): С, 71,46; Н, 6,97; N, 9,91.

Пример 51

2-[4-{N-[5,6-Бис-(4-метоксифенил)пиразин-2-ил]-N-метиламино}бутилокси]уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-[5,6-бис-(4-метоксифенил)пиразин-2-ил]-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 128 до 130°С.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₉N₃O₅ )

Вычисл. (%): С, 66,50; Н, 6,47; N, 9,31.

Найдено (%): С, 66,42; Н, 6,36; N, 9,18.

Пример 52

2-[4-{N-[5,6-Бис-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]-N-метиламино}бутилокси]уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-[4-{N-[5,6-бис-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]-N-метиламино}бутилокси]уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 116 до 118°С.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₃F₂N₃ O₃)

Вычисл. (%): С, 64,63; Н, 5,42; N, 9,83.

Найдено (%): С, 64,76; Н, 5,45; N, 9,61.

Пример 53

Натриевая соль 2-{4-[N-(5,6-дифенил-3-метилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты

После того, как трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенил-3-метилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты гидролизуют таким же способом, как в примере 42, образовавшуюся 2-{4-[N-(5,6-дифенил-3-метилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту обрабатывают таким же количеством 1 н. раствора гидроксида натрия, получая при этом требуемое соединение в виде коричневатого аморфного вещества.

Элементный анализ (для C₂₄ H₂₆N₃O₃Na·0,4 Н₂ О)

Вычисл. (%): С, 66,32; Н, 6,21; N, 9,67.

Найдено (%): С, 66,59; Н, 6,67; N, 9,63.

Пример 54

2-{2-[1-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]этокси}уксусная кислота

Таким же способе, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{2-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]этокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 173 до 174°С.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₇N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 71,92; Н, 6,52; N, 10,06.

Найдено (%): С, 71,62; Н, 6,53; N, 9,79.

Пример 55

(±)-2-{3-[1-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]пропилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир (±)-2-{3-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]пропилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 137 до 139°С.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₇N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 71,92; Н, 6,52; N, 10,06.

Найдено (%): С, 72,01; Н, 6,56; N, 9,80.

Пример 56

2-{4-[N-(5,6-Дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 47, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 108 до 110°С.

Элементный анализ (для C₂₂H₂₄N₄O₃ )

Вычисл. (%): С, 67,33; Н, 6,16; N, 14,28.

Найдено (%): С, 67,38; Н, 6,22; N, 14,22.

Пример 57

(±)-2-{4-[1-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир (±)-2-{4-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пирролидин-2-ил]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 138 до 140°С.

Элементный анализ (для C₂₆H₂₉N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 72,37; Н, 6,77; N, 9,74.

Найдено (%): С, 72,35; Н, 6,85; N, 9,50.

Пример 58

(±)-2-{2-[1-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)пиперидин-3-ил]этокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир (±)-2-{2-[1-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пиперидин-3-ил]этокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 139 до 140°С.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₇N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 71,92; Н, 6,52; N, 10,06.

Найдено (%): С, 71,99; Н, 6,60; N, 10,00.

Пример 59

(R)-(+)-2-[3-{2-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-1-гидроксиэтил}фенокси]уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-1-гидроксиэтил}фенокси]уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 158 до 159°С.

[ ]_D ²⁰: +40,86 (с = 0,465, метанол)

Элементный анализ (для C₂₇H₂₅N₃ O₄)

Вычисл. (%): С, 71,19; Н, 5,53; N, 9,22.

Найдено (%): С, 71,21; Н, 5,58; N, 9,17.

Пример 60

2-[3-{[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}фенокси]уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир 2-[3-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}фенокси]уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде желтоватых кристаллов, имеющих точку плавления от 182 до 187°С.

Элементный анализ (для C₂₆H₂₃N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 73,39; Н, 5,45; N, 9,88.

Найдено (%): С, 73,26; Н, 5,47; N, 9,83.

Пример 61

2-[3-{2-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]этил}фенокси]уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир 2-[3-{2-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]этил}фенокси]уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде желтоватых кристаллов, имеющих точку плавления от 174 до 176°С.

