стабильная пероральная твердая композиция лекарственного препарата

Формула изобретения

1. Стабильная твердая пероральная лекарственная композиция, содержащая рамосетрон или его фармацевтически приемлемую соль, которая включает один, или два, или несколько компонентов, выбранных из группы, включающей (i)-(vi):

(i) алифатическую карбоновую кислоту, выбранную из группы, включающей малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту и фумаровую кислоту, или ее сложный эфир,

(ii) гидроксикарбоновую кислоту, выбранную из группы, включающей винную кислоту, яблочную кислоту и лимонную кислоту, или ее сложный эфир,

(iii) кислотную аминокислоту, выбранную из группы, включающей аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту,

(iv) еноловую кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту и эриторбовую кислоту,

(v) ароматическое карбоксильное соединение, выбранное из группы, включающей фталевую кислоту и пропилгаллат, или его сложный эфир,

(vi) высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу, выбранное из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу и альгиновую кислоту.

2. Стабильная твердая пероральная лекарственная композиция по п.1, которая включает один, или два, или несколько компонентов, выбранных из группы, включающей (i)-(iv):

(i) гидроксикарбоновую кислоту, выбранную из группы, включающей винную кислоту, яблочную кислоту и лимонную кислоту, или их сложный эфир,

(ii) еноловую кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту и эриторбовую кислоту,

(iii) ароматическое карбоксильное соединение, выбранное из группы, включающей фталевую кислоту и пропилгаллат, или их сложный эфир,

(iv) высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу, выбранное из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу и альгиновую кислоту.

3. Лекарственная композиция по п.1, где общее количество одного или двух или более компонентов, выбранных из группы, включающей (i)-(vi), составляет от 0,01 до 90 мас.%.

4. Лекарственная композиция по пп.1-3, где количество рамосетрона или его фармацевтической соли составляет от 0,0001 до 0,5 мас.%.

5. Лекарственная композиция по п.4, где количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,0005 до 0,05 мас.%.

6. Лекарственная композиция по пп.1-5, дополнительно содержащая светостабилизатор.

7. Лекарственная композиция по п.6, где светостабилизатор содержит один, или два, или несколько компонентов, выбранных из группы, включающей желтый полуторный оксид железа, красный полуторный оксид железа и оксид титана.

8. Способ стабилизации твердой пероральной лекарственной композиции рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли, который включает смешивание одного или двух или нескольких компонентов, выбранных из группы, включающей (i)-(vi),

(i) алифатическую карбоновую кислоту, выбранную из группы, включающей малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту и фумаровую кислоту, или ее сложный эфир,

(ii) гидроксикарбоновую кислоту, выбранную из группы, включающей винную кислоту, яблочную кислоту и лимонную кислоту, или ее сложный эфир,

(iii) кислотную аминокислоту, выбранную из группы, включающей аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту,

(iv) еноловую кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту и эриторбовую кислоту,

(v) ароматическое карбоксильное соединение, выбранное из группы, включающей фталевую кислоту и пропилгаллат, или его сложный эфир,

(vi) высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу, выбранное из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу и альгиновую кислоту.

9. Способ стабилизации по п.8, который включает один, или два, или несколько компонентов, выбранных из группы включающей (i)-(iv),

(i) гидроксикарбоновую кислоту, выбранную из группы, включающей винную кислоту, яблочную кислоту и лимонную кислоту, или ее сложный эфир,

(ii) еноловую кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту и эриторбовую кислоту,

(iii) ароматическое карбоксильное соединение, выбранное из группы, включающей фталевую кислоту или пропилгаллат, или его сложный эфир,

(iv) высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу, выбранное из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу и альгиновую кислоту.

10. Способ стабилизации по п.8, где общее количество одного, или двух, или более компонентов, выбранных из группы, включающей (i)-(vi), составляет от 0,01 до 90 мас.%.

11. Способ стабилизации по любому из пп.8-10, где количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,0001 до 0,5 мас.%.

12. Способ стабилизации по п.11, где количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,0005 до 0,05 мас.%.

13. Способ стабилизации по любому из пп.8-12, дополнительно включающий смешивание со светостабилизатором.

14. Способ стабилизации по п.13, где светостабилизатор содержит один или несколько компонентов, выбранных из группы, включающей желтый полуторный оксид железа, красный полуторный оксид железа и оксид титана.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к стабильной пероральной твердой композиции лекарственного препарата рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли, которая характеризуется тем, что содержит специфическое соединение, содержащее карбонильную группу. Кроме того, данное изобретение относится к способу стабилизации пероральной твердой композиции лекарственного препарата рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли, который заключается в том, что в состав лекарственного препарата включено специфическое соединение, содержащее карбонильную группу. Данное изобретение относится также к новому способу лечения синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи.

Предпосылки изобретения

Химическим названием рамосетрона является (-)-(R)-5-[(1-метил-1H-индол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазол. Ранее сообщалось о некоторых производных тетрагидробензимидазола, включая указанный рамосетрон и его фармацевтически приемлемые соли, в качестве лекарственных препаратов, обладающих прекрасными антагонистическими свойствами в отношении рецептора серотонина (5-HT₃) и подавляющих расстройства пищеварительного тракта, вызванные приемом противоопухолевых агентов, такие как тошнота и рвота (см. патентный документ 1), и, в частности, гидрохлорид рамосетрона является уже коммерчески доступным препаратом (здесь и далее выпускаемый препарат будет называться «рамосетрон гидрохлорид»). Известно, что рамосетрон гидрохлорид обладает прекрасным фармакологическим эффектом у взрослых при пероральном введении в дозе 0,1 мг один раз в день, и он продается под торговым названием «Nasea OD, таблетки по 0,1 мг» фирмой Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.

Кроме того, принимая во внимание, что антагонисты рецептора серотонина блокируют рецептор серотонина (5-HT₃) и увеличивают высвобождение ацетилхолина, ожидается, что их можно применять в качестве терапевтического агента для лечения синдрома раздраженной кишки (IBS). Впрочем, клинически было подтверждено, что небольшое количество антагонистов рецептора серотонина обладают терапевтическим эффектом у пациентов с синдромом раздраженной кишки, но что касается рамосетрона гидрохлорида, то еще не сообщалось о его эффективности.

Авторами настоящего изобретения было предположено, что количество рамосетрона гидрохлорида, эффективное для лечения синдрома раздраженной кишки, возможно, может быть гораздо меньше, чем 0,1 мг, то есть количества, применяемого в настоящее время для ингибирования расстройств пищеварительного тракта, вызванных введением противоопухолевых агентов.

Однако обычно при введении лекарственного соединения в состав препарата чем меньше его содержание, тем более вероятно, что на лекарственное соединение будет отрицательно влиять совместное действие лекарственных добавок, и следовательно, стабильность лекарственного соединения может снизиться.

Выпускаемые таблетки рамосетрона гидрохлорида по 0,1 мг находятся в упаковке, в которую включен осушитель. Таким образом, этот продукт является фармакологически стабильным препаратом и с ним нет проблем в качестве товара на рынке лекарственных средств. Однако существуют предположения, что при низком содержании активного компонента в препаратах стабилизирующего эффекта одного осушителя недостаточно.

