n-ариламиды антраниловой кислоты и тиоантраниловой кислоты

Формула изобретения

1. Фармацевтический продукт, обладающий ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназного Flt-1-рецептора VEGF, связанного с неопластическим заболеванием и с ангиогенезом, представляющий собой соединение формулы I

где W обозначает О;

Х обозначает NR ₈, где R₈ - водород или низший алкил;

Y обозначает СН₂(СН₂)_n, где n равно 1;

R₁ обозначает 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил или 3-(трифторметил)фенил;

R₂ обозначает 4-пиридил;

R₃ - R ₇ обозначают водород,

или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.

2. Способ лечения неопластического заболевания, которое облегчается при ингибировании активности тирозинкиназного рецептора VEGF, предусматривающий введение соединения формулы I, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли, в которых радикалы и символы имеют значения, указанные в п.1, теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, в количестве, эффективном в отношении указанной болезни.

3. Соединение формулы I

где W обозначает О;

Y обозначает CR ₉R₁₀-(CH₂)_n, где R ₉ и R₁₀ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил;

n обозначает целое число от 0 до 3 включительно при условии, что n не равно 1, когда R ₉ и R₁₀ оба обозначают водород;

Х обозначает NR₈, где R₈ - водород или низший алкил;

R₁ обозначает арил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, окси, фенил, фенокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбамоил, циано, метилтио, ацетиламино, аминокарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, бензоил;

R₂ обозначает моно- или бициклическую азотсодержащую группу при условии, что R₂ не может обозначать 2-фталимидил или 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил;

R₃ - R₆ независимо друг от друга обозначают водород или один или два из этих заместителей означают метил, хлор или -O-СН₂ О-, а остальные - водород;

R₇ - водород или низший алкил, за исключением соединения формулы I, где W обозначает О, Х обозначает NR₈, где R₈ - водород или низший алкил;

Y обозначает СН₂(СН₂ )_n, где n равно 1;

R₁ обозначает 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил или 3-(трифторметил)фенил;

R₂ обозначает 4-пиридил;

R₃ - R₇ обозначают водород,

или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы I по п.3, в котором

W обозначает О;

Х обозначает NR₈, где R₈ - водород или низший алкил;

Y обозначает CHR₉-(CH₂)_n, где R₉ обозначает водород, n обозначает целое число от 0 до 3 включительно при условии, что n не равно 1, когда R ₉ обозначает водород;

R₁ обозначает арил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, окси, фенил, фенилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбамоил, циано, метилтио, ацетиламино, аминокарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, бензоил;

R₂ обозначает моно- или бициклическую азотсодержащую группу при условии, что R ₂ не может обозначать 2-фталимидил;

R₃ - R₆ независимо друг от друга обозначают Н или один или два из этих заместителей означают метил, хлор или -О-СН ₂О-, а остальные - водород;

R₇ обозначает водород или (низш.)алкил,

за исключением соединения формулы I, где W обозначает О; Х обозначает NR₈;

Y обозначает СН₂; R₁ обозначает 4-хлорфенил; R₂ обозначает 2-пиридил; R₃, R₄, R₅ , R₇ и R₈ каждый обозначает Н и R₆ обозначает хлор,

или его соль.

5. Соединение формулы I по п.3, в котором

W обозначает О;

Х обозначает NR₈, где R₈ - водород или низший алкил;

Y обозначает CHR₉R₁₀-(CH₂ )_n, где R₉ и R₁₀ независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, n обозначает целое число от 0-3 включительно при условии, что n не равно 1, когда R₉ и R₁₀ оба обозначают водород;

R₁ обозначает арил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, окси, фенил, фенилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбамоил, циано, метилтио, ацетиламино, аминокарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, бензоил;

R₂ обозначает пиридинил, имидазолил, хинолил, нафтиридинил или остаток формулы Ib или Ic

где r равно 0-2;

А, В, D и Е независимо друг от друга обозначают N или СН при условии, что не более двух из этих радикалов обозначают N предпочтительно; и

Q обозначает низший алкил или гидрокси;

любой из радикалов R₃ , R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает Н, фтор или (низш.)алкил; и

R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначают Н или (низш.)алкил;

или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы I по любому из пп.3, 4 или 5, в котором n равно 0.

7. Соединение формулы I по п.3, в котором

W обозначает О;

Х обозначает NR₈, где R ₈ водород или низший алкил;

Y обозначает CHR ₉-(CH₂)_n, где R₉ обозначает Н или метил и n равно 0;

R₁ обозначает арил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, окси, фенил, фенилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбамоил, циано, метилтио, ацетиламино, аминокарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, бензоил;

R₂ обозначает моно- или бициклическую азотсодержащую группу при условии, что R ₂ не может обозначать 2-фталимидил;

R₃ - R₆ независимо друг от друга обозначает Н или один или два из этих заместителей означают метил, хлор или -O-СН ₂О-, а остальные - водород;

R₇ обозначает водород или низший алкил,

за исключением соединения формулы I, где W обозначает О; Х обозначает NR₈;

Y обозначает СН₂; R₁ обозначает 4-хлорфенил; R₂ обозначает 2-пиридил; R₃, R₄, R₅ , R₇ и R₈ каждый обозначает Н и R₆ обозначает хлор;

или его соль.

8. Соединение формулы I по п.3, в котором

W обозначает О;

Х обозначает NR₈, где R₈ - водород или метил;

Y обозначает CHR₉-(СН₂)_n, где R₉ обозначает Н или метил и

n равно 0;

R₁ обозначает фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего галоген, трифторметил, низший алкил, метилсульфонил, метилсульфинил;

R₂ обозначает имидазолил, хинолил, нафтиридинил, 2-метилпиридин-4-ил, 3-пиридил или 4-пиридил;

R₃ - R₆ независимо друг от друга обозначает Н или метил; и

R₇ обозначает Н или метил,

или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы I по п.3, в котором

W обозначает О;

Х обозначает NR₈, где R₈ - водород или метил;

Y обозначает CHR₉-(CH₂ )_n, где R₉ обозначает Н или метил и

n равно 0;

R₁ обозначает фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген; трифторметил, (низш.)алкил; метилсульфинил метилсульфонил;

R₂ обозначает имидазолил, хинолил, 2-метилпиридин-4-ил или 4-пиридил;

любой из радикалов R ₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает Н или метил и

R₇ обозначает Н или метил,

или его соль.

10. Соединение формулы I по любому из пп.3-9, в котором R₂ обозначает 4-пиридил.

11. Соединение формулы I по п.3, в котором

W обозначает О;

Х обозначает NR₈;

Y обозначает СН ₂;

R₁ обозначает фенил, нафтил или 5,6,7,8-тетрагидронафтил, который в каждом случае может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген; (низш.)алкил; (низш.)алкокси-; (низш.)алкоксикарбонил; N-(низш.)алкилкарбамоил;

R ₂ обозначает 4-пиридил;

любой из радикалов R ₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает Н, метил или хлор, или

R₇ и R₈ обозначают Н;

или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение формулы I по п.5, выбранное из группы, включающей:

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-трифторметилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-метилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-фтор-4-метилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-хлор-5-трифторметилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-метилфенил)-6-метилбензамид; и

2-[(4-хинолил)метил]амино-N-(4-хлорметилфенил)бензамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение формулы I по п.5, выбранное из группы, включающей:

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-фтор-(4-трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-фенилбензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-фтор-(3-трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-фтор-(5-трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3,5-(бистрифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3,4-бис(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-метокси-(5-трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(1,1-диметилэтил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-цианфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[(3-метилтио)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-ацетиламинофенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-[(аминокарбонил)амино]фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(диметиламино)фенил]бензамид;

5-метокси-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

3-метил-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

4,5-дифтор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N'-метил-N'-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[(3-метилсульфонил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[(3-метилсульфинил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-хлорфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-бромфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-метилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-бензоилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(аминокарбонил)фенил]бензамид;

2-[(3-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(4-хинолинил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(5-хинолинил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(4-(2-метил)пиридил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(4-(1,2-дигидро-2-оксо)пиридил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(4-хинолинил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[(2-имидазолил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[2-(4-пиридил)этил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[2-(3-пиридил)этил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[1-метил-2-(3-пиридил)этил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(1-оксидо-4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид; и

2-[(4-пиридил)метил]метиламино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение формулы I по п.5, выбранное из группы, включающей:

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорнафтил)бензамид;

6-метил-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

6-хлор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

3,4-метилендиокси-6-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

4,5-диметил-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

5-хлор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-н-пропилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-н-пропилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(7-гидроксинафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(8-гидрокси-2-нафтил)бензамид;

4-хлор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

5-метил-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(5,6,7,8-тетрагидронафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-бифенил)бензамид;

5-хлор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(нафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(2-нафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-метоксифенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифтрометокси)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-метокси-2-нафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-бром-2-нафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-(изопропоксикарбонил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-(трифторметокси)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-(изопропилкарбамоил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-хлор-4-метилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(2-метилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(метоксикарбонилметил)фенил]бензамид; и

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-феноксифенил)бензамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение формулы I по любому из пп.3-14, или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназного Flt-1-рецептора VEGF.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей способностью в отношении активности тирозинкиназного рецептора VEGF и предназначенная для лечения неопластического заболевания, включающая соединение формулы I по п.1 и по любому из пп.3-14, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ получения соединения формулы I по п.3, или его N-оксида, или фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что

а) для синтеза соединения формулы I, в котором Х обозначает NR₈, где R₈ обозначает водород и Y обозначает CHR₉-(CH₂)_n, где символы имеют значения, указанные для соединения формулы I, и остальные символы R₁, R₂, R₃, R₄, R ₅ и R₆ имеют значения, указанные для соединения формулы I, анилиновое производное формулы II

где W, R₁, R₃, R₄ , R₅, R₆ и R₇ имеют значения, указанные для соединения формулы I, подвергают взаимодействию с карбонильным производным формулы III

где n, R₂ и R₉ имеют значения, указанные для соединения формулы I,

в присутствии восстановителя; или

б) для синтеза соединения формулы I, в котором Х обозначает NR₈, Y обозначает CR₉R₁₀-(CH ₂)_n, а остальные символы R₁, R ₂, R₃, R₄, R₅, R₆ , R₇ и R₈ имеют значения, указанные для соединения формулы I, галогенсодержащее производное формулы V

где Hal обозначает йод, бром или хлор и W, R ₁, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, указанные для соединения формулы I,

подвергают взаимодействию с амином формулы VI

где n, R₂, R₈, R₉ и R₁₀ имеют значения, указанные для соединения формулы I,

в присутствии пригодного катализатора в инертном растворителе в присутствии апротонного основания; причем, исходные продукты, указанные в методиках а) или б), также могут при необходимости иметь функциональные группы в защищенной форме и/или находиться в форме солей при условии, если присутствует солеобразующая группа и возможна реакция с участием соединений в форме соли;

удаляют любые защитные группы в защищенном производном соединения формулы I и при необходимости превращают полученное соединение формулы I в другое соединение формулы I или в его N-оксид, превращают свободное соединение формулы I в соль, превращают полученную соль соединения формулы I в свободное соединение или в другую соль и/или разделяют смесь изомеров соединений формулы I на индивидуальные изомеры.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым бензамидным производным, способам их получения, их применению в способе лечения человека или животного, к их применению индивидуально или в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, прежде всего для лечения неопластического заболевания, такого как опухолевое заболевание, ретинопатия и связанная с возрастом дегенерация желтого пятна; к способу лечения такого заболевания у животных, прежде всего у людей, и к применению такого соединения, индивидуально или в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями для приготовления фармацевтической композиции (лекарственного средства), предназначенного в частности, для лечения неопластического заболевания, ретинопатии и связанной с возрастом дегенерации желтого пятна.

