способ приготовления фармацевтической композиции, включающей в себя 5-аминосалициловую кислоту, для применения в лечении неспецифического язвенного колита и болезни крона

Формула изобретения

1. Способ приготовления гранул, включающих в себя 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или ее фармацевтически приемлемые соль или эфир и фармацевтически приемлемое связывающее вещество, при котором

а) растворяют фармацевтически приемлемое связывающее вещество в растворителе,

б) смешивают растворенное связывающее вещество с 5-АСК с образованием влажной массы,

в) экструдируют влажную массу в гранулы и

г) сушат гранулы при выпаривании растворителя, отличающийся тем, что растворитель содержит по меньшей мере 50% (мас./мас.) воды.

2. Способ по п.1, где растворитель содержит по меньшей мере 85% (мас./мас.) воды.

3. Способ по п.1, где растворитель содержит по меньшей мере 95% (мас./мас.) воды.

4. Способ по п.1, где растворитель свободен от органического растворителя.

5. Способ по п.1, где растворитель содержит одну или более чем одну добавку, такую как один или более чем один хелатирующий агент, антиоксидант, восстановитель, буфер, агент, регулирующий рН, сорастворитель или любой другой подходящий эксципиент.

6. Способ по п.1, где влажную массу экструдируют через сетку, имеющую сужающиеся отверстия, причем каждое отверстие имеет поперечное сечение на входной стороне сетки, которое больше чем поперечное сечение на выходной стороне сетки.

7. Способ по п.6, где диаметр на выходе составляет 0,9 мм, и диаметр на входе составляет 0,95 мм.

8. Способ по п.1, где более 75% гранул имеют размер частиц от 850 мкм до 1000 мкм.

9. Способ по п.1, где более 85% гранул имеют размер частиц от 850 мкм до 1000 мкм.

10. Способ по п.1, где более 90% гранул имеют размер частиц от 850 мкм до 1000 мкм.

11. Способ по п.1, где сухие гранулы включают в себя до 8% по массе указанного связывающего вещества (содержание сухих веществ, исходя из 5-аминосалициловой кислоты).

12. Способ по п.1, где сухие гранулы включают в себя до 6,5% по массе связывающего вещества (содержание сухих веществ, исходя из 5-аминосалициловой кислоты).

13. Способ по п.1, где сухие гранулы включают в себя по 5% по массе связывающего вещества (содержание сухих веществ, исходя из 5-аминосалициловой кислоты).

14. Способ по любому из пп.11-13, где связывающее вещество представляет собой поливинилпирролидон.

15. Способ по п.1, при котором стадию сушки осуществляют в кипящем слое.

16. Способ по п.1, при котором дополнительно осуществляют стадии размалывания и просеивания гранул.

17. Способ по п.1, где стадии составляют часть непрерывного процесса.

18. Способ приготовления таблеток с длительным высвобождением, пригодных для лечения неспецифического язвенного колита или болезни Крона, при котором осуществляют стадии, на которых а) готовят гранулы в соответствии с любым из пп.1-17, б) наносят на указанные гранулы покрывающую композицию, включающую в себя раствор фармацевтически приемлемого покрывающего вещества в органическом растворителе, получая посредством этого покрытые оболочкой гранулы при выпаривании растворителя, в) смешивают покрытые оболочкой гранулы с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для таблеток и г) формируют таблетки из получившейся смеси.

19. Способ по п.18, где покрывающее вещество выбрано для получения на поверхности гранул барьера, ограничивающего скорость, предпочтительно полупроницаемого барьера.

20. Способ по п.19, где покрывающее вещество представляет собой производное целлюлозы.

21. Способ по п.20, где покрывающее вещество представляет собой этилцеллюлозу.

22. Способ по п.18, где эксципиенты для таблеток включают в себя микрокристаллическую целлюлозу.

23. Способ по п.18, где эксципиенты для таблеток включают в себя стеарат магния.

24. Способ по п.18, где эксципиенты для таблеток включают в себя стеарат магния и тальк.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона, в настоящее время называемых "воспалительными заболеваниями кишечника" (ВЗК). Более конкретно данное изобретение относится к новому способу приготовления гранул, включающих в себя 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), для применения в приготовлении твердых лекарственных форм для перорального введения.

Неспецифический язвенный колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание толстой кишки неясной этиологии. В острых фазах оно напоминает инфекционное заболевание, но никакие микроорганизмы не были окончательно выявлены в качестве его причины. Заболевание вызывает воспаления слизистой оболочки толстой кишки с распространением в тяжелых случаях на подслизистую основу. Как правило, поражается не только толстая кишка, но и прямая кишка, а подвздошная кишка вовлекается редко. Формирование язвы и ее распространение зависят от стадии развития данного заболевания, но часто могут быть определены макроскопически (сигмоидоскопия и колоноскопия).

Родственное заболевание, представляющее собой болезнь Крона, также известное как регионарный энтерит или гранулематозный колит, наиболее часто локализуется в тонкой кишке, в особенности в подвздошной кишке, но может также поражать тощую кишку и любой отдел толстой кишки, включая прямую кишку. В последнем случае дифференциация болезни Крона от неспецифического язвенного колита представляет собой значительную диагностическую проблему. Как правило, воспаление отличается от воспаления при неспецифическом язвенном колите по распространению на слои, лежащие глубже слизистой оболочки, и по поражению эпителия в меньшей степени.

Оба заболевания становятся все более частыми, в особенности в развитых странах. В Соединенных Штатах Америки заболеваемость неспецифическим язвенным колитом составляет 5-15 случаев на 100000 жителей, тогда как в случае болезни Крона заболеваемость составляет приблизительно 5 на 100000 жителей, причем показатели продолжают расти. Следовательно, лечение ВЗК представляет собой важную проблему для современной медицины.

В WO 81/02671 раскрыта фармацевтическая композиция для лечения ВЗК путем перорального введения. Изобретение было основано на обнаружении того, что пероральное введение 5-АСК в виде свободной кислоты или в форме солей или эфиров оказывает полезное терапевтическое действие на неспецифический язвенный колит, в особенности при введении в форме таблеток с длительным высвобождением. В WO 81/02671, кроме того, раскрыт способ приготовления таблеток с длительным высвобождением, при котором осуществляют стадии приготовления гранул из 5-АСК и раствора поливинилпирролидона в изопропаноле, выпаривания растворителя, нанесения на гранулы оболочки из этилцеллюлозы и приготовления из покрытых оболочкой гранул таблеток.

Далее, в US 4632921 описан способ приготовления легко растворимых препаратов 5-АСК путем смешивания 5-АСК с физиологически и токсикологически приемлемыми основными вспомогательными веществами и/или буферными смесями, которые в 1% водном растворе обеспечивают значения рН в диапазоне от 8 до 12, и полученную смесь обрабатывают известным способом с образованием таблеток, таблеток с пленочным покрытием, драже, капсул или суппозиториев, то есть стабильного и легко растворимого фармацевтического препарата для перорального или ректального введения, основанного на 5-АСК, для применения в лечении ВЗК.

