антацидная и слабительная таблетка

Формула изобретения

1. Антацидная и слабительная таблетка, включающая частицы оксида магния в качестве действующего компонента где:

(i) частицы оксида магния, содержащиеся в таблетке, имеют средний вторичный диаметр частиц, измеренный методом лазерного дифракционного рассеяния, равный 0,5-10 мкм,

(ii) содержание частиц оксида магния в таблетке равно 88-97 мас.%,

(iii) таблетка содержит кристаллическую целлюлозу или крахмал в качестве связующего вещества в количестве 1-10 мас.%,

(iv) таблетка содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из натрийкросскармелозы, кальцийкармелозы и натрийкарбоксикрахмала, в качестве дезинтегрирующего средства в количестве 1-3,5 мас.%,

(v) таблетка не зачерняется и по существу не содержит возникающих в ходе таблетирования пятен и

(vi) время дезинтеграции равно 10 с или менее.

2. Антацидная и слабительная таблетка по п.1, где частицы оксида магния имеют средний вторичный диаметр частиц, измеренный методом лазерного дифракционного рассеяния, равный 1-7 мкм.

3. Антацидная и слабительная таблетка по п.1, где содержание частиц оксида магния в таблетке равно 89-96 мас.%.

4. Антацидная и слабительная таблетка по п.1, где частицы оксида магния получены обжигом частиц гидроксида магния, имеющих средний вторичный диаметр частиц 1-10 мкм, измеренный методом азерного дифракционного рассеяния, при 700-1000°С.

5. Антацидная и слабительная таблетка по п.1, которая содержит 1-3,5 мас.% натрийкросскармелозы или натрийкарбоксикрахмала в качестве дезинтегрирующего средства.

6. Антацидная и слабительная таблетка по п.1, где частицы оксида магния получают из гранулированных частиц оксида магния, которые гранулированы сухим способом вместе со связующим веществом и/или дезинтегрирующим средством, как требуется, при давлении 4-8 МПа.

7. Антацидная и слабительная таблетка по п.1, которая получена из гранулированных частиц оксида магния, имеющих средний диаметр частиц 0,25-0,40 мм.

8. Антацидная и слабительная таблетка по п.1, которая получена из гранулированных частиц оксида магния, имеющих кажущуюся плотность 0,50-0,70 г/мл.

9. Антацидная слабительная таблетка по п.1, которая получена из гранулированных частиц оксида магния, имеющих угол естественного откоса 35-43°.

10. Антацидная и слабительная таблетка по п.1, имеющая время дезинтеграции 10 с или меньше при хранении при 40°С и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев после таблетирования.

11. Способ получения таблетки, содержащей частицы оксида магния в качестве действующего компонента, включающий стадии

а. получение смеси, состоящей из (1) 88-97 мас.% частиц оксида магния, имеющих средний вторичный диаметр частиц, измеренный методом лазерного дифракционного рассеяния, 0,5-10 мкм, (2) 1-10 мас.% связующего вещества, выбранного из кристаллической целлюлозы и крахмала, и (3) 1-3,5 мас.% по меньшей мере, одного из дезинтегрирующих средств, выбранного из натрийкросскармелозы, кальцийкармелозы и натрийкарбоксикрахмала,

б. грануляции смеси с целью получения гранулированных частиц, имеющих средний диаметр частиц 0,25-0,4 мм и кажущуюся плотность 0,5-0,7 г/мл и

с. смешивания гранулированных частиц с 0,2-2 мас.% смазывающего вещества и таблетирования полученной смеси.

12. Способ получения таблетки по п.11, где гранулированные частицы таблетируют при давлении штамповками 5-12 кН на таблетку.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к антацидной и слабительной таблетке, используемой при гиперацидности, активной кислотной секреции или запоре и, в особенности, к содержащей частицы оксида магния таблетке, которая не зачерняется, по существу свободна от связанных с таблетированием затруднений и возникающих пятен, имеет высокое содержание частиц оксида магния и удобна для приема по причине быстрого расщепления во рту при запивании водой. В частности, изобретение относится к антацидной и слабительной, содержащей частицы оксида магния таблетке с содержанием частиц оксида магния 88 мас.% или более и с временем дезинтеграции 10 сек или менее.

Обычно содержащие частицы оксида магния таблетки получают смешиванием наполнителя, связующего вещества, дезинтегрирующего средства и смазывающего вещества с гранулированными частицами оксида магния в соответствии со способом прямого таблетирования. Поскольку частицы оксида магния твердые, они истирают таблетировочную машину и приводят к получению зачерненной таблетки и образованию возникающих в ходе таблетирования пятен.

