производные пиримидина и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы:

где

R¹ означает низший алкил, низший алкоксил, пиридинил, пиримидинил, фенил, -S-низший алкил, -S(O)₂-низший алкил,

-N(R)-(CH₂) _n-N(R)₂, -O-(CH₂)_n-N(R) ₂,

-N(R)₂ или циклический третичный амин в виде группы

которая может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S, и где эта группа может быть связана с пиримидиновым кольцом мостиком -O(СН₂) _n-;

R² означает водород, низший алкил, низший алкоксил, галоген или трифторметил;

R³ /R^3' означают независимо друг от друга водород или низший алкил;

R⁴ означает независимо от любого другого галоген, трифторметил или низший алкоксил;

R⁵ означает водород или низший алкил;

R означает независимо от любого другого водород или низший алкил;

Х означает -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;

Y означает -О-;

n означает 1, 2, 3 или 4; m означает 0, 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение формулы I по п.1, где Х означает -С(O)N(СН₃ )-.

3. Соединение формулы I по п.2, где R¹ является циклическим третичным амином.

4. Соединение формулы I по п.3, которое означает:

(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты или

(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты.

5. Соединение формулы I по п.2, где R¹ означает -O-(СН₂)_n-циклический третичный амин.

6. Соединение формулы I по п.5, которое является (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламидом 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты.

7. Соединение формулы I по п.2, где R¹ является группой -O-(CH₂)-NR₂.

8. Соединение по п.7, которое является

(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламидом 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты.

9. Соединение формулы I по п.1, где Х означает -N(СН₃)С(O)-.

10. Соединение формулы I по п.9, где R¹ означает -S-низший алкил.

11. Соединение формулы I по п.9, которое означает

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-метилсульфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N- [4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид или

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид.

12. Соединение формулы I по п.9, где R¹ является циклическим третичным амином.

13. Соединение формулы I по п.12, которое означает

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил] изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид или

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид.

14. Соединение формулы I по п.9, где R¹ означает -N(R)(CH₂)_nNR₂.

15. Соединение формулы I по п.14, которое означает 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид или

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-(4-фторфенокси)-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид.

16. Соединение формулы I по п.9, где R¹ означает -O-(СН₂)_n-циклический 5 третичный амин.

17. Соединение формулы I по п.16, которое означает

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-о-толил-оксипиримидин-5-ил] изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид.

18. Соединение формулы I по п.9, где R¹ означает -O-(CH₂)_nNR₂.

19. Соединение формулы I по п.18, которое означает

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(4-фторфенокси)-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-(4-фторфенокси)-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(2-хлорфенокси)-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид или

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-(2-хлорфенокси)-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецептора нейрокинина NK-1, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемые наполнители.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, пригодная для лечения заболеваний, вызываемых нарушением действия рецептора нейрокинина NK-1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где R¹ означает низший алкил, низший алкоксил, пиридинил, пиримидинил, фенил, -S-(низш.)алкил, -S(O) ₂-(низш.)алкил, -N(R)-(CH₂)_n-N(R) ₂, -O-(CH₂)_n-N(R)₂, -N(R) ₂ или циклический третичный амин в виде группы

которая может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S, и где эта группа может быть связана с пиримидиновым кольцом мостиком -O(СН₂) _n-;

R² означает водород, низший алкил, низший алкоксил, галоген или трифторметил;

R³ /R^3' означают независимо друг от друга водород или низший алкил;

R⁴ означает независимо от любого другого галоген, трифторметил или низший алкоксил;

R⁵ означает водород или низший алкил;

R означает независимо от любого другого водород или низший алкил;

Х означает -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;

Y означает -О-;

n означает 1, 2, 3 или 4 и

m означает 0, 1 или 2,

и к их фарацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Соединения формулы I и их соли характеризуются ценными терапевтическими свойствами. Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина-1 (NK-1, вещество Р). Вещество Р является встречающимся в природе ундекапептидом, относящимся к тахикининовому семейству пептидов, последние так называют из-за их быстрого сократительного воздействия на ткань внесосудистой гладкой мускулатуры. Рецептором для вещества Р является член сверхсемейства связанных с G-белком рецепторов.

Нейропептидный рецептор для вещества Р (NK-1) широко распространен повсюду в нервной системе млекопитающих (в особенности, в мозге и спинномозговых ганглиях), в системе кровообращения и в периферических тканях (особенно в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) и вовлечен в регуляцию ряда различных биологических процессов.

Центральное и периферическое действия тахикининового вещества Р млекопитающих связаны с многочисленными воспалительными состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также посредничество в рвотном рефлексе и модуляцию нарушений центральной нервной системы (ЦНС), как, например, болезнь Паркинсона (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), тревога (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) и депрессия (Science, 1998, 281, 1640-1645).

Свидетельства полезности антагонистов рецептора тахикинина при боли, головной боли, особенно мигрени, болезни Альцгеймера, множественном склерозе, ослаблении синдрома отмены морфина, сердечно-сосудистых изменениях, отеках, как, например, отеки, вызванные термическим ожогом, при хронических воспалительных заболеваниях, как, например, ревматоидный артрит, астме/повышенной бронхиальной реактивности и других респираторных заболеваниях, включая аллергический ринит, при воспалительных заболеваниях кишок, включая язвенный колит и болезнь Крона, при повреждении глаз и воспалительных заболеваниях глаз рассмотрены в статье "Рецептор тахикинина и антагонисты рецептора тахикинина", J. Auton. Pharmacol, 13, 23-93, 1993.

Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина-1 разрабатываются для лечения ряда физиологических нарушений, связанных с избытком или дисбалансом тахикинина, в частности вещества Р. Примеры состояний, в которые вовлечено вещество Р, включают нарушения центральной нервной системы, как, например, тревога, депрессия и психоз (международные заявки на патенты WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798).

