фармацевтическая дозированная форма для доставки через слизистую оболочку

Формула изобретения

1. Фармацевтическая таблетка, содержащая лекарственное средство в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве, которая имеет дезинтегрируемую в полости рта сердцевину и покрытие из примыкающего к ней эксципиента, где покрытие содержит геллановую камедь, при этом, по существу, все лекарственное средство содержится в сердцевине и не смешивается с геллановой камедью, где лекарственным средством является соединение формулы (I)

где Х представляет собой О или S,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Таблетка по п.1, которая является пригодной для сублингвального введения.

3. Таблетка по п.1, которая является пригодной для буккального введения.

4. Таблетка по п.1, где покрытие присутствует в количестве, составляющем привес приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мас.%.

5. Таблетка по п.1, где геллановая камедь составляет приблизительно от 25 до 100 мас.% покрытия.

6. Таблетка по п.1, где геллановая камедь составляет приблизительно от 50 до 100 мас.% покрытия.

7. Таблетка по п.1, где покрытие дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из буферных агентов, пластификаторов и диспергирующих и эмульгирующих агентов.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, подходящим для интраорального введения для обеспечения доставки лекарственного средства через слизистую оболочку полости рта.

Предпосылки создания изобретения

Фармацевтические дозированные формы, подходящие для введения в полость рта субъекта, например, в подъязычную или защечные полости рта, чтобы обеспечить абсорбцию лекарственного средства в кровоток субъекта через слизистую оболочку, хорошо известны. См., например, Rathbone, ed. (1996) Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker; in particular the articles therein by Kellaway & Warren, "Mucoadhesive hydrogels for buccal delivery", pp. 221-239, and by Rathbone et al., "Systemic oral mucosal drug delivery and delivery systems", pp. 241-284.

Часто желательно, чтобы такие интраоральные лекарственные формы, особенно формы, предназначенные для сублингвального введения, высвобождали лекарственное средство быстро для обеспечения начала оказания терапевтического действия, как только возможно быстро после введения. По этой причине лекарственные формы для интраорального введения удобным образом изготовляют в виде «мягких» таблеток, т.е. таблеток, подвергнутых только слабой степени прессования в процессе изготовления и/или имеющих относительно низкое содержание связывающего агента, чтобы была возможность быстрой дезинтеграции их в полости рта и, тем самым, происходило быстрое высвобождение лекарственного средства. На такие таблетки обычно не наносят покрытие, так как обычно используемые пленочные покрытия могут замедлять дезинтеграцию таблетки, и это приведет к более медленному высвобождению лекарственного средства, чем может быть желательно.

Слабое прессование типичных интраоральных, особенно сублингвальных, таблеток и отсутствие защитного покрытия на них приводит к тому, что такие таблетки являются хрупкими и поэтому подвергаются крошению и истиранию во время упаковки, перевозки и распространения.

В патенте США № 6326028 на имя Nivaggioli et al, включенном здесь в качестве ссылки, описано покрытие таблетки, включающей геллановую камедь. Показано, что такое покрытие является полезным для таблеток, которые принимают перорально, и является полезным для их внешнего вида, идентификации, вкусового ощущения, снижения пылеобразования, стабильности, окрашивания и/или проглатываемости.

В публикации Международной патентной заявки № WO 00/40226 описаны соединения, полезные при лечении половой дисфункции у мужчин и женщин, причем соединения имеют формулу

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, где

R¹, R² и R³ являются одинаковыми или разными и представляют собой Н, C _1-6-алкил (необязательно фенилзамещенный), С_3-5 -алкенил или -алкинил или С_3-10-циклоалкил, или где R³ имеет указанные выше значения и R¹ и R² образуют с присоединенным N-атомом с получением пирролидинильной, пиперидинильной, морфолинильной, 4-метилпиперазинильной или имидазолильной группы;

X представляет собой H, F, Cl, Br, I, ОН, C_1-6-алкил или алкокси, CN, карбоксамид, карбоксил или (C_1-6-алкил)карбонил;

А представляет собой СН, СН₂, CHF, CHCl, СНВг, CHI, СНСН₃ , С=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH₂, CNHCH ₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ или N;

В представляет собой СН, СН₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, С=O, N, NH или NCH₃; и n равно 0 или 1; и

D представляет собой СН, СН₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, С=O, О, N, NH или NCH₃;

с различными указанными в нем условиями. В WO 00/40226 дополнительно рассматривается рецепт лекарственного средства (Z)-2-бутендиоата (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-она (1:1) для субъектов-мужчин и -женщин при дозе 1-3 мг, которую принимают за 0,5-1 час до сексуальной активности (полового акта), и указывается, что такая доза и время введения лекарственного средства являются терапевтически эффективными. Не приведена информация относительно пути введения или природы лекарственной формы.

Класс соединений, предложенных для лечения половой дисфункции в WO 00/40226, был ранее описан в патенте США № 5273975 на имя Moon et al. и обладает терапевтической активностью, полезной для центральной нервной системы. Цитированная выше публикация Международной патентной заявки № WO 00/40226 и патент США № 5273975 включены здесь в качестве ссылки. Некоторые соединения указанного выше класса являются предметом статьи Heier et al. (1997), "Synthesis and biological activities of (R)-5,6-dihydro-N,N-dimethyl-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-5-amine and its metabolites", J. Med. Chem. 40, 639-646.

В публикации Международной патентной заявки № WO 99/16442, включенной здесь в качестве ссылки, описан препарат в виде таблетки пролонгированного действия (Z)-2-бутендиоата (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-она (1:1) для лечения болезни Паркинсона.

В заявке на Европейский патент № 0992240, включенной здесь в качестве ссылки, описаны соединения-ингибиторы цГМФ(cGMP)-PDE, которые, как указано, являются полезными при лечении эректильной дисфункции у мужчин, и предложено введение их через слизистую оболочку, например, в форме сублингвальных препаратов таких соединений.

Heaton (1996), в "Buccal apomorphine", Journal of Urology 155, 49 описал эффективность сублингвального препарата апоморфина при лечении неорганической эректильной дисфункции мужчин.

В патенте США № 5985889 на имя El-Rashidy et al., включенном здесь в качестве ссылки, предложено сублингвальное введение апоморфина для лечения психогенной эректильной дисфункции у мужчин. В нем описаны различные препараты гидрохлорида апоморфина в виде сублингвальных таблеток.

В публикации Международной патентной заявки № WO 00/35457, включенной здесь в качестве ссылки, предложено использование апоморфина для лечения органической, например, васкулогенной, эректильной дисфункции у мужчин и в качестве примера указывается использование препарата гидрохлорида апоморфина в виде сублингвальных таблеток. В WO 00/35457 дополнительно предполагается, что тошноту, обычное побочное действие апоморфина, можно регулировать включением в препарат противорвотного агента, такого как никотин.

В патенте США № 6121276 на имя El-Rashidy & Ronsen, включенном здесь в качестве ссылки, описаны ароматизированные сублингвальные таблетки, содержащие гидрохлорид апоморфина и никотин.

В патенте США № 5994363 на имя El-Rashidy & Ronsen, включенном здесь в качестве ссылки, описана лечебная схема с апоморфином, которая, как указано, снижает побочные действия, такие как тошнота, рвота, зевота и сердечно-сосудистые эффекты.