Если при получении таблеток снижать давление таблетирования с целью предупреждения указанных недостатков, снижается уплотнение, в связи с чем таблетирование становится невозможным.

При таблетировании могут наблюдаться такие затруднения, как налипание, вызванное адгезией частиц оксида магния, и закупоривание изложницы, приводящие к порче матрицы и пуансона. В этом случае износостойкость матрицы и пуансона снижается за счет истирания частицами оксида магния и стоимость продукции повышается.

С целью предупреждения указанных проблем при изготовлении таблеток, насколько это возможно, разработан способ получения таблеток с использованием специальных добавок. Таблетка из твердых частиц оксида магния имеет длительный период дезинтеграции и обладает замедленным антацидным и слабительным действием. Когда таблетка имеет высокое содержание частиц оксида магния, она может оказаться неспособной к дезинтеграции из-за того, что не дезинтегрируется быстро. Для предупреждения этого таблетка содержит большое количество дезинтегрирующего средства, которое снижает содержание частиц оксида магния в таблетке.

Для получения содержащих частицы оксида магния таблеток согласно известному уровню техники добавки, такие как связующее вещество и дезинтегрирующее средство, смешивают с частицами оксида магния и полученную смесь таблетируют (например, JP-A 9-40561 и JP-A 2001-48792).

Согласно вышеуказанным публикациям натрийкарбоксиметилцеллюлозу, низко-замещенную гидроксипропилцеллюлозу или кристаллическую целлюлозу используют в качестве связующего вещества и включают в количестве 1-10 мас.%, в особенности 1-5 мас.% в расчете на массу таблетки.

Натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кармелозу или низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу используют в качестве дезинтегрирующего средства и включают в количестве 5-20 мас.%, в особенности 5-10 мас.% в расчете на массу таблетки.

Цель настоящего изобретения состоит в получении таблетки с высоким содержанием частиц оксида магния, то есть с низким содержанием добавок, с малым временем дезинтеграции, удобной в изготовлении по причине того, что частицы оксида магния по существу не истирали бы таблетировочную машину и не налипали бы на матрицу и пуансон во время получения, и легко проглатываемой при приеме.

В этой связи было проведено исследование физических свойств частиц оксида магния и добавок для достижения вышеуказанной цели настоящего изобретения. Было обнаружено, что средний вторичный диаметр частиц оксида магния и типы и количества добавок (связующего вещества, дезинтегрирующего средства) оказывают влияние на характеристики таблетирования и дезинтеграцию таблетки оксида магния.

Другими словами, проведенные исследования выявили, что таблетки с высоким содержанием частиц оксида магния и очень малым временем дезинтеграции можно получать подбором комбинации частиц оксида магния, имеющих специфическую форму, и специфических добавок так, что частицы оксида магния не истирают таблетировочную машину во время таблетирования и почти не налипают на матрицу и пуансон, и что таблетка не зачерняется и по существу не наблюдается образования возникающих в ходе таблетирования пятен. Настоящее изобретение создано на основании указанных открытий.

Средства для решения проблем

Согласно настоящему изобретению предложена таблетка, включающая частицы оксида магния в качестве действующего компонента, являющаяся антацидной и слабительной таблеткой, где:

(i) частицы оксида магния, содержащиеся в таблетке, имеют средний вторичный диаметр частиц, измеренный методом лазерного дифракционного рассеяния, равный 0,5-10 мкм,

(ii) содержание частиц оксида магния в таблетке равно 88-97 мас.%,

(iii) таблетка не зачерняется и по существу не имеет возникающих в ходе таблетирования пятен и

(iv) время дезинтеграции равно 10 сек или менее.

Антацидная и слабительная таблетка по настоящему изобретению и способ ее получения по настоящему изобретению описаны более подробно ниже.

Частицы оксида магния по настоящему изобретению имеют средний вторичный диаметр частиц, измеренный методом лазерного дифракционного рассеяния, равный 0,5-10 мкм, предпочтительно 1-7 мкм. Таблетки с высоким содержанием частиц оксида магния, 88-97 мас.%, предпочтительно 89-96 мас.%, в особенности предпочтительно 90-95 мас.%, получают объединением частиц оксида магния с указанным диаметром частиц и специфического связующего вещества и дезинтегрирующего средства, как описано ниже.