Антагонисты рецептора нейрокинина-1 далее полезны для лечения укачивания и для лечения индуцированной рвоты.

В дополнение к этому, в журнале "The New England Journal of Medicine", том 340, №3, стр. 190-195, 1999, описано ослабление вызванной цисплатином рвоты с помощью селективного антагониста рецептора нейрокинина-1.

Далее в патенте США US 5972938 описывается способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения при введении антагониста рецептора тахикинина, как, например, антагонист рецептора NK-1.

Пригодность антагонистов рецептора нейрокинина-1 для лечения некоторых форм недержания мочи также описывается в журнале "Neuropeptides", 32(1), 1-49 (1998), и в "Eur. J. Pharmacol.", 383(3), 297-303 (1999).

В журнале "Life Sci" (2000), 67(9), 985-10001, описывается, что астроциты экспрессируют функциональные рецепторы к многочисленным нейромедиаторам, включая вещество Р, которое является важным раздражителем для реактивных астроцитов в развитии ЦНС, инфекции и травм. В случае опухолей мозга злокачественные нейроглиальные клетки, происходящие из астроцитов, инициируются тахикининами с помощью рецепторов NK-1 с целью высвобождения растворимых медиаторов и повышения скорости их пролиферации. Поэтому селективные антагонисты рецептора NK-1 могут быть полезны в качестве терапевтического подхода к лечению злокачественных глиом при лечении рака.

В журнале "Nature" (Лондон) (2000), 405(6783), 180-183, описывается, что мыши с генетическим нарушением рецептора NK-1 обнаруживают потерю полезных свойств морфина. Соответственно, антагонисты рецептора NK-1 могут быть полезны при лечении синдромов отмены лекарств, к которым развилось привыкание, как, например, опиаты и никотин, и для уменьшения злоупотребления ими/пристрастия к ним.

Показано, что антагонисты рецептора NK-1 оказывают также полезный эффект при терапии травматического повреждения мозга (устное сообщение профессора Ниммо на Международной конференции по тахикинину в 2000 г. в Ла Гранд Мотте, Франция, 17-20 октября 2000, под названием "Антагонисты рецептора нейрокинина-1 (NK-1) улучшают неврологический результат после травматического повреждения мозга" (авторы: A.J.Nimmo, C.J.Benett, X.Hu, I.Cernak, R.Vink).

Соединения по настоящему изобретению также пригодны для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН), заболевания, которое широко распространено у пожилых мужчин. ВРН может быть прогрессирующей и приводить к задержке мочи, инфекциям, камням в мочевом пузыре и к почечной недостаточности. Об этом показании сообщено в европейском патенте ЕР 01109853.0.

Соединения формулы I также могут быть использованы в виде их пролекарств, например, в виде их N-окисей. Пролекарства могут добавить к достоинствам представленных соединений преимущества в адсорбции, фармакокинетике в распределении и транспорте к мозге.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеупомянутых соединений, содержащие их лекарственные средства и их приготовление, а также применение вышеуказанных соединений для борьбы с заболеваниями или предупреждения заболеваний, особенно заболеваний и нарушений такого типа, на которые ссылались ранее, или для приготовления соответствующих лекарственных средств.

Термин "низший алкил", как он используется в контексте, означает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и им подобные. Предпочтительными представляющими низший алкил группами являются группы с 1-4 углеродными атомами.

Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.

Термин "низший алкоксил" означает группу, в которой алкильный остаток является таким, как указано выше, и который присоединен через атом кислорода.

Термин "циклический третичный амин" означает пяти- или шестичленный гетероцикл, в котором один атом азота всегда соединен с пиримидиновым кольцом и который может дополнительно содержать атомы азота, кислорода или серы, например пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксо или тиоморфолин-1-оксо.

Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с неорганическими или органическими кислотами, как, например, соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются такие, которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение некоторых депрессивных нарушений или рвоты путем введения антагонистов рецептора NK-1. Серьезный приступ депрессии определен как период, как минимум, в две недели, в течение которых большинство дней и почти каждый день имеет место или депрессивное настроение, или потеря интереса ко всему, больной ни в чем не находит удовольствия или теряет интерес к любой деятельности.

Предпочтительны соединения формулы I, где Х означает -С(O)N(СН ₃)- и Y означает -О-. Примерами предпочтительных соединений этой группы являются такие, где R¹ является циклическим третичным амином, например следующие соединения:

(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты или

(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты.

Другими предпочтительными соединениями вышеупомянутой группы являются такие, где R¹ означает -O-(СН ₂)_n-циклический третичный амин или группу -O-(CH ₂)-NR₂. Такими соединениями являются следующие:

(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты или

(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты.

Далее предпочтительны соединения формулы I, в которых Х означает -N(СН₃)С(O)- и Y означает -О-. Примерами предпочтительных соединений этой группы являются такие, где R¹ означает -S-(низший)алкил, например следующие соединения:

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид или

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид.

Другими предпочтительными соединениями вышеуказанной группы являются такие, где R¹ означает циклический третичный амин, например следующие соединения:

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид или

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид.

Предпочтительными соединениями этой группы являются, кроме того, те, в которых R¹ означает -N(R)(CH₂ )_nNR₂, например следующие соединения:

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид или

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид.

Далее предпочтительными соединениями этой группы являются те, в которых R¹ означает -O(СН₂)_n -циклический третичный амин или группу -O(CH₂) _nNR₂, например следующие соединения:

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]изобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)-пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-o-толилоксипиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(2-хлорфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид или

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-(2-хлорфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид.