В патентах США №№ 5624677 и 5888534, оба на имя El-Rashidy et al., включенных здесь в качестве ссылки, описан сублингвальный препарат апоморфина пролонгированного действия.

В публикации Международной патентной заявки № WO 01/49292, включенной здесь в качестве ссылки, описаны сублингвальные таблетки апоморфина, обеспечивающие пролонгированное высвобождение лекарственного средства, которые, как указано, полезны при лечении болезни Паркинсона.

В публикации Международной патентной заявки № WO 00/42992, включенной здесь в качестве ссылки, описана стандартная дозированная форма, содержащая водорастворимый гидроколлоид и цитрат силденафила в мукоадгезивной пленке, которая, как указано, является подходящей для нанесения на слизистую оболочку полости рта. Фармакокинетические данные, представленные в WO 00/42992, указывают на отсутствие более быстрой абсорбции в кровоток при сублингвальном нанесении такой пленки по сравнению с коммерческим препаратом цитрата силденафила (виагра®) в форме таблетки при той же дозе.

В публикации Международной патентной заявки № WO 01/10406, включенной здесь в качестве ссылки, описаны композиции, которые как указано, являются подходящими для широкого диапазона путей введения цитрата силденафила, включая трансбуккальный и сублингвальный пути. Указывается, что описанные предпочтительные композиции включают раствор, гель, полутвердую форму, суспензию, устройство для подачи отмеренной дозы, чрескожный пластырь или пленку. Указывается, что такие композиции могут включать гелеобразующую систему, например 0,5%-10% геллановой камеди.

В публикации Международной патентной заявки № WO 02/05820, включенной здесь в качестве ссылки, описаны лекарственные формы в виде пленки, содержащие цитрат силденафила. Эти лекарственные формы получают смешиванием твердой дисперсии цитрата силденафила и водорастворимого сахара с гидроколлоидом и, необязательно, другими ингредиентами и, как указывается, при помещении на поверхность слизистой оболочки образуют покрытие, которое затем дезинтегрируется и растворяется с высвобождением силденафила. Натриевую соль геллана перечисляют среди гидроколлоидов, которые, как указывается, являются полезными в таких лекарственных формах в виде пленок.

В патенте США № 6291506 на имя Levin, включенном здесь в качестве ссылки, описано, что офтальмическое лекарственное средство карведиол можно изготовить для глазного введения суспендированием его в таком агенте, как геллановая камедь, которая будет повышать время контакта роговицы с лекарственным средством. В нем рассматриваются другие возможные способы доставки лекарственного средства. В формулу изобретения патента включен пункт, относящийся к способу, в котором лекарственное средство доставляют, выбирая путь введения, включая и сублингвальный путь.

В патенте США № 6297240 на имя Embleton, включенном здесь в качестве ссылки, описана интраорально доставляемая композиция, включающая офтальмическое лекарственное средство, например, лекарственное средство, пригодное для снижения внутриглазного давления.

Краткое изложение изобретения

Теперь здесь предложена фармацевтическая таблетка, включающая интраорально дезинтегрируемую (в полости рта) сердцевину и покрытие из эксципиента, примыкающее к ней, где покрытие содержит геллановую камедь.

Таблетка является подходящей для интраорального введения, например, для доставки лекарственного средства, содержащегося в сердцевине таблетки, субъекту, например, человеку, по меньшей мере, частично абсорбцией лекарственного средства через слизистую оболочку полости рта субъекта. Термин «интраоральный» здесь относится к введению посредством помещения таблетки в полость рта субъекта, где таблетка дезинтегрируется и/или растворяется. Интраоральное введение (через полость рта) здесь, следовательно, отличается от обычного перорального введения таблетки, где таблетка проглатывается перед существенной дезинтеграцией или растворением. Для интраорального введения таблетка может быть помещена в полость рта или на любую часть полости рта, но сублингвальное или защечное помещение таблетки является предпочтительным.

«Интраорально дезинтегрируемая» сердцевина является сердцевиной, которая в отсутствие покрытия легко дезинтегрируется в полости рта. Когда сердцевина содержит лекарственное средство, лекарственное средство высвобождается и становится доступным для абсорбции слизистой оболочкой, когда дезинтегрируется сердцевина. Обычно интраорально дезинтегрируемая сердцевина имеет низкую твердость (например, меньше, чем приблизительно 4 SCU).

«Покрытие из эксципиента» здесь является покрытием, состоящим, по меньшей мере, во время нанесения покрытия на сердцевину только из материалов-эксципиентов, т.е. по существу не содержащих лекарственное средство. Должно быть понятно, что во время изготовления и хранения может потенциально иметь место некоторая миграция лекарственного вещества из сердцевины в покрытие таблетки изобретения, но такая миграция обычно является минимальной и не исключает такую таблетку из объема настоящего изобретения. Важно отметить, что в соответствии с изобретением, лекарственное вещество, если оно присутствует в таблетке, в значительной степени сохраняется в сердцевине, где оно не смешивается с геллановой камедью.

Следовательно, следующим вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая таблетка, содержащая лекарственное средство в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве, причем таблетка имеет интраорально дезинтегрируемую сердцевину и примыкающее к ней покрытие, где покрытие содержит геллановую камедь, и по существу все, по меньшей мере, приблизительно 90%, лекарственного средства находится в сердцевине и не смешивается с геллановой камедью.

Настоящее изобретение предлагает разрешение давнишней проблемы в данной области, состоящее в том, что мягкую таблетку, подходящую для интраорального введения, которая обычно является очень хрупкой и поэтому подвержена крошению и истиранию во время изготовления, упаковки, перевозки и распространения, можно сделать более прочной без значительного снижения скорости дезинтеграции в полости рта. Покрытие, включающее геллановую камедь, как имеется здесь в виду, придает такую прочность, измеряемую пониженным крошением и/или истиранием таблетки перед введением, однако, не приводит к значительному замедлению дезинтеграции при помещении таблетки в полость рта. Покрытия таблеток широко используют для проглатываемых таблеток, например, пленочные покрытия, содержащие целлюлозный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза или этилцеллюлоза, являются обычно неподходящими для таблеток, предназначенных для интраорального введения, поскольку эти покрытия имеют тенденцию ингибировать интраоральную дезинтеграцию таких таблеток и/или абсорбцию слизистой оболочкой лекарственного средства, содержащегося в таких таблетках. Другая проблема с пленочными покрытиями, содержащими целлюлозный полимер, состоит в том, что такое покрытие имеет тенденцию отделяться от помещенной под ним сердцевины таблетки в виде чешуек пленки в полости рта. Это может привести к неприятному ощущению во рту и может вызвать проглатывание таблетки субъектом, а не удерживание ее в полости рта.

Кроме того, очень крошащиеся таблетки, которые обычно используют для интраоральной доставки лекарственного средства, трудно покрыть целлюлозными полимерами способами, известными в данной области. В противоположность этому, покрытие, содержащее геллановую камедь, как имеется в виду здесь, может быть нанесено на очень крошащуюся сердцевину по способу нанесения покрытия, описанного здесь, без неприемлемого крошения или истирания сердцевины в ходе нанесения покрытия.