Таблетируемые частицы оксида магния могут быть порошкообразными или гранулированными. Когда частицы оксида магния являются гранулированными, они превосходны в целях предупреждения истирания таблетировочной машины, при этом может быть получена таблетка с высоким содержанием частиц оксида магния.

Частицы оксида магния обычно получают обжигом частиц гидроксида магния. В ходе проведенных исследований установлено, что частицы оксида магния, полученные обжигом частиц гидроксида магния, имеющих средний вторичный диаметр частиц, измеренный методом лазерного дифракционного рассеяния, 1-10 мкм, при 700-1000°C, являются не такими твердыми, как обычные частицы оксида магния, и не истирают таблетировочную машину при получении таблетки из частиц оксида магния.

Связующим веществом, используемым в таблетке по настоящему изобретению, является кристаллическая целлюлоза или крахмал (такой как кукурузный крахмал), а дезинтегрирующим средством является натрийкросскармелоза, кальцийкармелоза или натрийкарбоксикрахмал. Указанные дезинтегрирующие средства могут быть использованы в виде комбинации из двух или более дезинтегрирующих средств. В частности, натрийкросскармелоза и натрийкарбоксикрахмал оказывают дезинтегрирующее действие при значительно меньших количествах, чем общепринятые дезинтегрирующие средства, что таким образом дает возможность снижения их количества, предотвращает химическое превращение с течением времени, что позволяет получать таблетку исключительной стабильности. Наиболее предпочтительным дезинтегрирующим средством является натрийкросскармелоза.

Вышеуказанное связующее вещество содержится в таблетке в количестве 1-10 мас.%, предпочтительно 1-8 мас.%, и дезинтегрирующее средство содержится в таблетке в количестве 1-3,5 мас.%, предпочтительно 1-3 мас.%.

Согласно настоящему изобретению, поскольку количество дезинтегрирующего средства может быть снижено, содержание частиц оксида магния может тем самым быть повышено. Поскольку вышеуказанное дезинтегрирующее средство редко претерпевает химическое превращение с течением времени, как указано выше, получают таблетку, обладающую исключительной стабильностью без снижения дезинтегрирующих характеристик дезинтегрирующего средства в течение длительного периода времени после таблетирования. То есть, как будет показано далее, даже если таблетку хранить при температуре 40°C и относительной влажности (RH) 75% в течение 6 месяцев после получения, сохраняется время дезинтеграции, равное 10 сек или меньше.

Порошкообразные частицы оксида магния, которые могут быть формованы только прессованием при высоком давлении во время сухой грануляции, смешивают с вышеуказанными добавками (связующим веществом и дезинтегрирующим средством) по настоящему изобретению, полученная смесь может быть формована в таблетки при низком давлении. Поскольку гранулы, формованные при высоком давлении, являются твердыми, при получении таблетки из таких гранул она зачерняется, образуются возникающие в ходе таблетирования пятна, и происходят забивка и истирание механических частей оборудования. Согласно настоящему изобретению может быть предложен следующий способ получения таблетки, позволяющий предотвратить указанные недостатки.

Таблетка, полученная из гранул, формованных при высоком давлении, может утрачивать способность к дезинтеграции. Способом по настоящему изобретению может быть получена таблетка, имеющая короткое время дезинтеграции, которая быстро распадается во рту при запивании водой и не вызывает проблемы проглатывания.

То есть согласно настоящему изобретению обеспечивается способ получения таблетки, содержащей частицы оксида магния в качестве действующего компонента, включающий стадии:

а. получения смеси, состоящей из (1) 88-97 мас.% частиц оксида магния, имеющих средний вторичный диаметр, измеренный методом лазерного дифракционного рассеяния, 0,5-10 мкм, (2) 1-10 мас.% связующего вещества, выбираемого из кристаллической целлюлозы и крахмала, и (3) 1-3,5 мас.%, по меньшей мере, одного дезинтегрирующего средства, выбранного из группы, состоящей из натрийкросскармелозы, кальцийкармелозы и натрийкарбоксикрахмала,

b. грануляции смеси с целью получения гранулированных частиц, имеющих средний диаметр частиц 0,25-0,4 мм и кажущуюся плотность 0,5-0,7 г/мл, и

с. смешивания 0,2-2 мас.% смазывающего вещества с гранулированными частицами и таблетирования смеси.

Далее в описании приводится способ получения таблетки по настоящему изобретению.