Известно, что определенные заболевания связаны с нарушением регуляции ангиогенеза, например болезни, связанные с неоваскуляризацией глаза, такие как ретинопатии (включая диабетическую ретинопатию), связанная с возрастом дегенерация желтого пятна; псориаз, гемангиобластома, гемангиома, атеросклероз, воспалительное заболевание, такое как ревматоидное или ревматическое воспалительное заболевание, прежде всего артрит, например ревматоидный артрит, или другие хронические воспалительные заболевания, такие как хроническая астма, артериальный или пост-транплантационный атеросклероз, эндометриоз, и прежде всего неопластические заболевания, например так называемые твердые опухоли и опухоли жидких тканей (такие как лейкемии).

Современные исследования позволили установить, что в основе механизма, регулирующего рост и дифференциацию сосудистой системы и ее компонентов как в процессе эмбрионального развития, так и при нормальном росте, а также при многочисленных патологических аномалиях и заболеваниях, лежит ангиогенный фактор, известный как "сосудистый эндотелиальный фактор роста" ("Vascular Endothelial Growth Factor") (VEGF), а также его клеточные рецепторы (см. Breier G. и др. Trends in Cell Biology 6, 454-456 [1996] и ссылки, цитированные в этой работе).

VEGF представляет собой димерный связанный дисульфидным мостиком гликопротеин с молекулярной массой 46 кДа, и он относится к группе "тромбоцитарных факторов роста" ("Platellet-Derived Growth Factor") (PDGF). Он продуцируется нормальными линиями клеток и линиями опухолевых клеток, является митогеном, специфичным для эндотелиальных клеток, проявляет ангиогенную активность в опытных системах in vivo (например, в роговице кроликов), является хемотаксическим в отношении эндотелиальных клеток и моноцитов и индуцирует активаторы плазминогена в эндотелиальных клетках, которые участвуют в протеолитическом разложении внеклеточного матрикса при образовании капилляров. Известен ряд изоформ VGEF, которые обладают сопоставимой биологической активностью, но различаются типом секретирующих их клеток и своей гепаринсвязывающей активностью. Кроме того, существуют другие представители семейства VEGF, такие как "плацентарный фактор роста" ("Placenta Growth Factor") (PLGF) и VEGF-С.

Рецепторы VEGF представляют собой трансмембранные тирозинкиназные рецепторы. Они отличаются наличием внеклеточного домена с семью иммуноглобулинподобными доменами и внутриклеточного тирозинкиназного домена. Известны различные типы рецепторов VEGF, например VEGFR-1, VGEFR-2 и VGEFR-3.

Большое количество опухолей человека, в частности глиомы и карциномы, экспрессируют высокие уровни VEGF и его рецепторов. Это привело к гипотезе о том, что VEGF, вырабатываемый клетками опухоли, может паракринным образом стимулировать рост кровеносных капилляров и пролиферацию эндотелия опухоли и, таким образом, вследствие усиленного кровоснабжения может ускорять рост опухоли. Повышенная экспрессия VEGF может объяснить возникновение отека мозга у пациентов, страдающих глиомой. Прямое доказательство роли VEGF как фактора ангиогенеза опухоли in vivo было получено на основе исследований, в которых ингибировали экспрессию VEGF или активность VEGF. Это достигали с помощью антител, ингибирующих активность VEGF, с использованием доминантно-негативных мутантов VEGFR-2, ингибирующих трансдукцию сигнала, или с использованием методов антисмысловой РНК VEGF. Все подходы приводят к уменьшению роста линий клеток глиомы или других линий опухолевых клеток in vivo вследствие ингибированного ангиогенеза опухоли.

Считается, что ангиогенез является абсолютно необходимым для опухолей, максимальный диаметр которых превышает приблизительно 1-2 мм; до этого предела кислород и другие питательные вещества могут доставляться в опухолевые клетки путем диффузии. Таким образом, рост любой опухоли, безотносительно к ее происхождению и вызывающей ее причине, зависит от ангиогенеза после достижения определенного размера.

Три основных механизма играют важную роль в противоопухолевой активности ингибиторов ангиогенеза: 1) ингибирование роста сосудов, в частности капилляров, в аваскулярных опухолях, находящихся в состоянии покоя, результатом чего является отсутствие роста опухоли благодаря достигнутому балансу между апоптозом и пролиферацией; 2) предотвращение миграции опухолевых клеток благодаря отсутствию кровотока в направлении к опухолям и от них; 3) ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток, что устраняет паракринное стимулирующее рост воздействие, оказываемое на окружающую ткань эндотелиальными клетками, которые в норме выстилают сосуды.

При создании изобретения неожиданно установлено, что описанные ниже бензамидные производные формулы I представляют собой новый класс соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и ингибируют, например, активность тирозинкиназных рецепторов VEGF, рост опухолей и зависящую от VEGF пролиферацию клеток, или могут применяться для лечения главным образом воспалительных ревматических или ревматоидных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и/или боли, или других болезней, которые указаны выше и ниже.

Соединения формулы I позволяют, например, реализовать неожиданный новый терапевтический подход, в частности, в отношении заболеваний, для лечения, а также для предупреждения которых ингибирование ангиогенеза и/или тирозинкиназного рецептора VEGF оказывает благоприятное действие.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к применению соединения формулы I

где W обозначает О или S;

Х обозначает NR₈;

Y обозначает CR₉R₁₀ -(СН₂)_n, где R₉ и R₁₀ независимо друг от друга обозначают водород или (низш.)алкил, и

n обозначает целое число от 0 включительно и до 3 включительно; или

Y обозначает SO₂;

R₁ обозначает арил;

R₂ обозначает моно- или бициклическую гетероарильную группу, включающую один или несколько кольцевых атомов азота при условии, что R₂ не может обозначать 2-фталимидил, и в случае, когда Y обозначает SO₂, не может обозначать 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил;

любой из радикалов R₃, R₄, R₅ и R ₆ независимо друг от друга обозначает Н или заместитель, отличный от водорода, и

R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначают водород или (низш.)алкил;

или его N-оксида или фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического продукта, предназначенного для лечения неопластического заболевания, которое облегчается при ингибировании активности тирозинкиназного рецептора VEGF.

Общие понятия, которые используются выше и ниже в настоящем описании, предпочтительно имеют следующие значения, если не указано иное:

Приставка "(низш.)" обозначает радикал, имеющий вплоть до 7 атомов углерода, прежде всего вплоть до 4 атомов углерода, причем эти радикалы могут быть либо линейными, либо разветвленными и могут иметь одно или несколько разветвлений.

Если для соединений, солей и т.п. используется множественная форма, следует понимать, что она обозначает также отдельное соединение, соль или т.п.

Любые асимметричные атомы углерода (например, в соединениях формулы I, в которых R₉ обозначает (низш.)алкил), могут присутствовать в (R)-, (S)- или в (RS)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)- конфигурации. Таким образом, соединения могут находиться в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, предпочтительно в виде энантиомерно чистых диастереомеров.

Изобретение также относится к возможным таутомерам соединений формулы I.

(Низш.)алкил предпочтительно обозначает алкил, имеющий от 1 включительно и до 7 включительно, предпочтительно от 1 включительно и до 4 включительно, атомов углерода, и может быть линейным или разветвленным; предпочтительно (низш.)алкил обозначает бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или предпочтительно метил.

Индекс n предпочтительно равен 0 или 1, особенно предпочтительно 0.

Y предпочтительно обозначает метилен (-СН₂-) или этилен (-СН₂-СН₂ -), наиболее предпочтительно метилен.

"Арил" обозначает ароматический радикал, который присоединен к молекуле через связь, расположенную на атоме углерода ароматического кольца радикала. Согласно предпочтительному варианту осуществления арил обозначает ароматический радикал, имеющий 6-14 атомов углерода, в частности фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил или фенантренил, и может быть незамещен или замещен одним или несколькими, предпочтительно до трех, в частности одним или двумя, заместителями, в частности, выбранными из ряда, включающего амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси-, этерифицированную до простого или сложного эфира гидрокси-, нитро-, циано-, карбокси-, этерифицированную до сложного эфира карбоксигруппу, алканоил, бензоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино-, гуанидино-, уреидо-, меркапто-, сульфо-, (низш.)алкилтиогруппу, фенил, фенокси-, фенилтио-, фенил(низш.)алкилтио-, алкилфенилтиогруппу, (низш.)алкилсульфинил, фенилсульфинил, фенил (низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, (низш.)алкансульфонил, фенилсульфонил, фенил (низш.)алкилсульфонил, алкилфенилсульфонил, (низш.)алкенил, (низш.)алканоил, галоген(низш.)алкилмеркаптогруппу, галоген(низш.)алкилсульфонил, в частности, такой как трифторметансульфонил, дигидроксибор [-В(OH) ₂], гетероциклил и (низш.)алкилендиоксигруппу, присоединенную к соседним кольцевым атомам углерода, такую как метилендиоксигруппа; арил предпочтительно обозначает фенил или нафтил, каждый из которых может быть либо незамещен, либо независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, в частности фтор, хлор или бром; гидроксигруппу; гидроксигруппу, этерифицированную до простого эфира с помощью (низш.)алкила, например метила, или с помощью галоген(низш.)алкила, например трифторметила; этерифицированную до сложного эфира карбоксигруппу, предпочтительно (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изопропоксикарбонил; N-монозамещенный карбамоил, в частности карбамоил, монозамещенный (низш.)алкилом, например метилом, н-пропилом или изопропилом; (низш.)алкил, предпочтительно метил, этил или пропил; замещенный алкил, предпочтительно (низш.)алкил, например метил или этил, замещенный (низш.)алкоксикарбонилом, например метоксикарбонилом или этоксикарбонилом; галоген(низш.)алкил, предпочтительно трифторметил; (низш.)алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, и (низш.)алкансульфонил, такой как метансульфонил. Арил предпочтительно обозначает 3- или 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-феноксифенил, 2-, 3- или 4-метилфенил, 4-метоксифенил: 3-или 4-трет-бутилфенил, 4-н-пропилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 3-трифторметоксифенил, 3,4-(трифторметил)фенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-5-трифторметилфенил, 4-метилсульфинилфенил, 4-метансульфонилфенил, 4-бифенил, нафтил, 2-нафтил; тетрагидронафтил, в частности 5,6,7,8-тетрагидронафтил; гидроксинафтил, в частности 7-гидроксинафтил, 8-гидроксинафтил или 8-гидрокси-2-нафтил; метоксинафтил, в частности 4-метокси-2-нафтил; галонафтил, в частности 4-хлорнафтил или 3-бром-2-нафтил.