Представленные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например способами, описанными ниже, такой способ включает

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

для получения соединения формулы

где Y, R¹, R², R³ , R^3', R⁴, R и m имеют приведенные выше значения, или

б) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

для получения соединения формулы

где Y, R¹, R², R³ , R^3', R⁴, R и m имеют приведенные выше значения, или

в) заимодействие соединения формулы

с соединением формулы

для получения соединения формулы

где hal означает Cl, Br или I и Y, R¹ , R², R³, R^3', R⁴ , R и m имеют приведенные выше значения, или

г) заимодействие соединения формулы

с соединением формулы

для получения соединения формулы

где Y, R¹, R², R³ , R^3', R⁴, R и m имеют приведенные выше значения, или

д) алкилирование соединения формулы

или

в соединение формулы

или

где Y, R¹, R², R³ , R^3', R⁴, R и m имеют приведенные выше значения, или

е) превращение соединения формулы

в соединение формулы

где X, Y, R¹, R², R ³, R^3', R⁴ и m имеют приведенные выше значения, или

ж) взаимодействие соединения формулы

с соответствующим циклическим или нециклическим амином для получения соединения формулы

или с соответствующим спиртом для получения соединения формулы

где Y, X, R¹, R², R ³, R^3', R⁴ и m имеют приведенные выше значения, А означает -N(R)-(CH₂)_n-N(R) ₂, -N(R)₂ или циклический третичный амин формулы

В означает низший алкоксил, -O-(CH₂ )_n-N(R)₂ или

и R⁵ является таким, как описано выше, или

з) модификацию одного или нескольких заместителей R¹, R², R³, R^3' , R⁴ или R в рамках приведенных выше обозначений, и

если желательно, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

В соответствии с вариантом а) способа прибавляют N-этилдиизопропиламин (DIPEA) к смеси соединения формулы II и соединения формулы III в дихлорметане и смесь перемешивают при температуре в диапазоне 25-40°С. Желаемое соединение формулы Ia выделяют после очистки с высокими выходами.

В варианте б) способа описывается реакция соединения формулы IV с соединением формулы V для получения соединения формулы Ib. Реакцию проводят обычным способом, например, в растворителе, подобном толуолу, в присутствии триэтиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником около 1 часа.

В соответствии с вариантом в) способа получают соединение формулы Ib. Эту реакцию осуществляют с N-этилдиизопропиламином, который прибавляют к смеси соединения формулы VI и соединения формулы VII в дихлорметане.

Другой способ получения соединения формулы Ib описывается в варианте г) способа. Соединение формулы VIII обрабатывают общепринятым способом соединением формулы V в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), и триэтиламина.

Соединения формул Ia или Ib могут быть получены при алкилировании -NH-связующей группы соответствующим низшим алкилиодидом обычным способом в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде (ДМФА) согласно варианту д) способа.

Согласно варианту е) способа соединение формулы I-1 обрабатывают м-хлорнадбензойной кислотой (m-СРВА) в дихлорметане для получения соединения формулы I-2. Кроме того, это соединение может быть затем обработано соответствующим циклическим амином, как, например, морфолин, пиперазин или метилпиперазин, для получения соответствующего соединения формулы I-3 или соответствующим спиртом, как, например, 2-диметиламиноэтанол или N-(2-гидроксиэтил)морфолин, для получения соответствующего соединения формулы I-4 согласно варианту ж) способа.

Образование солей осуществляется при комнатной температуре в соответствии со способами, которые известны сами по себе и которые знакомы любому специалисту в данной области. Рассматриваются не только соли с неорганическими кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, соли янтарной кислоты, соли метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и им подобные.

Приведенные ниже схемы 1-4 описывают способы получения соединений формулы I более подробно. Исходными веществами являются известные соединения или они могут быть получены согласно известным в данной области способам.

В схемах использованы следующие сокращения:

DIPEAN-этилдиизопропиламин

EDCI-1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

НОВТ-гидрат 1-гидроксибензотриазола

DMF-диметилформамид (ДМФА)

m-СРВА-м-хлорнадбензойная кислота

DPPA-дифенилфосфорилазид

R¹, R², R³, R^3' и R⁴ имеют приведенные выше значения и R является низшим алкилом.

R¹, R², R³, R^3', R⁴ и Y имеют приведенные выше значения и R является низшим алкилом.

R², R³, R^3' , R⁴, X, Y и m имеют приведенные выше значения, А означает -N(R)-(CH₂)_n-N(R)₂, -N(R)₂ или циклический третичный амин формулы

В означает низший алкоксил, -O-(CH₂ )_n-N(R)₂ или

и R⁵ является таким, как описано выше.

R, R¹, R², R³ , R^3', R⁴, Y и m имеют приведенные выше значения.

Как указывалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически используемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина-1 (NK-1, вещество Р).

Соединения подвергались исследованиям в соответствии с приведенными ниже тестами.

Сродство исследуемых соединений к рецептору NK-1 оценивали на рецепторах человеческого NK-1 в клетках яичника китайского хомячка, инфицированных рецептором человеческого NK-1 (при использовании системы экспрессии вируса Semliki) и радиоактивно меченных [³Н]веществом Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в буфере HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота) (50 мМ, рН 7,4), содержащем бычий сывороточный альбумин (БСА) (0,04%), лейпептин (8 мкг/мл), MnCI₂ (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). Пробы для изучения связывания состояли из 250 мкл суспезии мембраны (1,25×10⁵ клеток/пробирка для анализа), 0,125 мкл буфера с замещающим агентом и 125 мкл [³ H]вещества Р. Кривые замещения строили при, как минимум, семи концентрациях соединения. Пробирки с пробами инкубировали 60 минут при комнатной температуре, после чего содержимое пробирок быстро фильтровали под вакуумом через GF/C-фильтры, предварительно вымоченные в течение 60 минут с полиэтиленимином (0,3%) с промывками (2х2 мл) буфером HEPES (50 мМ, рН 7,4). Удерживающуюся на фильтрах радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика. Все анализы трижды повторялись в, как минимум, двух различных экспериментах.

Сродство к рецептору NK-1, выраженное как рК_i (отрицательный логарифм константы ингибирования), находится для описанных соединений в пределах 6,00-9,38.