В US 4880794 описан способ лечения ВЗК, при котором перорально вводят эффективное количество композиции, состоящей по существу из фармацевтически приемлемой соли свободной 5-АСК в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может регулировать высвобождение указанного эффективного количества указанной соли 5-АСК, которое следует вводить в место текущей локализации указанного заболевания.

Далее, в US 4960765 описан способ лечения ВЗК, при котором перорально вводят эффективное количество композиции, состоящей по существу из эфира свободной 5-АСК в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким образом, чтобы замедлить высвобождение 5-АСК из указанной композиции по существу до того, как она достигнет толстой кишки пациента. Высвобождение, зависимое от рН в толстой кишке, достигается путем использования оболочки, приводящей к постепенному высвобождению 5-АСК. Частицы покрывают этилцеллюлозой.

В US 4980173 раскрыт способ приготовления таблеток с длительным высвобождением, пригодных для лечения ВЗК, путем приготовления гранулята, содержащего 5-АСК и поливинилпирролидон (ПВП), с использованием органического растворителя. Гранулят покрывают оболочкой, чувствительной к рН (производное целлюлозы). Второй гранулят, не покрытый оболочкой, готовят и смешивают с гранулятом, покрытым оболочкой, и смазывающим веществом.

В US 5013727 описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента 5-АСК или ее фармацевтически приемлемые соль или эфир, делающая возможным лечение ВЗК путем перорального введения. Описаны конкретный препарат в виде таблетки с медленным высвобождением и его приготовление.

Далее, в US 5541170 описаны фармацевтическая композиция и способ лечения ВЗК путем перорального введения. Фармацевтическая композиция может представлять собой твердую лекарственную форму, такую как капсула или таблетка, содержащую фармакологически активный агент, покрытый анионным полимером, нерастворимым в желудочном соке и кишечном соке при рН ниже 7, но растворимым в соке толстой кишки, в достаточном количестве, так что лекарственная форма для перорального введения остается интактной до того момента, когда она достигнет толстой кишки. Предпочтительный анионный полимер представляет собой частично этерифицированный метилом полимер метакриловой кислоты, где отношение свободных карбоксильных группировок к сложноэфирным группировкам составляет приблизительно 1:2. Раскрытое изобретение имеет особое применение в лекарственных формах преднизолона и его солей, индометацина, ибупрофена и в особенности 5-аминосалициловой кислоты.

Оказалось, что 5-АСК очень полезна в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона. В различных странах на протяжении многих лет были зарегистрированы различные таблетки 5-АСК с длительным высвобождением по 250 мг и позже 500 мг, например Pentasa^®.

Во всем предшествующем уровне техники, относящемся к препаратам 5-АСК в виде таблеток, описано применение изопропилового спирта в качестве основного растворителя для связывающего вещества при приготовлении гранул 5-АСК. Нигде не было описано, что другой растворитель, такой как вода, при приготовлении таблеток может заменять органический растворитель.

В WO 97/23199 раскрыта композиция с модифицированным высвобождением для лечения ВЗК, включающая в себя сферические гранулы, включающие в себя ядро из 5-АСК и вспомогательное вещество для придания сферической формы, приготовленное в воде в качестве растворителя, и покрытые барьерным веществом, ограничивающим скорость. Композиция обеспечивает незначительное высвобождение 5-АСК в желудке, и гранулы могут быть упакованы в саше. Эти гранулы не пригодны для применения в таблетках.

Вследствие непрерывно возрастающей потребности в фармацевтических препаратах, содержащих 5-АСК, существует необходимость улучшения способа приготовления таблеток, содержащих 5-АСК.

Краткое изложение сущности изобретения

Поскольку каждая таблетка или доза, содержащая 5-АСК, содержит сравнительно большое количество активного ингредиента, для максимизации терапевтического действия на производственном оборудовании должны быть обработаны большие количества вещества.

Постоянно расширяющийся рынок лекарственных средств, содержащих 5-АСК, привел к потребности в улучшениях способа, используемого до настоящего времени для приготовления таблеток, содержащих 5-АСК. В настоящем изобретении эти улучшения обеспечивают лучший, более быстрый и менее дорогостоящий способ приготовления таблеток, содержащих 5-АСК, без потери качества и биодоступности 5-АСК.

Задача данного изобретения заключается в получении улучшенной композиции экструдированных гранул для использования в Pentasa^® или похожих таблетках. Гранулы должны быть прочными и гладкими, устойчивыми к различным стадиям обработки при приготовлении, и их следует получать с узким и воспроизводимым распределением частиц по размерам.

Неожиданно было обнаружено, что улучшение может быть достигнуто без изменения основного принципа существующего способа приготовления.

Таблетки, включающие в себя 5-АСК, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, все же готовят путем исходного смешивания активного ингредиента 5-аминосалициловой кислоты с раствором фармацевтически приемлемого связывающего вещества, например поливинилпирролидона (ПВП), в растворителе. Эту смесь экструдируют в гранулы, которые сушат в кипящем слое. После сушки гранулы размалывают и просеивают перед тем, как они готовы для нанесения оболочки, например в кипящем слое. В процессе нанесения оболочки на гранулы наносят полимер до тех пор, пока не будет получен желаемый профиль скорости растворения. Покрытые оболочкой гранулы затем смешивают с эксципиентами для таблеток и прессуют в таблетки.

В одном аспекте данного изобретения неожиданно было обнаружено, что органический растворитель, используемый в существующем способе, может быть успешно заменен частично или полностью водой.

В заменяющем патенте США 33239 сообщается, что 5-АСК обладает плохой стабильностью, будучи чувствительной к влажности и свету. В указанном патенте раскрыта фармацевтическая композиция, включающая в себя 5-АСК в растворе или в виде суспензии вместе со вспомогательными веществами для стабилизации 5-АСК. Кроме того, композиция должна быть упакована в непроницаемую для диффузии, светонепроницаемую упаковку под инертным газом.

Таким образом, применение воды в качестве основного растворителя противоречит концепции, относящейся к приготовлению таблеток 5-АСК. В существующем способе проблемы со стабильностью, связанной с влажностью, избегают путем использования органического растворителя в качестве основного растворителя. Неожиданно в настоящее время оказалось, что воду действительно можно использовать в качестве основной части растворителя в приготовлении гранул, содержащих 5-АСК, для применения в препаратах в виде таблеток, по существу без влияния на стабильность 5-АСК. Полагают, что применение способа непрерывной сушки, например, в кипящем слое, играет важную роль в получении стабильного продукта, обеспечивая быстрый и мягкий способ сушки, а также защищая продукт от света.

В WO 97/23199 воду использовали в качестве растворителя в приготовлении сферических гранул, которые, тем не менее, включают в себя различные связывающие вещества, и их обрабатывают незамедлительно в способе придания сферической формы и сушки. Сферические гранулы не являются оптимальными для применения в таблетках вследствие сегрегации.

В настоящее время неожиданно оказалось, что замена всего органического растворителя или его части водой, приводит к способу, при котором получают гранулы с более узким распределением частиц по размерам, и что получающиеся в результате гранулы более прочные с более гладкой поверхностью. Эти улучшения приводят к увеличению выхода таблеток при данном способе. Кроме того, гладкая поверхность гранул приводит в результате к более воспроизводимому способу нанесения оболочки и уменьшает количество покрывающего вещества, используемого в данном способе.