Таблетки по изобретению могут обладать одним или несколькими дополнительными преимуществами по сравнению с интраорально вводимыми таблетками известного уровня техники. Например, таблетка по изобретению может иметь одно или несколько преимуществ, состоящих из внешнего вида с повышенным глянцем и/или улучшенной окраской, улучшенного органолептического качества, такого как аромат и/или вкусовое ощущение в полости рта, и повышенной мукоадгезии, приводящей к лучшему удерживанию или «фиксации» таблетки в месте помещения и/или повышенной абсорбции слизистой оболочкой лекарственного средства, содержащегося в таблетке.

Покрытые таблетки, предлагаемые здесь, являются обычно менее дорогими и/или более пригодными для получения, упаковки и дозирования, чем другие, содержащие гидроколлоид лекарственные формы, такие как пленки и гели.

Другие признаки, преимущества и выгоды изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания.

Подробное описание изобретения

Таблетка изобретения может быть таблеткой плацебо, т.е. не содержащей в ее сердцевине лекарственное средство или другой активный агент. Таблетка изобретения, предпочтительно, содержит в сердцевине терапевтически и/или профилактически полезное количество лекарственного средства, более предпочтительно, лекарственного средства, которое преимущественно доставляют интраоральным введением. В принципе интраорально может быть доставлено любое лекарственное средство, но на практике интраоральное введение является особенно подходящим для некоторых классов лекарственных средств и лекарственных продуктов, например,

(a) лекарственных средств, легче и быстрее абсорбируемых через слизистую оболочку полости рта, чем в желудочно-кишечном тракте;

(b) лекарственных средств, подвергаемых пресистемному метаболизму в печени;

(c) продуктов, применяемых для прекращения курения, например, продуктов, содержащих никотин;

(d) антибактериальных лекарственных средств;

(e) лекарственных средств для лечения офтальмических нарушений;

(f) анальгезирующих, жаропонижающих и противовоспалительных средств, например, NSAIDs (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), в том числе лекарственных средств, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2 (СОХ-2);

(g) лекарственных средств для лечения половой дисфункции, например, допаминергических агонистов, и т.д.

«Пресистемный метаболизм», указываемый выше, является проблемой желудочно-кишечной доставки некоторых лекарственных средств, причем следует отметить, что при абсорбции лекарственного средства в кровоток из желудочно-кишечного тракта лекарственное средство подвергается метаболизму в печени в ходе его первого прохождения через сердечно-сосудистую систему. В противоположность этому, кровь из капиллярного русла в слизистой оболочке полости рта вытекает непосредственно в большой круг кровообращения и избегает пресистемного метаболизма первого прохождения. См. Rathbone et al., op. cit.

Более обычно, лекарственное средство, присутствующее в сердцевине таблетки изобретения, может быть выбрано из следующих иллюстративных классов: ингибиторов АСЕ; -адренергических агонистов; -адренергических агонистов; -адренергических блокаторов; -адренергических блокаторов (бета-блокаторов); средств, препятствующих действию спирта; ингибиторов альдозоредуктазы; антагонистов альдостерона; аминокислот; анаболических агентов; анальгетиков (как наркотических, так и ненаркотических); анестетиков; анорексических средств; антацидов; антигельминтных средств; агентов против угрей; антиаллергических средств; антиандрогенов; агентов против стенокардии; антианксиолитических средств; антиаритмических средств; антиастматических средств; антибактериальных агентов и антибиотиков; агентов против алопеции и облысения; антиамебных агентов; антител; антихолинергических лекарственных средств; антикоагулянтов и разжижающих кровь агентов; лекарственных средств против колита; противосудорожных средств; лекарственных средств против цистита; антидепрессантов; антидиабетических агентов; средств против диареи; антидиуретиков: антидотов; противорвотных средств; антиэстрогенов; средств против метеоризма; противогрибковых агентов; антигенов; агентов против глаукомы; антигистаминов; средств против гипер-активности; средств против гиперлипопротеинемии; антигипотензивных средств; антигипертироидных агентов; антигипотензивных средств; антигипотиреоидных агентов; противоинфекционных средств; противовоспалительных средств (как стероидных, так и нестероидных); противомалярийных средств; агентов против мигрени; противоопухолевых средств; агентов против ожирения; агентов против паркинсонизма и средств против дискинезии; агентов против пневмонии; антипротозойных агентов; противозудных средств; антипсориатических средств; антипсихотических средств; жаропонижающих средств; антиревматических средств; антисекреторных агентов; антишоковых лекарственных средств; антиспастических средств; антитромботических средств; противоопухолевых агентов; противокашлевых средств; средств против язвы; антивирусных агентов; анксиолитиков; бактерицидов; средств повышения плотности костей; бронхолитических средств; блокаторов кальциевых каналов; ингибиторов угольной ангидразы; кардиотонических средств и стимуляторов сердечной деятельности; химиотерапевтических средств; холеретиков; холинергических средств; лекарственных средств против синдрома хронической усталости; стимуляторов ЦНС; коагулянтов; контрацептивов; лекарственных средств против муковисцидоза; противозастойных и противоотечных средств; диуретиков; агонистов рецептора допамина; антагонистов рецептора допамина; ферментов; эстрогенов; отхаркивающих средств; лекарственных средств против желудочной гиперактивности; глюкокортикоидов; гемостатиков; ингибиторов HMG СоА-редуктазы; гормонов; снотворных средств; иммуномодуляторов; иммуносупрессантов; слабительных средств; лекарственных средств для заболеваний ротовой полости и периодонтальных заболеваний; миотических средств; ингибиторов моноаминоксидазы; муколитических средств; лекарственных средств против рассеянного склероза; миорелаксантов; мидриатических средств; антагонистов наркотиков; антагонистов NMDA-рецептора; олигонуклеотидов; офтальмических лекарственных средств; средств, стимулирующих родовую деятельность; пептидов, полипептидов и белков; полисахаридов; прогестогенов, простагландинов; ингибиторов протеазы; респираторных стимуляторов; седативных средств; ингибиторов поглощения серотонинов; половых гормонов, включающих андрогены; лекарственных средств для прекращения курения; средств, расслабляющих гладкие мышцы; стимуляторов гладких мышц; тромболитических средств; транквилизаторов; средств повышения кислотности мочи; лекарственных средств против недержания мочи; сосудорасширяющих средств; сосудозащитных средств и их комбинаций.

Должно быть понятно, что любая ссылка здесь на конкретное лекарственное средство включает таутомеры, стереоизомеры, энантиомеры, соли и пролекарства такого соединения и не является специфичной для любой одной формы лекарственного средства в твердом состоянии.

В одном варианте осуществления лекарственное средство, содержащееся в сердцевине таблетки, является лекарственным средством для прекращения курения, например, никотином, метаболитом никотина или неникотиновым вспомогательным средством для прекращения курения, таким как бупропион или ибогаин.