Сначала, согласно способу настоящего изобретения, получают смесь исходных материалов для изготовления таблетки. Смесь исходных материалов состоит из (1) 88-97 мас.% (предпочтительно 89-96 мас.%) частиц оксида магния, имеющих средний вторичный диаметр частиц 0,5-10 мкм, предпочтительно 1-7 мкм, (2) 1-10 мас.% (предпочтительно 2-8 мас.%) связующего вещества, включающего кристаллическую целлюлозу или крахмал, и (3) 1-3,5 мас.%, (предпочтительно 1-3 мас.%), по меньшей мере, одного дезинтегрирующего средства, выбранного из группы, состоящей из натрийкросскармелозы, кальцийкармелозы и натрийкарбоксикрахмала.

Смесь исходных материалов перемешивают в смесителе контейнерного типа, типа V или типа W для грануляции в гранулированные частицы. Указанную грануляцию можно выполнять, используя сухой гранулятор при низком давлении. Грануляцию предпочтительно проводят, используя гранулятор сухого прокатного формования, и давление вальца предпочтительно составляет 3-12 МПа, более предпочтительно 4-8 МПа.

Полученный формованный листообразный продукт дробят в дробилках осцилляторного типа, получая гранулированные частицы. Сито, установленное на осцилляторе, имеет отверстия приблизительно 0,7-1,2 мм, более предпочтительно 0,8-1,0 мм.

Получают гранулированные частицы, имеющие средний диаметр частиц 0,25-0,4 мм и кажущуюся плотность 0,5-0,7 г/мл. Частицы имеют угол естественного откоса 35-43°. Гранулированные частицы оксида магния, имеющие вышеуказанный средний диаметр и кажущуюся плотность, таблетируют, получая таблетку в качестве антацидного или слабительного средства, являющуюся объектом настоящего изобретения.

Вышеуказанные гранулированные частицы смешивают со смазывающим веществом и подают в таблетировочную машину. Используемым смазывающим веществом является, например, стеариновая кислота или ее соль (Na, Mg, Ca соль). Предпочтительна соль стеариновой кислоты, в особенности предпочтительны стеарат кальция или стеарат магния. Стеарат кальция наиболее эффективен. Если количество смазывающего вещества является слишком большим, создается препятствие для дезинтеграции, а если количество является слишком маленьким, происходит налипание на матрицу и пуансон. Поэтому количество смазывающего вещества составляет предпочтительно 0,2-2 мас.%, более предпочтительно 0,8-1,2 мас.%.

Согласно способу настоящего изобретения желательно, чтобы при получении таблетки из гранулированных частиц содержание тонких порошков, имеющих диаметр частиц 0,10 мм или меньше, составляло 20 мас.% или меньше, предпочтительно 10 мас.% или меньше. Возможно получение таблетки путем применения операции по таблетированию без удаления тонких порошков. Давление таблетирования штамповки предпочтительно составляет 5-12 кН, более предпочтительно 6-10 кН, подразумевается давление пуансона на таблетку. Что касается формы пуансона, он может иметь поверхность: округлую, с скругленными углами, плоскую с углами или плоскую с скругленными углами.

Таблетка, полученная способом по изобретению, не имеет таблеточных дефектов и возникающих в ходе таблетирования пятен, не зачерняется, может иметь высокое содержание частиц оксида магния и удобна для приема по причине быстрой дезинтеграции во рту при запивании водой.

Таблетка по настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью и сохраняет время дезинтеграции 10 сек или менее, даже спустя 6 месяцев, согласно результатам приведенного ниже испытания на ускоренное старение.

Размер и форма таблетки по настоящему изобретению такие же, как в случае обычной пероральной таблетки. Таблетка имеет диаметр 5-12 мм, предпочтительно 6-10 мм, в особенности предпочтительно 6-9 мм. Таблетка имеет толщину преимущественно 2-6 мм, предпочтительно 2-5 мм, в особенности предпочтительно 2,5-4,5 мм. Масса каждой таблетки равна 100-1000 мг, предпочтительно 150-800 мг, в особенности предпочтительно 200-600 мг.

Таблетка по настоящему изобретению предназначена для перорального применения в качестве антацидного и слабительного средства. Дозировка таблетки изменяется в зависимости от предназначения или состояния пациента. Стандартная доза для взрослого составляет 2 г в день. Данная доза эквивалентна в среднем 6-8 таблеткам и может быть подразделена на 1-3 приема в день.