Примеры значений pK_i для таких соединений приведены в таблице.

Пример №	pK i
1	7,38
4	8,54
7	8,33
11	6,77
15	7,55
19	6,71
23	7,01
29	6,50
39	7,79
44	7.70
49	9,04
52	9,10
63	8,02
73	7,49

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть применены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение препаратов может быть, однако, осуществлено через прямую кишку, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими наполнителями для приготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут быть применены в качестве таких наполнителей, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими наполнителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими наполнителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими наполнителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими наполнителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскировочные средства или антиоксид анты. Они также могут содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом отдельном случае. Обычно в случае перорального введения дневная доза примерно от 10 до 1000 мг на человека соединения общей формулы I должна быть подходящей, хотя в случае необходимости верхний предел может быть также превышен.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его. Все температуры приведены в градусах по Цельсию.

Пример 1

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 5,40 г (23,31 ммоля) этилового эфира 4-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты в 150 мл ацетонитрила прибавляли 3,26 г (30,17 ммолей) о-крезола и 30,25 г (92,83 ммоля) Cs₂СО₃ и реакционную смесь перемешивали 14 часов при комнатной температуре. Суспензию выливали в смесь льда и воды и дважды экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали, получали 7,0 г (99%) этилового эфира 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты, который непосредственно использовали на следующей стадии.

б) 2-Метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-кар6оновая кислота

К раствору 7,0 г (23,0 ммоля) этилового эфира 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 50 мл этанола прибавляли раствор 1,37 г (34,50 ммоля) гидроокиси натрия в 30 мл воды и полученную в результате смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Доводили рН раствора до 1 с помощью 25%-ной соляной кислоты. Смесь дважды экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Полученное в результате твердое вещество дважды растирали с 10 мл диизопропилового эфира, отфильтровывали и сушили, получали 3,00 г (47%) 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, масс-спектр (МС) при ионизации электронным распылением с образованием отрицательных ионов (ISN): 257,1 (М-Н)^-.

в) (3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 1,0 г (3,62 ммоля) 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 60 мл хлористого метилена прибавляли 1,0 мл (7,24 ммолей) триэтиламина, 0,554 г (3,62 ммоля) 1-гидроксибензотриазола и 0,69 г (3,62 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, 1,11 г (4,34 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. Реакционную смесь разбавляли 20 мл хлористого метилена, промывали 50 мл 0,5 н. соляной кислоты и 50 мл воды. Водные слои подвергали обратному экстрагированию 50 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl ₂/MeOH 40:1), получали 1,80 г (96%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС с ионизацией электронным ударом (EI): 515 (М⁺).

Пример 2

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 1,70 г (3,30 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 70 мл хлористого метилена прибавляли при 5°С 2,03 г (8,24 ммолей) 3-хлорнадбензойной кислоты (70%) и реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. После прибавления 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН₂ Cl₂/этилацетат 9:1), получали 1,50 г (83%) (3,5-бис-(трифторметил)бензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС при ионизации электронным распылением с образованием положительных ионов (ISP): 548,1 (М+Н) ⁺.

Пример 3

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-морфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,2 г (0,37 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,08 мл (0,91 ммоля) морфолина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂ Cl₂/MeOH 40:1), получали 0,18 г (88%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-морфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС (ISP): 555,2 (М+Н)⁺.

Пример 4

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,25 г (0,46 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,12 мл (1,14 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH ₂Cl₂/МеОН/NH₄ОН 140:10:1), получали 0,2 г (77%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 563,3 (М+Н)⁺.

Пример 5

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,32 г (0,58 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,125 г (1,46 ммоля) пиперазина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH ₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 110:10:1), получали 0,25 г (77%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 554,2 (M+Н)⁺.

Пример 6

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,25 г (0,46 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,125 мл (1,14 ммоля) 2-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH ₂Cl₂/МеОН/NH₄ОН 140:10:1), получали 0,15 г (59%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 556,2 (М+Н)⁺.

Пример 7

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,2 г (0,37 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила прибавляли 0,066 мл (0,55 ммоля) N-(2-гидроксиэтил)морфолина и 0,595 г (1,83 ммоля) Cs₂СО₃. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂ Cl₂/MeOH/NH₄OH 140:10:1), получали 0,12 г (54%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 599,1 (М+Н)⁺.

Пример 8

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,25 г (0,46 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила прибавляли 0,069 мл (0,68 ммоля) 2-диметиламиноэтанола и 0,743 г (2,28 ммоля) Cs₂CO₃. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂ Cl₂/MeOH/NH₄OH 140:10:1), получали 0,15 г (59%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС (ISP): 557,3 (М+Н) ⁺.

Пример 9

(3,5-Диметоксибензил)метиламид 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 1в), из 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и (3,5-диметоксибензил)метиламина получали (3,5-диметоксибензил)метиламид 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС (EI): 439,1 (М⁺).

Пример 10

(3,5-Диметоксибензил)метиламид 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 2, из (3,5-диметоксибензил)метиламида 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 3-хлорнадбензойной кислоты получали (3,5-диметоксибензил)метиламид 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 472,1 (М+H) ⁺.

Пример 11

(3,5-Диметоксибензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 4, из (3,5-диметоксибензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали (3,5-диметоксибензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 492,3 (М+Н)⁺.

Пример 12

(3,5-Диметоксибензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 8, из (3,5-диметоксибензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтанола получали (3,5-диметоксибензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС (ISP): 481,4 (M+H)⁺ .

Пример 13

(3,5-Диметилбензил)метиламид 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 1в), из 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и (3,5-диметилбензил)метиламина получали (3,5-диметилбензил)метиламид 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС (ISP): 408,3 (М+Н)⁺.

Пример 14

(3,5-Диметилбензил)метиламид 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 2, из (3,5-диметилбензил)метиламида 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 3-хлорнадбензойной кислоты получали (3,5-диметилбензил)метиламид 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 440,4 (М+Н) ⁺.