В качестве иллюстрации, лекарственное средство для прекращения курения может быть выбрано из никотина и его метаболитов (например, котинина, норкотинина, норникотина, N-оксида никотина, N-оксида котинина, 3-гидроксикотинина и 5-гидроксикотинина), ибогаина, бупропиона и его метаболитов (например, эритро- и трео-аминоспиртов бупропиона, эритро-аминодиола бупропиона и гидроксибупропиона), лобелина, селегилина, рисперидона и его 9-гидроксиметаболита, дезметилселегилина, замещенных пиридиновых производных (например, 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2-имидазолидина, 1[(6-хлор-З-пиридинил)метил]-2-имидазотиазола и его аналогов), меткамиламина, дезипрамина, флуоксетина, ропинирола, триметафана, камзилата триметафана, доксепина, 2-(3-хлорфенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола, анксиолитиков (например, изовалерамида), -винил-GABA (GVG), эпибатидина и его производных, производных 7-азабицикло[2.2.1]-гептана и -гептена, натрексона, налмефена, кетамина, гексаметония, пентолиния, дигидро- -эритроидина, эризодина, d-тубокурарина, пемпидина, хлоризондамина, амантадина, гетерооксиалканаминов, бензилиден-и циннамилиденанабазинов, производных азаиндолэтиламина, N-(пиридинилметил)гетероциклилиденаминов и антагонистов NK-1-рецептора (например, 9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она).

В другом варианте осуществления лекарственным средством, содержащимся в сердцевине таблетки, является антибактериальное лекарственное средство. К примеру таким лекарственным средством может быть антибиотик, например, аминогликозид, амфеникол, анзамицин, карбапенем, цефалоспорин, цефамицин, монобактам, оксацефем, пенициллин, линкозамид, макролид, полипептид или тетрациклин; или синтетические антибактериальные средства, например, 2,4-диаминопиримидин, нитрофуран, оксазолидинон, хинолон или его аналог, сульфонамид или сульфон. Предпочтительные в настоящее время антибактериальные средства включают следующие иллюстративные примеры: амикацин, азитромицин, цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистин, домеклоциклин, доксициклин, эритромицин, гентамицин, линкомицин, линезолид, мафенид, метациклин, миноциклин, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, окситетрациклин, пирлимицин, полимиксин В, пириметамин, серебра сульфадиазин, сульфацетамид, сульфизоксазол, тетрациклин, тобрамицин, триметоприм и их комбинации. В одном варианте осуществления антибактериальным лекарственным средством, присутствующим в сердцевине таблетки, является оксазолидинон, например, выбранный из (S)-N-[[3-[З-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (эперезолид), (S)-N-[[3-[З-фтор-4-[4-(морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (линезолид), N-[(5S)-3-[З-фтор-4-[4-(2-фторэтил)-З-оксо-1-пиперазинил]фенил-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, (S)-N-[[3-[5-(3-пиридил)тиофен-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и гидрохлорида (S)-N-[[3-[5-(4-пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида.

В другом варианте осуществления лекарственным средством, содержащимся в сердцевине таблетки, является агент против мигрени. К примеру таким агентом может быть алкилксантин, например, кофеин; агонист рецептора допамина D₂, например, алпироприд или лизурид; модулятор рецептора GABA_А, например, ганаксолон; агонист рецептора 5-гидрокситриптамина (5-НТ), например, алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан или золмитриптан; эргот или его производное, например, эрготамин или дигидроэрготамин; или вазомодулятор, например, дотаризин, фоназин или ломеризин.

В другом варианте осуществления лекарственное средство, содержащееся в сердцевине таблетки, является полезным при лечении или профилактике офтальмического заболевания (нарушения).

Иллюстративно такое офтальмическое лекарственное средство может быть антибактериальным, например, выбранным из классов, перечисленных выше.

В альтернативном или дополнительном случае таким офтальмическим лекарственным средством иллюстративно может быть агент против глаукомы или агент, снижающий внутриглазное давление, такой как (а) -адренергический агонист или симпатомиметик, например, адренолон, апраклонидин, бримонидин или дипивефрин; (b) -адренергический блокатор, например, ацебутолол, адапролол, алпренолол, атенолол, бетаксолол, бифетолол, буфуралол, бунитролол, бунолол, бупранолол, картеолол, карведилол, цетамолол, декспропанолол, лабеталол, левобунолол, метипранолол, метопролол, надолол, нифеналол, оксипренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, тимолол, толамолол, толипролол или ванинолол; (с) ингибитор угольной ангидразы, например, ацетазоламид или дорзоламид; или (d) простагландин или его аналог, например, аналоги ПГF₂ , такие как биматопрост, латанопрост, травопрост и унопростон изопропил.

Альтернативно или дополнительно таким офтальмическим лекарственным средством иллюстративно может быть мистическое средство, например, карбахол, физостигмин или пилокарпин.

Альтернативно или дополнительно таким офтальмическим лекарственным средством иллюстративно может быть противовоспалительный агент, например, NSAID, более предпочтительно, лекарственное средство, селективно ингибирующее СОХ-2, например, выбранное из лекарственных средств, перечисленных ниже.

В другом варианте осуществления лекарственным средством, содержащимся в сердцевине таблетки, является анальгетик, жаропонижающий или противовоспалительный агент, например, ацеклофенак, ацеметацин, -ацетамидокапроновая кислота, ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, ацетилсалициловая кислота (аспирин), S-аденозилметионин, алклофенак, алклометазон, алфентанил, алгестон, аллилпродин, алминопрофен, алоксиприн, алфапродин, алюминия бис(ацетилсалицилат), амцинонид, амфенак, аминохлортеноксазин, З-амино-4-гидроксимасляная кислота, 2-амино-4-пиколин, аминопропилон, аминопирин, амиксетрин, салицилат аммония, ампироксикам, амтолметин гуацил, анилеридин, антипирин, антрафенин, апазон, беклометазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, бензпиперилон, бензидамин, бензилморфин, бермопрофен, бетаметазон, безитрамид, -бисаболол, бромфенак, п-бромацетамид, 5-бромсалициловой кислоты ацетат, бромсалигенин, буцетин, буклоксовая кислота, буколом, будезонид, буфексамак, бумадизон, бупренорфин, бутацетин, бутибуфен, бутофанол, карбамазепин, карбифен, карпрофен, карзалам, целекоксиб, хлорбутанол, хлорпреднизон, хлортеноксазин, холина салицилат, цинхофен, цинметацин, цирамадол, клиданак, клобетазол, клокортолон, клометацин, клонитазен, клониксин, клопирак, клопреднол, клов, кодеин, кодеин метилбромид, кодеина фосфат, кодеина сульфат, кортизон, кортивазол, кропропамид, кротетамид, дефлазакорт, дезоморфин, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дексоксадрол, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диклофенак, дифенамизол, дифенпирамид, дифлоразон, дифлукортолон, дифлунизал, дифлупреднат, дигидрокодеин, дигидрокодеинона енола ацетат, дигидроморфин, дигидроксиалюминия ацетилсалицилат, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дипроцетил, дипирон, дитазол, дроксикам, эморфазон, знфенамовая кислота, эноксолон, эпиризол, эптазоцин, этерсалат, этензамид, этогептазин, зтоксазен, этилметилтиамбутен, этилморфин, этодолак, этофенамат, этонитазен, эторикоксиб, эвгенол, фелбинак, фенбуфен, феклозовая кислота, фендозал, фенопрофен, фентанил, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флоктафенин, флуазакорт, флуклоронид, флуфенаминовая кислота, флуметазон, флунизолид, флуниксин, флуноксапрофен, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, флуокортолон, флуорезон, флуорометолон, флуперолон, флупиртин, флупредниден, флупреднизолон, флупрокуазон, флурандренолид, флурбипрофен, формокортал, фосфозал, гентизовая кислота, глафенин, глукаметацин, гликоля салицилат, гваязулен, галцинонид, галометазон, галопреднон, гидрокодон, гидрокортамат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксипетидин, ибуфенак, ибупрофен, ибупроксам, имидазола салицилат, индометацин, индопрофен, изофезолак, изоладол, изометадон, изониксин, изоксепак, изоксикам, кетобемидон, кетопрофен, кеторолак, п-лактофенетид, лефетамин, леворфанол, лофентанил, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лизина ацетилсалицилат, мазипредон, меклофенамовая кислота, медризон, мефенамовая кислота, меперидин, мепреднизон, мептазинол, мезаламин, метазоцин, метадон, метотримепразин, метилпреднизолон, метиазиновая кислота, метофолин, метопон, мофебутазон, мофезолак, моразон, морфин, морфина гидрохлорид, морфина сульфат, морфина салицилат, мирофин, набуметон, налбуфин, 1-нафтилсалицилат, напроксен, нарцеин, нефопам, никоморфин, нифеназон, нифлумовая кислота, нимезулид, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилид, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, олсалазин, опиум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, папаверет, параметазон, паранилин, парекоксиб, парсалмид, пентазоцин, перизоксал, фенацетин, фенадоксон, феназоцин, феназопиридина гидрохлорид, феноколл, феноперидин, фенопиразон, фенилацетилсалицилат, фенилбутазон, фенилсалицилат, фенирамидол, пикетопрофен, пиминодин, пипебузон, пиперилон, пипрофен, пиразолак, пиритрамид, пироксикам, пранопрофен, предникарбат, преднизолон, преднизон, преднивал, преднилиден, проглуметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, пропирам, пропоксифен, пропифеназон, прокуазон, протизиновая кислота, проксазол, рамифеназон, ремифентанил, римазолия метисульфат, рофекоксиб, салацетамид, салицин, салициламид, салициламид о-уксусная кислота, салициловая кислота, салицилсерная кислота, салсалат, салверин, симетрид, суфентанил, сульфазалазин, сулиндак, супероксид дисмутаза, супрофен, суксибузон, талнифлумат, тенидап, теноксикам, терофенамат, тетрандрин, тиазолинобутазон, тиапрофеновая кислота, тиарамид, тилидин, тиноридин, тиксокортол, толфенамовая кислота, толметин, трамадол, триамцинолон, тропезин, валдекоксиб, виминол, ксенбуцин, ксимопрофен, залтопрофен или зомепирак.