Термин "зачерняться" означает черноватое окрашивание таблетки, вызванное трением между частицами оксида магния и механическими частями, связанное с абразивным действием частиц оксида магния. Термин означает почернение таблетки или образование черных пятен, полосок на поверхности таблетки.

Термин "связанные с таблеткой затруднения" означает налипание порошков, вызываемое сцеплением частиц оксида магния с пуансоном, или забивание, вызывающее порчу матрицы и пуансона, связанное с истиранием частицами оксида магния или низкой силой сцепления частиц оксида магния.

Термин "возникающие в ходе таблетирования пятна" означает, что частицы остаются на поверхности таблетки в виде пятен по причине того, что частицы являются твердыми, и это затрудняет их прессование.

Следующие примеры и примеры сравнения приведены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения. "%" означает "мас.%".

Проведены и оценены согласно нижеследующим методикам испытания на твердость таблетки, тест на дезинтеграцию, хрупкость, распределение по размерам частиц в гранулах, средний размер диаметра частиц в гранулах, угол естественного откоса, тест на определение кажущейся плотности, истирания, стабильности таблетки, дезинтеграцию таблетки во рту, тест на растворение и тест на слабительное действие с использованием животных.

(a) Твердость таблетки

Твердость таблетки измеряют, используя 6D прибор измерения твердости Schleuniger Co., Ltd. Получают среднее значение и стандартное отклонение для 10 таблеток.

(b) Тест на дезинтеграцию

В качестве контрольного раствора используют воду в соответствии со стандартным испытанием на дезинтеграцию согласно 14-й редакции фармакопеи Японии.

(c) Хрупкость

Испытание основано на дополнительной и справочной информации 13-го пересмотренного издания фармакопеи Японии.

(d) Средний вторичный диаметр частиц (частиц оксида магния и частиц гидроксида магния)

Образец в 0,7 г помещают в сухой химический стакан на 100 мл, добавляют 70 мл 0,2% водного раствора натрийгексаметафосфата в качестве диспергирующей среды и полученный раствор подвергают предварительной обработке, используя ультразвуковой гомогенизатор (US-300 от Nippon Seiki Co., Ltd.), перед измерением распределения частиц по размерам с помощью инструмента для определения распределения частиц по размерам методом лазерного дифракционного рассеяния (Microtrack of Nikkiso Co., Ltd.). Значение величины диаметра частиц для случая, когда общее количество наиболее тонких частиц составляет 50 мас.% от общего количества, принимают за средний вторичный размер диаметра.

(e) Распределение по размерам частиц в гранулах

Установка: Octagon of Endecotts Co., Ltd.

Используемые сита: 710, 500, 355, 180, 150 и 106 мкм

Условия испытания: вибропрочность: 5, время рассева 5 минут, время контакта 10 сек, время во взвешенном состоянии 2 сек.

Образец в 30 мл помещают в верхнее сито сосуда, содержащего множество сит и приемник, и сосуд закрывают и помещают в установку. Затем проводят испытание в вышеуказанных условиях, оценивают остатки в ситах и приемнике (с точностью до 0,01 г).

(f) Средний диаметр частиц в гранулах

Величину диаметра частиц для случая, когда общее количество наиболее крупных частиц составляет 50 мас.% от общего количества в вышеуказанном распределении по размерам частиц, принимают за средний размер диаметра.

(g) Угол естественного откоса

Установка: AOR-57 электромагнитная вибрационная установка для измерения угла естественного откоса от Tsutsui Rikagaki Kikai Co., Ltd.

Используемое оборудование: измерительный диск: 8 см в диаметре, сетка резервуара для образца: 2 мм.

Измерительный диск устанавливают горизонтально (высота порядка 7 см). Включают установку. Образец регулируют в таком положении, чтобы он попадал на центр диска и лимб вибрационного контроля устанавливают на быстрое падение образца, чтобы загружать его "с горкой". Для начала загружают большое количество образца. Когда образец начнет переполнять диск метку шкалы наводят на область, которая соответствует 2/3 наклоненной стороны от верхушки горки. Показание деления шкалы считывают как результат измерения.

(h) Кажущаяся плотность

Образец осторожно помещают в резервуар на 30 мл, используемый в JIS K5101 стационарном методе определения кажущегося удельного объема, с помощью воронки, пока он не наполнится "с горкой". Горку сглаживают с помощью линейного шпателя. Измеряют массу содержимого резервуара с точностью до 0,01 г.