[Патентный документ 1] Европейский патент №381422

Подробное описание изобретения

Таким образом, существует потребность в препарате рамосетрона или его фармакологически приемлемой соли, стабильном в условиях температурного режима и влажности, особенно при низком содержании активного компонента.

Хотя было обнаружено, что обычные препараты рамосетрона и его фармацевтически приемлемой соли, включая коммерчески доступный в настоящее время рамосетрон гидрохлорид, легко образуют продукты разложения под действием света, они являются стабильными в условиях хранения при соблюдении режима температура/влажность. Авторами настоящего изобретения были проведены исследования по подбору оптимальных характеристик препаратов в отношении нарушений, на которые предполагается воздействовать при низкой дозе, таких как синдром раздраженной кишки, и было обнаружено, что в условиях хранения при повышенной температуре и повышенной влажности количественный показатель рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли снижается и, вероятно, соединение подвергается разложению. Затем с целью разработки препаратов рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли, стабильных даже при низком содержании, авторами настоящего изобретения были произведены широкие и интенсивные исследования. В результате было обнаружено, что аскорбиновая кислота вызывает замечательное стабилизирующее действие против влияния температуры/влажности. Авторами настоящего изобретения также были проведены исследования относительно стабилизирующего действия пропилгаллата. В результате неожиданно было обнаружено, что пропилгаллат дает более значительный стабилизирующий эффект по сравнению со стабилизирующим эффектом против влияния температуры/влажности, оказываемым еноловыми кислотами, которые обладают прекрасным стабилизирующим эффектом, такими как аскорбиновая кислота и эриторбовая (пер-изо-аскорбиновая) кислота. Авторы настоящего изобретения продолжили широкие и интенсивные исследования. В результате было неожиданно обнаружено, что гидроксикарбоновые кислоты или их сложные эфиры, такие как лимонная кислота (гидрат), лимонная кислота (ангидрид), винная кислота и карбоксиметилцеллюлоза, алифатические карбоновые кислоты или их сложные эфиры, кислотные аминокислоты и высокомолекулярные вещества, содержащие карбоксильные группы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, обуславливают в высшей степени превосходный стабилизирующий эффект против влияния температуры/влажности по сравнению с ароматическими карбоновыми кислотами или их сложными эфирами, такими как пропилгаллат, описанный выше.

Более того, авторами настоящего изобретения также было обнаружено, в частности, что добавление к рамосетрону или его фармацевтически приемлемой соли красителя, выбранного из группы, включающей желтый полуторный оксид железа, красный полуторный оксид железа и оксид титана, дает в высшей степени замечательный светостабилизирующий эффект.

Конкретно, данное изобретение было создано на основе следующих открытий, и оно включает следующие объекты:

1. Стабильная твердая пероральная лекарственная композиция рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли, которая характеризуется тем, что содержит один, или два, или более компонентов, выбранных из группы, включающей алифатическую карбоновую кислоту или ее сложный эфир, гидроксикарбоновую кислоту или ее сложный эфир, кислотную аминокислоту, еноловую кислоту, ароматическое карбоксильное соединение или его сложный эфир и высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу;

2. Стабильная твердая пероральная лекарственная композиция рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли, которая характеризуется тем, что содержит один, или два, или более компонентов, выбранных из группы, включающей гидроксикарбоновую кислоту или ее сложный эфир, еноловую кислоту, ароматическое карбоксильное соединение или его сложный эфир и высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу;

3. Стабильная твердая пероральная лекарственная композиция рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли, которая характеризуется тем, что содержит один, или два, или более компонентов, выбранных из группы, включающей гидроксикарбоновую кислоту или ее сложный эфир и высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу;

4. Лекарственная композиция, как указано выше в 1, где алифатической карбоновой кислотой или ее сложным эфиром является один, или два, или более компонентов, выбранных из группы, включающей малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту и фумаровую кислоту;

5. Лекарственная композиция, как указано выше в 1, где гидроксикарбоновой кислотой или ее сложным эфиром является один, или два, или более компонентов, выбранных из группы, включающей винную кислоту, яблочную кислоту и лимонную кислоту;

6. Лекарственная композиция, как указано выше в 1, где гидроксикарбоновой кислотой или ее сложным эфиром является один, или два, или более компонентов, выбранных из группы, включающей винную кислоту и лимонную кислоту;

7. Лекарственная композиция, как указано выше в 1, где кислотная аминокислота представляет собой аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту;

8. Лекарственная композиция, как указано выше в 1, где еноловая кислота представляет собой аскорбиновую кислоту или эриторбовую кислоту;

9. Лекарственная композиция, как указано выше в 1, где ароматическое карбоксильное соединение или его сложный эфир представляет собой фталевую кислоту или пропилгаллат;

10. Лекарственная композиция, как указано выше в 1, где высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу, представляет собой карбоксиметилцеллюлозу или альгиновую кислоту;

11. Лекарственная композиция, как указано выше в любом из 1-10, где объединенное количество одного, или двух, или нескольких компонентов, выбранных из группы, включающей алифатическую карбоновую кислоту или ее сложный эфир, гидроксикарбоновую кислоту или ее сложный эфир, кислотную аминокислоту, еноловую кислоту, ароматическое карбоксильное соединение или его сложный эфир и высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу, составляет в препарате от 0,01 до 90% по массе;

12. Лекарственная композиция, как указано выше в любом из 1-11, где количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли в препарате составляет от 0,0001 до 0,5% по массе;

13. Лекарственная композиция, как указано выше в 12, где количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли в препарате составляет от 0,0005 до 0,05% по массе;

14. Лекарственная композиция, как указано выше в любом из 1-13, которая дополнительно содержит светостабилизатор;

15. Лекарственная композиция, как указано выше в 14, где светостабилизатором является один, или два, или несколько компонентов, выбранных из группы, включающей желтый полуторный оксид железа, красный полуторный оксид железа и оксид титана;

16. Способ стабилизации твердой пероральной лекарственной композиции рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли, который заключается в объединении одного, или двух, или нескольких компонентов, выбранных из группы, включающей алифатическую карбоновую кислоту или ее сложный эфир, гидроксикарбоновую кислоту или ее сложный эфир, кислотную аминокислоту, еноловую кислоту, ароматическое карбоксильное соединение или его сложный эфир и высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу;

17. Способ стабилизации, как указано выше в 16, где алифатической карбоновой кислотой или ее сложным эфиром является один, или два, или более компонентов, выбранных из группы, включающей малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту и фумаровую кислоту;

18. Способ стабилизации, как указано выше в 16, где гидроксикарбоновая кислота или ее сложный эфир представляет собой один, или два, или более компонентов, выбранных из группы, включающей винную кислоту, яблочную кислоту и лимонную кислоту;

19. Способ стабилизации, как указано выше в 16, где кислотная аминокислота представляет собой аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту;

20. Способ стабилизации, как указано выше в 16, где еноловая кислота представляет собой аскорбиновую кислоту или эриторбовую кислоту;

21. Способ стабилизации, как указано выше в 16, где ароматическое карбоксильное соединение или его сложный эфир представляет собой фталевую кислоту или пропилгаллат;

22. Способ стабилизации, как указано выше в 16, где высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу, представляет собой карбоксиметилцеллюлозу или альгиновую кислоту;