Моно- или дизамещенная аминогруппа предпочтительно обозначает аминогруппу, замещенную одним или двумя радикалами, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, такой как метил; гидрокси(низш.)алкил, такой как 2-гидроксиэтил; фенил (низш.)алкил; (низш.)алканоил, такой как ацетил; бензоил; замещенный бензоил, в котором фенильный радикал предпочтительно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего нитро-, аминогруппу, галоген, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, гидрокси-, циано-, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил; и фенил(низш.)алкоксикарбонил, в котором фенильный радикал является незамещенным или предпочтительно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего нитро-, аминогруппу, галоген, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, гидрокси-, циано-, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил; и предпочтительно обозначает N-(низш.)алкиламиногруппу, такую как N-метиламиногруппа, гидрокси(низш.)алкиламиногруппу, такую как 2-гидроксиэтиламиногруппа, фенил(низш.)алкиламиногруппу, такую как бензиламиногруппа, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкилфениламино-, (низш.)алканоиламиногруппу, такую как ацетиламиногруппа, или заместитель, выбранный из ряда, включающего бензоиламино- и фенил(низш.)алкоксикарбониламиногруппу, в которой фенильный радикал в каждом случае является незамещенным или предпочтительно замещен нитро- или аминогруппой, или также галогеном, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, гидрокси-, циано-, карбоксигруппой, (низш.)алкоксикарбонилом, (низш.)алканоилом, карбамоилом или аминокарбониламиногруппой.

Галоген предпочтительно обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром.

В предпочтительном варианте осуществления алкил имеет максимум 12 атомов углерода и предпочтительно обозначает (низш.)алкил, предпочтительно метил или также этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил.

Замещенный алкил обозначает алкил, как он указан в последнем абзаце, предпочтительно (низш.)алкил, предпочтительно метил; в котором может присутствовать один или несколько, предпочтительно до трех заместителей, прежде всего выбранных из ряда, включающего галоген, предпочтительно фтор, а также амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, гидрокси-, циано-, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил и фенил(низш.)алкоксикарбонил. Особенно предпочтительным является трифторметил.

Этерифицированная до простого эфира гидроксигруппа предпочтительно представляет собой C₈-С₂₀ алкилоксигруппу, такую как н-децилоксигруппа, (низш.)алкоксигруппу, предпочтительно такую как метокси-, этокси-, изопропилокси- или н-пентилоксигруппа, фенил(низш.)алкоксигруппу, такую как бензилокси- или также фенилоксигруппа, или в качестве альтернативы или дополнения к указанной ранее C₈-С₂₀алкилоксигруппе, такую группу, как н-децилоксигруппа, галоген(низш.)алкоксигруппа, такая как трифторметилокси- или 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппа.

Этерифицированная до сложного эфира гидроксигруппа предпочтительно представляет собой (низш.)алканоилокси-, бензоилокси-, (низш.)алкоксикарбонилоксигруппу, такую как трет-бутоксикарбонилоксигруппа, или фенил(низш.)алкоксикарбонилоксигруппу, такую как бензилоксикарбонилоксигруппа.

Этерифицированная до сложного эфира карбоксигруппа предпочтительно представляет собой (низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, фенил (низш.)алкоксикарбонил или фенилоксикарбонил.

Алканоил представляет собой, прежде всего, алкилкарбонил, предпочтительно (низш.)алканоил, например ацетил.

N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил предпочтительно замещен на концевом атоме азота одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил и гидрокси(низш.)алкил.

Алкилфенилтиогруппа предпочтительно представляет собой (низш.)алкил-фенилтиогруппу.

Алкилфенилсульфонил предпочтительно представляет собой (низш.)алкил-фенилсульфонил.

Алкилфенилсульфинил предпочтительно представляет собой (низш.)алкил-фенилсульфинил.

Гетероциклил предпочтительно обозначает 5- или 6-членную гетероциклическую систему с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может быть ненасыщенной или полностью или частично насыщенной и может быть незамещена или замещена предпочтительно (низш.)алкилом, таким как метил; предпочтительным является радикал, выбранный из ряда, включающего 2-метилпиримидин-4-ил, оксазол-5-ил, 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил, 1H-пиразол-3-ил и 1-метилпиразол-3-ил.

Арил в форме фенила, который замещен (низш.)алкилендиоксигруппой, связанной с двумя соседними атомами углерода, такой как метилендиоксигруппа, предпочтительно представляет собой 3,4-метилендиоксифенил.

Гетероарил обозначает гетероциклический фрагмент, который является ненасыщенным в кольце, которое связывает гетероарильный радикал с остальной частью молекулы формулы I, и предпочтительно является моно-, би- или трициклическим, предпочтительно моно- или бициклическим; причем по меньшей мере в связывающем кольце, но необязательно также и в любом неприсоединенном кольце, каждый один или несколько, предпочтительно 1-4, наиболее предпочтительно 3 или 4, атома углерода замещены гетероатомом, выбранным из группы, включающей азот, кислород и серу; причем связывающее кольцо предпочтительно имеет 5-12, более предпочтительно 5-7, кольцевых атомов; и может быть незамещенным или быть замещено одним или несколькими, предпочтительно 1 или 2, заместителями, выбранными из группы, указанной выше в качестве заместителей арила, наиболее предпочтительно (низш.)алкилом, таким как метил; предпочтительно гетероарил выбирают из ряда, включающего тиенил, фурил, пиранил, тиантренил, изобензофуранил, бензофуранил, хроменил, 2Н-пирролил, пирролил, замещенный (низш.)алкилом имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, триазолил, тетразолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбозолил, фенантридил, акридинил, перимидинил, фенантролинил и фуразанил; более предпочтительно выбирают из ряда, включающего триазолил, предпочтительно 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил или 1,3,4-триазолил, пиридил, предпочтительно 2-, 3- или 4-пиридил, индолил, предпочтительно 3-индолил, (низш.)алкилтиазолил, предпочтительно 2-(4-метилтиазолил), пирролил, предпочтительно 1-пирролил, (низш.)алкилимидазолил, предпочтительно 4-(1-метилимидазолил), 4-(2-метилимидазолил) или 4-(5-метилимидазолил), бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, или тетразолил, такой как 5-(1,2,3,4-тетразолил).

Моно- или бициклическая гетероарильная группа, включающая один или несколько кольцевых атомов азота, предпочтительно представляет собой гетероарильную группу, как она определена выше для гетероарила, при условии, что предпочтительно по меньшей мере один атом азота присутствует в виде кольцевого гетероатома в связывающем кольце (что означает кольцо, от которого начинается связь, соединяющая гетероарильный фрагмент с остальной частью молекулы), и при условии, что R₂ не может обозначать 2-фталимидил, и в случае, когда Y обозначает SO₂, не может обозначать 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил. Предпочтительно гетероарил обозначает имидазолил, особенно предпочтительно имидазол-4-ил, хинолил, предпочтительно 3-, 4-, 5-хинолил, нафтиридинил, предпочтительно 3-(1,8-нафтиридинил) или 4-(1,8-нафтиридинил) или особенно предпочтительно фрагмент формул Ib или Ic

где

r равно 0-2;

А, В, D и Е независимо друг от друга обозначают N или СН, при условии, что не более двух из этих радикалов обозначают N; предпочтительно каждый из А, В, D и Е обозначает СН; и Q обозначает (низш.)алкил, предпочтительно метил, гидрокси-, (низш.)алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, (низш.)тиоалкил, предпочтительно метилтиогруппу, или галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром.

Особенно предпочтительно R₂ обозначает 3-пиридил, 4-пиридил, 4-хинолинил или 5-хинолинил. Наиболее предпочтительно R₂ обозначает 4-пиридил.

Заместитель, отличный от водорода, предпочтительно выбирают из ряда, включающего амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси-, этерифицированную до простого или сложного эфира гидрокси-, нитро-, циано-, карбокси-, этерифицированную до сложного эфира карбоксигруппу, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино-, гуанидино-, меркапто-, сульфо-, (низш.)алкилтиогруппу, фенилтио-, фенил(низш.)алкилтио-, алкилфенилтиогруппу, (низш.)алкилсульфинил, фенилсульфинил, фенил (низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, (низш.)алкансульфонил, фенилсульфонил, фенил (низш.)алкилсульфонил, алкилфенилсульфонил, (низш.)алкенил, (низш.)алканоил, галоген (низш.)алкил-меркаптогруппу, галоген (низш.)алкилсульфонил, в частности такой как трифторметансульфонил, и гетероциклил. Два заместителя, отличные от водорода, присоединенные к соседним кольцевым атомам углерода, также могут обозначать (низш.)алкилендиоксигруппу, такую как метилендиокси-, этилендиоксигруппа. Предпочтительно отличный от водорода заместитель обозначает (низш.)алкил или галоген, предпочтительно метил, хлор или фтор.

Предпочтительно R₇ и R₈ обозначают водород, и каждый R ₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает водород, хлор или фтор.

Соли предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.

Такие соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, получают, например, в виде кислотно-аддитивных солей, предпочтительно солей соединений формулы I с основным атомом азота с органическими или неорганическими кислотами. Приемлемыми неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Приемлемыми органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси- или сульфогруппа, могут быть также получены соли с основаниями, например соли металлов или аммония, такие как соли щелочного металла или щелочноземельного металла, например соли натрия, калия, магния или кальция, или аммонийные соли на основе аммиака или пригодных органических аминов, таких как третичные моноамины, например триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклических оснований, например N-этилпиперидина или N, N'-диметилпиперазина.

Если в одной и той же молекуле присутствует основная группа и кислотная группа, соединение формулы I также может образовывать внутренние соли.

Для целей выделения или очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения можно использовать только терапевтически приемлемые соли или свободные соединения (при необходимости в форме фармацевтических композиций), и они являются предпочтительными.

В связи с близким сходством между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая те соли, которые могут использоваться в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации новых соединений, следует понимать, что любая ссылка на свободное соединение, приведенная выше или ниже в настоящем описании, относится также к соответствующим солям, когда это является необходимым и целесообразным.

Соединения формулы I и их N-оксиды обладают ценными фармакологическими свойствами, как это указано выше и ниже в настоящем описании.

Эффективность соединений по изобретению в качестве ингибиторов активности тирозинкиназного рецептора VEGF может быть продемонстрирована следующим образом.

Тест по определению активности в отношении тирозинкиназного рецептора VEGF. Тест проводят с использованием тирозинкиназного рецептора VEGF (Flt-1). Более подробно метод состоит в следующем: 30 мкл раствора киназы (10 нг киназного домена Flt-1, Shibuya и др., Oncogen 5, 519-524 [1990]) в 20 мМ Трис HCl, рН 7,5, 3 мМ дихлорида марганца (MnCl₂), 3 мМ хлорида магния (MgCl₂), 10 мкМ ванадата натрия, 0,25 мг/мл полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20000, 1 мМ дитиотреитола и 30 мкг/мл поли(Glu, Tyr), 4:1 (фирма Sigma, Букс, Швейцария), 8 мкМ [³³P]-АТФ (0,2 мкКи), 1% диметилсульфоксида и от 0 до 100 мкМ подлежащего тестированию соединения инкубируют вместе в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем реакцию прекращают, добавляя 10 мкл 0,25М этилендиаминотетраацетата (ЭДТА), рН 7. С помощью многоканального диспенсера (фирма LAB SYSTEMS, США) вносят аликвоты по 20 мкл на мембрану типа Immobilon P из ПВДФ (поливинилдифторид) (фирма Millipore, США), которая включает микротитрационное фильтрационное устройство типа Millipore, и присоединяют к вакуумной установке. После полного удаления жидкости мембрану последовательно промывают 4 раза в бане, содержащей 0,5%-ную фосфорную кислоту (Н₃РО₄), и один раз промывают этанолом, инкубируют каждый раз в течение 10 мин при встряхивании, затем помещают в устройство типа Hewlett Packard TopCount Manifold и измеряют радиоактивность после добавления 10 мкл Microscint^® (сцинтилляционная жидкость для подсчета -излучения). Значения IC₅₀ определяют с помощью линейного регрессионного анализа процентов ингибирования при использовании трех концентраций каждого соединения (как правило, 0,01, 0,1 и 1 мкмоль). Значения IC₅₀, которые удалось определить для соединений формулы I, находятся в диапазоне от 0,01 до 100 мкМ, предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 50 мкМ.