В дополнение к вышеописанным улучшениям продукта уменьшение использования органических растворителей является результатом, приводящим к уменьшению опасности для операторов производственного оборудования и окружающей среды, а также уменьшению общего содержания органического растворителя в конечном продукте. В дополнение могут быть значительно снижены расходы на приобретение органических растворителей.

Во втором аспекте настоящего изобретения приготовление гранул из влажной массы 5-АСК и связывающего вещества составляет часть непрерывной технологической линии по приготовлению гранул 5-АСК.

В третьем аспекте настоящего изобретения способ приготовления гранул составляет часть способа приготовления таблеток 5-АСК.

Как обсуждалось выше, может быть желательно обрабатывать большие количества материала на технологической линии. Следовательно, технологическая линия может быть благоприятным образом спроектирована непрерывной, где 5-АСК смешивают с водным раствором ПВП перед экструдером или в нем и получающиеся в результате гранулы сушат, размалывают и просеивают в течение одного непрерывного процесса. Подача индивидуальных ингредиентов регулируется непрерывно, например, путем измерения массы различных исходных материалов, как часть технологической линии.

Краткое описание графических материалов

На Фиг.1А показана увеличенная фотография гранул после просеивания, приготовленных в соответствии с существующим способом (Партия №KGGU 405R).

На Фиг.1Б показано распределение частиц по размерам (гранулометрический анализ) после просеивания гранул, приготовленных в соответствии с существующим способом (Партия №KGGU №405R).

На Фиг.2А показана увеличенная фотография гранул после просеивания, приготовленных в соответствии с существующим способом (Партия №KGGU 406Q).

На Фиг.2Б показано распределение частиц по размерам (гранулометрический анализ) после просеивания гранул, приготовленных в соответствии с существующим способом (Партия №KGGU №406Q).

На Фиг.3А показана увеличенная фотография гранул после просеивания, приготовленных в соответствии с существующим способом (Партия №KGGU 406Т).

На Фиг.3Б показано распределение частиц по размерам (гранулометрический анализ) после просеивания гранул, приготовленных в соответствии с существующим способом (Партия №KGGU №406Т).

На Фиг.4 показана блок-схема нового способа приготовления Pentasa^® или похожих таблеток.

На Фиг.5А показана увеличенная фотография гранул после размалывания и просеивания, приготовленных в соответствии с новым способом (Партия №HLGU311).

На Фиг.5Б показано распределение частиц по размерам (гранулометрический анализ) после размалывания и просеивания гранул, приготовленных в соответствии с новым способом (Партия №HLGU311).

На Фиг.6А показана увеличенная фотография гранул после размалывания и просеивания, приготовленных в соответствии с новым способом (Партия №HLGU315).

На Фиг.6Б показано распределение частиц по размерам (гранулометрический анализ) после размалывания и просеивания гранул, приготовленных в соответствии с новым способом (Партия №HLGU315).

На Фиг.7А показана увеличенная фотография гранул после размалывания и просеивания, приготовленных в соответствии с новым способом (Партия №HLGU319).

На Фиг.7Б показано распределение частиц по размерам (гранулометрический анализ) после размалывания и просеивания гранул, приготовленных в соответствии с новым способом (Партия №HLGU319).

На Фиг.8 показаны профили скорости растворения для таблеток Pentasa ^®, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением. На Фиг.8 показаны характеристики высвобождения, которые заявитель установил для продукта, чтобы он был одобрен для продажи.

На Фиг.9 показаны образцы, взятые из смесителя для документального подтверждения однородности смеси.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новому способу приготовления гранул 5-АСК и новому способу приготовления таблеток, содержащих 5-АСК.

Настоящее изобретение привело к улучшениям общего способа приготовления таблеток, а также приготовления гранул, содержащих 5-АСК, улучшениям, которые были желательны в соответствии с задачей данного изобретения, но которые будучи средствами для достижения успеха нельзя было ни ожидать, ни предсказать. В предшествующем уровне техники нет никаких указаний на то, что замена органического растворителя на воду могла решить задачу данного изобретения и, таким образом, привести к желаемым улучшениям. Способ, раскрытый в предшествующем уровне техники, предполагает применение растворителя, включающего в себя приблизительно 90% (мас./мас.) изопропанола и 10% (мас./мас.) воды.

В соответствии с настоящим изобретением растворитель, пригодный для растворения связывающего вещества, основан на воде. Растворитель содержит по меньшей мере 50% (мас./мас.) воды, предпочтительно по меньшей мере 85% (мас./мас.) воды, более предпочтительно по меньшей мере 95% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно 100% (мас./мас.) воды. Оставшаяся часть растворителя может представлять собой любую пригодную жидкость, такую как органический растворитель. Растворитель может также включать в себя добавки, важные для способа или конечного продукта. Такие добавки входят в объем знаний специалиста в данной области техники. Примеры представляют собой хелатирующие агенты, антиоксиданты, восстановители, буферы, агенты, регулирующие рН, сорастворители или любые другие подходящие эксципиенты. Органические растворители могут присутствовать в незначительном количестве в качестве солюбилизирующего агента для добавок. Предпочтительно растворитель свободен от органического растворителя.

Поскольку каждая таблетка содержит высокую дозу активного ингредиента, представляющего собой 5-аминосалициловую кислоту, желательно обрабатывать большие количества вещества на производственном оборудовании. Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы улучшить существующий способ, посредством чего может производиться больше таблеток с меньшими затратами, причем без угрозы качеству продукта.

Основное внимание данного изобретения было направлено на поиск способа, посредством которого можно получать гранулы, которые крепче, имеют более гладкую поверхность, и их получают с более узким распределением частиц по размерам по сравнению с гранулами, получаемыми в соответствии с обычным способом.

Более прочные гранулы очень важны на последующих стадиях приготовления, когда важно, чтобы гранулы обладали способностью выдерживать давление, таким образом, минимизируя истирание. Истирание будет приводить к образованию мелких частиц, которые вредны для способа нанесения оболочки вследствие изменчивости площади поверхности, которую они образуют. Кроме того, мелкие частицы приводят в результате к уменьшению общих выходов.

Гладкая поверхность гранул важна для того, чтобы обеспечить достоверное измерение площади их площади поверхности и, таким образом, обеспечить точный расчет количества полимера, которое должно быть нанесено на гранулы для обеспечения надлежащего профиля скорости растворения. В дополнение уменьшение площади поверхности гранул, приготовляемых в соответствии с настоящим изобретением, дает возможность для значительного уменьшения количества покрывающего вещества.

Воспроизводимое распределение частиц по размерам для гранул важно в такой же степени, как и два вышеупомянутых параметра при контроле способа нанесения оболочки. Распределение частиц по размерам определяют способом, используемым для проведения гранулометрического анализа. Оборудование, которое может быть использовано в этом анализе, может представлять собой множество сит с различными сетками, помещенными на поверхность друг друга. Меш первой сетки больше, чем меш следующей сетки, который больше, чем меш третьей сетки и так далее. Пример меш, которые могут быть использованы вместе, может представлять собой 1400 мкм, 1250 мкм, 1180 мкм, 1000 мкм, 850 мкм, 710 мкм, 600 мкм и 500 мкм. Таким образом, фракция 850-1000 мкм представляет собой такую фракцию гранул, которые обладают способностью проходить через меш 1000 мкм, но не через меш 850 мкм.