Элементный анализ (для C₂₇H₂₅N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 73,79; Н, 5,73; N, 9,56.

Найдено (%): С, 73,43; Н, 5,79; N, 9,32.

Пример 62

4-(Карбоксиметокси)-1-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]индан

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют 1-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-4-(метоксикарбонилметокси)индан, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 182 до 184°С.

Элементный анализ (для C₂₈H₂₅N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 74,48; Н, 5,58; N, 9,31.

Найдено (%): С, 74,06; Н, 5,70; N, 9,09.

Пример 63

Натриевая соль 2-[4-(5,6-дифенилпиразин-2-илокси)бутокси]уксусной кислоты

Стадия 1

1-(5,6-Дифенилпиразин-2-илокси)-4-(2-тетрагидропиранилокси)бутан

4-(2-Тетрагидропиранилокси)-1-бутанол в количестве 1,57 г растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и при охлаждении льдом добавляют 360 мг 60% гидрида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут и снова охлаждают льдом и добавляют 2,00 г 5-хлор-2,3-дифенилпиразина. После перемешивания в течение 40 минут смесь нагревают до 80°С, перемешивают при такой же температуре в течение 4,5 часа и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 88 часов. Реакционный раствор смешивают с ледяной водой, экстрагируют этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 2,39 г требуемого соединения в виде маслянистого вещества.

Стадия 2

4-(5,6-Дифенилпиразин-2-илокси)-1-бутанол

1-(5,6-Дифенилпиразин-2-илокси)-4-(2-тетрагидропиранилокси)бутан в количестве 2,39 г растворяют в метаноле и добавляют 1,53 г п-толуолсульфоната пиридиния и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают, выливают в ледяную воду при перемешивании и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 1,74 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 93 до 95°С.

Стадия 3

Натриевая соль 2-[4-(5,6-дифенилпиразин-2-илокси)бутокси]уксусной кислоты-4-(5,6-дифенилпиразин-2-илокси)-1-бутанол в количестве 500 мг растворяют в 3 мл трет-бутанола и добавляют 420 мг трет-бутоксида калия и затем раствор 222 мг хлоруксусной кислоты в 1 мл трет-бутанола добавляют при кипячении с обратным холодильником. После добавления 3 мл трет-бутанола смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. После того как добавляют ледяную воду, рН регулируют до 4 с использованием 1 н. соляной кислоты, реакционный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Образовавшееся маслянистое вещество растворяют в растворителе бензол:метанол = 4:1 и избыточный 2 М триметилсилилдиазометан (раствор в гексане) добавляют с образованием метилового сложного эфира. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 88 мг эфира в виде маслянистого вещества. Эфир растворяют в 1 мл метанола и добавляют 1 мл 1 н. раствора гидроксида натрия с последующим кипячением с обратным холодильником в течение одного часа. После выпаривания растворителя при пониженном давлении растворитель смешивают с водой, промывают этилацетатом, нейтрализуют 1 мл 1 н. соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Образовавшееся маслянистое вещество растворяют в метаноле и добавляют такое же количество 1 н. раствора гидроксида натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 60 мг требуемого соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Элементный анализ (для C₂₈H₂₅N₃O₃·1,1 Н₂О)

Вычисл. (%): С, 62,88; Н, 5,56; N, 6,67.

Найдено (%): С, 63,07; Н, 5,51; N, 6,28.

Пример 64

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₅N₃O₃)

Вычисл. (%): С, 70,57; Н, 6,44; N, 10,73.

Найдено (%): С, 70,44; Н, 6,42; N, 10,64.

Пример 65

7-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гептановая кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир 7-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гептановой кислоты, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 114 до 118°С.

Элементный анализ (для C₂₄H₂₇N₃O₂ ·0,2 Н₂О)

Вычисл. (%): С, 73,33; Н, 7,03; N, 10,69.

Найдено (%): С, 73,32; Н, 7,06; N, 10,41.

Пример 66

8-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]октановая кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир 8-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]октановой кислоты, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 116 до 117°С.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₉N₃O₂ )

Вычисл. (%): С, 74,41; Н, 7,24; N, 10,41.