Противоопухолевая активность соединений по изобретению может быть продемонстрирована в опытах in vivo следующим образом.

Активность in vivo с использованием в качестве модели бестимусных мышей, подвергнутых ксенотрансплантации: самок бестимусных мышей линии BALB/c (возрастом 8-12 недель), Novartis Animal Farm, Sissein, Швейцария) выдерживают в стерильных условиях, давая им воду и корм ad libitum (без ограничения). Опухоли индуцируют у мышей либо путем подкожной инъекции опухолевых клеток (например, линия клеток карциномы предстательной железы Du 145 (регистрационный номер АТСС НТВ 81; см. Cancer Research 37. 4049-4058 (1978)), или путем имплантации фрагментов опухоли (приблизительно 25 мг) подкожно в левый бок животных с помощью троакар-иглы 13-го размера под анестезией с использованием Forene^® (фирма Abbott, Швейцария). Обработку тестируемым соединением начинают тогда, когда средний объем опухоли достигает 100 мм³ . Рост опухоли оценивают два-три раза в неделю и через 24 ч после последней обработки, определяя длину в двух перпендикулярных направлениях. Объемы опухоли рассчитывают согласно опубликованным методам (см. Evans и др., Brit. J. Cancer 45. 466-468 [1982]). Противоопухолевую активность определяют по среднему увеличению объема опухолей у обработанных животных, деленному на среднее увеличение объема опухолей у необработанных животных (контроль), и после умножения на 100 выражают в виде Т/С %. Уменьшение опухолей (данное в %) определяют как отношение наименьшего среднего объема опухоли к среднему объему опухоли в начале обработки. Тестируемое соединение вводят ежедневно с помощью желудочного зонда.

В альтернативном варианте аналогичным образом также могут применяться другие линии клеток, например:

- линия клеток аденокарциномы молочной железы MCF-7 (АТСС № НТВ 22; см. также J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-1416 [1973]);

- линия клеток аденокарциномы молочной железы MDA-MB 468 (АТСС № НТВ 132; см. также In Vitro 14, 911-915 [1978]);

- линия клеток аденокарциномы молочной железы MDA-MB 231 (АТСС № НТВ 26; см. также J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-674 [1974]);

- линия клеток карциномы ободочной кишки Colo 205 (АТСС № CCL 222; см. также Cancer Res.38, 1345-1355 [1978]);

- линия клеток карциномы ободочной кишки НСТ 116 (АТСС № CCL 247; см. также Cancer Res.41, 1751-1756 [1981]);

- линия клеток карциномы предстательной железы DU145 (АТСС № НТВ 81; см. также Cancer Res.31, 4049-4058 [1978]); и

- линия клеток карциномы предстательной железы РС-3 (АТСС № CRL 1435; см. также Cancer Res.40, 524-534 [1980]).

Ингибирование индуцируемого VEGF автофосфорилирования KDR-рецептора может быть подтверждено дополнительно в экспериментах in vitro на клетках: трансфектированные СНО-клетки, которые непрерывно экспрессируют человеческий рецептор VEGF (KDR), высевают в полную культуральную среду (дополненную 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС) в 6-луночные планшеты для культуры клеток и инкубируют при 37°С в атмосфере 5% СО₂ до достижения примерно 80%-ной конфлюэнтности. Затем подлежащие тестированию соединения разбавляют культуральной средой (без ФТС, но с добавлением 0,1% бычьего сывороточного альбумина) и добавляют к клеткам. (Контрольные варианты включают среду без тестируемых соединений). После инкубации в течение 2 ч при 37°С добавляют рекомбинантный VEGF; конечная концентрация VEGF составляет 20 нг/мл. После дополнительной пятиминутной инкубации при 37°С клетки дважды промывают охлажденным на льду ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) и немедленно лизируют, используя по 100 мкл буфера для лизиса на лунку. Затем лизаты центрифугируют для удаления ядер клеток и концентрации протеина супернатантов определяют с помощью имеющего в продаже набора для анализа протеинов (фирма BIORAD). Затем лизаты либо сразу же используют для экспериментов, либо при необходимости хранят при -20°С.

Для оценки фосфорилирования рецептора KDR осуществляют твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) с использованием иммуносэндвича следующим образом: моноклональное антитело к KDR (например, МАт 1495.12.14, полученное от Н. Towbin) иммобилизуют на черных планшетах для ELISA (типа OptiPlate HTRF-96 фирма Packard). Затем планшеты промывают и оставшиеся свободные протеинсвязывающие сайты насыщают с помощью 1% БСА в ЗФР. Затем в этих планшетах клеточные лизаты (20 мкг протеина на лунку) инкубируют в течение ночи при 4°С с антителом к фосфотирозину, сшитому с щелочной фосфатазой (АФ) (РY20:АФ фирмы Transduction Laboratories). Планшеты вновь промывают и затем выявляют связывание антитела к фосфотирозину с улавливающим фосфорилированным рецептором с использованием люминисцентного АФ-субстрата (типа CDP-Star, готовый к применению, с помощью Emerald II; фирма TROPIX). Люминесценцию оценивают с помощью сцинтилляционного счетчика типа Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Разница между сигналом положительного контроля (стимулированного VEGF) и сигналом отрицательного контроля (не стимулированного VEGF) соответствует индуцируемому VEGF фосфорилированию KDR-рецептора (=100%). Активность тестируемых соединений рассчитывают как ингибирование (в %) индуцируемого VEGF фосфорилирования KDR-рецептора, при этом концентрацию вещества, которая индуцирует половину от максимального ингибирования, обозначают как ED₅₀ (доза, вызывающая 50%-ное ингибирование). Значения ED₅₀ для соединений формулы I предпочтительно находятся в диапазоне от 0,001 мкМ до 6 мкМ, предпочтительно в диапазоне от 0,005 до 0,5 мкМ.

Соединение формулы I или его N-оксид также ингибирует в различной степени другие тирозинкиназы, участвующие в трансдукции сигнала, которые опосредуются трофическими факторами, например AbI-киназу, киназу из Src-семейства, предпочтительно c-Src-киназу, Lck и Fyn; а также киназы из EGF-семейства, например с-еrbВ2-киназу (HER-2), с-еrbВ3-киназу, с-еrbВ4-киназу; киназный рецептор инсулинподобного фактора роста (IGF-1-киназа), прежде всего представители семейства тирозинкиназных рецепторов PDGF, такие как киназный рецептор PDGF, киназный рецептор CSF-1, киназный рецептор Kit и киназный рецептор VEGF; а также серин/треонинкиназы, все они играют роль в регуляции роста и трансформации в клетках млекопитающих, включая клетки человека.

Ингибирование с-еrbВ2-тирозинкиназы (HER-2) может быть оценено, например, аналогично тому, как определяют ингибирование протеинкиназы EGF-R (см. Hause и др., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 [1984]). Выделение с-erbB2-киназы и определение ее активности может быть проведено с использованием хорошо известных методов (см. Т. Akiyama и др., Science 232, 1644 [1986]).

На основе этих исследований установлено, что соединение формулы I по изобретению обладает терапевтической эффективностью, в частности, в отношении заболеваний, зависящих от протеинкиназы, прежде всего пролиферативных заболеваний.

Возможность применения соединения формулы I для лечения артрита как примера воспалительного ревматического или ревматоидного заболевания может быть продемонстрирована следующим образом.

Для определения антиартрической активности соединений формулы I или их солей используют хорошо известную модель вызванного адъювантом артрита у крыс (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol., 91, 95-101 [1956]). Вызванный адъювантом артрит может лечиться с помощью двух различных схем дозирования: либо (I), начиная с момента иммунизации адъювантом (профилактическая обработка): либо (II), начиная с 15 дня, когда артрическая реакция уже проявляется (терапевтическая обработка). Предпочтительно применяют терапевтическую схему дозирования. Для сравнения отдельную группу обрабатывают ингибитором циклооксигеназы-2, таким как 5-бром-2-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]тиофен или диклофенак.

Более подробно метод состоит в следующем: самцам крыс линии Wistar (5 животных весом примерно 200 г на группу, поставляемых фирмой Credo Франция) вводят в.к. (внутрикожно) в основание хвоста 0,1 мл минерального масла, содержащего 0,6 мг лиофилизированной убитой тепловой обработкой Mycobacterium tuberculosis. Крыс обрабатывают тестируемым соединением (3, 10 или 30 мг/кг перорально, один раз в день) или носителем (водой), осуществляя обработку с 15 по 22 день (терапевтическая схема дозирования). В конце эксперимента припухлость суставов лап оценивают с помощью микроциркуля. Ингибирование припухлости лап (в %) рассчитывают путем сравнения с припухлостью лап страдающих артритом обработанных носителем животных (ингибирование 0%) и нормальных, обработанных носителем животных (ингибирование 100%).

Активность соединений формулы I в качестве болеутоляющих средств может быть продемонстрирована с помощью следующей модели ноцицепции (боли). Согласно этой модели гипералгезию, вызванную инъекцией в подошву суспензии дрожжей, оценивают, воздействуя на лапу повышенным давлением до тех пор, пока животные не начинают подавать сигналы голосом или отдергивать лапу от подающей давление подушки. Эта модель позволяет выявлять ингибиторы СОХ, поэтому в качестве контроля в ней используют диклофенак в концентрации 3 мг/кг.

Метод: Определяют фоновое давление, необходимое для того, чтобы вызвать сигналы голосом или отдергивание лапы, для самцов крыс Sprague Dawley (весом примерно 180 г, поставляемых фирмой Iffa Credo, Франция) (за 2 ч до обработки), а затем осуществляют инъекцию в подошву задней лапы 100 мкл 20%-ной суспензии дрожжей в воде. Через 2 ч (момент времени 0 ч) крыс обрабатывают перорально (р.о.) тестируемым соединением (3, 10 или 30 мг/кг), диклофенаком (3 мг/кг) или носителем (физиологический раствор), и опыт по воздействию давления повторяют через 1 и 2 ч после обработки. С помощью стандартного устройства, поставляемого фирмой Ugo Basile, Италия, давление, необходимое для того, чтобы вызвать сигнал голосом или отдергивание лапы у обработанных соединением крыс, в эти моменты времени сравнивают с давлением, необходимым для вызывания указанной реакции у обработанных носителем животных.

На основе этих исследований неожиданно установлено, что соединение формулы I по изобретению может применяться для лечения воспалительных (предпочтительно ревматических или ревматоидных) болезней и/или боли. Соединения формулы I, особенно формулы IA (или их N-оксид) по изобретению также обладают терапевтической эффективностью, в частности, в отношении других заболеваний, зависящих от протеинкиназы, прежде всего пролиферативных заболеваний.