Результаты технической разработки показывают, что действительно возможно получать гранулы с желаемыми свойствами. Неожиданно было обнаружено, что единственное изменение по сравнению с существующим способом для получения желаемых свойств заключается в том, что соотношение изопропилового спирта и воды 9:1, используемое в существующем способе для растворения ПВП, смещено в направлении большей доли воды. Соотношение по настоящему изобретению составляет 1:1 или меньше. Основные результаты, представленные в таблице 2, демонстрируют, что выход обратно пропорционален содержанию изопропилового спирта.

Не желая быть связанными теорией, полагают, что неровная поверхность и изменчивый размер гранул, приготовленных при помощи существующего способа, возникают вследствие разрушения гранул на стадии сушки, вызванного взрывоподобным выпариванием изопропилового спирта, ломающим крупные и маленькие кусочки гранул. Неровная поверхность может также быть вызвана истиранием менее прочных гранул в процессе сушки. Полагают, что применение водного гранулирования в комбинации с процессом непрерывной сушки в соответствии с настоящим изобретением приводит к более мягкому высушиванию гранул, что приводит в результате к получению более прочных гранул с более гладкой поверхностью.

Кроме того, полагают, что улучшенная прочность гранул приводит к возможности получения предопределенных воспроизводимых распределений частиц по размерам.

В дополнение к получению желаемых свойств гранул в соответствии с тем, как обсуждалось выше, результаты также демонстрируют некоторые преимущества в отношении нового способа приготовления, а именно:

- большую приемлемость для окружающей среды,

- окружающая среда в производственном помещении более безопасна для операторов,

- меньшие производственные расходы.

Избежание или сниженное применение органического растворителя изопропилового спирта представляет собой колоссальное преимущество как в процессе обработки, при котором операторы избегают риска, связанного с применением изопропилового спирта в производственном помещении, или этот риск минимизируется, так и для окружающей среды в отношении сбора и удаления изопропилового спирта в процессе сушки гранул и после этого. Кроме того, уменьшается стоимость закупки и обработки изопропилового спирта. Тем не менее, когда подходит, можно добавлять органический растворитель в таком количестве, чтобы он составлял до 50% (мас./мас.), тем не менее, предпочтительно менее 15% (мас./мас.) и более предпочтительно менее 5% (мас./мас.) растворителя. Наиболее предпочтительно, органический растворитель вовсе не используется.

Соответственно основные принципы способа приготовления по настоящему изобретению остаются неизменными по сравнению с существующим способом. Таблетки 5-АСК готовят путем исходного смешивания активного ингредиента, представляющего собой 5-аминосалициловую кислоту, с раствором связывающего вещества, например, поливинилпирролидона, в растворителе, который согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере 50% (мас./мас.) воды. Предпочтительно растворитель свободен от органического растворителя. Эту влажную массу экструдируют в гранулы, которые сушат в непрерывном кипящем слое. После сушки гранулы размалывают и просеивают перед тем, как гранулы готовы для нанесения оболочки, например, в кипящем слое. В процессе нанесения оболочки полимер наносят на гранулы до получения желаемого профиля скорости растворения. Покрытые оболочкой гранулы затем смешивают с эксципиентами для таблеток и прессуют в таблетки.

Таким образом, настоящее изобретение относится в первом фундаментальном аспекте к способу приготовления гранул, включающих в себя 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или ее фармацевтически приемлемые соль или эфир, и фармацевтически приемлемое связывающее вещество, при котором осуществляют стадии, на которых:

а) растворяют фармацевтически приемлемое связывающее вещество в растворителе,

б) смешивают растворенное связывающее вещество с 5-АСК с образованием влажной массы,

в) экструдируют влажную массу в гранулы и

г) сушат гранулы при выпаривании растворителя,

где новая неожиданная и благоприятная особенность заключается в том, что растворитель содержит по меньшей мере 50% (мас./мас.) воды.

Затем гранулы размалывают и просеивают.

В предпочтительном воплощении данного изобретения растворитель содержит более 85% (мас./мас.) воды. В еще одном предпочтительном воплощении, растворитель содержит более 95% (мас./мас.) Наиболее предпочтительно, растворитель свободен от органического растворителя. Растворитель может возможно включать в себя одну или более чем одну добавку.

В еще одном предпочтительном воплощении получающиеся гранулы после размалывания имеют распределение частиц по размерам, измеренного путем гранулометрического анализа, где основная фракция составляет от 850 мкм до 1000 мкм. Отверстия в экструдере могут изменяться для получения желаемого размера частиц. Более 75%, предпочтительно более 85% и наиболее предпочтительно более 90% гранул имеют размер частиц от 850 мкм до 1000 мкм.

Соотношение связывающего вещества, например поливинилпирролидона, и активного ингредиента, представляющего собой 5-АСК, в получающихся гранулах предпочтительно составляет до 8:100, более предпочтительно до 6,5:100 и наиболее предпочтительно до 5:100. Другие связывающие вещества, если желательно, могут заменять поливинилпирролидон. Связывающие вещества, которые могут рассматриваться для применения в гранулах, выбраны из группы, включающей в себя производные целлюлозы, поливинилпирролидон, предварительно желатинированный кукурузный крахмал или любое другое подходящее связывающее вещество. Такие связывающие вещества можно использовать в различных количествах относительно 5-АСК.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению используется первый фундаментальный аспект в способе приготовления таблеток с длительным высвобождением, пригодных для лечения неспецифического язвенного колита или болезни Крона, при котором осуществляют стадии, на которых:

а) приготавливают гранулы из 5-аминосалициловой кислоты или ее фармацевтически приемлемых соли или эфира и связывающего вещества, взятого в количестве до 8% по массе (содержание сухих веществ исходя из 5-аминосалициловой кислоты), в растворителе, содержащем по меньшей мере 50% (мас./мас.) воды.

б) наносят на указанные гранулы полимерную композицию, включающую в себя раствор фармацевтически приемлемого полимерного вещества в органическом растворителе, получая посредством этого покрытые оболочкой гранулы при выпаривании растворителя,

в) смешивают покрытые оболочкой гранулы с фармацевтически приемлемыми эксципиентами для таблеток и

г) формируют таблетки из получившейся смеси.

Гранулы предпочтительно готовят в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, то есть гранулы экструдируют, сушат, размалывают и просеивают в одном непрерывном процессе.

В первом воплощении данного способа гранулы сушат в кипящем слое.

В еще одном воплощении покрывающее вещество представляет собой производное целлюлозы, такое как этилцеллюлоза.

В еще одном воплощении эксципиенты для таблеток включают в себя носитель для таблеток, такой как микрокристаллическая целлюлоза, смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и, возможно, дополнительные эксципиенты, такие как тальк.

Промышленная применимость

1. Общие положения

Поскольку каждая таблетка или доза содержит сравнительно большое количество вещества, большие количества вещества должны обрабатываться на технологической линии. Гранулы могут быть приготовлены партиями или непрерывным способом, то есть гранулы могут быть экструдированы, высушены, размолоты и просеяны в одном непрерывном процессе.