Пример 15

(3,5-Диметилбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 4, из (3,5-диметилбензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали (3,5-диметилбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 460,5 (М+Н)⁺.

Пример 16

(3,5-Диметилбензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 8, из (3,5-диметилбензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтанола получали (3,5-диметилбензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС (ISP): 449,5 (М+Н)⁺ .

Пример 17

3,5-Дихлорбензиламид 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 1в), из 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламина получали 3,5-дихлорбензиламид 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС (EI): 433 (М ⁺).

Пример 18

3,5-Дихлорбензиламид 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 2, из 3,5-дихлорбензиламида 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 3-хлорнадбензойной кислоты получали 3,5-дихлорбензиламид 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 466,2 (М+Н) ⁺.

Пример 19

3,5-Дихлорбензиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 4, из 3,5-дихлорбензиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали 3,5-дихлорбензиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 486,3 (М+Н)⁺.

Пример 20

(3,5-Дихлорбензил)метиламид 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,6 г (1,8 ммоля) 3,5-дихлорбензиламида 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 20 мл N,N-диметилформамида прибавляли 0,096 г (2,4 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и смесь перемешивали 1 час. После прибавления 0,18 мл (2,9 ммоля) иодистого метила при 0°С реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между 50 мл воды, 50 мл соляного раствора и 50 мл хлористого метилена. Фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 50 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН₂Cl ₂/этилацетат 19:1), получали 0,5 г (61%) (3,5-дихлорбензил)метиламида 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС (EI): 447,1 (М⁺ ).

Пример 21

(3,5-Дихлорбензил)метиламид 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 2, из (3,5-дихлорбензил)метиламида 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 3-хлорнадбензойной кислоты получали (3,5-дихлорбензил)метиламид 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 480,2 (М+H) ⁺.

Пример 22

(3,5-Дихлорбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 4, из (3,5-дихлорбензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали (3,5-дихлорбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 500,2 (М+H)⁺.

Пример 23

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-метилсульфанил-4-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 1 а), из этилового эфира 4-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты и фенола получали этиловый эфир 2-метилсульфанил-4-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 1 б), и подвергали реакции с (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламином для получения, как описано в примере 1 в), (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метилсульфанил-4-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС при ионизации термораспылением с образованием положительных ионов (TSP): 501 (М⁺).

Пример 24

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-метансульфонил-4-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 2, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метилсульфанил-4-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 3-хлорнадбензойной кислоты получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-метансульфонил-4-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (TSP): 533 (М⁺).

Пример 25

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 4, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метансульфонил-4-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 554,2 (М+H) ⁺.

Пример 26

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 1 а), из этилового эфира 4-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 2-хлорфенола получали этиловый эфир 4-(2-хлорфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 1 б), и подвергали реакции с (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламидом для получения, как описано в примере 1 в), (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 536,2 (М+Н)⁺.

Пример 27

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 2, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты и 3-хлорнадбензойной кислоты получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 560,0 (М+Н) ⁺.

Пример 28

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 4, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 588,2 (М+Н)⁺.

Пример 29

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 1 а), из этилового эфира 4-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 2-метоксифенола получали этиловый эфир 4-(2-метоксифенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 1 б), и подвергали реакции с (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламином, получали, как описано в примере 1 в), (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 532,1 (М+Н)⁺.

Пример 30

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-метоксифенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 2, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(2-метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты и 3-хлорнадбензойной кислоты получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-метоксифенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 564,2 (М+Н) ⁺.

Пример 31

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 4, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(2-метоксифенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 584,1 (M+H)⁺.

Пример 32

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-(2-метоксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 6, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(2-метоксифенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтиламина получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-(2-метоксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 572,1 (М+Н)⁺.

Пример 33

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 1 а), из этилового эфира 4-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 4-фторфенола получали этиловый эфир 4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 1 б), и подвергали реакции с (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламином, получали, как описано в примере 1 в), (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 520,1 (М+Н) ⁺.

Пример 34

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 2, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 3-хлорнадбензойной кислоты получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 552,0 (М+Н) ⁺.

Пример 35

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(4-фторфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 4, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(4-фторфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (EI): 571 (М⁺).

Пример 36

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид4-(4-фторфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 5, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты и пиперазина получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(4-фторфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 558,2 (М+Н) ⁺.

Пример 37

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 6, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты и диметиламиноэтиламина получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 560,2 (М+Н)⁺.

Пример 38

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-кар6оновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 8, из (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтанола получали (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 561,3 (М+Н)⁺.

Пример 39

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

a) Этиловый эфир 4-хлор-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

Суспензию 4,78 г (19,5 ммолей) этилового эфира 4-гидрокси-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в 20 мл хлорокиси фосфора кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в 100 мл смеси воды со льдом. Доводили рН раствора до 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂ Cl₂/MeOH 40:1), получали 4,34 г (84%) этилового эфира 4-хлор-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, МС (EI): 263,1 (М⁺).

б) Этиловый эфир 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Суспензию 0,6 г (2,28 ммоля) этилового эфира 4-хлор-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты, 0,27 г (2,50 ммоля) о-крезола и 2,97 г (9,10 ммолей) Cs₂CO₃ в 15 мл ацетонитрила перемешивали 17 часов при комнатной температуре. Суспензию выливали в 150 мл воды и трижды экстрагировали 90 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, этилацетат/МеОН 100:1), получали 0,74 г (97%) этилового эфира 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, МС (EI): 335,1 (М⁺).