23. Способ стабилизации, как указано выше в любом из 16-22, где объединенное количество одного, или двух, или нескольких компонентов, выбранных из группы, включающей алифатическую карбоновую кислоту или ее сложный эфир, гидроксикарбоновую кислоту или ее сложный эфир, кислотную аминокислоту, еноловую кислоту, ароматическое карбоксильное соединение или его сложный эфир и высокомолекулярное вещество, содержащее карбоксильную группу, составляет в препарате от 0,01 до 90% по массе;

24. Способ стабилизации, как указано выше в любом из 16-23, где количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли в препарате составляет от 0,0001 до 0,5% по массе;

25. Способ стабилизации, как указано выше в 24, где количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли в препарате составляет от 0,0005 до 0,05% по массе;

26. Способ стабилизации, как указано выше в любом из 16-25, где в лекарственном препарате дополнительно содержится светостабилизатор; и

27. Способ стабилизации, как указано выше в 26, где светостабилизатором является один, или два, или несколько компонентов, выбранных из группы, включающей желтый полуторный оксид железа, красный полуторный оксид железа и оксид титана.

Обычно рассматривается, что антиоксиданты подразделяются на три категории с точки зрения механизма их действия. В Iyakuhin No Kaihatsu, Volume 12, «Formulation Materials II», страница 310, опубл. 28 октября 1990, перечислены (1) вещества, которые окисляются вместо химического соединения, неустойчивого к окислению, потребляя кислород и защищая химическое соединение (например, водорастворимые восстанавливающие агенты, такие как аскорбиновая кислота), (2) вещества, по своему действию рассматриваемые как рецепторы свободных радикалов, которые прерывают цепную реакцию (например, липофильные антиоксиданты, такие как пропилгаллат), и (3) вещества, которые сами не являются антиоксидантами, но при объединении с антиоксидантами усиливают их антиоксидантное действие (например, синергисты липофильных антиоксидантов, такие как лимонная кислота). Механизм стабилизации рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли в настоящее время до конца не ясен. Однако, принимая во внимание тот факт, что лимонная кислота, которая по существу не обладает антиоксидантным действием, обеспечивает стабильность препаратов рамосетрона по сравнению с другими антиоксидантами, можно предположить, что ингибирование разложения в условиях хранения при температурном режиме и влажности связано не только лишь с ингибированием окислительного разложения.

Кстати, имеется изобретение, где с целью снижения влияния на сосуды вводимых инъекцией препаратов, содержащих антагонист рецептора серотонина, предложен препарат для инъекции, содержащий специфический антагонист рецептора серотонина и многоатомный спирт или сахарный спирт и соль лимонной кислоты, значение pH которого устанавливают между 3 и 5 (JP-A-7-10753). Однако объект этого изобретения отличается от настоящего изобретения своей технической задачей, и в нем не описано и не высказано предположение относительно твердых пероральных композиций с низким содержанием рамосетрона гидрохлорида, стабильных к влиянию температуры/влажности.

Также имеется изобретение, в котором описывается стабильная в отношении рацемизации лекарственная композиция, содержащая цилансетрон в качестве антагониста рецептора 5-HT, который является оптически активным веществом и рацемизируется в препарате, и водорастворимое кислотное вещество (JP-A-11-92369). Однако данное изобретение отличается от метода, препятствующего рацемизации своей технической задачей.

Кроме того, авторы настоящего изобретения провели клинические испытания у пациентов с синдромом раздраженной кишки с преобладанием диареи в течение 12 недель, используя вышеуказанную стабилизированную композицию с низким содержанием рамосетрона гидрохлорида. В результате была подтверждена высокая эффективность, что и привело к созданию данного изобретения.

Конкретно, данное изобретение охватывает:

28. Фармацевтическую композицию для лечения синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи, содержащую 0,002-0,02 мг рамосетрона гидрохлорида в качестве ежедневной дозы или эквивалентное молярное количество рамосетрона или его другой фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента; или

29. Фармацевтическую композицию для уменьшения синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи, содержащую 0,002-0,02 мг рамосетрона гидрохлорида в качестве ежедневной дозы или эквивалентное молярное количество рамосетрона или его другой фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

Также данное изобретение охватывает:

30. Применение 0,002-0,02 мг рамосетрона гидрохлорида в качестве ежедневной дозы или эквивалентного молярного количества рамосетрона или его другой фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи; или

31. Применение 0,002-0,02 мг рамосетрона гидрохлорида в качестве ежедневной дозы или эквивалентного молярного количества рамосетрона или его другой фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для уменьшения синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи.

Также данное изобретение включает:

32. Способ лечения синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи, заключающийся во введении больному 0,002-0,02 мг рамосетрона гидрохлорида в качестве ежедневной дозы или эквивалентного молярного количества рамосетрона или его другой фармацевтически приемлемой соли; или

33. Способ уменьшения синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи, заключающийся во введении больному 0,002-0,02 мг рамосетрона гидрохлорида в качестве ежедневной дозы или эквивалентного молярного количества рамосетрона или его другой фармацевтически приемлемой соли.

Доза рамосетрона гидрохлорида, выявленная клиническими испытаниями, приведена в экспериментальном примере 2, описанном ниже, и составляет 0,005-0,01 мг для перорального ежедневного приема. Однако, принимая во внимание, что введение 0,005 мг дает прекрасный терапевтический эффект, сравнимый с эффектом, получаемым при введении 0,01 мг, вероятно, эффективность будет сохраняться даже при введении приблизительно половины дозы. Кроме того, так как объектом экспериментального примера 2 являются взрослые пациенты японцы, возможно, оптимальная доза для детей будет еще меньше, а оптимальная доза для европейцев и американцев может часто быть в два раза больше, чем доза для японцев. Следовательно, хотя особенно предпочтительная доза рамосетрона гидрохлорида находится в диапазоне от 0,002 до 0,02 мг в день, предполагают, что, вероятно, доза для уменьшения синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи или симптома диареи при синдроме раздраженной кишки будет находиться в диапазоне от 0,001 до 0,05 мг в день в зависимости от возраста или расовой принадлежности пациента.

Далее будет описана пероральная лекарственная композиция.

Используемый в данном изобретении рамосетрон представляет собой лекарственное соединение с указанным выше химическим названием и описанное в примере 44 и так далее JP-B-6-25153, и конкретные примеры его фармацевтически приемлемых солей включают в себя соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и бромистоводородная кислота; соли органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота и метансульфоновая кислота; и соли кислотных аминокислот, таких как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Из них предпочтительным является коммерчески доступный рамосетрон гидрохлорид. Кроме того, рамосетрон или его фармацевтически приемлемая соль могут быть легко получены в соответствии со способом получения, описанным в вышеуказанном патенте.