Технологическая линия для приготовления гранул в непрерывном процессе должна быть способна осуществлять следующие стадии приготовления (смотри также Фиг.4).

1. Влажное смешивание 5-АСК с раствором связывающего вещества, такого как поливинилпирролидон (Povidone), в воде (50% (мас./мас.) или больше).

2. Экструдирование.

3. Сушка.

4. Размалывание.

5. Просеивание.

Поскольку процесс является непрерывным, оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы была возможность контролирования потока различных ингредиентов в процессе. Путем контролирования потока можно добиться правильного соотношения ингредиентов на протяжении всего процесса.

2. Приготовление гранул, включающих в себя ПВП

Поливинилпирролидон (ПВП) растворяют в растворителе, например 100% (мас./мас.) воды. Смешивают 5-АСК и водный раствор ПВП и добавляют в экструдер. В качестве альтернативы 5-АСК и водный раствор ПВП могут быть смешаны в экструдере. Влажную массу, состоящую из 5-АСК и ПВП, экструдируют через сетку и дают ей возможность падать в устройство для сушки влажных гранул.

Водный растворитель предпочтительно представляет собой воду подходящего качества, но также может содержать добавки, такие как хелатирующие агенты, антиоксиданты, восстановители, буферы и агенты, регулирующие рН.

Преимущественно экструдер включает в себя сетку, которая имеет множество круглых отверстий диаметром от 0,5 до 1,3 мм, предпочтительно 0,9 мм. Толщина сетки составляет от 0,9 до 2,0 мм, предпочтительно толщина сетки составляет 1,5 мм. Отверстия могут иметь одно и то же поперечное сечение на протяжении всей сетки или могут быть сужаться в любом направлении. Предпочтительно отверстия сужаются, причем каждое отверстие имеет поперечное сечение на входной стороне сетки больше, чем поперечное сечение на выходной стороне сетки, при этом предпочтительный диаметр на выходе составляет 0,9 мм и предпочтительный диаметр на входе составляет 0,95 мм.

Преимущественно устройство для сушки предпочтительно представляет собой кипящий слой. Тем не менее, могут также применяться другие возможные устройства, известные специалистам в данной области техники.

Если используют кипящий слой, он может быть разработан таким образом, чтобы время пребывания в кипящем слое составляло приблизительно 2,5 часа. Тем не менее, более короткие или длительные периоды времени также находятся в объеме настоящего изобретения. Преимущественно кипящий слой был разделен на две части, где гранулы в первой части сушат на поверхности для того, чтобы избежать их слипания. В этой части осуществляется произвольное перемешивание гранул. Во второй части кипящего слоя осуществляется окончательная сушка и гранулы направляются через кипящий слой набором отверстий в поддон.

Когда гранулы становятся сухими, их выгружают из кипящего слоя и переносят в мельницу для уменьшения длины гранул. В процессе размалывания образуется небольшое количество мелких частиц, которое удаляется путем просеивания перед тем, как гранулы готовы для нанесения оболочки. На этой стадии можно осуществлять гранулометрический анализ в соответствии с тем, как было описано ранее.

3. Нанесение оболочки

На получившиеся гранулы наносят оболочку. Гранулы могут быть покрыты в любом устройстве для нанесения оболочки, пригодном для данного способа. Специалист в данной области техники без труда определит, какие устройства могут быть пригодны для настоящего способа, такие как, например, система кипящего слоя, например Kugelcoater. Гранулы предпочтительно покрывают полимером, растворенным в подходящем растворителе для полимера, предпочтительно органическом растворителе, таком как ацетон.

Для того чтобы определить количество полимера, которое должно быть нанесено на гранулы, измеряют площадь поверхности. Основываясь на известной корреляции между количеством полимера на площадь поверхности и профилем скорости растворения, можно предсказать необходимое количество полимера исходя из измеренной площади поверхности гранул. Чем более гладкая поверхность у гранул, тем меньше площадь поверхности и чем меньше площадь поверхности, тем меньше необходимое количество полимера. Любые агломераты, образующиеся на стадии нанесения оболочки, удаляют путем просеивания.

Выбранный полимер для оболочки в основном зависит от желаемой картины высвобождения. Он может быть выбран из барьерных веществ, ограничивающих скорость, например, покрывающего вещества, растворяющегося в кишечнике или замедляющего высвобождение, такого как полиметакрилат, имеющийся в продаже в форме Eudragit^TM S, Eudragit^TM RL и Eudragit^TM RS соответственно. Когда используют полупроницаемый полимер, наиболее предпочтительным полимером является этилцеллюлоза.

4. Смешивание

Покрытые оболочкой гранулы смешивают с оставшимися эксципиентами для таблеток обычным способе сухого смешивания.

Эксципиенты для таблеток могут включать в себя любые пригодные фармацевтически приемлемые носители, которые хорошо известны специалисту в данной области техники, например лактозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, и смазывающие вещества, например, стеарат магния и тальк. Предпочтительный компонент-носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

Таблетки Pentasa^®, которые готовят в соответствии с обычным способом, включают в себя в качестве эксципиентов для таблеток микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния и тальк. Таблетки по настоящему изобретению могут преимущественно включать в себя те же самые эксципиенты.

5. Прессование и обеспыливание

Конечную смесь покрытых оболочкой гранул и эксципиентов прессуют в таблетки в любой пригодной таблеточной машине, такой как ротационная таблеточная машина, и таблетки обеспыливают. Таблетки могут иметь любой возможный размер или массу, например 100 мг - 10 г, более предпочтительно от 500 мг до 3 г.

6. Активный ингредиент

5-Аминосалициловая кислота или любые ее соль или эфир представляют собой активный ингредиент в гранулах. Соли 5-АСК могут представлять собой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, но можно использовать любую фармацевтически приемлемую нетоксичную органическую или неорганическую кислоту.

Можно также использовать соли, образованные с группой карбоновой кислоты. В качестве примеров могут быть упомянуты соли щелочных металлов (К, Na), соли щелочноземельных металлов (Са, Mg), но также может применяться любая фармацевтически приемлемая нетоксичная соль. Предпочтительными являются соли Na и Са.

В патентной заявке DE №2712394 (заявка AU №7723548), на которую здесь ссылаются, описано множество эфиров орто-, мета- и пара-салициловой кислоты. Описанные мета- (или 5-) аминосалициловые эфиры и множество родственных эфиров также пригодны в качестве активного ингредиента в композиции, приготовленной в соответствии с данным изобретением.

Подходящие эфиры представляют собой, например, С₁-С₁₈алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, например метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, амиловый, гексиловый, гептиловый, октиловый, нониловый, дециловый, лауриловый, миристиловый, цетиловый и стеариловый и так далее, С₂-С₁₈ алкениловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, например, виниловый, аллиловый, ундецениловый, олеиловый, линолениловый и так далее, С₃-С₈циклоалкиловые эфиры, например, циклопропиловый, циклобутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, циклогептиловый и циклооктиловый и так далее, ариловые эфиры, например, фениловый, толуиловый, ксилиловый, нафтиловый и так далее, алициклические эфиры, например ментиловый и так далее, или аралкиловые эфиры, например бензиловый, фенэтиловый и так далее.