Кажущаяся плотность (г/мл) = F/30

F: масса образца в резервуаре (г)

30: объем резервуара (мл)

(i) Истирание

Глубину зачернения и возникающие в ходе таблетирования пятна оценивают на глаз.

(j) Стабильность таблетки

Таблетку накрывают состоящим из четырех поливинилхлоридных слоев (поливинилхлоридного, поливинилиденхлоридного, полипропиленового и поливинилхлоридного слоев), упаковывают на подушке в алюминиевую фольгу и проводят тест на определение ускоренного старения в течение 6 месяцев (40°C, 75 RH%), чтобы установить влияние дезинтеграции на стабильность. Результаты приведены в таблице 2.

(k) Дезинтеграция во рту

Испытание на дезинтеграцию таблетки во рту проводят на 12 здоровых людях. Люди берут в рот один глоток воды и одну таблетку. Измеряют период времени до потери ощущения сохранения таблетки. Результаты приведены в таблице 3.

(1) Тест на растворение

Тест на растворение проводят на таблетках оксида магния по примерам 1 и 3 согласно способу вторичного пудлингования для испытания на растворение, указанному в 14-й редакции фармакопеи Японии (испытательный раствор: первый раствор способа испытания на дезинтеграцию в соответствии с фармакопеей Японии), температура растворения 37°C, вращение 50 об/мин, время измерения 60 минут). Результаты приведены в таблице 4.

(m) Тест на слабительное действие с использованием животных.

Тест на слабительное действие выполняют с использованием мышей.

(Получение испытуемого образца)

Таблетки примеров 1 и 3 измельчают и суспендируют в 0,5 % CMC для получения образцов для испытания.

(Животные)

Самцов мышей на основе ICR (SPF) в возрасте 4 недели контролируют на состояние здоровья визуально с момента их поступления и во время акклиматизации в течение 1 недели, когда наблюдают за их общим состоянием здоровья, используют мышей в возрасте 5 недель, которые хорошо выросли.

(Таблица распределения по группам)

В таблице 5 указаны группы мышей, используемые в тесте на животных.

(Методика тестирования)

Мыши не получают корм с 12:00 до 17:00 в день перед тестированием, и затем им дают твердую пищу. На день испытания каждую мышь помещают в клетку с металлической сеткой, имеющую подстилку, покрытую впитывающей воду бумагой, и наблюдают в течение 30 минут перед введением лекарства. После перорального введения испытуемого образца мыши с помощью одноразового цилиндра для инъекций и зонда для принудительного перорального введения мышей наблюдают каждый час в течение 12 часов после введения и контролируют состояние экскреции мыши (время, когда возникает понос или диарея, и число мышей, заболевших поносом или диареей), проводя последний контроль спустя 24 часа. Корм и воду во время периода исследования предоставляют мышам постоянно.

Результаты приведены в таблице 6.

Пример 1

(Пример рецепта 1)

Частицы оксида магния	330 мг (88%)
Кристаллическая целлюлоза	23 мг (6,1%)
Кукурузный крахмал	7 мг (1,9%)
Натрийкросскармелоза	11 мг (2,9%)
Стеарат кальция	4 мг (1,1%)
Одна таблетка	375 мг

(Способ получения)

39,6 кг частиц оксида магния, имеющих средний вторичный диаметр частиц 6,5 мкм, 2,76 кг кристаллической целлюлозы, 0,84 кг кукурузного крахмала и 1,32 кг натрийкросскармелозы смешивают вместе смесителем контейнерного типа, полученную смесь гранулируют, используя гранулятор сухого прокатного формования при давлении вальца 5 МПа, и полученный формованный продукт дробят в дробилках осцилляторного типа, получая гранулы. 40,81 кг гранул и 0,44 кг стеарата кальция смешивают вместе смесителем контейнерного типа, получая гранулы, которые затем таблетируют в роторной таблетировочной машине, имеющей 36 13R пуансонов с диаметром 9 мм при давлении таблетирования 9 кН, получают таблетку оксида магния с массой 375 мг и толщиной 4,8 мм. Твердость, время дезинтеграции и истирание таблетки приведены в таблице 1.