Используемое количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли конкретно не ограничено до тех пор, пока оно эффективно. В частности, хотя и было обнаружено, что рамосетрон или его фармацевтически приемлемая соль нестабильны под влиянием температуры/влажности в композициях с низкой дозой, предполагают, что эта проблема по существу сохраняется даже в композициях с высоким содержанием, и, таким образом, для таких композиций можно ожидать аналогичный стабилизирующий эффект. Соответственно используемое количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли не ограничено эффективным количеством в отношении облегчения синдрома раздраженной кишки, а включает в себя эффективные количества традиционных препаратов, доступных на лекарственном рынке. Конкретно количество рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли в препарате составляет предпочтительно от 0,0001 до 0,5 мг, более предпочтительно от 0,0001 до 0,25% по массе и еще более предпочтительно от 0,0005 до 0,05% по массе. Также если количество используемого рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли выражено для стандартной формы препарата, то конкретно оно составляет от 0,1 до 500 мкг, более предпочтительно от 0,1 до 250 мкг и еще более предпочтительно от 1 до 50 мкг.

Соединение для стабилизации рамосетрона, которое используется в данном изобретении, представляет собой конкретное соединение, содержащее карбонильную группу, как описано ранее, и оно стабилизирует рамосетрон или его фармацевтически приемлемую соль. Конкретные примеры конкретного соединения, содержащего карбонильную группу, включают в себя алифатические карбоновые кислоты (подробно, насыщенные или ненасыщенные, линейные или разветвленные алифатические моно-, ди- или трикарбоновые кислоты и, в частности, алифатические карбоновые кислоты, содержащие от 3 до 36 атомов углерода) или их сложные эфиры, гидроксикарбоновые кислоты (подробно, насыщенные или ненасыщенные, линейные или разветвленные алифатические гидроксимоно-, ди- или трикарбоновые кислоты и, в частности, гидроксикарбоновые кислоты, содержащие от 3 до 36 атомов углерода) или их сложные эфиры, кислотные аминокислоты, еноловые кислоты, ароматические карбоксильные соединения (подробно, ароматические моно-, ди- или трикарбоновые кислоты, которые могут быть замещены алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, или гидроксильной группой, и, в частности, ароматические карбоновые кислоты, содержащие от 7 до 20 атомов углерода) или их сложные эфиры и высокомолекулярные вещества, содержащие карбоксильную группу. Эти соединения могут подходящим образом использоваться самостоятельно или в виде сочетания двух или нескольких из них.

Прежде всего в качестве конкретного соединения, содержащего карбонильную группу, предпочтительными являются гидроксикарбоновые кислоты или их сложные эфиры, высокомолекулярные вещества, содержащие карбоксильную группу, ароматические карбоксильные соединения или их сложные эфиры и еноловые кислоты; особенно предпочтительными являются гидроксикарбоновые кислоты или их сложные эфиры, высокомолекулярные вещества, содержащие карбоксильную группу, и ароматические карбоксильные соединения или их сложные эфиры; и наиболее предпочтительными являются гидроксикарбоновые кислоты или их сложные эфиры и высокомолекулярные вещества, содержащие карбоксильную группу.

В качестве алифатических карбоновых кислот предпочтительными являются малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота и фумаровая кислота. В качестве гидроксикарбоновых кислот предпочтительными являются винная кислота, яблочная кислота и лимонная кислота, более предпочтительными являются винная кислота и лимонная кислота. В качестве кислотных аминокислот предпочтительными являются глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. В качестве ароматических карбоксильных соединений предпочтительными являются фталевая кислота и пропилгаллат, более предпочтительным является пропилгаллат. В качестве высокомолекулярных веществ, содержащих карбоксильную группу, предпочтительными являются карбоксиметилцеллюлоза и альгиновая кислота, более предпочтительной является карбоксиметилцеллюлоза. Также в качестве еноловых кислот предпочтительными являются аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота, более предпочтительной является аскорбиновая кислота.

Что касается вышеуказанного карбонильного соединения, разумеется, что гидраты или ангидриды, не содержащие кристаллизационную воду, такие как гидрат лимонной кислоты или ангидрид лимонной кислоты, также обладают стабилизирующим эффектом в соответствии с данным изобретением, и все гидраты, ангидриды или их смеси включены в состав данного изобретения. Также хотя высокомолекулярные вещества конкретно не ограничены относительно степени полимеризации и молекулярной массы, в случае карбоксиметилцеллюлозы средняя молекулярная масса предпочтительно составляет около 110000, и в случае альгиновой кислоты средняя молекулярная масса составляет предпочтительно около 200000.

Количество соединения в лекарственном препарате, которое стабилизирует рамосетрон или его фармацевтически приемлемую соль, не ограничено до тех пор, пока количество этого соединения стабилизирует рамосетрон или его фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно рамосетрон гидрохлорид). Количество в лекарственном препарате составляет от 0,01 до 90% по массе и предпочтительно от 0,01 до 50% по массе в препарате, и принимая во внимание эффективность, более предпочтительно от 0,1 до 10% по массе.

Для приготовления твердой пероральной лекарственной композиции по данному изобретению подходящим образом используются различные лекарственные добавки. Такие лекарственные добавки конкретно не ограничены при соблюдении требования, что они являются фармацевтически приемлемыми добавками. Их примеры включают в себя наполнители, связующие агенты, разрыхляющие агенты, подкисляющие агенты, пенообразующие вещества, искусственные подсластители, ароматизаторы, смазывающие вещества и красители. Примеры наполнителей включают в себя лактозу, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, D-сорбит и D-маннит. Примеры связующих агентов включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, повидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу и аравийскую камедь. Примеры разрыхляющих агентов включают в себя кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кармелозу, кармелозу кальция, кармелозу натрия, кросскармелозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и кроссповидон. Примеры подкисляющих агентов включают в себя лимонную кислоту, винную кислоту и яблочную кислоту. Примеры пенообразующих веществ включают в себя бикарбонат натрия. Примеры искусственных подсластителей включают в себя сахарин натрия, глицирризин дикалия, аспартам, стевиозид и тауматин. Примеры ароматизаторов включают в себя лимон, лайм, апельсин и ментол. Примеры смазывающих веществ включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, сложные эфиры жирной кислоты сахарозы, полиэтиленгликоль, тальк и стеариновую кислоту. В данном случае в качестве красителей могут использоваться, например, желтый полуторный оксид железа, красный полуторный оксид железа, оксид титана, краситель пищевой желтый №4 и №5, краситель пищевой красный №3 и №102 и краситель пищевой синий №3. В частности, было подтверждено, что присутствие в лекарственном препарате желтого полуторного оксида железа, красного полуторного оксида железа или оксида титана дает прекрасный светостабилизирующий эффект, и эти красители также действуют в качестве светостабилизаторов. Лекарственные добавки могут быть подходящим образом добавлены в адекватном количестве самостоятельно или в виде сочетания двух или нескольких из них.

Лекарственная композиция по данному изобретению может быть получена известным способом и может быть представлена в виде, например, порошка, таблетки, таблетки, покрытой пленкой, таблетки, распадающейся в ротовой полости, или тому подобное. Что касается таблеток, распадающихся в ротовой полости, разработано много способов их получения, и они конкретно не ограничены. Например, лекарственная композиция по данному изобретению может быть получена в виде таблетки, распадающейся в ротовой полости, в соответствии с патентами США №5466464, 5576014, 6589554, WO 03/009831 и WO 02/082057.