Вследствие их эффективности в качестве ингибиторов активности тирозинкиназного рецептора VEGF соединения формулы I прежде всего ингибируют рост кровеносных сосудов, и поэтому они эффективны, например, в отношении многих заболеваний, связанных с нарушением ангиогенеза, в частности болезней, связанных с неоваскуляризацией глаза, предпочтительно ретинопатий, таких как диабетическая ретинопатия или связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, такая как гемангиома, пролиферативные нарушения мезангиальных клеток, такие как хронические или острые болезни почек, например диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромбозной микроангиопатии или отторжение трансплантата, или особенно воспалительное заболевание почек, такое как гломерулонефрит, прежде всего мезангиопролиферативный гломерулонефрит, гемолитико-уремический синдром, диабетическая нефропатия, гипертензивный нефросклероз, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные болезни, острое воспаление, фиброзные болезни (например, цирроз печени), диабет, эндометриоз, хроническая астма, артериальный атеросклероз или атеросклероз, возникающий после трансплантации, нейродегенеративные болезни и, прежде всего, болезни, связанные с неоплазией (твердые опухоли, а также лейкемии и другие "опухоли жидких тканей", прежде всего те, которые экспрессируют c-kit, KDR или fit-1), прежде всего, такие как рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак легкого (прежде всего, мелкоклеточный рак легкого), рак предстательной железы или саркома Капоши. Соединение формулы I (или его N-оксид) ингибирует рост опухоли и, прежде всего, может применяться для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста микрометастазов.

Соединение формулы I может быть введено индивидуально или в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, для комбинированной терапии, причем могут использоваться фиксированные комбинации, или может использоваться последовательное или не зависящее друг от друга введение соединения по изобретению и одного или нескольких других терапевтических агентов, или может использоваться комбинированное введение фиксированных комбинаций и одного или нескольких других терапевтических агентов. Соединение формулы I, в частности, при лечении опухолей может применяться помимо химиотерапии, радиотерапии, иммунотерапии, хирургического вмешательства или в дополнение к ним или в сочетании с ними. С точки зрения других режимов лечения продолжительную терапию равным образом можно рассматривать как вспомогательную терапию в сочетании с другими лечебными мероприятиями, как это описано выше. Другие возможные режимы лечения представляют собой терапию, предназначенную для поддержания состояния пациента после уменьшения опухоли, или даже химиопревентивную терапию, например, для пациентов из группы риска.

В качестве терапевтических агентов в сочетании с соединениями по изобретению, в частности, могут использоваться один или несколько цитостатических или цитотоксических соединений, например химиотерапевтический агент или несколько соединений, выбранных из группы, включающей ингибитор биосинтеза полиаминов, ингибитор протеинкиназы, особенно серин/треонин-протеинкиназы, такой как протеинкиназа С, или тирозин-протеинкиназы, такой как тирозинкиназный рецептор эпидермального фактора роста, цитокин, негативный регулятор роста, такой как TGF- или IFN- , ингибитор ароматазы, классический цитостатический агент и ингибитор взаимодействия SН2-домена с фосфорилированным протеином.

Соединение по изобретению предназначено не только для лечения людей (профилактического и предпочтительно терапевтического), но также и для лечения других теплокровных животных, например имеющих коммерческое значение животных, например грызунов, таких как мыши, кролики, или крысы, или морские свинки. Такое соединение также может применяться в качестве стандарта в описанных выше системах тестирования для сравнения с другими соединениями.

В целом, в изобретении также предложено применение соединения формулы I или N-оксида для ингибирования активности тирозинкиназного рецептора VEGF как in vitro, так и in vivo.

Соединение формулы I или его N-оксид также может применяться для диагностических целей, например для диагностики опухолей, полученных из теплокровных животных-хозяев, и, в частности, людей, и имплантированных мышам с целью определения, уменьшается ли их рост после лечения таким соединением, для того чтобы исследовать их чувствительность к указанному соединению и, таким образом, способствовать выявлению возможных терапевтических методов лечения неопластических заболеваний у исходного хозяина.

В группах указанных ниже предпочтительных соединений формулы I из общего перечня указанных выше обозначений целесообразно использовать определенные заместители, например, для замены более общих обозначений более конкретными обозначениями, или, в частности, обозначениями, которые являются предпочтительными.

Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы I, или его N-оксида, или фармацевтически приемлемой соли, в которых радикалы и символы имеют указанное выше значение, для приготовления фармацевтического продукта для лечения ретинопатии или связанной с возрастом дегенерации желтого пятна.

Изобретение также относится к способу лечения неопластического заболевания, которое облегчается при ингибировании активности тирозинкиназного рецептора VEGF, предусматривающему введение соединения формулы I, или его N-оксида, или фармацевтически приемлемой соли, в которых радикалы и символы имеют указанное выше значение, в количестве, эффективном в отношении указанной болезни, теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения ретинопатии или связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, предусматривающему введение соединения формулы I, или его N-оксида, или фармацевтически приемлемой соли, в которых радикалы и символы имеют указанное выше значение, в количестве, эффективном в отношении указанной болезни, теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении.

В частности, конкретно изобретение относится к соединению формулы I, в котором

W обозначает О или S;

Х обозначает NR₈;

Y обозначает CR₉R₁₀-(CH₂) _n, где

R₉ и R₁₀ независимо друг от друга обозначают водород или (низш.)алкил и

n обозначает целое число от 0 включительно и до 3 включительно; или

Y обозначает SO₂;

R₁ обозначает арил;

R₂ обозначает моно- или бициклическую гетероарильную группу,

включающую один или несколько кольцевых атомов азота при условии того, что R₂ не может обозначать 2-фталимидил, и в случае, когда Y обозначает SO₂, не может обозначать 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил; любой из радикалов R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает Н или заместитель, отличный от водорода, и

R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначают водород или (низш.)алкил; за исключением соединения формулы I, в котором W обозначает О; Х обозначает NR₈ ; Y обозначает СН₂; R₁ обозначает 4-хлорфенил; R₂ обозначает 2-пиридил; R₃, R₄ , R₅, R₇ и R₈ каждый обозначает Н, и R₆ обозначает хлор;

или его N-оксиду, или фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых

W обозначает О или S;

Х обозначает NR₈;

Y обозначает CHR₉ -(CH₂)_n, где

R₉ обозначает водород или (низш.)алкил и

n обозначает целое число от 0 включительно и до 3 включительно; или

Y обозначает SO ₂;

R₁ обозначает арил;

R₂ обозначает моно- или бициклическую гетероарильную группу,

включающую один или несколько кольцевых атомов азота при условии того, что R₂ не может обозначать 2-фталимидил, и в случае, когда Y обозначает SO₂, не может обозначать 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил;

любой из радикалов R₃ , R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает Н или заместитель, отличный от водорода, и

R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначают водород или (низш.)алкил; за исключением соединения формулы I, в котором W обозначает О; Х обозначает NR₈ ; Y обозначает СН₂; R₁ обозначает 4-хлорфенил; R₂ обозначает 2-пиридил; R₃, R₄ , R₅, R₇ и R₈ каждый обозначает Н и R₆ обозначает хлор;

или их соли.

В частности, предпочтительными являются соединения формулы I, в которых

W обозначает О или S;

Х обозначает NR ₈;

Y обозначает CHR₉-(CH₂) _n, где

R₉ обозначает водород или (низш.)алкил и

n равно 0-3; или

Y обозначает SO₂;

R₁ обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, где заместители независимо друг от друга выбирают из ряда, включающего (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, фенил (низш.)алкил, (низш.)алканоил, бензоил и замещенный бензоил, в котором фенильный радикал замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего нитро-, аминогруппу, галоген, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, гидрокси-, циано-, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил; и фенил (низш.)алкоксикарбонил, в котором фенильный радикал замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего нитро-, аминогруппу, галоген, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, гидрокси-, циано-, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил; (низш.)алкил; замещенный (низш.)алкил, в котором присутствует до трех заместителей, независимо друг от друга, выбранных из ряда, включающего галоген, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, гидрокси-, циано-, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил и фенил(низш.)алкоксикарбонил; гидрокси; (низш.)алкокси; фенил (низш.)алкокси; фенилокси; галоген(низш.)алкокси; (низш.)алканоилокси; бензилокси; (низш.)алкоксикарбонилокси; фенил (низш.)алкоксикарбонилокси; нитро; циано; карбокси; (низш.)алкоксикарбонил; фенил(низш.)алкоксикарбонил; фенилоксикарбонил; (низш.)алкилкарбонил; карбамоил; N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, который замещен на концевом атоме азота одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, фенил (низш.)алкил и гидрокси(низш.)алкил; амидино-; гуанидино-; меркапто-; сульфо-; (низш.)алкилтио-; фенилтио-; фенил (низш.)алкилтио-; (низш.)алкилфенилтиогруппу; (низш.)алкилсульфинил; фенилсульфинил; фенил(низш.)алкилсульфинил; (низш.)алкилфенилсульфинил; (низш.)алкансульфонил; фенилсульфонил; фенил(низш.)алкилсульфонил; (низш.)алкилфенилсульфонил; (низш.)алкенил; (низш.)алканоил; галоген (низш.)алкилмеркаптогруппу; галоген (низш.)алкилсульфонил; дигидроксибор (-В(ОН)₂ ); и (низш.)алкилен-диоксигруппу, присоединенную к соседним кольцевым атомам углерода;

R₂ обозначает имидазолил, хинолил, нафтиридинил или фрагмент формулы Ib или Ic

где

r равно 0-2;

А, В, D и Е независимо друг от друга обозначают N или СН, при условии, что не более двух из этих радикалов обозначают N; предпочтительно; и

Q обозначает (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкил или галоген;

любой из радикалов R₃, R₄ , R₅ и R₆, независимо друг от друга обозначает Н, фтор или (низш.)алкил; и

R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначают Н или (низш.)алкил; или их N-оксиды, или фармацевтически приемлемые соли.

Более конкретно предпочтение отдается соединению формулы I, в котором

W обозначает О;

Х обозначает NR₈;

Y обозначает CHR₉-(СН₂)_n, где

R₉ обозначает Н или метил и

n равно 0;

или Y обозначает SO₂;

R₁ обозначает фенил, нафтил или 5,6,7,8-тетрагидронафтил, который в каждом случае может быть незамещен либо независимо друг от друга замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген; (низш.)алкил; (низш.)алкокси-; гидроксигруппу; фенил; фенокси-; галоген (низш.)алкоксигруппу; галоген(низш.)алкил; (низш.)алкоксикарбонил; N-(низш.)алкилкарбамоил; (низш.)алкилсульфинил; (низш.)алкансульфонил и (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил;

R₂ обозначает имидазолил, хинолил, нафтиридинил, 2-метилпиридин-4-ил, 3-пиридил или 4-пиридил;

любой из радикалов R₃, R₄, R₅ и R ₆ независимо друг от друга обозначает Н, метил или хлор;

R₃ и R₄ вместе образуют метилендиоксигруппу и R₅ и R₆, независимо друг от друга обозначает Н, метил или хлор;

R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначает Н, фтор или метил;

или его N-оксиду, или фармацевтически приемлемой соли.