Что касается распределения гранул по размеру частиц, гранулы, имеющие размер 0,71-0,81 мм, составляют 1,4% от общего числа, гранулы, имеющие размер 0,50-0,71 мм, составляют 27,3%, гранулы, имеющие размер 0,355-0,50 мм, составляют 20,6%, гранулы, имеющие размер 0,18-0,355 мм, составляют 32,3%, гранулы, имеющие размер 0,15-0,18 мм, составляют 7,8%, гранулы, имеющие размер 0,106-0,15 мм, составляют 7,1% и гранулы, имеющие размер 0,106 мм или менее, составляют 3,4%, когда используют сито 0,81 мм, гранулы имеют средний размер диаметра частиц 0,349 мм, угол естественного откоса 38° и кажущуюся плотность 0,60 г/мл.

Пример 2

(Пример рецепта 2)

Частицы оксида магния	330 мг (91,7%)
Кристаллическая целлюлоза	11 мг (3,1%)
Кукурузный крахмал	7 мг (1,9%)
Натрийкросскармелоза	8 мг (2,2%)
Стеарат кальция	4 мг (1,1%)
Одна таблетка	360 мг

(Способ получения)

39,6 кг частиц оксида магния, имеющих средний вторичный диаметр частиц 6,5 мкм, 1,32 кг кристаллической целлюлозы, 0,84 кг кукурузного крахмала и 0,96 кг натрийкросскармелозы смешивают вместе смесителем контейнерного типа, полученную смесь гранулируют, используя гранулятор сухого прокатного формования при давлении вальца 6 МПа, и полученный формованный продукт дробят в дробилках осцилляторного типа, получая гранулы. 39,16 кг гранул и 0,44 кг стеарата кальция смешивают вместе смесителем контейнерного типа, получая гранулы, которые затем таблетируют в роторной таблетировочной машине, имеющей 36 13R пуансонов с диаметром 9 мм при давлении таблетирования 8,5 кН, получают таблетку оксида магния с массой 360 мг и толщиной 4,4 мм. Твердость, время дезинтеграции и истирание таблетки приведены в таблице 1.

Что касается распределения гранул по размеру частиц, гранулы, имеющие размер 0,71-0,81, мм составляют 0,1% от общего числа, гранулы, имеющие размер 0,50-0,71 мм, составляют 12,6%, гранулы, имеющие размер 0,355-0,50 мм, составляют 22,3%, гранулы, имеющие размер 0,18-0,355 мм, составляют 33,6%, гранулы, имеющие размер 0,15-0,18 мм, составляют 7,6%, гранулы, имеющие размер 0,106-0,15 мм, составляют 11,8% и гранулы, имеющие размер 0,106 мм или менее, составляют 12,0%, когда используют сито 0,81 мм, гранулы имеют средний диаметр частиц 0,262 мм, угол естественного откоса 40° и кажущуюся плотность 0,65 г/мл.

Пример 3

(Пример рецепта 3)

Частицы оксида магния	255 мг (89,5%)
Кристаллическая целлюлоза	15 мг (5,3%)
Кукурузный крахмал	5 мг (1,8%)
Натрийкросскармелоза	7 мг (2,5%)
Стеарат кальция	3 мг (1,1%)
Одна таблетка	285 мг

(Способ получения)

38,25 кг частиц оксида магния, имеющих средний вторичный диаметр частиц 6,5 мкм, 2,25 кг кристаллической целлюлозы, 0,75 кг кукурузного крахмала и 1,05 кг натрийкросскармелозы смешивают вместе смесителем контейнерного типа, полученную смесь таблетируют в роторной таблетировочной машине, имеющей 36 12R пуансонов с диаметром 8 мм при давлении таблетирования 7,5 кН, получают таблетку оксида магния с массой 285 мг и толщиной 4,5 мм. Твердость, время дезинтеграции и истирание таблетки приведены в таблице 1.

Пример 4

Таблетку оксида магния получают по тому же рецепту, используя те же стадии и устройства, как в примере 1, за тем исключением, что используют частицы оксида магния, имеющие средний вторичный диаметр частиц 3,6 мкм. Твердость, время дезинтеграции и истирание таблетки приведены в таблице 1.

Что касается распределения гранул по размеру частиц, гранулы, имеющие размер 0,71-0,81 мм, составляют 0,8% от общего числа, гранулы, имеющие размер 0,50-0,71 мм, составляют 33,9%, гранулы, имеющие размер 0,355-0,50 мм, составляют 18,7%, гранулы, имеющие размер 0,18-0,355 мм, составляют 18,2%, гранулы, имеющие размер 0,15-0,18 мм, составляют 3,0%, гранулы, имеющие размер 0,106-0,15 мм, составляют 5,5% и гранулы, имеющие размер 0,106 мм или менее, составляют 19,8%, когда используют сито 0,81 мм, гранулы имеют средний диаметр частиц 0,378 мм, угол естественного откоса 41° и кажущуюся плотность 0,67 г/мл.