В качестве способа добавления красителя для введения в пленочное покрытие в случае, когда пленочное покрытие имеет сложный состав, как, например, в таблетках, быстро распадающихся в ротовой полости, можно перечислить способы получения, осуществляемые путем влажной грануляции при использовании связывающей жидкости, содержащей рамосетрон или его фармацевтически приемлемую соль, и части или всего количества красителя на стадии грануляции или путем влажной грануляции порошка, содержащего краситель, и связывающей жидкости, содержащей рамосетрон или его фармацевтически приемлемую соль. Добавляемое количество красителя определяли в соответствии с типом красителя или способом его добавления. Например, в случае пленочного покрытия добавляемое количество красителя обычно составляет от 0,01 до 10% по массе и предпочтительно от 0,05 до 2% по массе относительно всей массы композиции. При проведении влажной грануляции, например, связывающей жидкости, содержащей рамосетрон или его фармацевтически приемлемую соль, и части или всего количества красителя на стадии грануляции или влажной грануляции порошка, содержащего краситель, и связывающей жидкости, содержащей рамосетрон или его фармацевтически приемлемую соль, добавляемое количество красителя обычно составляет от 0,1 до 20% по массе и предпочтительно от 0,2 до 10% по массе относительно всей массы композиции, и, принимая во внимание эффективность, предпочтительно от 0,2 до 5% по массе. Например, способ включает в себя стадию растворения или суспендирования рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, органической кислоты и красителя в очищенной воде и стадию распыления данного водного раствора или суспензии в порошок, содержащий наполнитель и, необязательно, органическую кислоту и краситель, входящие в состав лекарственного препарата, в грануляторе для влажной грануляции, таком как гранулятор с псевдоожиженным слоем, и затем стадию сушки. Фармацевтически приемлемые лекарственные добавки могут быть диспергированы и добавлены в данный водный раствор или суспензию и/или порошок для псевдоожижения. Этот водный раствор или суспензия могут быть использованы в концентрированном виде в качестве связующего компонента, используемого при обычной влажной грануляции.

Стабилизация твердой пероральной лекарственной композиции рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению может осуществляться с помощью способа, описанного выше в подробном описании изобретения в отношении лекарственной композиции.

Лучшие способы осуществления данного изобретение

Данное изобретение далее будет более подробно описано в следующих примерах, сравнительных примерах и экспериментальных примерах, но эти примеры не следует рассматривать как примеры, ограничивающие данное изобретение. В связи с этим термин «часть», приводимый ниже, относится к части по массе.

Сравнительный пример 1

Рамосетрон гидрохлорид	0,02 части
Лактоза	86 частей
Гидроксипропилцеллюлоза	3 части
Желтый полуторный оксид железа	0,2 части
Оксид титана	10 частей
Легкий ангидрид кремниевой кислоты	0,3 части

Три части гидроксипропилцеллюлозы и 0,02 части рамосетрона гидрохлорида растворяли в 35 частях воды при перемешивании, используя магнитную мешалку. В эту смесь затем примешивали 10 частей оксида титана и 0,2 части желтого полуторного оксида железа, используя аппарат для растирания в порошок, с получением жидкости для распыления (концентрация гидроксипропилцеллюлозы: 8% по массе). Затем 86 частей лактозы помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (название изделия: FLOW COATER, от фирмы Freund Corporation) и вышеуказанную жидкость для распыления распыляли при скорости распыления 5 г/мин для проведения грануляции в псевдоожиженном слое. После грануляции гранулированный материал сушили при температуре подаваемого воздуха 40°C в течение 5 минут и затем смешивали с 0,3 частями легкого ангидрида кремниевой кислоты с получением образца порошка композиции по данному изобретению.

Пример 1

Рамосетрон гидрохлорид	0,02 части
Лактоза	86 частей
Гидроксипропилцеллюлоза		3 части
Винная кислота		1 часть
Желтый полуторный оксид железа		0,2 части
Оксид титана		10 частей
Легкий ангидрид кремниевой кислоты		0,3 части

Гидроксипропилцеллюлозу (3 части), 0,02 части рамосетрона гидрохлорида и 1 часть винной кислоты растворяли в 35 частях воды при перемешивании, используя магнитную мешалку, и примешивали 10 частей оксида титана и 0,2 части желтого полуторного оксида железа, используя аппарат для растирания в порошок, с получением жидкости для распыления (концентрация гидроксипропилцеллюлозы: 8% по массе). После этого 86 частей лактозы помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater; от фирмы Freund) и вышеуказанную жидкость для распыления распыляли при скорости распыления 5 г/минуту для осуществления жидкой грануляции. Гранулы сушили в течение 5 минут при температуре подаваемого воздуха 40°C и затем смешивали с 0,3 частями легкого ангидрида кремниевой кислоты с получением препарата разбавленного порошка.

Сравнительный пример 2

Рамосетрон гидрохлорид	0,0008 части
Маннитол	89 частей
Мальтоза	10 частей
Стеарат магния	1 часть

Мальтозу (10 частей) и 0,0008 части рамосетрона гидрохлорида суспендировали в 67 частях воды при перемешивании, используя магнитную мешалку, с получением распыляющейся жидкости (концентрация: 15% по массе). Затем помещали 90 частей маннитола в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater; от фирмы Freund) и вышеуказанную распыляющуюся жидкость распыляли при скорости распыления 19 г/минуту для осуществления жидкой грануляции. После грануляции гранулы сушили в течение 5 минут при температуре подаваемого воздуха 40°C и затем смешивали с 1 частью стеарата магния. Порошковую смесь формовали в таблетки с помощью роторной машины для таблетирования по 120 мг на таблетку с получением таблеток, имеющих начальную твердость около 1 kp. Их выдерживали в течение 18 часов при температуре 25°C и относительной влажности 75% и затем выдерживали 4 часа при температуре 30°C и относительной влажности 40% с получением сравнительных таблеток препарата по настоящему изобретению.

Пример 2

Рамосетрон гидрохлорид	0,0008 части
Маннитол	89 частей
Ангидрид лимонной кислоты	0,1 части
Мальтоза	10 частей
Красный полуторный оксид железа	1 часть
Стеарат магния	1 часть

Мальтозу (10 частей), 0,0008 части рамосетрона гидрохлорида, 0,1 часть ангидрида лимонной кислоты и 1 часть красного полуторного оксида железа суспендировали в 67 частях воды при перемешивании, используя магнитную мешалку, с получением жидкости для распыления (концентрация: 15% по массе). После этого 89 частей маннитола помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater; от фирмы Freund) и вышеуказанную жидкость для распыления распыляли при скорости распыления 10 г/мин для осуществления жидкой грануляции. После грануляции гранулы сушили в течение 5 минут при температуре подаваемого воздуха 40°C и затем смешивали с 1 частью стеарата магния. Порошковую смесь формовали в таблетки, используя роторную машину для таблетирования, в количестве 120 мг на таблетку с получением таблеток, имеющих первоначальную твердость около 1 kp. Таблетки выдерживали в течение 18 часов при температуре около 25°C и относительной влажности 75% и затем выдерживали 4 часа при температуре около 30°C и относительной влажности 40% с получением распадающихся пероральных таблеток.

Пример 3

Повторяли тот же способ, что описан в примере 2, за исключением того, что количество ангидрида лимонной кислоты заменяли на 0,2 части, с получением распадающихся пероральных таблеток.