В конкретном варианте осуществления таким лекарственным средством является лекарственное средство, селективно ингибирующее СОХ-2, например, соединение формулы (II):.

или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, в которой:

А представляет собой заместитель, выбранный из частично ненасыщенных или ненасыщенных гетероциклильных и частично ненасыщенных или ненасыщенных карбоциклических колец, предпочтительно, гетероциклильной группы, выбранной из пиразолильной, фуранонильной, изоксазолильной, пиридинильной, циклопентенонильной и пиридазинонильной групп;

X представляет собой О, S или СН₂;

n равно 0 или 1;

R¹¹ представляет собой, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила и арила, и необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио;

R¹² представляет собой метил, амино или аминокарбонилалкил;

R¹³ представляет собой один или более радикалов, выбранных из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, оксо, циано, карбоксил, цианоалкила, гетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галогеналкила, гетероциклила, циклоалкенила, аралкила, гетероциклилалкила, ацила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкоксиалкила, арилтиоалкила, арилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, алкиламинокарбонилалкила, карбоксиалкила, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила и N-алкил-N-ариламиносульфонила, причем R ¹³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио, и

R ¹⁴ выбран из водорода и галогена.

В предпочтительной композиции по настоящему варианту осуществления лекарственным средством, селективно ингибирующим СОХ-2, является соединение, имеющее формулу (III):

где R¹⁵ представляет собой метил, амино- или имидогруппу, R¹⁶ представляет собой водород или C_1-4-алкил или алкоксигруппу, X представляет собой N или CR¹⁷, где R¹⁷ представляет собой водород или галоген, и Y и Z независимо представляют собой атомы углерода или азота и определяют атомы соседние с пяти- или шестичленным кольцом, которое является незамещенным или замещенным в одном или нескольких положениях оксо, галогеном, метильными или галогенметильными группами. Предпочтительными такими пяти- или шестичленными кольцами являются кольца циклопентенона, фуранона, метилпиразола, изоксазола и пиридина, замещенные не более чем в одном положении.

В другой предпочтительной композиции по настоящему варианту осуществления лекарственным средством, селективно ингибирующим СОХ-2, является соединение, имеющее формулу (IV):

или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, где X" представляет собой О, S или N-низший алкил; R¹⁸ представляет собой низший галогеналкил; R¹⁹ представляет собой водород или галоген; R ²⁰ представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или галогеналкокси, низший аралкилкарбонил, низший диалкиламиносульфонил, низший алкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший гетероаралкиламиносульфонил или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил, и R²¹ и R²² представляют собой, независимо, водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или арил.

Особенно полезным соединением формулы (IV) является (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.

Еще в одной предпочтительной композиции по настоящему варианту осуществления лекарственным средством, селективно ингибирующим СОХ-2, является 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота или ее производное. Особенно полезными соединениями данного класса являются 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли.

В качестве иллюстрации, целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(З-гидрокси-3-метил-1-бутилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)-пиридазинон и их соли являются полезными в композициях настоящего варианта осуществления.

Например, лекарственное средство, селективно ингибирующее СОХ-2, или его пролекарство может быть выбрано из целекоксиба, валдекоксиба, парекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты и ее солей.

В другом варианте осуществления лекарственное средство, содержащееся в сердцевине таблетки, является полезным при лечении и/или профилактике половой дисфункции у субъектов, являющихся мужчинами и/или женщинами. Таким лекарственным средством иллюстративно может быть (а) ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), например, силденафил, тадалафил или варденафил, (b) ингибитор фосфодиэстеразы циклического ГМФ (GMP), (с) активатор циклического АМФ (AMP), (d) -адренергический антагонист, например, фентоламин или йохимбин, или (е) допаминергический агонист, например, апоморфин. Таким лекарственным средством может быть соединение приведенной ниже формулы (I). В альтернативном случае лекарственное средство, содержащееся в сердцевине таблетки, может быть иным, чем лекарственное средство, полезное при лечении и/или профилактике половой дисфункции. В качестве альтернативы, лекарственное средство, содержащееся в сердцевине таблетки, может быть полезным при лечении и/или профилактике половой дисфункции, но является другим, чем приведенное ниже соединение формулы (I).

В иллюстративных композициях лекарственное средство, полезное при лечении и/или профилактике половой дисфункции, присутствует в сердцевине таблетки в количестве приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 10 мг на таблетку и является соединением формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой солью, где

R¹, R² и R³ являются одинаковыми или разными и представляют собой Н, C_1-6-алкил (необязательно фенилзамещенный), С_3-5-алкенил или алкинил или С _3-10-циклоалкил или где R³ имеет значения, указанные выше, и R¹ и R² образуют с присоединенным к ним N-атомом с образованием пирролидинильной, пиперидинильной, морфолинильной, 4-метилпиперазинильной или имидазолильной группы;

X представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, C_1-6-алкил или алкокси, CN, карбоксамид, карбоксил или (C_1-6-алкил)карбонил;

А представляет собой СН, СН₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, СНСН₃, С=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH ₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO ₂ или N;

В представляет собой СН, СН₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH или NCH_3, и n равно 0 или 1; и

D представляет собой СН, СН₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, С=O, О, N, NH или NCH₃.

Предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) или его соль была водорастворимой.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают, не ограничиваясь ими, соли следующих кислот: хлористоводородной, бромистоводородной, серной, метансульфоновой, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой и малеиновых кислот, и моно- и дикарбоновых кислот формулы СН₃-(СН₂ )_n-COOH и НООС-(СН₂)_n-COOH, где n равно 0-4, например, малоновой кислоты.

Особенно предпочтительными солями являются гидрохлоридная соль и малеатная, т.е. (Z)-2-бутендиоатная соль.

Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены способами, известными per se, в том числе способами, описанными в цитированной здесь патентной литературе. Однако, настоящее изобретение не ограничивается способом, используемым для получения терапевтического агента.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, описанные в общем или в частности в цитированном выше патенте США № 5273975. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы (V)

где Х представляет собой О или S, и их фармацевтически приемлемые соли.

«Терапевтически эффективным количеством» соединения формулы (I) здесь является количество, достаточное для повышения сексуального желания, интереса или активности у субъекта в состоянии половой дисфункции. «Эффективным, сексуально стимулирующим количеством» здесь является количество, достаточное для повышения полового желания, интереса или активности у субъекта, независимо от того, имеет ли субъект состояние половой дисфункции. Предпочтительно, чтобы количество соединения формулы (I) или его соли было ниже, чем количество, вызывающее значительные побочные действия; в общем обнаружено, что дозы, которые ниже, чем приблизительно 5 мг, особенно ниже, чем приблизительно 3 мг, являются относительно свободными от таких побочных действий.

Соединения формулы (I), в частности, соединения формулы (V) и их соли, при получении таблетки, как описано здесь, могут быть эффективными при неожиданно низких дозах. При таких низких дозах, несмотря на высокую водную растворимость соединений формулы (V), и особенно их солей, обычно не имеется резко выраженного вкуса, связанного с терапевтическим агентом. Даже если вкус является обнаруживаемым, его относительно легко маскировать или балансировать эксципиентами, и капсулирование обычно не требуется.

Таблетки по изобретению, содержащие лекарственное средство формулы (I), предназначены для осторожного (разумного) самостоятельного приема. Термин «осторожный самостоятельный прием» здесь означает прием незадолго перед половой активностью путем, который не привлекает внимания полового партнера к половой дисфункции или не подчеркивает наличие половой дисфункции, при необходимости терапии или необходимости или желания повышения половой активности. Комбинация осторожности и быстрого начала действия, которое делается возможным благодаря настоящему изобретению, обеспечивает преимущество в спонтанности, в противоположность этому, композиции, известные в уровне техники для лечения половой дисфункции, могут иметь серьезные ухудшения в их эффективности, если их самостоятельный прием требует преднамеренности и/или не может быть сделан осторожно, т.е. незаметно, причем такой самостоятельный прием тем самым не приводит к спонтанности. В частности, настоящее изобретение не включает самостоятельную инъекцию и не требует воды или другого напитка, чтобы помочь проглатыванию.

Таблетка по изобретению, в которой терапевтическим агентом является суманирол, (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-он, предпочтительно, содержит приблизительно от 0,05 до приблизительно 5 мг, более предпочтительно, приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мг, еще более предпочтительно, приблизительно от 0,2 до приблизительно 5 мг, и еще более предпочтительно, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 5 мг эквивалента свободного основания суманирола в виде свободного основания или соли. В одном варианте осуществления таблетка содержит приблизительно от 0,25 до приблизительно 3 мг, например, приблизительно от 1 до приблизительно 3 мг эквивалента свободного основания суманирола в виде свободного основания или соли. При желании суманирол может быть только частично нейтрализован кислотой, так чтобы свободное основание присутствовало в таблетке совместно с солью.

Таблетка по изобретению, в которой терапевтическим агентом является (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-тион, предпочтительно, содержит приблизительно от 0,05 до приблизительно 5 мг, более предпочтительно, приблизительно от 0,1 до приблизительно 3 мг, и наиболее предпочтительно, приблизительно от 0,25 до приблизительно 1 мг эквивалента свободного основания (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-тиона в виде свободного основания или соли. В одном варианте осуществления таблетка содержит приблизительно от 0,1 до приблизительно 3 мг, например, приблизительно от 0,25 до приблизительно 1 мг эквивалента свободного основания (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-тиона в виде свободного основания или соли. При желании (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-тион может быть только частично нейтрализован кислотой, так чтобы свободное основание присутствовало в таблетке совместно с солью.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) присутствует в таблетке по изобретению в терапевтически эффективном или эффективном для половой стимуляции количестве, меньшем, чем 1 мг, например, приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 0,75 мг. Удивительно, что таблетка по изобретению, имеющая столь низкое количество активного ингредиента, может проявлять требуемую степень эффективности; кроме того, любой неприятный вкус, являющийся результатом интраорального взаимодействия таблетки, минимизируется или отсутствует.

Сердцевины таблеток, пригодных по изобретению, могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области. Такие сердцевины затем покрывают композицией для нанесения покрытия, содержащей геллановую камедь, как более полно описано ниже. Покрытие обычно присутствует в количестве, составляющим привес приблизительно от 0,1% до приблизительно 5% по массе, но при желании могут быть использованы большие или меньшие количества. Геллановая камедь, предпочтительно, составляет приблизительно от 25% до 100%, более предпочтительно, приблизительно от 50% до 100 мас.% покрытия.

В композициях для нанесения покрытия может быть использована любая геллановая камедь, но предпочтительным является применение деацилированной геллановой камеди, такой как камедь, которую продают под товарным знаком Kelcogel^TM. В композиции для нанесения покрытия могут присутствовать, необязательно, одна или несколько дополнительных камедей и/или биополимеров, например, альгинатов.

Композиция для нанесения покрытия содержит разбрызгиваемый наполнитель, предпочтительно, воду, имеющую растворенную или диспергированную в ней геллановую камедь и, необязательно, один или несколько дополнительных эксципиентов. Композиция для нанесения покрытия, предпочтительно, имеет общую концентрацию твердых компонентов приблизительно от 1% до приблизительно 10 мас.% и концентрацию геллановой камеди приблизительно от 1% до приблизительно 5 мас.%.

Дополнительные эксципиенты, присутствующие в композициях для нанесения покрытий, могут включать один или несколько буферных агентов, обычно при концентрации приблизительно от 0,03% до приблизительно 3 мас.%; один или несколько пластификаторов, обычно при концентрации приблизительно от 0,03% до приблизительно 3 мас.%; и/или один или несколько диспергирующих и/или эмульгирующих агентов, обычно при концентрации приблизительно от 0,03% до приблизительно 3 мас.%. Примером подходящего буферного агента является цитрат натрия. Примером подходящего пластификатора является пропиленгликоль. Примером подходящего диспергирующего или эмульгирующего агента является лецитин. При желании в композицию для нанесения покрытия могут быть включены также корригенты и красящие агенты.