В общем, правильный выбор активного ингредиента зависит от выбранного типа препарата, клинической картины заболевания, в особенности места расположения очага и типа заболевания, и желаемого высвобождения активного ингредиента.

Физическое состояние и характеристики растворимости производных 5-АСК должны приниматься во внимание при выборе подходящей композиции носителя для ингредиента.

Предпочтительный активный ингредиент в настоящее время представляет собой свободную кислоту, а именно 5-аминосалициловую кислоту.

Эффективная доза для перорального введения зависит от степени заболевания, и для взрослых она обычно составляет 0,5-1,0 г четыре раза в сутки. Как правило, для исходной суточной дозировки рекомендуется приблизительно 20 мг 5-АСК или ее соли или эфира (рассчитанного как 5-АСК) /кг массы тела, с последующей корректировкой в соответствии с наблюдаемыми результатами лечения.

Хотя предпочтительный агент для оболочки представляет собой этилцеллюлозу, также могут применяться другие агенты для оболочки при условии, что они сохраняют желаемую картину высвобождения. В частности, можно предположить, что применимо множество других производных целлюлозы. В настоящее время предпочтительная картина высвобождения представляет собой непрерывное высвобождение после попадания в тонкий кишечник. Это высвобождение исходно разработано таким образом, чтобы дать возможность для эффективного действия таблеток, например Pentasa^®, против как болезни Крона, так и неспецифического язвенного колита.

Тем не менее, в том случае когда желательно сохранить раннее высвобождение в тонкой кишке (в случае болезни Крона) или замедленное высвобождение до достижения толстой кишки (в случае неспецифического язвенного колита), картина высвобождения может контролироваться путем изменения различных параметров таблетки, как обсуждалось в WO 81/02671, на которую здесь ссылаются.

ПРИМЕР 1

Приготовление таблеток Pentasa (существующий способ гранулирования. основанный на применении изопропанола)

Таблетки Pentasa^® 500 мг с медленным высвобождением

Название компонента	Количество на партию(155000 таблеток)	Характеристики
Активный ингредиент:
5-аминосалициловая кислота	77,5 кг	Ferring
Другие ингредиенты
Povidone	3875 г±10%	Ph. Eur.
Изопропиловый спирт	17,3 кг	Ph. Eur.
Очищенная вода	1550 г	Ph. Eur.
Этилцеллюлоза	достаточное количество (д. к.)	Ph. Eur.
Ацетон	д.к.	Ph. Eur.
Стеарат магния	155 г	Ph. Eur.
Тальк	1395 г	Ph. Eur.
Микрокристаллическая целлюлоза	до 116250 г	Ph. Eur.

Оборудование для приготовления:

Оборудование	Функция
Смеситель NICA M6L	Гранулирование
Экструдер NICA E 220	Экструдирование
Сушилка с кипящим слоем AEROMATIC	Сушка
Вибратор FREWITT MG 8	Вибрация
Сито MOGENSEN Тур 0254	Просеивание
HÜTTLIN Kugelcoater HKC 200 или HÜTTLIN Kugelcoater HKC 400	Нанесение оболочки
Смеситель PRODIMA AC-HLR 500	Смешивание
KILIAN Т 300 или KORSCH Pharmapress 250	Таблетирование

Стадии приготовления

Приготовление таблеток с медленным высвобождением Pentasa^® осуществляют в 10 стадий.

Стадия 0: Начало ежедневного использования оборудования и ингредиентов

Все оборудование проверяют на чистоту перед использованием.

Стадия 1: Взвешивание

5-Аминосалициловую кислоту взвешивают и загружают в смеситель.

Стадия 2: Гранулирование

Готовят гранулирующую жидкость (povidone, растворенный в смеси очищенной воды и 2-пропанола) и добавляют во время смешивания. Перемешивание продолжают в течение определенного времени после добавления гранулирующей жидкости.

Стадия 3: Экструдирование

Гранулированную массу экструдируют в гранулы в том же способе (сетка 1,0×1,0 (диаметр (толщина сетки)).

Стадия 4: Сушка

Гранулы переносят в сушилку с кипящим слоем и сушат.

Стадия 5: Просеивание

Высушенные гранулы просеивают через сито Mogensen (наклонное сито). Гранулы, которые проходят через сетку размером 0,8 мм, отбрасывают или их могут собирать для повторной обработки, хранить в герметичных маркированных контейнерах. Гранулы, которые не проходят через сетку размером 1,8 мм, отбрасывают.

Стадия 6: Нанесение оболочки

Гранулы покрывают в Kugelcoater (система с кипящим слоем) жидкостью, состоящей из этилцеллюлозы в ацетоне. Если образуются какие-либо комки, гранулы просеивают через сито Mongensen (наклонное сито).

Стадия 7: Смешивание

Покрытые оболочкой гранулы, наполнитель/связывающее вещество (микрокристаллическая целлюлоза) и смазывающие вещества (стеарат магния и тальк) переносят в смеситель и тщательно перемешивают.

Стадия 8: Прессование

Конечную смесь покрытых оболочкой гранул и смазывающих веществ прессуют в таблетки на ротационной таблеточной машине.

Стадия 9: Обеспыливание

Таблетки обеспыливают.

Стадия 10: Упаковка

Таблетки с медленным высвобождением помещают в маркированный контейнер и хранят до тех пор, пока не будет получено разрешение Департамента по контролю качества.

На Фиг.1А-3А показаны увеличенные фотографии гранул из трех различных партий, приготовленных с использованием существующего способа.

ПРИМЕР 2

Влияние изменения различных параметров способа

В настоящем примере сухой и влажный материал смешивали в смесителе Erweka AR 400E Intensive. Экструдирование осуществляли в экструдере Niro Fielder E140. Если не указано иначе, сетка, используемая в экструдере, имеет отверстия с размерами 0,9×0,9 мм (диаметр (толщина сетки). Для гранулометрического анализа используют сито Retch Vibro.

Во-первых, в 2³-факторном анализе исследовали 3 основные параметра способа: содержание ПВП, содержание воды и скорость смесителя:

		Низкий уровень	Высокий уровень
Фактор а	ПВП	3% (мас./мас.)	8% (мас./мас.)
Фактор б	Вода	0% (мас./мас.)	6% (мас./мас.)
Фактор в	Импеллер	33 об/мин	66 об/мин

Получившиеся гранулы оценивали по выходу после просеивания в диапазоне 0,850-1,0 мм. Тест повторяли 5 раз, и результаты демонстрируют, что как содержание воды, так и ПВП оказывают влияние на выход в диапазоне 0,850-1,0 мм. Скорость импеллера не оказывает влияния на выход в данном диапазоне в соответствии с тем, как показано в таблице 1:

Таблица 1 Результаты 2 3-факторного эксперимента, показывающего % выхода после просеивания в диапазоне 0,850-1,0 мм.
Испытание	Среднее значение	Стандартное отклонение (СО)
(1)	63,40	3,62
а	60,48	2,22
б	70,22	2,12
аб	80,66	3,74
в	60,68	3,59
ав	66,38	4,52
бв	70,44	2,21
абв	80,22	3,00

Для оптимизации содержания воды и ПВП в экструдированных гранулах проводили новое испытание в 2 повторениях. Содержание воды вместе с изопропиловым спиртом (ИПС) поддерживали неизменным на уровне 35% (мас./мас.), а содержание воды изменяли от 6, 12 до 18% (мас./мас.). Содержание ПВП изменяли от 5, 6,5 до 8% (мас./мас.).