Пример 4

Повторяли тот же способ, что описан в примере 2, за исключением того, что добавляемое количество ангидрида лимонной кислоты заменяли на 0,5 части, с получением распадающихся пероральных таблеток.

Пример 5

Рамосетрон гидрохлорид	0,0008 части
Маннитол	89 частей
Аскорбиновая кислота		0,2 части
Мальтоза		10 частей
Красный полуторный оксид железа		1 часть
Стеарат магния		1 часть

Мальтозу (10 частей), 0,0008 части рамосетрона гидрохлорида, 0,2 части аскорбиновой кислоты и 1 часть красного полуторного оксида железа суспендировали в 67 частях воды при перемешивании, используя магнитную мешалку, с получением жидкости для распыления (концентрация: 15% по массе). После этого 89 частей маннитола помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater; от фирмы Freund) и вышеуказанную жидкость для распыления распыляли при скорости распыления 10 г/минуту для осуществления жидкой грануляции. После грануляции гранулы сушили в течение 5 минут при температуре подаваемого воздуха 40°C и затем смешивали с 1 частью стеарата магния. Порошковую смесь формовали в таблетки, используя роторную машину для таблетирования, в количестве 120 мг на таблетку с получением таблеток, имеющих первоначальную твердость около 1 kp. Таблетки выдерживали при 25°C в течение 18 часов при относительной влажности 75% и затем выдерживали при 30°C в течение 4 часов при относительной влажности 40% с получением распадающихся пероральных таблеток

Пример 6

Повторяли тот же способ получения, что описан в примере 5, за исключением того, что добавляемое количество аскорбиновой кислоты заменяли на 0,5 части, с получением распадающихся пероральных таблеток.

Пример 7

Рамосетрон гидрохлорид	0,0008 части
Маннитол	88 частей
Мальтоза	10 частей
Желтый полуторный оксид железа	1 часть
Ангидрид лимонной кислоты	0,2 части
Стеарат магния	1 часть

Мальтозу (10 частей), 0,0008 части рамосетрона гидрохлорида, 1 часть красного полуторного оксида железа и 0,2 части ангидрида лимонной кислоты суспендировали в 67 частях воды при перемешивании, используя магнитную мешалку, с получением жидкости для распыления (концентрация: 15% по массе). После этого 88 частей маннитола помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater; от фирмы Freund) и вышеуказанную жидкость для распыления распыляли при температуре подаваемого воздуха 50°C, скорости распыления 10 г/минуту и с циклом распыление/сушка/встряхивание 15 секунд/15 секунд/10 секунд для проведения жидкой грануляции. После грануляции гранулы сушили в течение 5 минут при температуре подаваемого воздуха 40°C и затем смешивали с 1 частью стеарата магния. Порошковую смесь формовали в таблетки, используя роторную машину для таблетирования, в количестве 120 мг на таблетку с получением таблеток, имеющих первоначальную твердость около 1 kp. Таблетки выдерживали при 25°C в течение 18 часов при относительной влажности 75% и затем выдерживали при 30°C в течение 4 часов при относительной влажности 40% с получением распадающихся пероральных таблеток.

Пример 8

Рамосетрон гидрохлорид	0,01 части
Авицел	86 частей
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	10 частей
Гидрат лимонной кислоты	0,5 части
Гидроксипропилцеллюлоза	3 части
Стеарат магния	0,5 части

Гидроксипропилцеллюлозу (3 части), 0,5 части гидрата лимонной кислоты и 0,01 части рамосетрона гидрохлорида растворяли в 27 частях воды при перемешивании, используя магнитную мешалку, с получением жидкости для распыления (концентрация гидроксипропилцеллюлозы: 10% по массе). После этого 86 частей авицелы и 10 частей гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (торговое название: GPCG-5 от фирмы Powlex) и вышеуказанную жидкость для распыления распыляли при скорости распыления 100 г/минуту для осуществления жидкой грануляции. После грануляции гранулы сушили при 40°C в течение 5 минут и затем смешивали с 0,5 г стеарата магния. Порошковую смесь формовали в таблетки, используя роторную машину для таблетирования, в количестве 100 мг на таблетку с получением таблеток.

Пример 9

Рамосетрон гидрохлорид	0,1 части
Лактоза	77 частей
Кукурузный крахмал	19 частей
Карбоксиметилцеллюлоза (CMC)	5 частей
Гидроксипропилцеллюлоза	3 части
Стеарат магния	0,3 части

Гидроксипропилцеллюлозу (3 части) и 0,1 части рамосетрона гидрохлорида растворяли в 35 частях воды при перемешивании, используя магнитную мешалку, с получением жидкости для распыления (концентрация гидроксипропилцеллюлозы: 8% по массе). После этого 77 частей лактозы, 19 частей кукурузного крахмала и 5 частей CMC помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (торговое название: Flow Coater от фирмы Freund) и вышеуказанную жидкость для распыления распыляли при скорости распыления 10 г/минуту для осуществления жидкой грануляции. После грануляции гранулы сушили в течение 5 минут при температуре подаваемого воздуха 40°C и затем смешивали с 0,3 частями стеарата магния. Порошковую смесь формовали в таблетки, используя роторную машину для таблетирования, в количестве 120 мг на таблетку с получением таблеток.

Пример 10

Рамосетрон гидрохлорид	0,0008 части
Маннитол	89 частей
Пропилгаллат	5 частей
Мальтоза	10 частей
Стеарат магния	1 часть

Мальтозу (10 частей), 0,0008 части рамосетрона гидрохлорида и 5 частей пропилгаллата растворяли в 67 частях воды при перемешивании, используя магнитную мешалку, с получением жидкости для распыления (концентрация: 15% по массе). После этого 89 частей маннитола помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater от фирмы Freund) и вышеуказанную жидкость для распыления распыляли для осуществления жидкой грануляции. После грануляции гранулы сушили в течение 5 минут при температуре подаваемого воздуха 40°C и затем смешивали с 1 частью стеарата магния. Порошковую смесь формовали в таблетки, используя роторную машину для таблетирования, в количестве 120 мг на таблетку с получением таблеток.

Оценка стабильности

Экспериментальный пример 1

Оценка стабильности рамосетрона гидрохлорида при различных условиях хранения:

Способ проведения эксперимента

Стабилизирующий эффект композиции по данному изобретению оценивали при различных условиях хранения композиции по данному изобретению (в открытой бутылке при 25°C и относительной влажности 75%, в открытой бутылке при 40°C и относительной влажности 75%, в закрытой бутылке при 25°C и относительной влажности 60%, в закрытой бутылке при 40°C и относительной влажности 75% или при облучении холодной белой флуоресцентной лампой 1000 Lux) и по прошествии фиксированного периода времени, рассчитывая количественный показатель продукта при различных условиях хранения относительно количественного значения продукта, хранящегося при 5°C, в соответствии с композицией по данному изобретению. Количественную оценку осуществляли с помощью жидкостной хроматографии.