Найдено (%): С, 74,16; Н, 7,25; N, 10,29.

Пример 67

9-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]нонановая кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир 9-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]нонановой кислоты, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 103 до 105°С.

Элементный анализ (для C₂₆H₃₁N₃O₂ ·0,3 Н₂О)

Вычисл. (%): С, 73,83; Н, 7,53; N, 9,93.

Найдено (%): С, 73,80; Н, 7,55; N, 9,65.

Пример 68

6-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гексановая кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют этиловый эфир 6-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гексановой кислоты, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 159 до 160°С.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₅N₃O₂ )

Вычисл. (%): С, 73,58; Н, 6,71; N, 11,20.

Найдено (%): С, 73,16; Н, 6,82; N, 11,01.

Пример 69

Натриевая соль 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-этиламино]бутилокси}уксусной кислоты

С использованием трет-бутилового эфира 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-этиламино]бутилокси}уксусной кислоты карбоновую кислоту получают таким же способом, как в примере 42, и образовавшуюся карбоновую кислоту обрабатывают таким же количеством 1 н. раствора гидроксида натрия, получая при этом требуемое соединение в виде светло-желтого аморфного вещества.

Элементный анализ (для C₂₄H₂₆ N₃O₃Na·1Н₂О)

Вычисл. (%): С, 64,71; Н, 6,34; N, 9,43.

Найдено (%): С, 64,88; Н, 6,25; N, 9,16.

Пример 70

Натриевая соль 2-{4-[N-аллил-N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)амино]бутилокси}уксусной кислоты

С использованием трет-бутилового эфира 2-{4-[N-аллил-N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)амино]бутилокси}уксусной кислоты карбоновую кислоту получают таким же способом, как в примере 42, и образовавшуюся карбоновую кислоту обрабатывают таким же количеством 1 н. раствора гидроксида натрия, получая при этом требуемое соединение в виде бесцветного аморфного вещества.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₆N₃ O₃Na·0,7 Н₂О)

Вычисл. (%): С, 66,42; Н, 6,11; N, 9,29.

Найдено (%): С, 66,31; Н, 5,97; N, 8,98.

Пример 71

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Z)-2-бутен-1-илокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Z)-2-бутен-1-илокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 148 до 150°С.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₃N₃O₃ )

Вычисл. (%): С, 70,93; Н, 5,95; N, 10,79.

Найдено (%): С, 70,71; Н, 6,00; N, 10,67.

Пример 72

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Е)-2-бутен-1-илокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Е)-2-бутен-1-илокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 128 до 130°С.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₃N₃O₃ ·0,2 Н₂О)

Вычисл. (%): С, 70,28; Н, 6,00; N, 10,69.

Найдено (%): С, 70,33; Н, 5,94; N, 10,46.

Пример 73

1-Оксид 2,3-дифенил-5-{N-[4-(карбоксиметокси)бутил]-N-метиламино}пиразина

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют 1-оксид 2,3-дифенил-5-{N-[4-(трет-бутоксикарбонилметокси)бутил]-N-метиламино}пиразина, требуемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, имеющих точку плавления от 185 до 190°С.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₅N₃O₄)

Вычисл. (%): С, 67,80; Н, 6,18; N, 10,31.

Найдено (%): С, 67,54; Н, 6,18; N, 10,15.

Пример 74

2-{4-[N-(4,5-Дифенилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(4,5-дифенилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₅N₃O₃)

Вычисл. (%): С, 70,57; Н, 6,44; N, 10,73.

Найдено (%): С, 70,59; Н, 6,42; N, 10,80.

Пример 75

2-{4-[N-(4,5-Ди-п-толилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[N-(4,5-ди-п-толилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусной кислоты, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₉N₃O₃)

Вычисл. (%): С, 71,58; Н, 6,97; N, 10,02.

Найдено (%): С, 71,72; Н, 6,96; N, 10,13.