Результаты, продемонстрированные в таблице 2, показывают, что чем выше содержание воды, тем выше выход. Если содержание ПВП увеличивали до 8% (мас./мас.), то выход уменьшался вследствие образования агломератов.

Воодушевленные вышеприведенными результатами, авторы изобретения проводили еще одно испытание для исследования того, что может произойти, если еще увеличить содержание воды и исключить ИПС. Содержание растворителя (вода + ИПС) вновь поддерживали постоянным на уровне 35% (мас./мас.), тогда как содержание воды изменялось от 24, 30 до 35% (мас./мас.). В дополнение, в испытании использовали растворитель, свободный от ИПС, содержание которого составляло 30 и 33% (мас./мас.). Содержание ПВП изменялось от 5 до 6,5% (мас./мас.).

Как продемонстрировано в таблице 2, если количество воды увеличивается до 30% (мас./мас.), и ИПС исключается, получают более высокий выход гранул.

Влияние сетки на получающиеся гранулы

Для того чтобы оптимизировать отверстия в экструдере, испытывали различные сетки. Результаты, продемонстрированные в таблице 3, указывают на то, что для выбранной влажной массы наилучшим выбором для получения гранул, имеющих размер частиц 850-1000 мкм, является 0,9×0,9 мм (диаметр (толщина сетки).

Таблица 3 Распределение частиц по размерам как функция размеров отверстий в сетке
		Размеры отверстий мм
		1,0×1,2	1,0×1,0	0,9×1,0	0,9×0,9
	>1180	2,0%	1,7%	1,0%	0,7%
Размер частиц мкм	1000-1180	78,2%	57,0%	4,5%	1,4%
	850-1000	17,1%	39,2%	58,6%	92,8%
	<850	2,7%	2,2%	35,9%	5,2%

В повторном испытании исследовали узкое и воспроизводимое распределение гранул по размерам, приготовленных в соответствии с предпочтительным способом по настоящему изобретению. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4 Распределение частиц по размерам в партиях, приготовленных в соответствии с предпочтительным способом по настоящему изобретению
Партия №:	>1180 мкм	850 мкм<х<1180 мкм	<850 мкм	влажность % (мас./мас.)
732902	2,2	92,8	4,7	0,56
733101	1,1	94,2	5,7	1,14
733102	0,9	94,2	5,2	0,99
733103	0,8	94,1	5,4	0,53
733104	1,0	94,2	5,3	0,46
733107	2,2	94,5	4,6	0,50
Среднее	1,4	94,0	5,2	0,51
СО	0,65	0,60	0,42	0,04
RDS	48	0,64	8,1	8,3

Содержание влаги также находится на приемлемом уровне. Для практического применения сетки в производственном оборудовании предпочтительной является толщина сетки 1,5 мм.

Прочность гранул оценивали путем обработки гранул в течение 1 часа в лабораторной установке с кипящим слоем (STREA). Прочность сравнивали с гранулами, приготовленными в соответствии с существующим производственным оборудованием для приготовления Pentasa ^®. Как показано в таблице 5, прочность гранул, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, увеличивается.

Таблица 5 % гранул, имеющих размер частиц от 850 мкм до 1000 мкм до и после обработки гранул в лабораторной установке с кипящим слоем в течение 1 ч.
	Партия №	До Strea	После Strea	Отличие
Настоящее изобретение	733102	94,2	95,2	-1,0
	733103	93,9	94,1	-0,2
	733104	93,9	94,6	-0,7
	733107	94,8	93,9	0,9
Существующий способ	EJGU838C	57,5	54,9	2,6
	EJGU838D	63,5	60,9	2,6
	EJGU837G	68,5	61,9	6,6
	EJGU838H	53,3	44,6	8,7

Пример 3

Приготовление таблеток, включающих в себя 5-АСК (способ гранулирования, основанный на применении воды)

Новый способ приготовления таблеток 5-АСК может быть разделен на 11 стадий (Фиг.4):

1. Приготовление гранулирующей жидкости

2. Гранулирование 5-АСК с водой и ПВП

3. Экструдирование

4. Сушка в кипящем слое

5. Размалывание

6. Просеивание

7. Нанесение оболочки

8. Просеивание

9. Продувка воздухом

10. Сухое смешивание с эксципиентами

11. Прессование в таблетки

Оборудование для приготовления	Функция
Экструдер NICA E220	Экструдирование
Rotostat T05	Смешивание
Сушилка с кипящим слоем NIRO	Сушка
Quadro Comil U10	Размалывание
Сито Mogensen	Просеивание
Hürtling Kugelcoater HKC 400	Нанесение оболочки
Ротационное сито Prodima	Просеивание
Аппарат для продувки	Продувка воздухом
Смеситель Prodima AC-HLR 1200	Сухое смешивание
Kilian T300-32	Таблетирование

Стадия 1:

Для одной партии гранулирующей жидкости 118,4 кг воды заливают в барабан Müller. Выбирают параметры работы смесителя и смеситель запускают. 32 кг поливинилпирролидона (ПВП) медленно высыпают в воду и смеситель оставляют работать фиксированное время до растворения всего ПВП.

Стадии 2 и 3:

5-АСК помещают в вибрирующий бункер Prodima и путем использования конвейера 5-АСК транспортируют до весового дозатора, дозирующего 5-АСК в непрерывную линию Niro. В первой части линии Niro 5-АСК и водный раствор ПВП смешивают до образования влажной массы перед ее транспортированием в экструдер. После экструдирования влажной массы 5-АСК и смеси ПВП/вода через сетку, имеющую меш 0,9 мм, гранулы падают непосредственно в сушилку с кипящим слоем.

Стадия 4:

Сушилка с кипящим слоем разделена на два основных отсека. В первом отсеке гранулы сушат на поверхности для предотвращения их слипания друг с другом. В этом отсеке кипящего слоя происходит произвольное перемешивание гранул. После некоторого времени пребывания гранулы перемещают во второй отсек сушилки, где осуществляется сама сушка. Во втором отсеке сушилки гранулы направляют путем использования потока осушающего воздуха через сушилку (специальная картина отверстий в ребристой пластине). Когда гранулы оказываются сухими, им дают возможность падать в барабан, помещенный под сушилку с кипящим слоем. Сушилка с кипящим слоем сконструирована таким образом, что общее время пребывания в кипящем слое составляет приблизительно 2,5 часа.

Благодаря непрерывному процессу размер партии определяют по тому, сколько времени функционирует оборудование. Поэтому оборудование устанавливают таким образом, чтобы была возможность контроля потока различных ингредиентов, необходимых для процесса. Для того чтобы документально подтвердить процесс сушки, в таблице 6 приведены результаты потери при сушке.