Результаты и обсуждение

Стабильность рамосетрона гидрохлорида в композициях 0,02% порошка рамосетрона гидрохлорида, не включающих специфическое соединение, содержащее карбонильную группу, и 0,02% порошка рамосетрона гидрохлорида, включающего специфическое соединение, содержащее карбонильную группу, такое как ангидрид лимонной кислоты, оценивали при определенной температуре/влажности. Полученные таким образом результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1
Условия хранения и период хранения	Количественный показатель (%)
	Сравнительный пример 1	Пример 1
В открытой бутылке при 25°C и относительной влажности 75% в течение 2 месяцев	86	98
В открытой бутылке при 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 месяцев	64	95
В закрытой бутылке при 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 месяцев	75	97

В 0,02% порошке рамосетрона гидрохлорида, не содержащем специфическое соединение с карбонильной группой в соответствии со сравнительным примером 1, было обнаружено понижение количественного показателя. Наоборот, в порошке, содержащем винную кислоту в соответствии с примером 1, не было обнаружено значительного изменения количественного показателя по сравнению с продуктом, хранящимся при 5°C. Из этих результатов видно, что добавление винной кислоты к рамосетрону гидрохлориду дает значительный стабилизирующий эффект рамосетрона гидрохлорида в отношении влияния температуры/влажности.

Неожиданно в случае, когда в композицию сравнительного примера 1 добавляли осушитель и порошок хранили в тех же условиях, не было значительного изменения количественного показателя. В композициях, содержащих большое количество рамосетрона, профилактика с использованием осушителя может быть рассматривается как используемая в коммерчески доступных продуктах, однако подобная стабилизация может быть присуща и самому препарату, если он включает специфическое соединение, содержащее карбонильную группу.

Далее для каждой композиции, в случае 1 мкг-овых таблеток рамосетрона гидрохлорида, не содержащих специфического соединения с карбонильной группой, и в случае 1 мкг-овых таблеток рамосетрона гидрохлорида, содержащих специфическое соединение с карбонильной группой, такое как аскорбиновая кислота или ангидрид лимонной кислоты, оценивали стабильность рамосетрона гидрохлорида при температурных условиях/в условиях повышенной влажности. Полученные для этих случаев результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2
Условия хранения и период хранения	Количественный показатель (%)
	Сравнительный пример 2	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6
Закрытая бутылка при 40°C и относительной влажности 75% в течение одного месяца	33	96	97	97	54	62

В 1 мкг-овых таблетках рамосетрона гидрохлорида, не содержащих специфического соединения с карбонильной группой в соответствии со сравнительным примером 2, но с более низким содержанием рамосетрона гидрохлорида по сравнению с содержанием в сравнительном примере 1, наблюдалось большее снижение количественного показателя. Напротив, в содержащих ангидрид лимонной кислоты таблетках с низким содержанием рамосетрона гидрохлорида в соответствии с примерами 2, 3 и 4 не было обнаружено значительного изменения количественного показателя по сравнению с продуктом, хранящимся при 5°C. Кроме того, в содержащих аскорбиновую кислоту таблетках в соответствии с примерами 5 и 6 наблюдался лучший эффект рамосетрона гидрохлорида в отношении влияния температуры/влажности по сравнению со сравнительным примером 2. На основании этих результатов ясно, что при добавлении аскорбиновой кислоты или ангидрида лимонной кислоты к рамосетрону гидрохлориду наблюдается стабилизирующий эффект рамосетрона гидрохлорида в отношении влияния температуры/влажности и что стабилизирующее действие ангидрида лимонной кислоты больше, чем стабилизирующее действие аскорбиновой кислоты.

Также, как видно из таблиц 1 и 2, специфическое соединение с карбонильной группой стабилизирует композицию независимо от количества рамосетрона в композиции.

Для каждой композиции в случае 1 мкг-овых таблеток рамосетрона гидрохлорида, не содержащих специфического соединения с карбонильной группой и не содержащих красного полутораоксида железа или желтый полутораоксид железа, и в случае 1 мкг-овых таблеток рамосетрона гидрохлорида, содержащих специфическое соединение с карбонильной группой, такое как ангидрид лимонной кислоты, и содержащих красный полутораоксид железа или желтый полутораоксид железа, оценивали стабильность рамосетрона гидрохлорида при температурных условиях/в условиях повышенной влажности. Полученные для этих случаев результаты показаны, таблице 3.

Таблица 3
Условия хранения и период хранения	Количественный показатель (%)
	Сравнительный пример 1	Пример 3	Пример 7
В открытой бутылке при 25°C и относительной влажности 75% в течение одного месяца	68	101	99
В закрытой бутылке при 40°C и относительной влажности 75% в течение одного месяца	33	97	98
При облучении с 1000 Lux в течение одного месяца	0	93	94

Прежде всего под действием температуры/влажности в случае 1 мкг-овых таблеток рамосетрона гидрохлорида, не содержащих специфического соединения с карбонильной группой в соответствии со сравнительным примером 2, наблюдалось снижение количественного показателя. Напротив, в содержащих ангидрид лимонной кислоты таблетках в соответствии с примерами 3 и 7 не было обнаружено значительных изменений количественного показателя по сравнению с продуктом, хранящимся при 5°C. Кроме того, под действием света в 1 мкг-овой таблетке рамосетрона гидрохлорида, не содержащей желтого полутораоксида железа в соответствии со сравнительным примером 2, не было обнаружено присутствия рамосетрона гидрохлорида. Напротив, в 1 мкг-овой таблетке рамосетрона гидрохлорида, содержащей красный полутораоксид железа в соответствии с примером 3, и 1 мкг-овой таблетке рамосетрона гидрохлорида, содержащей желтый полутораоксид железа в соответствии с примером 7, не было обнаружено значительных изменений количественного показателя по сравнению с продуктом, хранящимся при 5°C. Из этих результатов очевидно, что при добавлении ангидрида лимонной кислоты и красного полуторного оксида железа или желтого полуторного оксида железа к рамосетрону гидрохлориду отмечался стабилизирующий эффект рамосетрона гидрохлорида в отношении влияния температуры/влажности и света.

Для 10 мкг-овой таблетки рамосетрона гидрохлорида, не содержащей специфическое соединение с карбонильной группой, оценивали стабильность рамосетрона гидрохлорида в композиции по данному изобретению при температурных условиях/в условиях повышенной влажности. Полученные для этих случаев результаты показаны в таблице 4.

Таблица 4
Условия хранения и период хранения	Количественный показатель (%)
	Пример 8
В закрытой бутылке при 25°C и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев	100
В закрытой бутылке при 40°C и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев	99

В таблетке, содержащей гидрат лимонной кислоты в соответствии с примером 8, не было обнаружено значительного изменения количественного показателя по сравнению с продуктом, хранящимся при 5°C. Из этих результатов очевидно, что даже при добавлении гидрата лимонной кислоты к рамосетрону гидрохлориду вместо ангидрида лимонной кислоты, обнаруживается заметный стабилизирующий эффект рамосетрона гидрохлорида в отношении влияния температуры/влажности.

Для 100 мкг-овой таблетки рамосетрона гидрохлорида, содержащей специфическое соединение с карбонильной группой, оценивали стабильность рамосетрона гидрохлорида в композиции по данному изобретению при температурных условиях/в условиях повышенной влажности. Полученные для этих случаев результаты показаны в таблице 5.