Пример 76

2-{4-[(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)тио]бутилокси}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-{4-[(5,6-дифенилпиразин-2-ил)тио]бутилокси}уксусной кислоты вместо трет-бутилового эфира 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 86 до 88°С.

Элементный анализ (для C₂₂H₂₂N₂O₃ S)

Вычисл. (%): С, 66,98; Н, 5,62; N, 7,10.

Найдено (%): С, 66,81; Н, 5,57; N, 7,47.

Пример 77

5-(Карбоксиметокси)-2-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют 5-(трет-бутоксикарбонилметокси)-2-{[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]метил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 212 до 213°С.

Элементный анализ (для C₃₀H₂₉N₃O₃ ·0,2 Н₂О)

Вычисл. (%): С, 74,57; Н, 6,13; N, 8,70.

Найдено (%): С, 74,26; Н, 6,19; N, 8,41.

Пример 78

Натриевая соль 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилтио]уксусной кислоты

С использованием метилового эфира 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилтио}уксусной кислоты карбоновую кислоту получают таким же способом, как в примере 42, и образовавшуюся карбоновую кислоту обрабатывают таким же количеством 1 н. раствора гидроксида натрия для получения требуемого соединение в виде коричневатого аморфного вещества.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₈N₃ O₂SNa·0,5 Н₂О)

Вычисл. (%): С, 64,36; Н, 6,26; N, 9,01.

Найдено (%): С, 64,14; Н, 6,05; N, 8,90.

Пример 79

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфинил}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфинил}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде желтоватых кристаллов, имеющих точку плавления от 117 до 120°С (с разложением).

Элементный анализ (для C₂₅H₂₉N₃ O₃S)

Вычисл. (%): С, 66,49; Н, 6,47; N, 9,30.

Найдено (%): С, 66,14; Н, 6,47; N, 8,97.

Пример 80

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфонил}уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что используют метиловый эфир 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфонил}уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде желтоватых кристаллов, имеющих точку плавления от 183 до 185°С.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₉N₃O₄ S·0,2 Н₂О)

Вычисл. (%): С, 63,73; Н, 6,29; N, 8,92.

Найдено (%): С, 63,64; Н, 6,23; N, 8,66.

Пример 81

Натриевая соль 2-[4-(5,6-дифенилпиразин-2-сульфинил)бутилокси]уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 47, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-[4-(5,6-дифенилпиразин-2-сульфинил)бутилокси]уксусной кислоты, 2-[4-(5,6-дифенилпиразин-2-сульфинил)бутилокси]уксусную кислоту получают в виде бледно-желтого маслянистого вещества. 125 мг образовавшегося маслянистого вещества растворяют в метаноле и после добавления 0,30 мл 1 н. раствора гидроксида натрия растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток отверждают добавлением изопропанола и диэтилового эфира, промывают диэтиловым эфиром и затем сушат, получая при этом 73 мг требуемого соединения в виде светло-желтого аморфного вещества.

Элементный анализ (для C₂₂H₂₁N₂O₄SNa·1,5Н ₂О·0,5 С₃Н₈О)

Вычисл. (%): С, 57,66; Н, 5,76; N, 5,72.

Найдено (%): С, 58,30; Н, 5,10; N, 5,45.

Пример 82

2-[4-(5,6-Дифенилпиразин-2-сульфонил)бутилокси]уксусная кислота

Таким же способом, как в примере 47, за исключением того, что используют трет-бутиловый эфир 2-[4-(5,6-дифенилпиразин-2-сульфонил)бутилокси]уксусной кислоты, требуемое соединение получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих точку плавления от 123 до 125°С.

Элементный анализ (для C₂₂H₂₂N₂O₅ S)

Вычисл. (%): С, 61,96; Н, 5,20; N, 6,57.

Найдено (%): С, 61,95; Н, 5,25; N, 6,41.

Пример 83

Натриевая соль 2-[5-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пентилокси]уксусной кислоты

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что трет-бутиловый эфир 2-[5-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пентилокси]уксусной кислоты используют вместо трет-бутилового эфира 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты, 2-[5-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)пентилокси]уксусную кислоту получают в виде маслянистого вещества. Образовавшееся маслянистое вещество обрабатывают таким же количеством 1 н. раствора гидроксида натрия, получая при этом требуемое соединение в виде светло-коричневого аморфного вещества.