Еще более предпочтительным является соединение формулы I, в котором

W обозначает О;

Х обозначает NR₈;

Y обозначает CHR₉ -(CH₂)_n, где

R₉ обозначает Н или метил и

n равно 0;

или Y обозначает SO ₂;

R₁ обозначает фенил, который может быть либо незамещен, либо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген; (низш.)алкил; галоген (низш.)алкил; (низш.)алкилсульфинил; и (низш.)алкансульфонил;

R₂ обозначает имидазолил, хинолил, нафтиридинил, 2-метилпиридин-4-ил, 3-пиридил или 4-пиридил;

любой из радикалов R₃, R₄, R₅ и R ₆ независимо друг от друга обозначает Н или метил; и

R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначают Н или метил;

или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых

W обозначает О;

Х обозначает NR ₈;

Y обозначает CHR₉-(CH₂) _n, где

R₉ обозначает Н или метил и

n равно 0;

или Y обозначает SO₂;

R ₁ обозначает фенил, который может быть либо незамещен, либо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген; (низш.)алкил; галоген (низш.)алкил; (низш.)алкилсульфинил и (низш.) алкансульфонил;

R₂ обозначает имидазолил, хинолил, 2-метилпиридин-4-ил или 4-пиридил; любой из радикалов R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает Н или метил; и

R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначают Н или метил;

или их соли.

Самыми предпочтительными являются соединения формулы I, в которых

W обозначает О;

Х обозначает NR₈;

Y обозначает СН₂;

R ₁ обозначает фенил, нафтил или 5,6,7,8-тетрагидронафтил, который в каждом случае может быть незамещен либо независимо друг от друга замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген; (низш.)алкил; (низш.)алкокси-; гидроксигруппу; фенил; фенокси-; галоген (низш.)алкоксигруппу; (низш.)алкоксикарбонил; N-(низш.)алкилкарбамоил и (низш.)алкоксикарбонил)-(низш.)алкил;

R₂ обозначает 4-пиридил;

любой из радикалов R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает Н, метил или хлор; или

R₃ и R₄ вместе образуют метилендиоксигруппу и R ₅ и R₆ независимо друг от друга обозначают Н, метил или хлор; и

R₇ и R₈ обозначают Н;

или их N-оксиды, или фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительным является соединение формулы I, которое приведено ниже в примерах, или его фармацевтически приемлемая соль, в частности соединение формулы I, специально отмеченное в примерах, или его соль.

Наиболее предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, включающей:

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-трифторметилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-метилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-фтор-4-метилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-хлор-5-трифторметилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-метилфенил)-6-метилбензамид; и

2-[(4-хинолил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, наиболее предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, включающей:

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-фтор-(4-трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-фенилбензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-фтор-(3-трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-фтор-(5-трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3,5-(бистрифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3,4-бис(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-метокси-(5-трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(1,1-диметилэтил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-цианфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[(3-метилтио)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-ацетиламинофенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-[(аминокарбонил)амино]фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(диметиламино)фенил]бензамид;

5-метокси-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

3-метил-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

4,5-дифтор-2-[(4-пиридил)метил]амино-]-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N'-метил-N'-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[(3-метилсульфонил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[(3-метилсульфинил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-хлорфенил) бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-бромфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-метилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-бензоилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(аминокарбонил)фенил]бензамид;

2-[(3-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(4-хинолинил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(5-хинолинил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(4-(2-метил)пиридил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(4-(1,2-дигидро-2-оксо)пиридил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид;

2-[(4-хинолинил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[(2-имидазолил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[2-(4-пиридил)этил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[2-(3-пиридил)этил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[1-метил-2-(3-пиридил)этил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(1-оксидо-4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]метиламино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорнафтил)бензамид;

6-метил-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

6-хлор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

3,4-метилендиокси-6-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

4,5-диметил-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

5-хлор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-н-пропилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-н-пропилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(7-гидроксинафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(8-гидрокси-2-нафтил)бензамид;

4-хлор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

5-метил-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(5,6,7,8-тетрагидронафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-бифенил)бензамид;

5-хлор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(нафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(2-нафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-метоксифенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметокси)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-метокси-2-нафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-бром-2-нафтил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-(изопропоксикарбонил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-(трифторметокси)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[4-(изопропилкарбамоил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(3-хлор-4-метилфенил) бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(2-метилфенил)бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(метоксикарбонилметил)фенил]бензамид;

2-[(4-пиридил)метил]амино-N-(4-феноксифенил)бензамид;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединение по изобретению может быть получено с помощью методов, которые, хотя ранее не применялись для получения новых соединений по настоящему изобретению, являются хорошо известными, прежде всего с помощью процесса, отличающегося тем, что

а) для синтеза соединения формулы I, в котором Х обозначает NR₈, где R₈ обозначает водород и Y обозначает CHR₉-(СН₂)_n , где символы имеют значения, указанные для формулы I, а остальные символы R₁, R₂, R₃, R₄ , R₅ и R₆ имеют значения, указанные для соединения формулы I, анилиновое производное формулы II

где W, R₁, R₃, R₄ , R₅, R₆ и R₇ имеют значения, указанные для соединения формулы I, подвергают взаимодействию с карбонильным производным формулы III,

где n, R₂ и R₉ имеют значения, указанные для соединения формулы I, в присутствии восстановителя;

б) для синтеза соединения формулы I, в котором Y обозначает SO₂, a остальные символы R₁, R₂ , R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, W и X имеют значения, указанные для соединения формулы I, анилиновое производное формулы II, как оно описано в варианте а) способа, подвергают взаимодействию с соединением формулы IVa

или его реакционноспособным производным; или с соединением формулы IVb

где Hal' обозначает хлор, бром или йод; или

в) для синтеза соединений формулы I, в которых Х обозначает NR₈, Y обозначает CR₉R₁₀-(CH ₂)_n, а остальные символы R₁, R ₂, R₃, R₄, R₅, R₆ , R₇ и R₈ имеют значения, указанные для соединения формулы I, галогенсодержащее производное формулы V

где Hal обозначает йод, бром или хлор и W, R ₁, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, указанные для соединения формулы I, подвергают взаимодействию с амином формулы VI

где n, R₂, R₈, R₉ и R₁₀ имеют значения, указанные для соединения формулы I, в присутствии пригодного катализатора, такого как палладиевый катализатор, например, получаемый in situ из трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила в инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии апротонного основания, такого как трет-бутоксид натрия или карбонат цезия, или никелевый катализатор, такой как дибром-бис(бипиридил)никель(2) в растворителе, таком как изопропилметилкетон, или медный катализатор, такой как иодид метиди(I) в растворителе, таком как диметилформамид;

г) для синтеза соединений формулы I, в которых Х обозначает NR₈, Y обозначает СН₂, W обозначает О, R₂ обозначает 4-пиридил, R₇ и R₈ каждый обозначает Н и R₁, R₃, R₄ , R₅ и R₆ имеют значения, указанные для соединения формулы I, соединение формулы VII

где R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные для соединения формулы I, и R₁₁ обозначает (низш.)алкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII

где R₁ имеет значения, указанные для соединения формулы I, в присутствии триметилалюминия в инертном растворителе, например толуоле;

причем исходные продукты, указанные в разделах а), б), в) и г), также могут при необходимости иметь функциональные группы в защищенной форме и/или находиться в форме солей, при условии, если присутствует солеобразующая группа и возможна реакция с участием соединений в форме соли;

удаляют любые защитные группы в защищенном производном соединения формулы I;

и при необходимости превращают полученное соединение формулы I в другое соединение формулы I или в его N-оксид, превращают свободное соединение формулы I в соль, превращают полученную соль соединения формулы I в свободное соединение или в другую соль и/или разделяют смесь изомеров соединений формулы I на индивидуальные изомеры.

Подробное описание вариантов способа получения

В приведенном ниже более подробном описании способов получения R₁, R₂, R₃, R₄, R ₅, R₆, R₇, R₈, R₉ , R₁₀, X, Y и W имеют значения, указанные для соединений формулы I, если не указано иное.

Вариант а) способа (восстановительное алкилирование)

Карбонительное соединение формулы III также может присутствовать в форме реакционноспособного производного; однако предпочтительным является свободный альдегид или кетон.

Реакционноспособные производные соединений формулы III представляют собой, например, соответствующие бисульфитные аддукты или предпочтительно полуацетали, ацетали, полукетали или кетали соединений формулы III со спиртами, например (низш.)алканолами; или тиоацетали или тиокетали соединений формулы III с меркаптанами, например (низш.)алкансульфидами.

Восстановительное алкилирование предпочтительно осуществляют гидрированием в присутствии катализатора, в частности катализатора из благородного металла, как правило из платины или предпочтительно палладия, который предпочтительно связывают с носителем, таким как уголь, или в присутствии катализатора из тяжелого металла, как правило никеля Ренея, при нормальном давлении или при давлении от 0,1 до 10 мегапаскалей (МПа), или восстановление проводят с помощью комплекса гидридов, как правило борогидридов, предпочтительно цианборогидридов щелочного металла, например цианборогидрида натрия, в присутствии приемлемой кислоты, предпочтительно относительно слабых кислот, таких как (низш.)алканкарбоновые кислоты, предпочтительно уксусная кислота, или сульфоновой кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота; в общепринятых растворителях, например в спиртах, таких как метанол или этанол, или в простых эфирах, например в циклических эфирах, таких как тетрагидрофуран, в присутствии воды или без воды.

Вариант б) способа (конденсация)

Согласно этому варианту способа реагенты, которые осуществляют введение радикала R₂Y-, содержат либо свободную сульфогруппу (формула IVa), либо находятся в форме его реакционноспособного производного, например в форме, полученной из активированного сложного эфира или реакционноспособного ангидрида, либо в форме реакционноспособного циклического амида, либо содержат сульфогруппу в форме галогенида сульфоновой кислоты (формулы IVb). Реакционноспособные производные могут также образовываться in situ.

В формуле IVb Hal' предпочтительно обозначает хлор или бром. Реакцию осуществляют в приемлемом растворителе, например дихлорметане, например, при комнатной температуре или при температуре дефлегмации растворителя, в присутствии пригодного амина, например N-этилдиизопропиламина, и необязательно 4 -диметиламинопиридина.

Аминогруппа соединений формулы II, которая принимает участие в реакции, предпочтительно находится в свободной форме, предпочтительно, когда с ней подвергают взаимодействию сульфонильную группу, она присутствует в реакционноспособной форме; однако она может сама быть дериватизирована, например, взаимодействием с фосфитом, таким как диэтилхлорфосфит, 1,2-фениленхлорфосфит, этилдихлорфосфит, этиленхлорфосфит или тетраэтилпирофосфит. Производное такого соединения, имеющего аминогруппу, представляет собой также, например, галогенид или изоцианат карбаминовой кислоты, аминогруппа, которая принимает участие в реакции, может быть замещена галогенкарбонилом, например хлоркарбонилом, или модифицирована с образованием изоцианатной группы соответственно.

Конденсацию активированных сложных эфиров, реакционноспособных ангидридов или реакционноспособных циклических амидов с соответствующими аминами обычно осуществляют в присутствии неорганического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, или предпочтительно органического основания, например простых три(низш.)алкиламинов, например триэтиламина или трибутиламина, или одного из указанных выше органических оснований. При необходимости дополнительно используют конденсирующий агент, например, как описано для свободных карбоновых кислот.