Пример сравнения 1 (способ прямого таблетирования с использованием гранулированных частиц оксида магния).

(Пример рецепта 4)

Частицы оксида магния	330 мг (89,9%)
Кристаллическая целлюлоза	18 мг (4,9%)
Натрийкросскармелоза	15 мг (4,1%)
Стеарат кальция	4 мг (1,1%)
Одна таблетка	367 мг

(Способ получения)

33,0 кг частиц оксида магния, имеющих средний вторичный диаметр частиц 6,50 мкм, 1,8 кг кристаллической целлюлозы и 1,5 кг натрийкросскармелозы смешивают вместе смесителем контейнерного типа и дополнительно добавляют 0,4 кг стеарата кальция, вышеуказанную смесь смешивают для получения гранул. Гранулы таблетируют в роторной таблетировочной машине, имеющей 36 13R пуансонов с диаметром 9 мм при давлении таблетирования 9 кН, получают таблетку оксида магния с массой 367 мг и толщиной 4,1 мм.

Таблица 1
			Пр.1	Пр.2	Пр.3	Пр.4	С.Пр.1
Масса каждой таблетки (мг)			375	360	285	375	367
Твердость таблетки (Н)			>70	>110	>70	>60	>40
Время дезинтеграции (сек)			7	<7	6	8	20
Хрупкость(%)			<0,3	<0,3	<0,1	<0,5	0,8
Истирание	Степень зачернения		Не наблюд.	Не наблюд.	Не наблюд.	Не наблюд.	Наблюд.
	Возникающие в ходе таблетирования пятна		Не наблюд.	Не наблюд.	Не наблюд.	Не наблюд.	Наблюд.
Пример		Пример сравнения

Таблица 2
Стабильность фармацевтических препаратов
				Пр.1		Пр.3	С.Пр.1
Время дезинтеграции (сек)	Перед испытанием на			7		6	20
	ускоренное старение
	После 2 месяцев			7		7	455
	После 4 месяцев			9		8	1024
	После 6 месяцев			8		8	>1800
Пример			Пример сравнения
Таблица 3
Дезинтеграция во рту
		Число людей
		Пр.1			Пр.3
6 сек		0			3
7 сек		1			4
8 сек		6			5
9 сек		5			0

Пример

Дезинтеграция таблетки по примеру сравнения 1, которая была получена из частиц оксида магния способом прямого таблетирования, вызываемая в испытании на ускоренное старение, замедляется с течением времени, и время дезинтеграции таблетки заметно увеличивается.

Для примеров 1 и 3 результаты тестов на дезинтеграцию во рту почти такие же, как результаты тестирования на дезинтеграцию. Когда таблетку принимают вместе с водой, ощущение присутствия таблетки теряется за 10 секунд. Поэтому таблетку легко принимать. Таблетку по настоящему изобретению может принимать даже пациент, у которого существуют затруднения с проглатыванием лекарственных препаратов.

Таблица 4
Тест на растворение
	Скорость растворения
Время (минуты)	Пр.1	Пр.3
5	34,8	33,0
10	57,1	80,1
15	85,5	92,0
30	101,1	103,9
45	111,0	104,0
60	108,6	103,5

Пример

Табличные данные для примеров 1 и 3 показывают скорость растворения 85% или выше за 15 минут.

Таблица 5
Группа	Доза (мг/мл)	Доза раствора (мл/кг)	Число мышей
Контроль (0,5% СМС)	-	10	10
Пр.1	250	10	10
Пр.2	250	10	10

Пример

Таблица 6
Тест на слабительное действие с использованием животных
	Число мышей, страдающих поносом или диареей
	Время
Группа	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	24
Контрольная группа	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Пр.1	4	6	9	9	10	8	5	3	1	0	0	0	0
Пр.3	4	6	9	10	10	8	4	2	1	0	0	0	0

Пример

Понос наблюдается у всех мышей спустя 9 часов после введения испытуемого образца по примерам 1 и 3, и время максимального проявления поноса 3-5 часов. Между тем, понос не наблюдается во время испытания у всех мышей контрольной группы. Табличные данные для примеров 1 и 3 по настоящему изобретению свидетельствуют о слабительном эффекте.