Элементный анализ (для C₂₃ H₂₃N₂O₃Na·0,5H₂ О)

Вычисл. (%): С, 67,80; Н, 5,94; N, 6,88.

Найдено (%): С, 68,03; Н, 6,22; N, 6,48.

Пример 84

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид

В атмосфере аргона к раствору 300 мг 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты, полученной в примере 42, в 5 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 128 мг 1,1'-карбонилдиимидазола и после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения на воздухе до комнатной температуры добавляют 69 мг метансульфонамида. После перемешивания в течение 10 минут по каплям добавляют 0,11 мл 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецена. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи реакционный раствор разбавляют водой и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 272 мг требуемого соединения.

Элементный анализ (для C₂₆H ₃₂N₄O₄S)

Вычисл. (%): С, 62,88; Н, 6,49; N, 11,28.

Найдено (%): С, 63,06; Н, 6,47; N, 10,98.

Пример 85

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(п-толуолсульфонил)ацетамид

К раствору 500 мг 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты, полученной в примере 42, в 5 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 214 мг 1,1'-карбонилдиимидазола и после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения на воздухе до комнатной температуры добавляют 206 мг п-толуолсульфонамида. После перемешивания в течение 10 минут по каплям добавляют 0,18 мл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи почти весь растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и затем нейтрализуют 1 н. соляной кислотой. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 460 мг требуемого соединения.

Элементный анализ (для C₃₂H₃₆N₄O₄S)

Вычисл. (%): С, 67,11; Н, 6,34; N, 9,78.

Найдено (%): С, 67,04; Н, 6,37; N, 9,65.

Пример 86

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(изопропилсульфонил)ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что изопропилсульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₂₈H₃₆N₄O₄S)

Вычисл. (%): С, 64,10; Н, 6,92; N, 10,68.

Найдено (%): С, 64,19; Н, 6,97; N, 10,62.

Пример 87

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(трифторметансульфонил)ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что трифторметансульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₂₆H₂₉F₃N₄O₄ S·1,2 Н₂О)

Вычисл. (%): С, 54,57; Н, 5,53; N, 9,79.

Найдено (%): С, 54,41; Н, 5,22; N, 9,45.

Пример 88

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(о-толуолсульфонил)ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что о-толуолсульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₃₂H₃₆N₄O₄S)

Вычисл. (%): С, 67,11; Н, 6,34; N, 9,78.

Найдено (%): С, 66,95; Н, 6,32; N, 9,59.

Пример 89

N-(Бензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что бензолсульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₃₁H₃₄N₄O₄S)

Вычисл. (%): С, 66,64; Н, 6,13; N, 10,03.

Найдено (%): С, 66,66; Н, 6,12; N, 9,99.

Пример 90

N-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что 4-хлорбензолсульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₃₁H₃₃ClN₄O₄S)

Вычисл. (%): С, 62,77; Н, 5,61; N, 9,45.

Найдено (%): С, 62,99; Н, 5,58; N, 9,50.

Пример 91

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-метоксибензолсульфонил)ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что 4-метоксибензолсульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₃₂H₃₆N₄O₅S·0,6 Н ₂О)

Вычисл. (%): С, 64,11; Н, 6,25; N, 9,35.

Найдено (%): С, 63,86; Н, 5,95; N, 9,39.

Пример 92

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-фторбензолсульфонил)ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что 4-фторбензолсульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₃₁H₃₃FN₄O₄S)

Вычисл. (%): С, 64,56; Н, 5,77; N, 9,72.

Найдено (%): С, 64,36; Н, 5,88; N, 9,56.

Пример 93

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(2-тиофенсульфонил)ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что 2-тиофенсульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₂₉H₃₂N₄O₄S₂ )

Вычисл. (%): С, 61,68; Н, 5,71; N, 9,92.

Найдено (%): С, 61,70; Н, 5,78; N, 9,76.