в) 2-Пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновая кислота

К раствору 0,70 г (2,08 ммоля) этилового эфира 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 20 мл этанола прибавляли раствор 0,12 г (3,12 ммоля) гидроокиси натрия в 10 мл воды и полученную в результате смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Доводили рН раствора до 3 с помощью 25%-ной соляной кислоты. Смесь дважды экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Полученный в результате твердый остаток дважды растирали с 10 мл этанола, отфильтровывали и сушили, получали 0,60 г (94%) 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (EI): 307,1 (М⁺).

г) (3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,35 г (1,14 ммоля) 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 20 мл хлористого метилена прибавляли 0,32 мл (2,28 ммоля) триэтиламина, 0,15 г (1,14 ммоля) 1-гидроксибензотриазола и 0,22 г (1,14 ммоля) хлоргидрата N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, 0,33 г (1,37 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. Реакционную смесь разбавляли 20 мл хлористого метилена и промывали 50 мл воды. Органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН₂ Cl₂/МеОН 19:1), получали 0,33 г (53%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-пиридин-4-ил-4-o-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 547,1 (М+Н) ⁺.

Пример 40

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(4-фторфенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 39 б), из этилового эфира 4-хлор-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты и 4-фторфенола получали этиловый эфир 4-(4-фторфенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 39 в), и подвергали реакции с (3,5-бис-(трифторметил)бензил)метиламином, получали, как описано в примере 39 г), (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(4-фторфенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 551,0 (М+Н) ⁺.

Пример 41

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогичным описанному в примере 39б) способом из этилового эфира 4-хлор-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты и о-крезола получали этиловый эфир 2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 39 в), и подвергали реакции с (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламином, получали, как описано в примере 39 г), (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (EI): 483 (М⁺).

Пример 42

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогичным описанному в примере 39 б) способом из этилового эфира 4-хлор-2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты и о-крезола получали этиловый эфир 2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 39 в), и подвергали реакции с (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламином, получали, как описано в примере 39 г), (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 546,1 (М+H)⁺.

Пример 43

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-о-толилокси[2,2']бипиримидинил-5 -карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 4-гидрокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты

К свежеприготовленному раствору этилата натрия в этаноле (полученному из 0,44 г (18,92 ммолей) натрия в 20 мл этанола) прибавляли 1,50 г (9,46 ммолей) гидрохлорида пиримидин-2-карбоксамидина. Через 10 минут прибавляли 1,89 мл (9,46 ммолей) диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты при 0°С и полученную в результате суспензию перемешивали 12 часов. После прибавления 20 мл воды рН доводили до 5 и водную фазу экстрагировали три раза хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток растирали с 5 мл диизопропилового эфира, отфильтровывали и сушили, получали 1,62 г (70%) этилового эфира 4-гидрокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты в виде порошка светло-желтого цвета, МС (EI): 246,1 (М⁺ ).

б) Этиловый эфир 4-хлор[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты

Суспензию 1,62 г (6,5 ммолей) этилового эфира 4-гидрокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты в 16 мл хлорокиси фосфора кипятили с обратным холодильником 1 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в 100 мл смеси воды со льдом. С помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия устанавливали в растворе рН 8. Водную фазу три раза экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН ₂Cl₂/МеОН 95:5), получали 1,43 г (82%) этилового эфира 4-хлор[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС (EI): 264,1 (М ⁺).

в) Этиловый эфир 4-о-толилокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты

К раствору 1,43 г (5,4 ммолей) этилового эфира 4-хлор[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты в 35 мл ацетонитрила прибавляли 0,5 г (7,0 ммолей) о-крезола и 7,0 г (21,6 ммоля) Cs₂CO₃ и реакционную смесь перемешивали 14 часов при комнатной температуре. Суспензию выливали в воду со льдом и экстрагировали два раза хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH ₂Cl₂/MeOH 19:1), получали 0,96 г (53%) этилового эфира 4-о-толилокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС (ISP): 337,2 (М+Н)⁺.

г) 4-о-Толилокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновая кислота

К раствору 0,33 г (0,98 ммоля) этилового эфира 4-о-толилокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты в 15 мл этанола прибавляли 3,68 мл 0,4 н. гидроокиси натрия и полученный в результате раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. С помощью 1 н. соляной кислоты в растворе устанавливали рН 4. Водный раствор экстрагировали три раза хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Полученный в результате твердый остаток дважды растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили, получали 0,26 г (85%) 4-о-толилокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС (ISN): 307,3 (М-Н)^-.

д) (3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-о-толилокси[2,2']бипиримидинил-5-карбо новой кислоты

К раствору 0,25 г 4-о-толилокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты в 15 мл хлористого метилена прибавляли 0,23 мл (1,6 ммоля) триэтиламина, 0,13 г (0,83 ммоля) 1-гидроксибензотриазола, 0,16 г (0,83 ммоля) хлоргидрата N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и 0,25 г (1 ммоль) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. Реакционную смесь разбавляли 20 мл хлористого метилена, промывали 50 мл 0,5 н. соляной кислоты и 50 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl ₂/MeOH 19:1), получали 0,39 г (86%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-о-толилокси[2,2']бипиримидинил-5-карбоновои кислоты в виде светло-желтого пенообразного вещества, МС (ISP): 548,1 (М+Н) ⁺.

Пример 44

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,79 г (1,44 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 40 мл диоксана прибавляли 0,34 мл (3,6 ммоля) тиоморфолина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH ₂Cl₂/MeOH 40:1), получали 0,48 г (59%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 571,1 (М+Н) ⁺.

Пример 45

(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 2-(1,1-диоксо-1 ⁶-тиоморфолин-4-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,44 г (0,77 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в 25 мл хлористого метилена прибавляли 0,48 г (1,93 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты (70%) при 5°C и реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. После прибавления 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия слои разделяли, органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl₂/этилацетат 4:1), получали 0,42 г (91%) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 2-(1,1-диоксо-1 ⁶-тиоморфолин-4-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 602,9 (М+Н)⁺.