Конденсацию предпочтительно осуществляют в инертном, апротонном, предпочтительно неводном растворителе, или в смеси растворителей, как правило в амиде карбоновой кислоты, например в формамиде или диметилформамиде, в галогенированном углеводороде, например в метиленхлориде, четыреххлористом углероде или хлорбензоле, в кетоне, например в ацетоне, в циклическом простом эфире, например в тетрагидрофуране или в диоксане, в сложном эфире, например в этилацетате, или в нитриле, например в ацетонитриле, или в их смеси, при необходимости при пониженной или при повышенной температуре, например в диапазоне температур от приблизительно -40° до приблизительно +100°С, предпочтительно от приблизительно -10° до приблизительно +70°С, а также от приблизительно +100° до +200°С, когда используют сложные арилсульфониловые эфиры, в частности при температурах от 10 до 30°С, при необходимости в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота или аргона.

Также возможно применение водных, как правило спиртовых, например этанола, или ароматических растворителей, например бензола или толуола. Когда в качестве оснований присутствуют гидроксиды щелочных металлов, при необходимости может быть добавлен ацетон.

Вариант в) способа (аминирование)

Процесс аминирования предпочтительно осуществляют с использованием взаимодействия типа реакции Ульмана в присутствии медного катализатора, такого как соединения на основе меди(0) или меди(I), например оксида меди(I), бромида меди(0) или йодида меди(I), в присутствии приемлемого основания (такого как карбонат металла, например карбонат калия) для нейтрализации кислоты, образующейся в реакции. Сведения об этой реакции обобщены в Hoyben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", том 11/1, стр.32-33, 1958; в Organic Reactions, том 14, стр.19-24, 1965 и у J. Lindley, (1984) в Tetrahedron, том 40, стр.1433-1456, 1984. Количество катализатора, как правило, находится в диапазоне от 1 до 20 мол.%. Реакцию осуществляют в инертном апротонном растворителе, таком как простой эфир (например, димететоксиэтан или диоксан) или в амиде (например, диметилформамиде или N-метилпирролидоне) в атмосфере инертного газа при температуре от 60 до 180°С.

Альтернативный процесс аминирования включает применение элементов группы VIII, при этом металлическое ядро катализатора должно представлять собой переходный металл с нулевой валентностью, такой как палладий или никель, который обладает способностью осуществлять добавление кислорода к связи арил-галоген. Состояние металла, характеризующееся нулевой валентностью, может быть получено in situ из состояния М(II). Каталитические комплексы могут включать хелатирующие лиганды, такие как алкильные, арильные или гетероарильные производные фосфинов или бифосфинов, иминов или арсинов. Предпочтительные катализаторы содержат палладий или никель. Примеры таких катализаторов включают хлорид палладия(II), ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и ацетилацетонат никеля(II). Металлический катализатор, как правило, присутствует в количестве от 0,1 до 10 мол.%. Хелатирующие лиганды могут быть либо "однозубыми", как, например, триалкифосфины, такие как трибутилфосфин, триарилфосфины, такие как три(орто-толил)фосфины, и тригетероарилфосфины, такие как три-2-фурилфосфин; или они могут быть "двузубыми", как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и 1-(N,N-диметиламино)-1'-(дициклогексил-фосфино)бифенил. Поддерживающий лиганд может быть добавлен так, чтобы образовывать комплекс с металлическим центром в форме комплекса металла до введения в реакционную смесь, или может быть добавлен в реакционную смесь в виде индивидуального соединения. Поддерживающий лиганд, как правило, присутствует в количестве от 0,01 до 20 мол.%. Часто необходимо добавлять в реакционную смесь приемлемое основание, такое как триалкинамин (например, диизопропилэтиламин или 1,5-диазабицикло[5,4,0]ундец-5-ен), алкоксид щелочного металла из группы I (например, трет-бутоксид калия) или карбонат (например, карбонат цезия) или фосфат калия. Реакцию обычно осуществляют в инертном апротонном растворителе, таком как простой эфир (например, димететоксиэтан или диоксан), или в амиде (например, диметилформамиде или N-метилпирролидоне) в атмосфере инертного газа при температуре от 60 до 180°С.

Аминирование предпочтительно осуществляют в инертном апротонном, предпочтительно в неводном, растворителе или в смеси растворителей, как правило в амиде карбоновой кислоты, например в формамиде или диметилформамиде, в циклическом простом эфире, например в тетрагидрофуране или диоксане, или в нитриле, например в ацетонитриле, или в их смеси, при необходимости при пониженной или при приемлемой температуре, например в диапазоне температур от приблизительно 40° до приблизительно 180°С, и при необходимости в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота или аргона.

Вариант г) способа (амидирование)

Согласно этому варианту способа сначала амид диметилалюминия получают in situ из Me ₃Al и соответствующего амина. Затем добавляют сложные эфиры, которые подлежат обработке, и реакцию проводят при температуре от 20°С до 150°С, предпочтительно при температуре 100°С до 120°С, например при 110°С, в зависимости от реакционной способности амида и сложного эфира, в инертном растворителе типа бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, С₆-С ₁₀алканов или их смеси.

N-оксиды могут быть получены известным методом путем взаимодействия соединения формулы I с перекисью водорода или перацидом, например 3-хлорпероксибензойной кислотой, в инертном растворителе, например дихлорметане, при температуре от -10°С до +35°С, например при температуре от 0°С до комнатной.

Защитные группы

Если в соединении формул II, III и/или IV присутствуют одна или несколько других функциональных групп, например карбокси-, гидрокси-, амино- или меркаптогруппа, или они должны быть защищены, поскольку они не должны принимать участие в реакции, эти группы представляют собой группы, которые обычно используют при синтезе пептидных соединений, а также цефалоспоринов и пенициллинов, а также производных нуклеиновых кислот и сахаров.

Защитные группы также могут уже присутствовать в предшественниках и должны защищать функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, образование простых и сложных эфиров, окисление, сольволиз и других аналогичных реакций. Характерной особенностью защитных групп является то, что они легко поддаются удалению, т.е. поддаются удалению без нежелательных вторичных реакций, как правило, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или в результате ферментативной активности, например, в условиях, аналогичных физиологическим условиям, так что они не присутствуют в конечных продуктах. Специалисту должно быть ясно, или он легко может установить, какие защитные группы пригодны для указанных выше и ниже реакций.

Защита таких функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в обычных справочных руководствах, таких как J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London и New York 1973, у T.W. Greene, в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, в "The Peptides", том 3 (ред. E.Gross и J.Meienhofer) Academic Press, London и New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie" (Методы органической химии), Houben Weyl, 4-е изд., том 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, у H.-D.Jakubke и H.Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Protein" (Аминокислоты, пептиды, протеины), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982, и у Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Химия углеводов: моносахариды и их производные), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Дополнительные стадии процесса

В дополнительных стадиях способов, которые проводят при необходимости, функциональные группы в исходных соединениях, которые не должны принимать участие в реакции, могут присутствовать в незащищенной форме или могут быть защищены, например, одной или несколькими защитными группами, указанными выше в разделе "Защитные группы". Затем защитные группы полностью или частично удаляют согласно одному из описанных методов.

Соли соединения формулы I с солеобразующей группой могут быть получены хорошо известными методами. Например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть получены обработкой кислотой или приемлемым анионообменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогенид соединения формулы I) также может быть превращена в соль с одной молекулой кислоты на соединение (например, в моногалогенид); это может быть осуществлено нагреванием до расплавленного состояния или, например, нагреванием соединения в виде твердого вещества в глубоком вакууме при повышенной температуре, например при температуре от 130 до 170°С, при этом одна молекула кислоты замещается на одну молекулу соединения формулы I.

Как правило, соли могут быть превращены в свободные соединения, например, обработкой приемлемыми щелочными агентами, например карбонатами щелочных металлов, бикарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, как правило карбонатом калия или гидроксидом натрия.

Стереоизомерные смеси, например смеси диастереомеров, могут быть разделены на соответствующие изомеры хорошо известным методом с помощью пригодных методов разделения. Диастереомерные смеси, например, могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры с помощью фракционированной кристаллизации, хроматографии, распределения в растворителях и аналогичных методов. Это разделение может быть проведено либо на уровне исходного соединения или на уровне соединения формулы I. Энантиомеры могут быть разделены с помощью получения диастериомерных солей, например при получении соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой, или с помощью хроматографии, например ЖХВР, при использовании хроматографических субстратов с хиральными лигандами.

Соединение формулы I, в котором W обозначает О, может быть превращено в соответствующее соединение, в котором W обозначает S, например, с помощью соответствующего серусодержащего соединения, например, с помощью реакции с использованием реагента Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-дитиафосфетан) в гидрате галогенированного углерода, таком как дихлорметан, в апротонном растворителе, таком как толуол или ксилол, при температурах от примерно 30°С до температуры дефлегмации.

Соединение формулы I, в котором любой из радикалов R₇ и R ₉ или оба обозначают водород и которое представляет собой часть сульфонамидной связи (Y обозначает SO₂), может быть превращено в соответствующее соединение, в котором R ₇ и/или R₉ обозначает (низш.)алкил, путем взаимодействия, например, с диазо(низш.)алкильным соединением, предпочтительно с диазометаном, в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии катализатора из благородного металла, предпочтительно в диспергируемой форме, например меди, или соли благородного металла, например хлорида меди(I) или сульфата меди (II).

Также возможно взаимодействие с (низш.)алкилгалогенидами или с другими (низш.)алканами, несущими уходящую группу, например, с (низш.)алкилспиртами, этерифицированными до сложного эфира с помощью сильной органической сульфоновой кислоты, такой как (низш.)алкансульфоновая кислота (необязательно замещенная галогеном, таким как фтор), ароматической сульфоновой кислотой, например незамещенной или замещенной бензолом сульфоновой кислотой, где заместители предпочтительно выбирают из ряда, включающего (низш.)алкил, такой как метил, галоген, такой как бром, и/или нитрогруппу, например, с помощью этерифицированной метаном сульфоновой кислоты, триметансульфоновой кислоты или пара-толуолсульфоновой кислоты.

Кроме того, алкилирование соединения формулы I, в котором R₈ обозначает водород и Y обозначает CR ₉R₁₀-(CH₂)_n, может быть осуществлено с помощью таких алкилирующих агентов.

В обоих случаях алкилирование проводят предпочтительно в водном растворе и/или в присутствии полярных растворителей, как правило спиртов, например метанола, этанола, изопропанола или этиленгликоля, простых эфиров, как правило диоксана, амидов, как правило диметилформамида, или фенолов, как правило фенола, а также в безводной среде в неполярных растворителях, как правило в бензоле или толуоле, или в эмульсиях бензол/вода, при необходимости в присутствии кислых или щелочных катализаторов, например щелоков, как правило в растворе гидроксида натрия, или в присутствии твердофазных катализаторов, как правило оксида алюминия с присадкой из гидразина, в простых эфирах, например в диэтиловом эфире, обычно при температуре от 0°С до температуры кипения соответствующей реакционной смеси, предпочтительно при температуре от 20°С до температуры дефлегмации, при необходимости при повышенном давлении, например, в закрытой пробирке, возможно также при температуре, превышающей температуру кипения, и/или в атмосфере инертного газа, как правило азота или аргона.

Должно быть очевидно, что реакции, аналогичные описанным в этом разделе реакциям превращения, также могут быть осуществлены на уровне соответствующих промежуточных продуктов.

Общие условия способов получения

Все стадии представленного в настоящем описании способа могут быть проведены в известных реакционных условиях, предпочтительно в специально указанных условиях, без растворителей или разбавителей или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, которые являются инертными по отношению к используемым реагентам, но способны их растворять, в отсутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов или в присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов, например ионообменников, как правило катионитов, например, в Н⁺-форме, в зависимости от типа реакции и/или реактантов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в диапазоне от -100°С до приблизительно 190°С, предпочтительно от приблизительно -80°С до приблизительно 150°С, например при температуре от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения используемого растворителя, при нормальном атмосферном давлении или в закрытом сосуде, при необходимости под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например аргона или азота.