Пример 94

N-(Аминосульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что сульфамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C₂₅ H₃₁N₅O₄S)

Вычисл. (%): С, 60,34; Н, 6,28; N, 14,07.

Найдено (%): С, 60,09; Н, 6,27; N, 14,04.

Пример 95

N-(N,N-Диметиламиносульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что N,N-диметилсульфамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₂₇H₃₅N₅O₄S)

Вычисл. (%): С, 61,69; Н, 6,71; N, 13,32.

Найдено (%): С, 61,60; Н, 6,64; N, 13,24.

Пример 96

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(морфолин-4-илсульфонил)ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что морфолин-4-илсульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₂₉H₃₇N₅O₅S)

Вычисл. (%): С, 61,36; Н, 6,57; N, 12,34.

Найдено (%): С, 61,11; Н, 6,59; N, 12,03.

Пример 97

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(пирролидин-1-сульфонил)ацетамид

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что пирролидин-1-сульфонамид используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C ₂₉H₃₇N₅O₄S)

Вычисл. (%): С, 63,13; Н, 6,76; N, 12,69.

Найдено (%): С, 63,11; Н, 6,78; N, 12,49.

Пример 98

Фениловый эфир [2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты

Таким же способом, как в примере 85, за исключением того, что фениловый эфир сульфаминовой кислоты используют вместо п-толуолсульфонамида, получают требуемое соединение.

Элементный анализ (для C₃₁H₃₄N₄O₅ S)

Вычисл. (%): С, 64,79; Н, 5,96; N, 9,75.

Найдено (%): С, 64,93; Н, 6,01; N, 9,59.

Пример 99

2-{4-[N-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид

В 20 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 1,50 г 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту и добавляют 0,500 мл триэтиламина и затем 0,376 мл этилхлоркарбоната при перемешивании и при охлаждении льдом. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 45 минут добавляют насыщенный раствор аммиака в 20 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием в течение одного часа. После удаления ледяной бани и перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов выпаривают почти весь растворитель. Остаток смешивают с водой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают в указанной последовательности водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, 1 н. раствором гидроксида натрия и водой и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток промывают диэтиловым эфиром и затем сушат при пониженном давлении, получая при этом 1,19 г требуемого продукта.

Элементный анализ (для C₂₅H₃₀N₄O₂ )

Вычисл. (%): С, 71,74; Н, 7,22; N, 13,39.

Найдено (%): С, 71,79; Н, 7,30; N, 13,34.

Пример 100

Натриевая соль N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты

В атмосфере аргона раствор 1,443 г 2-пиколина в 1,7 мл 1,2-дихлорэтана охлаждают до -10°С. По каплям при температуре 0°С или ниже добавляют по каплям раствор хлорсульфоновой кислоты в 3,5 мл 1,2-дихлорэтана и после перемешивания в течение 15 минут добавляют 712 мг 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамида. Реакционный раствор нагревают до 75°С и охлаждают на воздухе до комнатной температуры после перемешивания в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном и затем промывают в указанной последовательности водным 0,6 М гидросульфатом натрия и водой. Реакционный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая при этом 798 мг N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовую кислоту.

Элементный анализ (для C₂₅H₃₀ N₄O₅SN·0,5 CHCl₃)

Вычисл. (%): С, 54,86; Н, 5,51; N, 10,04.

Найдено (%): С, 54,72; Н, 5,51; N, 9,84.

Пример 101

В 1 мл смешанного раствора этанола и воды (1:1) растворяют 100 мг соединения, полученного в примере 100, и добавляют 0,200 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. После выпаривания растворителя смесь отверждают смешанным раствором этанола и метанола и твердое вещество собирают фильтрованием и затем сушат при пониженном давлении, получая при этом 49 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₉ N₄O₅SNa·1,5 H₂O)

Вычисл. (%): С, 54,83; Н, 5,89; N, 10,23.

Найдено (%): С, 54,39; Н, 5,48; N, 10,07.