Пример 46

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид

а) трет-Бутиловый эфир (2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-карбаминовой кислоты

К раствору 1,90 г (6,88 ммолей) 2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты, 0,95 мл триэтиламина (6,88 ммолей) и 1,29 мл (1,37 ммоля) трет-бутанола в 25 мл тетрагидрофурана прибавляли 1,47 мл (6,88 ммолей) дифенилфосфорилазида и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником 12 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между хлористым метиленом и водой. Водную фазу дважды экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO ₂, CH₂Cl₂, этилацетат 40:1), получали 1,70 г (71%) трет-бутилового эфира (2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 348,2 (М+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир метил(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты

К раствору 1,60 г (4,61 ммоля) трет-бутилового эфира (2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты в 20 мл N,N-диметилформамида прибавляли 0,25 г (6,4 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали 1 час. После прибавления 0,48 мл (7,83 ммолей) иодистого метила при 0°C реакционную смесь перемешивали 3 часа. Реакционную смесь выливали в 100 мл смеси воды со льдом и три раза экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH ₂Cl₂/этилацетат 19:1), получали 1,60 г (98%) трет-бутилового эфира метил(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла, МС (EI): 361 (М⁺ ).

в) Метил(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)амин

К раствору 1,60 г (4,43 ммоля) трет-бутилового эфира метил(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты в 20 мл хлористого метилена прибавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали 2 часа при 40°C. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и с помощью 1 н. раствора гидроокиси натрия устанавливали в растворе рН 10. Водную фазу три раза экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали, получали 1,10 г (95%) метил(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)амина в виде твердого вещества белого цвета, МС (EI): 261 (М⁺ ).

г) 2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид

К раствору 1,10 г (4,21 ммоля) метил(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)амина и 1,44 мл (8,42 ммолей) N-этилдиизопропиламина в 30 мл хлористого метилена прибавляли раствор 1,87 г (5,89 ммолей) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионилхлорида в 5 мл хлористого метилена и реакционную смесь перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 50 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натрия. Фазы разделяли и водную фазу три раза экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, гексан/этилацетат 2:1), получали 2,10 г (92%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамида в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 544,2 (М+Н) ⁺.

Пример 47

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-(2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-N-метилизобутирамид

К раствору 2,00 г (3,68 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-метилсульфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамида в 80 мл хлористого метилена при 5°С прибавляли 2,26 г (9,20 ммолей) 3-хлорнадбензойной кислоты (70%) и реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. После прибавления 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН₂ Cl₂/этилацетат 19:1), получали 1,90 г (83%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-N-метилизобутирамида в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (EI): 575 (М ⁺).

Пример 48

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид

К раствору 0,2 г (0,35 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл диоксана прибавляли 0,076 мл (0,87 ммоля) морфолина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН₂Cl ₂/метанол 50:1), получали 0,17 г (84%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамида в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 583,2 (M+H) ⁺.

Пример 49

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид

К раствору 0,22 г (0,38 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл диоксана прибавляли 0,106 мл (0,96 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl ₂/MeOH/NH₄OH 110:10:1), получали 0,11 г (48%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамида в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 596,2 (М+Н) ⁺.

Пример 50

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид

К раствору 0,30 г (0,52 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл диоксана прибавляли 0,112 г (1,3 ммоля) пиперазина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄ OH 140:10:1), получали 0,20 г (66%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамида в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 582,2 (М+Н) ⁺.

Пример 51

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 0,25 г (0,43 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл диоксана прибавляли 0,119 мл (1,09 ммоля) 2-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl ₂/MeOH/NH₄OH 140:10:1), получали 0,20 г (79%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 584,2 (М+Н) ⁺.

Пример 52

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]изобутирамид

К раствору 0,4 г (0,7 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(2-метансульфонил-4-o-толилоксипиримидин-5-ил)-N-метилизобутирамида в 20 мл ацетонитрила прибавляли 0,126 мл (1,04 ммоля) N-(2-гидроксиэтил)морфолина и 1,13 г (3,48 ммоля) Cs₂СО₃. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂ Cl₂/MeOH 40:1), получали 0,30 г (69%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]изобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 627,2 (М+H) ⁺.

Пример 53

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 0,25 г (0,43 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл ацетонитрила прибавляли 0,066 мл (0,65 ммоля) 2-диметиламиноэтанола и 0,70 г (2,14 ммоля) Cs₂СО₃. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂ Cl₂/MeOH/NH₄OH 110:10:1), получали 0,18 г (71%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 585,2 (М+Н) ⁺.

Пример 54

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 0,30 г (0,52 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(2-метансульфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-N-метилизобутирамида в 20 мл ацетонитрила прибавляли 0,061 мл (0,78 ммоля) 3-диметиламинопропанола и 0,85 г (2,61 ммоля) Cs₂СО₃. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂ Cl₂/MeOH/NH₄OH 140:10:1), получали 0,20 г (64%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида в виде бесцветного масла, МС (ISP): 599,2 (М+Н)⁺.

Пример 55

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Способом, аналогичным описанному в примере 46 а), из 4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, дифенилфосфорилазида и трет-бутанола получали трет-бутиловый эфир [4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]карбаминовой кислоты, который метилировали с помощью иодистого метила и затем снимали защиту при действии трифторуксусной кислоты согласно примеру 43 б) в). Полученный в результате [4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]метиламин обрабатывали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионилхлоридом, как описано в примере 43 д), получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (EI): 547 (М ⁺).

Пример 56

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил] -N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 47 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и 3-хлорнадбензойной кислоты получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 580,2 (М+Н) ⁺.

Пример 57

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 48 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил-N-метилизобутирамида и морфолина получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 587,2 (М+Н) ⁺.

Пример 58

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 49 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и 1-метилпиперазина получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 600,1 (М+Н) ⁺.

Пример 59

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 50 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и пиперазина получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 586,2 (М+Н) ⁺.