Таблица 5
Условия хранения и период хранения	Количественный показатель (%)
	Пример 9
В открытой бутылке при 25°C и относительной влажности 75% в течение 4 месяцев	100
В открытой бутылке при 40°C и относительной влажности 75% в течение 4 месяцев	99

В таблетке, содержащей CMC в соответствии с примером 9, не было обнаружено значительного изменения количественного показателя по сравнению с продуктом, хранящимся при 5°C. Из этих результатов очевидно, что даже при добавлении CMC к рамосетрону гидрохлориду вместо ангидрида лимонной кислоты или гидрата лимонной кислоты, был показан заметный стабилизирующий эффект рамосетрона гидрохлорида в отношении влияния температуры/влажности.

Для 1 мкг-овой таблетки рамосетрона гидрохлорида, содержащей пропилгаллат, оценивали стабильность рамосетрона гидрохлорида в композиции по данному изобретению при температурных условиях/в условиях повышенной влажности. Полученные для этих случаев результаты показаны в таблице 6.

Таблица 6
Условия хранения и период хранения	Количественный показатель (%)
	Сравнительный пример 2	Пример 10
В закрытой бутылке при 40°C и относительной влажности 75% в течение одного месяца	33	87

В 1 мкг-овой таблетке рамосетрона гидрохлорида, содержащей пропилгаллат в соответствии с примером 10, было обнаружено стабилизирующее действие по количественному показателю по сравнению с 1 мкг-овой таблеткой рамосетрона гидрохлорида, не содержащей специфическое соединение с карбонильной группой в соответствии со сравнительным примером 2.

Оценка эффективности

Экспериментальный пример 2

Клинический тест у пациентов, страдающих синдромом раздраженной кишки с преобладанием диареи

Клинический тест осуществляли при представленных ниже условиях, используя в качестве пациентов больных мужского и женского пола, страдающих синдромом раздраженной кишки (IBS) с преобладанием диареи.

Пациенты: Пациенты, страдающие синдромом раздраженной кишки (IBS) с преобладанием диареи, в соответствии со стандартами II Diagnosis Standard (D.A.Drossman, et al., pages 351 to 432, Degnon Associates, McLean, 2000).

Количество случаев: 418 случаев

Клинические примеры и способы введения: Вводили плацебо и рамосетрон гидрохлорид пероральным путем в течение 12 недель в количестве 0,005 мг или 0,01 мг один раз в день.

Длительность эксперимента: Период наблюдения продолжался одну неделю, а период лечения 12 недель

Пункты рассмотрения:

1. Основные пункты оценки:

(1) Общий эффект уменьшения симптома IBS (оценка состояния пациентов)

После перехода к периоду лечения устанавливали дату начала введения клинического образца как первый день. Каждую неделю оценивали общее действие клинического образца на уменьшение симптома IBS, рассматривая все симптомы IBS у пациентов и сравнивая их с состоянием в период наблюдения, и эту оценку записывали в журнал больного. В связи с этим баллы общего эффекта уменьшения симптома IBS были следующими.

0=симптом исчезает

1=значительное улучшение

2=незначительное улучшение

3=без изменений

4=ухудшение

Пациентов, у которых баллы 0 или 1 были в течение двух недель или более на протяжении четырех недель, рассматривали как ежемесячных респондеров, и для каждой группы, получающей 0,005 мг и 0,01 мг плацебо и рамосетрона гидрохлорида, ежемесячно подсчитывали степень реактивности в месяц.

2. Дополнительные пункты оценки

(1) Эффект уменьшения гастралгии и желудочно-кишечного дискомфорта (оценка по состоянию пациентов)

После перехода к периоду лечения устанавливали дату начала введения клинического образца как первый день. Каждую неделю оценивали действие клинического образца на гастралгию и желудочно-кишечный дискомфорт, сравнивая его с состоянием в период наблюдения, и эту оценку записывали в журнал больного. В связи с этим баллы эффекта уменьшения гастралгии и желудочно-кишечного дискомфорта были следующими.

0=симптом исчезает

1=значительное улучшение

2=незначительное улучшение

3=без изменений

4=ухудшение

(2) Эффект улучшения перистальтики (оценка по состоянию пациента)

После перехода к периоду лечения устанавливали дату начала введения клинического образца как первый день. Каждую неделю оценивали действие клинического образца на перистальтику, сравнивая его с состоянием в период наблюдения, и эту оценку записывали в журнал больного. В связи с этим баллы эффекта улучшения перистальтики были следующими.

0=состояние практически нормальное

1=значительное улучшение

2=незначительное улучшение

3=без изменений

4=ухудшение

(3) Степень выраженности болей и дискомфорта в животе

В периоды клинического эксперимента (как в период наблюдения, так и в период лечения) у пациентов оценивали степень выраженности болей и дискомфорта в животе каждый день и записывали в журнал пациента. Баллы выраженности болей и дискомфорта в животе каждый день были следующими.

0=не отмечена/отмечен

1=слабая/слабый

2=средней тяжести

3=сильная/сильный

4=очень сильная/сильный

(4) Консистенция кала (характерная черта)

В период клинического эксперимента записывали консистенцию кала (характерная черта) каждый день, используя балл (тип) по шкале формы кала по Бристолю (Bristol) у пациентов. Если в течение дня был неоднократный акт дефекации или если в один акт дефекации наблюдалась различная консистенция кала (характерная черта), записывали только один вид консистенции (характерную черту), наиболее характерный в этот день (или ту, с которой у пациента возникали наибольшие трудности).

(5) Частота актов дефекации

В процессе клинического эксперимента ежедневно записывали частоту актов дефекации у пациента в журнал пациента.

(6) Позывы к дефекации

В процессе клинического эксперимента ежедневно записывали наличие позывов к дефекации у пациентов в журнал пациента.

(7) Ощущение неполной эвакуации кишечного содержимого

В процессе клинического эксперимента ежедневно записывали наличие ощущения неполной эвакуации кишечного содержимого у пациентов в журнал пациента.

Для пунктов (1)-(3), вспомогательных пунктов оценки, также ежемесячно проводился расчет уровня реактивности в месяц аналогично с тем, как это делали для основных пунктов оценки.

Результаты:

Окончательные, полученные в течение месяца данные в отношении общего эффекта уменьшения симптома IBS, составляли 26,9% в группе плацебо. С другой стороны, в группах, получающих 0,005 мг и 0,01 мг рамосетрона гидрохлорида, ежемесячные уровни показателя были 42,6% и 43,0% соответственно и были больше на 15% по сравнению с показателями в группе плацебо. Значения p для групп 0,005 мг и 0,01 мг в группе плацебо были 0,0273 и 0,0264 соответственно. Что касается конечных месячных показателей по эффекту уменьшения гастралгии и кишечного дискомфорта и по эффекту улучшения состояния дефекации, то группа рамосетрона гидрохлорида 0,005 мг и 0,01 мг была также лучше, чем группа плацебо, по показателям более чем 10%.

Из вышеизложенного следует, что терапевтический эффект 0,005 мг и 0,01 мг рамосетрона гидрохлорида у пациентов, страдающих от синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи, был подтвержден.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Пероральная твердая лекарственная композиция по данному изобретению позволяет получить стабильный препарат рамосетрона или его фармацевтически приемлемой соли в условиях влияния температура/влажность, в частности, с низким содержанием активного ингредиента.

Кроме того, возможно получить клинически эффективный и превосходный терапевтический агент для лечения синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи или агент уменьшения диарейного симптома синдрома раздраженной кишки.