Пример испытания 1

Испытание ингибирования агрегации тромбоцитов человека

Кровь, собранную у здоровых людей-волонтеров в водный раствор тринатрийцитрата, центрифугируют при 200 х g в течение 10 минут и верхний слой выделяют для получения плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP). Остаточную кровь, содержащую добавленный в нее тринатрийцитрат, центрифугируют при 1500 х g в течение 10 минут и супернатант собирают в качестве плазмы, обедненной тромбоцитами (РРР). Число тромбоцитов в PRP устанавливают приблизительно до 300000/мкл при помощи РРР. Агрегацию тромбоцитов измеряют агрегометром. 280 мкл PRP добавляют в кюветы и инкубируют при 37°С в течение одной минуты и затем добавляют 10 мкл раствора испытуемого соединения (получен растворением испытуемого соединения в 1,5-кратном молярном количестве раствора гидроксида натрия и разбавлением водой) и смесь дополнительно инкубирают в течение 2 минут. Затем добавляют 10 мкл водного раствора аденозиндифосфата (АДФ) для установления конечной концентрации 1 х 10⁵ М и индуцируют и в течение 7 минут наблюдают агрегацию тромбоцитов. Процент ингибирования вычисляют из отношения процента агрегации при добавлении испытуемого соединения к проценту агрегации при добавлении воды вместо раствора испытуемого соединения (контроль). Испытуемое соединение добавляют до достижения конечной концентрации в диапазоне от 10^-8 до 10^-4 М, и величины IC₅₀ определяют по проценту ингибирования агрегации при каждой концентрации. Результаты показаны в таблице 1.

Очевидно, что соединения по настоящему изобретению заметно ингибируют агрегацию тромбоцитов в PRP человека.

Таблица 1 Ингибирование агрегации тромбоцитов человека
Испытуемое соединение	IC 50 (мкМ)
Пример 42	0,2
Пример 43	0,8
Пример 46	0,5
Пример 48	0,4
Пример 64	0,2
Пример 65	0,3
Пример 73	0,2

Пример 74	0,8
Пример 75	0,2
Пример 78	0,3

Пример испытания 2

Испытание ингибирования связывания ³Н-илопроста с мембранами тромбоцитов человека

Мембраны тромбоцитов человека 100 мкг белка суспендируют в 200 мкл 50 мМ буфера Трис-HCl (рН 7,4), содержащего 10 мМ MgCl ₂, 1 мМ EGTA и 5 нМ ³Н-илопрост, и затем инкубируют при 37°С в течение 10 минут с 5 мкМ немеченым илопростом или соединением (1 мкМ) примера 64. Мембраны тромбоцитов собирают на стеклянном фильтре и их радиоактивность измеряют после промывания четыре раза 50 мМ буфером Трис-HCl. Соединение (1 мкМ) примера 64 ингибирует связывание ³Н-илопроста на 85%.

Пример испытания 3

Повышение содержания цАМФ в тромбоцитах человека

Промытую суспензию тромбоцитов человека в количестве 500 мкл (2 х 10⁸/мл), содержащую каждую концентрацию соединения примера 64, инкубирают при 37°С в течение 10 минут и подвергают воздействию ультразвука после добавления 1 М раствора перхлорной кислоты. После того, как обработанный ультразвуком раствор центрифугируют и супернатант нейтрализуют водным 1 М раствором гидрокарбоната калия, его центрифугируют снова и выделяют супернатант. Концентрацию цАМФ в супернатанте определяют способом ELISA. Как показано в таблице 2, количество цАМФ в тромбоцитах повышается соединением примера 64 концентрация зависимым образом.

Таблица 2 Повышение количества цАМФ в тромбоцитах человека
Концентрация соединения Примера 64(нМ)	цАМФ (пмоль/10 8 тромбоцитов)
10	3,7
30	6,7
100	20,7
300	28,5
1000	39,4
3000	35,3

Как очевидно из примеров испытания 1-3, соединения по настоящему изобретению ингибируют агрегацию тромбоцитов на основе их антагонистической активности для рецептора PGI₂ .