Пример 60

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 51 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и 2-диметиламиноэтиламина получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 588,3 (М+Н) ⁺.

Пример 61

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 52 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и N-(2-гидроксиэтил)морфолина получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-Н-[4-(4-фторфенокси)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 631,1 (М+Н) ⁺.

Пример 62

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 53 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и 2-диметиламиноэтанола получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 589,2 (М+Н) ⁺.

Пример 63

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 54 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фторфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и 3-диметиламинопропанола получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 603,1 (М+Н) ⁺.

Пример 64

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 46 а) способом из 4-(2-хлорфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты, дифенилфосфорилазида и трет-бутанола получали трет-бутиловый эфир [4-(2-хлорфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]карбаминовой кислоты, который метилировали с помощью иодистого метила и затем снимали защиту при действии трифторуксусной кислоты согласно примеру 43 б) в). Полученный в результате [4-(2-хлорфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]метиламин обрабатывали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионилхлоридом, как описано в примере 43 д), получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 564,2 (М+Н) ⁺.

Пример 65

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 47 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и 3-хлорнадбензойной кислоты получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 596,1 (М+Н) ⁺.

Пример 66

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 48 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и морфолина получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 603,0 (М+H) ⁺.

Пример 67

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 49 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и 1-метилпиперазина получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 616,1 (М+Н) ⁺.

Пример 68

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 50 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и пиперазина получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 602,1 (М+Н) ⁺.

Пример 69

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 52 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и N-(2-гидроксиэтил)морфолина получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 647,1 (М+Н) ⁺.

Пример 70

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(2-хлорфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 53 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и 2-диметиламиноэтанола получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-(2-хлорфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 605,0 (М+Н) ⁺.

Пример 71

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-(2-хлорфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид

Аналогичным описанному в примере 54 способом из 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенокси)-2-метансульфонилпиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамида и 3-диметиламинопропанола получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[2-(3-диметиламинопропокси)-4-(2-хлорфенокси)пиримидин-5-ил]-N-метилизобутирамид в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 619,1 (М+Н) ⁺.

Пример 72

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид

а) трет-Бутиловый эфир (2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты

К раствору 2,50 г (10,24 ммоля) 2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты, 1,43 мл триэтиламина (10,24 ммолей) и 1,9 мл (20,4 ммолей) трет-бутанола в 50 мл тетрагидрофурана прибавляли 2,2 мл (10,24 ммолей) дифенилфосфорилазида и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником 12 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между хлористым метиленом и водой. Водную фазу дважды экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO ₂, СН₂Cl₂/МеОН 40:1), получали 1,83 г (56%) трет-бутилового эфира (2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5 -ил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP): 316,3 (М+Н).

б) трет-Бутиловый эфир метил(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты

К раствору 1,83 г (5,8 ммолей) трет-бутилового эфира (2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты в 25 мл N,N-диметилформамида прибавляли 0,35 г (68,7 ммолей) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали 1 час. После прибавления 0,65 мл (10,4 ммолей) иодистого метила при 0°C реакционную смесь перемешивали 2 часа. Реакционную смесь выливали в 100 мл смеси воды со льдом и три раза экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН ₂Cl₂/этилацетат 40:1), получали 1,90 г (99%) трет-бутилового эфира метил(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла, МС (ISP): 330,4 (М+Н)⁺ .

в) Метил(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)амин

К раствору 1,90 г (5,77 ммолей) трет-бутилового эфира метил(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты в 25 мл хлористого метилена прибавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали 2 часа при 40°C. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и с помощью 1 н. раствора гидроокиси натрия устанавливали в растворе рН 10. Водную фазу три раза экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали, получали 0,95 г (72%) метил(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)амина в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС (EI): 229,2 (М⁺).

г) 2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид

К раствору 0,4 г (1,74 ммоля) метил(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)амина и 0,6 мл (3,49 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 15 мл хлористого метилена прибавляли раствор 0,78 г (2,44 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионилхлорида в 5 мл хлористого метилена и реакционную смесь перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 50 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натрия. Фазы разделяли и водную фазу три раза экстрагировали 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН ₂Cl₂/МеОН 40:1), получали 0,82 г (94%) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамида в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 511,1 (М+Н) ⁺.

Пример 73

2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид

Аналогичным описанному в примере 72 а) способом из 2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты, дифенилфосфорилазида и трет-бутанола получали трет-бутиловый эфир (2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)карбаминовой кислоты, который метилировали с помощью иодистого метила, а затем снимали защиту, используя трифторуксусную кислоту, согласно примеру 72 б) в). Полученный в результате метил(2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)амин обрабатывали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионилхлоридом, как описано в примере 72 г), получали 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)изобутирамид в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 574,1 (М+Н) ⁺.

Пример А

Таблетки следующего состава готовят общепринятым способом:

	мг/таблетка
Активное вещество	5
Лактоза	45
Кукурузный крахмал	15
Микрокристаллическая целлюлоза	34
Стеарат магния	1
Масса таблетки	100

Пример Б

Готовят капсулы следующего состава:

	мг/капсула
Активное вещество	10
Лактоза	155
Кукурузный крахмал	30
Тальк	5
Масса содержимого капсулы	200

Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе и затем в машине для измельчения. Смесь возвращают в смеситель, к ней прибавляют тальк и тщательно перемешивают. Смесью с помощью соответствующего устройства заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример В

Готовят суппозитории следующего состава:

	мг/суппозиторий
Активное вещество	15
Масса для суппозитория	1285
Всего	1300

Массу для суппозитория плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. После этого туда прибавляют измельченное в порошок активное вещество и перемешивают до его полного диспергирования. Смесь выливают в пресс-формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют охлаждаться, суппозитории затем удаляют из пресс-форм и упаковывают по отдельности в вощеную бумагу или металлическую фольгу.