Композиция для нанесения покрытия может быть получена любым подходящим способом, заключающимся в растворении геллановой камеди и других, необязательных, эксципиентов в наполнителе, предпочтительно, воде. Порядок добавления не является критическим. Воду, предпочтительно, нагревают, например, до температуры приблизительно от 55°С до приблизительно 85°С. Геллановую камедь и другие эксципиенты, если они присутствуют, добавляют при перемешивании до тех пор, пока все ингредиенты не диспергируются гомогенно. Образовавшуюся жидкость для нанесения покрытия, предпочтительно, выдерживают при повышенной температуре во время перемешивания и последующей процедуры разбрызгивания.

Сердцевины таблеток, на которые нужно нанести покрытие, помещают в подходящий аппарат для нанесения покрытия, например, чан для нанесения покрытия, и, предпочтительно, предварительно нагревают до температуры слоя приблизительно от 50°С до приблизительно 70°С. Жидкость для нанесения покрытия разбрызгивают на таблетки в условиях, которые могут быть легко оптимизированы специалистом в данной области. Разбрызгивание продолжают до нанесения количества раствора для покрытия, эквивалентное массовому привесу приблизительно от 0,1% до приблизительно 5%. Образовавшиеся таблетки с покрытиями, предпочтительно, охлаждают до температуры окружающей среды или приблизительно от 20°С до приблизительно 35°С перед разгрузкой из чана для нанесения покрытия.

Иллюстративная сублингвальная таблетка изобретения, содержащая в качестве активного ингредиента соль, например, малеатную соль, суманирола или (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-тиона, имеет сердцевину, имеющую следующий состав:

Активный ингредиент	0,1-3% эквивалента свободного основания
Маннит	50-90%
Порошкообразный сорбит	10-40%
Гидроксипропилцеллюлоза	0-10%
Ксантановая камедь	0-5%
Корригент	0-0,5%
Красящий агент	0-0,5%
Коллоидный диоксид кремния	0-1%
Стеарат магния	0,5-5%

причем все проценты являются массовыми.

Другая иллюстративная сублингвальная таблетка изобретения, содержащая в качестве активного ингредиента соль, например, малеатную соль, суманирола или (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-тиона, имеет сердцевину, имеющую следующий состав:

Активный ингредиент	0,1-3% эквивалента свободного основания
Моногидрат лактозы	50-85%
Предварительно клейстеризованный крахмал	10-45%
Ксантановая камедь	0-5%
Корригент	0-0,5%
Красящий агент	0-0,5%
Коллоидный диоксид кремния	0-1%
Стеарат магния	0,5-5%

причем все проценты являются массовыми.

Еще одна иллюстративная сублингвальная таблетка изобретения, содержащая в качестве активного ингредиента соль, например, малеатную соль, суманирола или (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-тиона, имеет сердцевину, имеющую следующий состав:

Активный ингредиент	0,1-3% эквивалента свободного основания
Микрокристаллическая целлюлоза	30-70%
Предварительно клейстеризованный крахмал	25-65%
Натриевая соль кроскармеллозы	0-10%
Ксантановая камедь	0-5%
Корригент	0-0,5%
Красящий агент	0-0,5%
Коллоидный диоксид кремния	0-1%
Стеарат магния	0,5-5%

причем все проценты являются массовыми.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют аспекты настоящего изобретения, но не должны истолковываться в качестве ограничения. В этих примерах «соединение Z» относится к малеатной соли (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-тиона. Все проценты являются массовыми, если не оговорено особо.

Пример 1

Получают препарат в виде сублингвальной таблетки, имеющей следующий состав:

Соединение Z	1,11%
AvicelTM PH-101 (микрокристаллическая целлюлоза)	46,71%
Крахмал 1500 Colorcon (предварительно клейстеризованный крахмал)	44,00%
Натриевая соль кроскармеллозы NF	5,00%
Коллоидный диоксид кремния NF	0,50%
Коричный корригент	0,14%
Мятный корригент	0,04%
Краситель (вишневого цвета #1632, Crompton & Knowles)	0,50%
Стеарат магния	2,00%

Прежелатинированный клейстеризованный крахмал смешивали в смесителе с высоким сдвиговым усилием в течение 2 минут или до гомогенного смешивания. Следующие ингредиенты затем по отдельности наносили слоями на образовавшуюся смесь в смесителе с высоким сдвиговым усилием: соединение Z; микрокристаллическую целлюлозу; коллоидальный диоксид кремния; натриевую соль кроскармеллозы. Смешивание в смесителе с высоким сдвиговым усилием возобновляли в течение дополнительных 2 минут. Если краситель не был адекватно диспергирован во всем объеме образовавшейся смеси, смешивание продолжали с 1-минутным приростом до тех пор, пока не наблюдали хорошую дисперсию красителя. Небольшую часть смеси затем удаляли и подвергали ручному смешиванию со стеаратом магния с образованием премикса стеарата магния. Премикс вместе с корригентами добавляли в смеситель с высоким сдвиговым усилием и смешивали в течение 1 минуты с образованием исходного сырья для таблеток со смазкой.

Исходное сырье со смазкой для таблеток выгружали из смесителя с высоким сдвиговым усилием и хранили в осушенных герметично уплотненных контейнерах до тех пор, пока оно не было готово для таблетирования. Таблетки получали прессованием с использованием устройства Plain/Plain 12/32 дюйма (приблизительно 9 мм) с небольшим изгибом до достижения следующих характеристик:

Масса таблетки	180 мг
Твердость	3-4 SCU
Хрупкость	<0,5%

Пример 2

На сублингвальные таблетки, полученные по примеру 1, наносили покрытие из геллановой камеди по следующей методике.

Получали жидкость для покрытия, имеющую следующий состав:

Геллановая камедь (Kelcogel TM)	2,00%
Цитрат натрия	0,13%
Пропиленгликоль	0,40%
Лецитин	0,20%
Деионизированная вода	97,27%

Деионизированную воду нагревали до 70°С. Другие ингредиенты добавляли при перемешивании до тех пор, пока все ингредиенты не были диспергированы гомогенно. Образовавшуюся жидкость для нанесения покрытия, имеющую содержание твердых компонентов 2,73%, выдерживали при температуре 70°С в ходе перемешивания и последующей процедуры разбрызгивания.

Таблетки примера 1 в количестве 700 г помещали в 12-дюймовый (приблизительно 300 мм) чан для получения покрытия и предварительно нагревали до температуры слоя 60°С. Жидкость для нанесения покрытия разбрызгивали на таблетки в следующих условиях:

Температура воздуха на выходе	50-60°С
Скорость вращения чана	16 об./мин
Ток воздуха	30-35 куб. футов/мин (0,84-0,98 м3/минуту)
Давление распыляющего воздуха	10 фунтов/кв. дюйм (69 кПа)
Установка режима работы перистальтического насоса	15-20 г/минуту

Разбрызгивание продолжали до нанесения количества раствора для покрытия, эквивалентного массовому привесу 1,2%. Образовавшиеся таблетки с покрытием охлаждали до 30°С перед выгрузкой из чана для нанесения покрытия.