Пример 4 испытания

Испытание токсичности одной дозы на мышах

Соединение примера 42 перорально вводили мышам (включая три мыши на группу) при дозе 10, 30 или 100 мг/кг. В рузультате не было смертельных случаев.

Соединение примера 64 перорально вводили мышам (включая пять мышей на группу) при дозе 300 мг/кг. В рузультате не было смертельных случаев.

Пример испытания 5

Способ испытания ингибирования агрегации тромбоцитов Ex vivo на обезьянах

Соединение примера 84 перорально вводили двум собакоподобным обезьянам (Macaca fascicularis, самцы, возраст от 3 до 5) при дозе 0,3 или 1 мг/кг. Перед введением или через 2, 4 и 8 часов после введения отбирали кровь (4,5 мл у каждой) с использованием цилиндра для инъекции, содержащего водный 3,8% раствор лимонной кислоты в количестве 1/10 объема крови, который нужно собрать. Кровь, содержащую раствор лимонной кислоты, центрифугировали при 200 х g в течение 10 минут и нижний слой собирали как PRP. Кроме того, остаточную кровь центрифугировали при 1500 х g в течение 10 минут и супернатант собирали как РРР. 190 мкл PRP добавляли в кювету и инкубировали при 37°С в течение одной минуты и затем для индуцирования агрегации тромбоцитов добавляли 10 мкл раствора ADP (от 5 до 30 мкМ). Процент агрегации тромбоцитов измеряли агрегометром (PM8C, Mebanix, Tokyo) с использованием РРР в качестве слепого опыта и процент ингибирования агрегации тромбоцитов определяли сравнением процента ингибирования до введения соединения с процентом ингибирования после введения соединения по нижеследующему уравнению. Результаты показаны в таблице 3.

Процент ингибирования агрегации тромбоцитов (%) = 100 - (процент агрегации после введения соединения)/(процент агрегации до введения соединения) х 100.

Таблица 3 Процент ингибирования агрегации в тромбоцитах обезьяны (%)
Время после введения (час)	Доза соединения примера 84 (мг/кг)
	0,3	1
2	28	63
4	34	40
8	19	52

Очевидно, что соединение примера 84 стойко ингибирует агрегацию тромбоцитов доза-зависимым образом через от 2 до 8 часов после введения и эффективность лекарственного средства сохраняется в течение продолжительного периода времени.

Пример готовой препаративной формы 1

Таблетки (таблетки для внутреннего применения)

Готовая препаративная форма, имеющая массу 200 мг на таблетку

Соединение примера 40	20 мг
Кукурузный крахмал	88 мг
Кристаллическая целлюлоза	80 мг
Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы	10 мг
Легкая безводная кремниевая кислота	1 мг
Стеарат магния	1 мг

Смешанные порошки, полученные в соответствии с вышеуказанной готовой препаративной формой, прессовали, получая при этом таблетки для внутреннего применения.

Пример готовой препаративной формы 2

Таблетки (таблетки для внутреннего применения)

Готовая препаративная форма, имеющая массу 120 мг на таблетку

Соединение примера 51	1 мг
Лактоза	60 мг
Кукурузный крахмал	30 мг
Кристаллическая целлюлоза	20 мг
Гидроксипропилцеллюлоза	7 мг
Стеарат магния	2 мг

Смешанные порошки, полученные в соответствии с вышеуказанной готовой препаративной формой, прессовали, получая при этом таблетки для внутреннего применения.

Пример готовой препаративной формы 3

Таблетки (таблетки для внутреннего применения)

Готовая препаративная форма, имеющая массу 180 мг на таблетку

Соединение примера 63	100 мг
Лактоза	45 мг
Кукурузный крахмал	20 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низким замещением	9 мг
Поливиниловый спир (частично омыленный)	5 мг
Стеарат магния	1 мг

Смешанные порошки, полученные в соответствии с вышеуказанной готовой препаративной формой, прессовали, получая при этом таблетки для внутреннего применения.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединение по настоящему изобретению может использоваться в качестве терапевтического агента, такого как ингибитор коагуляции тромбоцитов, поскольку оно проявляет антагонистическую активность для рецептора PGI₂, а также имеет низкую токсичность.