Таблица 6. Потеря при сушке (% влаги в гранулах после сушки) (н.и.=не имеется).
Барабан Müller	ААА137	ААА138	ААА139	ААА140
1	0,40	0,34	0,37	0,37
2	0,37	0,30	0,40	0,40
3	0,46	0,29	0,37	0,37
4	0,33	0,40	0,40	0,33
5	0,37	0,39	н.и.	0,37
6	н.и.	0,29	н.и.	0,33
7	н.и.	0,34	н.и.	0,33
8	н.и.	0,37	н.и.	0,39
Среднее	0,37	0,39	0,39	0,36

Стадия 5:

Барабаны, содержащие сухие гранулы, помещают вверх дном на поверхность мельницы и гранулы мягко размалывают, используя сетку, которая только разрушает слишком длинные гранулы. После прохождения через мельницу гранулам дают возможность падать в барабан. На Фиг.5А-7А показаны увеличенные фотографии трех различных партий гранул, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением. Различие по форме, сходству и однородности может быть четко обнаружено при сравнении с гранулами, приготовленными в соответствии с существующим способом (Фиг.1А-3А).

Стадия 6:

Вследствие того что в процессе размалывания образуется небольшое количество гранул, размер которых меньше заданного размера, гранулы просеивают с использованием вибрирующего сита Mogensen. Гранулы, которые проходят через сетку 0,8 мм, отбрасывают, или их могут собирать для повторной обработки, хранить в герметичных маркированных контейнерах. Результаты гранулометрического анализа размолотых и просеянных гранул показаны на Фиг.5Б-7Б.

Стадия 7:

200 кг просеянных гранул покрывают в аппарате для нанесения оболочки Kugel (система с кипящим слоем) жидкостью для оболочки, состоящей из этилцеллюлозы, растворенной в ацетоне.

Для того чтобы иметь возможность правильно определить количество полимера, необходимое для нанесения на гранулы, чтобы получить желаемый профиль скорости растворения, перед процессом нанесения оболочки измеряют площадь поверхности гранул. Предварительное определение количества полимера, которое необходимо для нанесения на гранулы, основано на том, что существует корреляция между количеством полимера на площадь поверхности и скоростью растворения гранул. После завершения процесса нанесения оболочки покрытые оболочкой гранулы загружают в барабан для последующей обработки.

Стадия 8:

После процесса нанесения оболочки покрытые оболочкой гранулы просеивают через ротационное сито Prodima. Крупные комки удаляют.

Стадия 9:

После просеивания партии покрытых оболочкой гранул их распределяют в два барабана для продувки сжатым воздухом или азотом. Гранулы продувают в течение 6-14 часов. Этот процесс продувания необходим для уменьшения количества остаточного растворителя (ацетона) в покрытых оболочкой гранулах.

Результаты теста на наличие остаточного растворителя в гранулах, приготовленных в соответствии с существующим способом и в соответствии с новым способом, показаны в таблице 7. Как видно из таблицы 7, содержание остаточного растворителя значительно уменьшается в гранулах, приготовленных в соответствии с новым способом. Это может быть отнесено к факту, что эти гранулы имеют более гладкую поверхность по сравнению с гранулами, приготовленными существующим способом, следовательно, уменьшается необходимое количество покрывающего вещества.

Таблица 7. Остаточный растворитель в покрытых оболочкой гранулах Pentasa®
Гранулы Pentasa ® в соответствии с существующим способом	Количество ацетона перед продувкой воздухом/азотом (млн -1)	Количество ацетона после продувки воздухом/азотом
Партия №		(млн-1)
GIGC 905	5277	2607
GIGC 906	5556	1870
GIGC 907	4310	1798
Гранулы Pentasa ® в соответствии с новым способом	Количество ацетона перед продувкой воздухом/азотом (млн -1)	Количество ацетона после продувки воздухом/азотом
Партия №		(млн-1)
AAF 333	965	331
AAF322	1125	402
AAF 327	1020	492

Стадия 10

178,56 кг покрытых оболочкой гранул Pentasa взвешивают и загружают в смеситель Prodima вместе с 69,34 кг микрокристаллической целлюлозы. После перемешивания в течение 210 секунд смеситель останавливают. К смеси добавляют 0,335 кг стеарата магния и 3,02 кг талька и ингредиенты перемешивают в течение 90 секунд. Смешивание позволяет получить 335000 таблеток.

После смешивания готовую к прессованию смесь распределяют по барабанам Müller.

Стадия 11

Конечную смесь покрытых оболочкой гранул и экципиентов прессуют на ротационной таблеточной машине. Масса таблеток 750 мг. Обеспыливание таблеток осуществляют так же, как в поточном способе с применением таблеточной машины. После обеспыливания таблеток их загружают в контейнеры, каждый из которых вмещает приблизительно 30000 таблеток.

Способ по настоящему изобретению приводит к увеличенному общему выходу таблеток 5-АСК из такого же количества ингредиентов по сравнению с выходом, получаемым при применении существующего способа. Свойства таблеток из 10 партий, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, показаны в таблице 8.

Как можно видеть из этих таблиц, таблетки, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, удовлетворяют критериям приемлемости таблеток, и общий выход составляет приблизительно 85,5% по сравнению с 69,2% для существующего способа.

Профили скорости растворения для таблеток Pentasa^® показаны на Фиг.8.

На Фиг.9 показаны результаты для образцов, взятых из смесителя для документального подтверждения однородности смеси.

Таблица 8. Результаты теста для 10 партий таблеток Pentasa®
Партия таблеток	Прочность, N	Масса, мг	Высота, мм	Распадаемость, сек	Однородность содержания, мг	Колебание массы, мг	Анализ мг/табл.	Истираемость, %
ААН025	98	749,1	4,10	10	520,0	515,8	507,0	0,03
					491,4	498,9
ААН026	100	751,5	4,04	11	523,9	509,2	503,8	0,05
					497,8	498,4
ААН027	80	750,8	3,97	5	512,3	495,7	492,4	0,20
					486,6	487,8
ААН028	99	751,4	4,04	8	514,5	498,4	489,3	0,07
					483,7	486,7
ААНО30	97	748,1	4,00	8	511,6	495,1	497,1	0,03
					486,0	487,2
ААН031	92	750,9	3,98	9	509,9	508,9	502,2	0,04
					481,4	496,8
ААН032	96	751,6	3,97	11	507,3	499,9	495,9	0,08
					485,9	492,6
ААНО33	99	753,1	4,02	9	516,6	506,4	504,4	0,03
					495,3	499,0
ААН034	103	749,1	4,00	9	513,6	500,9	495,0	0,04
					467,3	488,4
ААН035	97	749,8	4,08	7	531,1	493,8	491,8	0,04
					487,9	485,2
Критерии приемлемости	84-112, среднее по 10	735-765, среднее по 10	3,80-4,20, среднее по 10	5 мин, среднее по 6	425-575, каждая таблетка	425-575, каждая таблетка	450-550, среднее по 20	0,8%, среднее по 10
Результат	Удовлетворяет	Удовлетворяет	Удовлетворяет	Удовлетворяет	Удовлетворяет	Удовлетворяет	Удовлетворяет	Удовлетворяет