Пример 3

Получали препарат в виде сублингвальной таблетки, имеющей следующий состав:

Соединение Z	1,05%
Маннит, гранулированный	70,00%
Сорбит Гидроксипропилцеллюлоза, тип LH-11	16,57% 7,00%
Ксантановая камедь	2,50%
Коллоидный диоксид кремния NF	0,50%
Коричный корригент	0,14%
Мятный корригент	0,04%
Краситель (вишневого цвета #1632, Crompton & Knowles)	0,20%
Стеарат магния	2,00%

Маннит и краситель смешивали в смесителе с высоким сдвиговым усилием в течение 2 минут или до гомогенного смешивания. Следующие ингредиенты затем по отдельности наносили слоями на образовавшуюся смесь в смесителе с высоким сдвиговым усилием: соединение Z; сорбит; гидроксипропилцеллюлозу; ксантановую камедь; коллоидальный диоксид кремния. Смешивание в смесителе с высоким сдвиговым усилием возобновляли в течение дополнительных 2 минут. Если краситель не был адекватно диспергирован во всем объеме образовавшейся смеси, смешивание продолжали с 1-минутным приростом до тех пор, пока не наблюдали хорошую дисперсию красителя. Небольшую часть смеси затем удаляли и подвергали ручному смешиванию со стеаратом магния с образованием премикса стеарата магния. Премикс вместе с корригентами добавляли в смеситель с высоким сдвиговым усилием и смешивали в течение 1 минуты с образованием исходного сырья для таблеток со смазкой.

Исходное сырье со смазкой для таблеток выгружали из смесителя с высоким сдвиговым усилием и сохраняли в осушенных герметично уплотненных контейнерах до тех пор, пока оно не было готово для таблетирования. Таблетки получали прессованием с использованием устройства Plain/Plain 12/32 дюйма (приблизительно 9 мм) с небольшим изгибом до достижения следующих характеристик:

Масса таблетки	190 мг
Твердость	3-4 SCU
Хрупкость	<0,5%

Пример 4

На сублингвальные таблетки, полученные, как в примере 3, наносили покрытие из геллановой камеди по следующей методике.

Получали жидкость для покрытия, имеющую следующий состав:

Геллановая камедь (Kelcogel TM)	2,00%
Цитрат натрия	0,13%
Пропиленгликоль	0,40%
Лецитин LipoidTM LS-100)	0,20%
Корригент	0,30%
Деионизированная вода	96,97%

Деионизированную воду нагревали до 70°С. Другие ингредиенты добавляли при перемешивании до тех пор, пока все ингредиенты не были диспергированы гомогенно. Образовавшуюся жидкость для нанесения покрытия, имеющую содержание твердых компонентов 3,03%, выдерживали при температуре 70°С во время перемешивания и последующей процедуры разбрызгивания.

Таблетки примера 1 в количестве 700 г помещали в 12-дюймовый (приблизительно 300 мм) чан для получения покрытия и предварительно нагревали до температуры слоя 60°С. Жидкость для нанесения покрытия разбрызгивали на таблетки в следующих условиях:

Температура воздуха на выходе	50-60°С
Скорость вращения чана	16 об./мин
Ток воздуха	30-35 куб. футов/мин (0,84-0,98 м3/минуту)
Давление распыляющего воздуха	10 фунтов/кв. дюйм (69 кПа)
Установка режима работы перистальтического насоса	15-20 г/минуту

Разбрызгивание продолжали до нанесения количества раствора для покрытия, эквивалентного массовому привесу 1,36%. Образовавшиеся таблетки с покрытием охлаждали до 30°С перед выгрузкой из чана для нанесения покрытия.

Пример 5

Получали препарат в виде сублингвальной таблетки, имеющей следующий состав:

Соединение Z	0,43%
AvicelTM PH-101 (микрокристаллическая целлюлоза)	47,39%
Крахмал 1500 Colorcon (предварительно клейстеризованный крахмал) Натриевая соль кроскармеллозы NF	44,00% 5,00%
Коллоидный диоксид кремния	0,50%
Коричный корригент	0,14
Мятный корригент	0,04%
Краситель (вишневого цвета #1632, Crompton & Knowles)	0,50%
Стеарат магния	2,00%

Прежелатинированный клейстеризованный крахмал и краситель смешивали в смесителе с высоким сдвиговым усилием в течение 2 минут или до гомогенного смешивания. Следующие ингредиенты затем по отдельности наносили слоями на образовавшуюся смесь в смесителе с высоким сдвиговым усилием: соединение Z; микрокристаллическую целлюлозу; коллоидальный диоксид кремния; натриевую соль кроскармеллозы. Смешивание в смесителе с высоким сдвиговым усилием возобновляли в течение дополнительных 2 минут. Если краситель не был адекватно диспергирован во всем объеме образовавшейся смеси, смешивание продолжали с 1-минутным приростом до тех пор, пока не наблюдали хорошую дисперсию красителя. Небольшую часть смеси затем удаляли и подвергали ручному смешиванию со стеаратом магния с образованием премикса стеарата магния. Этот премикс вместе с корригентами вручную просеивали через фармацевтическое сито #20 меш, затем добавляли в смеситель с высоким сдвиговым усилием и смешивали в течение 1 минуты с образованием исходного сырья со смазкой для таблеток.

Исходное сырье со смазкой для таблеток выгружали из смесителя с высоким сдвиговым усилием и сохранили в осушенных герметично уплотненных контейнерах до тех пор, пока оно не было готово для таблетирования. Таблетки получали прессованием с использованием устройства Plain/Plain 12/32 дюйма (приблизительно 9 мм) с небольшим изгибом до достижения следующих характеристик:

Масса таблетки	180 мг
Твердость	3,5-4 SCU
Хрупкость	<0,8%

Пример 6

На сублингвальные таблетки, полученные по примеру 5, наносили покрытие из геллановой камеди по следующей методике.

Получали жидкость для покрытия, имеющую следующий состав:

Геллановая камедь (Kelcogel TM)	2,00%
Цитрат натрия	0,13%
Пропиленгликоль	0,40%
Лецитин (LipoidTM LS-100)	0,20%
Горячий коричный корригент	0,30%
Деионизированная вода	96,97%

Деионизированную воду нагревали до 70°С. Другие ингредиенты добавляли при перемешивании до тех пор, пока все ингредиенты не были диспергированы гомогенно. Образовавшуюся жидкость для нанесения покрытия, имеющую содержание твердых компонентов 3,03%, выдерживали при температуре 70°С в ходе перемешивания и последующей процедуры разбрызгивания.

Таблетки примера 5 в количестве 7000 мг помещали в 24-дюймовый (приблизительно 600 мм) чан для получения покрытия и предварительно нагревали до температуры слоя 60°С. Жидкость для нанесения покрытия разбрызгивали на таблетки в следующих условиях:

Температура воздуха на выходе	48-55°С
Скорость вращения чана	10-14 об/мин, предпочтительно 14 об/мин
Ток воздуха	300-400 куб. футов/мин (8,5-11,3 м3/минуту)
Давление распыляющего воздуха	20-35 фунтов/кв. дюйм (138-242 кПа), предпочтительно, приблизительно 20 фунт/кв. дюйм
Установка режима работы перистальтического насоса	15-40 г/минуту/распылитель (система распыления из 2 распылителей), предпочтительно, 30-40 г/минуту/распылитель
Температура слоя таблетки	37-50°С, предпочтительно, приблизительно 40°С

Разбрызгивание продолжали до нанесения количества раствора для покрытия, эквивалентного массовому привесу 2,04%. Образовавшиеся таблетки с покрытием охлаждали до 30°С перед выгрузкой из чана для нанесения покрытия.