Соли могу присутствовать во всех исходных и в промежуточных продуктах, если они содержат солеобразующие группы. Соли также могут присутствовать в процессе взаимодействия таких соединений при условии, что при этом не нарушается реакция.

На всех стадиях реакций присутствующие изомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные изомеры, например диастереомеры или энантиомеры, или на любые смеси изомеров, например рацематы или диастереомерные смеси, как правило, согласно методам, описанным в разделе "Дополнительные стадии процесса".

В определенных случаях, как правило в процессе гидрирования, возможно проведение стереоселективных реакций, что позволяет, например, облегчить восстановление индивидуальных изомеров.

Растворители, из которых могут быть выбраны таковые, пригодные для представляющих интерес реакций, включают, например, воду, сложные эфиры, как правило (низш.)алкил-(низш.)алканоаты, например диэтилацетат, простые эфиры, как правило алифатические эфиры, например диэтиловый эфир, или простые циклические эфиры, например тетрагидрофуран, жидкие ароматические углеводороды, как правило бензол или толуол, спирты, как правило метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, как правило ацетонитрил, галогенированные углеводороды, как правило дихлорметан, амиды кислот, как правило диметилформамид, основания, как правило гетероциклические азотсодержащие основания, например пиридин, карбоновые кислоты, как правило (низш.)алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота, ангидриды карбоновых кислот, как правило ангидриды (низш.)алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, как правило циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если при описании способа не указано иное. Такие смеси растворителей также могут использоваться в процессе обработки, например при хроматографии или распределении.

В изобретении также предложены такие варианты способа, при которых в качестве исходного продукта используется соединение, полученное на любой стадии в качестве промежуточного продукта, и осуществляются недостающие стадии, или при которых процесс прекращается на любой стадии, или при которых исходный продукт образуется в реакционных условиях, или при которых исходный продукт используют в форме его реакционноспособного производного или соли, или позволяющие получить соединение с помощью способа по изобретению и обработки соединения in situ. В предпочтительном варианте осуществления способ начинают с таких исходных продуктов, которые позволяют получить соединения, которые указаны выше как предпочтительные, в частности как особенно предпочтительные, наиболее предпочтительные и/или самые предпочтительные.

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I получают согласно процессам и стадиям процессов, которые описаны в примерах.

Соединения формулы I, включая их соли, также могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяемый для кристаллизации (присутствуют в виде сольватов).

Фармацевтические композиции, способы их приготовления и применения

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы I или его N-оксид в качестве действующего вещества и которые могут применяться, в частности, для лечения указанных выше болезней. Композиции для энтерального введения, такого как назальное, буккальное, ректальное, или предпочтительно пероральное введение, и для парентерального введения, такого как внутривенное, внутримышечное или подкожное введение, теплокровным животным, в частности людям, являются особенно предпочтительными. Композиции включают действующее вещество индивидуально или предпочтительно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Доза действующего вещества зависит от болезни, подлежащей лечению, и от пациента, его возраста, веса и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических параметров и от пути введения.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для применения согласно способу по изобретению для профилактического или главным образом для терапевтического лечения организма человека или животного, способу их приготовления (в частности, в форме композиций, предназначенных для лечения опухолей) и способу лечения связанных с образованием опухолей болезней, в частности перечисленных выше болезней.

В изобретении также предложены способы и применение соединений формулы I или их N-оксидов для приготовления фармацевтических композиций, включающих соединения формулы I или их N-оксиды в качестве активного компонента (действующего вещества).

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция пригодна для введения теплокровному животному, предпочтительно людям или важным с экономической точки зрения млекопитающим, страдающим от болезни, которая облегчается при ингибировании ангиогенеза или тирозинкиназного рецептора VEGF, например от псориаза, или предпочтительно от неопластического заболевания, и она содержит количество соединения формулы I, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли, если присутствует солеобразующая группа, эффективное для ингибирования ангиогенеза или тирозинкиназного рецептора VEGF, в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.

Также предпочтительной является фармацевтическая композиция для профилактического или главным образом для терапевтического лечения неопластических и других пролиферативных болезней теплокровных животных, главным образом человека или важного с экономической точки зрения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, которое страдает от такого заболевания, включающая в качестве действующего вещества новое соединение формулы I или его N-оксид в количестве, профилактически или главным образом терапевтически активном в отношении таких болезней.

Фармацевтические композиции содержат от приблизительно 1% до приблизительно 95% действующего вещества, формы для введения в виде однократной дозы в предпочтительном варианте осуществления содержат от приблизительно 20% до приблизительно 90% действующего вещества, а формы, по типу введения не относящиеся к однократной дозе, в предпочтительном варианте осуществления содержат от приблизительно 5% до приблизительно 20% действующего вещества. Стандартные дозируемые формы представляют собой, например, таблетки с покрытием или без покрытия, ампулы, пузырьки, суппозитории или капсулы. Другие дозируемые формы представляют собой, например, мази, кремы, пасты, пены, настойки, губные помады, капли, аэрозоли, дисперсии и т.д. Примерами являются капсулы, содержащие приблизительно от 0,05 г до приблизительно 1,0 г действующего вещества.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению приготавливают обычными хорошо известными методами, например с помощью принятых процессов смешения, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации.

Предпочтительным является применение растворов действующего вещества, а также суспензий или дисперсий, в частности изотонических водных растворов, дисперсий или суспензий, которые, например, в случае лиофилизированных композиций содержат действующее вещество одно или в комбинации с носителем, например с маннитом, и могут быть приготовлены перед употреблением. Фармацевтические композиции могут быть стерильными и/или могут включать эксципиенты, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы, и их изготавливают хорошо известными методами, например с помощью обычных процессов растворения и лиофилизации. Указанные растворы или суспензии могут включать агенты, повышающие вязкость, как правило натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон или желатины, или также солюбилизаторы, например Твин 80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат; товарный знак фирмы ICI Americas Inc., США].

Масляные суспензии, как правило, предназначенные для инъекций, включают в качестве замасливающего компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла. Среди них специально следует отметить жидкие эфиры жирных кислот, содержащие в качестве кислотного компонента жирную кислоту с длиной цепи от 8 до 22, в частности от 12 до 22 атомов углерода, например лауриновую кислоту, тридециловую кислоту, миристиновую кислоту, пентадециловую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассиловую кислоту или линолевую кислоту, при необходимости в композицию добавляют антиоксиданты, например витамин Е, -каротин или 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокситолуол. Спиртовой компонент этих эфиров жирных кислот имеет максимум 6 атомов углерода и представляет собой одновалентный или поливалентный, например одно-, ди- или тривалентный спирт, например метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или его изомеры, но главным образом гликоль и глицерин. Таким образом, в качестве эфиров жирных кислот специально следует отметить: этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, "Labrafil M 2375" (триолеат полиоксиэтиленглицерида, фирма Gattefossé, Париж), "Labrafil М 1944 CS" (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом масла из косточек абрикоса и состоящие из глицеридов и полиэтиленгликолевого эфира; фирма Gattefosse, Франция), "Labrasol" (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом ТСМ и состоящие из глицеридов и полиэтиленгликолевого эфира; фирма Gattefosse, Франция), и/или "Miglyol 812" (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи C₈-C₁₂ , фирма Hüls AG, Германия), и предпочтительно растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло и наиболее предпочтительно арахисовое масло.

Изготовление инъецируемых композиций обычно проводят в стерильных условиях, при этом ими заполняют, например, ампулы или пузырьки и запечатывают контейнеры.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, объединением действующего вещества с одним или с несколькими твердыми носителями, при необходимости гранулированием полученной смеси и при желании или при необходимости обработкой смеси или гранул путем включения дополнительных эксципиентов с получением таблеток или ядер таблеток.

Приемлемыми носителями являются, в частности, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например средний фосфат кальция или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или при необходимости разрыхлители, такие как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметильный крахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты представляют собой, в частности, регуляторы текучести и замасливатели, например кремневую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или его производные.

Ядра таблеток могут быть покрыты приемлемыми необязательно энтеросолюбильными покрытиями, для которых среди прочего могут использоваться концентрированные сахарные растворы, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или покрывающие растворы в пригодных органических растворителях или в смесях растворителей, или для приготовления энтеросолюбильных покрытий могут использоваться растворы пригодных препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или в покрытия таблеток, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.

Фармацевтические композиции для перорального введения также включают капсулы с твердым покрытием, состоящим из желатина, а также запечатанные капсулы с мягким покрытием, состоящим из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы с твердым покрытием могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими веществами и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В капсулах с мягким покрытием действующее вещество предпочтительно растворяют или суспендируют в приемлемых жидких эксципиентах, таких как жировые масла, парафиновые масла, или жидкие полиэтиленгликоли, или эфиры жирных кислот и этилен- или пропиленгликоли, к которым также могут быть добавлены стабилизаторы или поверхностно-активные вещества, например, типа эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты.

Фармацевтические композиции, пригодные для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, которые состоят из комбинации действующего вещества и основы суппозитория. Приемлемыми основами суппозитория являются, например, природные или синтетические триглицериды, предельные углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

Для парентерального введения особенно пригодными являются водные растворы действующего вещества в водорастворимой форме, например в форме водорастворимой соли, или водные суспензии для инъекций, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и при необходимости стабилизаторы. Действующее вещество, необязательно вместе с эксципиентами, также может находиться в форме лиофилизата, и из него может быть приготовлен раствор перед парентеральным введением путем добавления приемлемых растворителей.

Растворы, например, пригодные для парентерального введения также могут применяться в виде растворов для инфузии.

Предпочтительными консервантами являются, например, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или бактерицидные средства, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота.

В изобретении также предложен способ или метод лечения одного из указанных выше патологических состояний, в частности болезни, которая может быть облегчена при ингибировании тирозинкиназного рецептора VEGF или ингибировании ангиогенеза, в частности, соответствующего неопластического заболевания или также псориаза. Соединения формулы I или их N-оксиды могут вводиться индивидуально или предпочтительно в форме фармацевтических композиций, в профилактических или терапевтических целях, предпочтительно в количестве, эффективном в отношении указанных болезней, теплокровному животному, например человеку, нуждающемуся в таком лечении. В случае индивидуума, имеющего вес тела приблизительно 70 кг, вводимая суточная доза соединения по изобретению составляет от приблизительно 0,1 г до приблизительно 5 г, предпочтительно от приблизительно 0,5 г до приблизительно 2 г.

Настоящее изобретение также предпочтительно относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соединения формулы I или его N-оксида, которое является предпочтительным, или его фармацевтически приемлемой соли, индивидуально или в форме фармацевтической композиции по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем для терапевтического или также профилактического лечения одной или нескольких указанных выше болезней, в частности неопластического заболевания или также псориаза, более предпочтительно болезни, которая может быть облегчена при ингибировании ангиогенеза или при ингибировании тирозинкиназного рецептора VEGF.

Настоящее изобретение также предпочтительно относится к применению соединения формулы I, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соединения формулы I, которое является предпочтительным, или его фармацевтически приемлемой соли, индивидуально или в форме фармацевтической композиции по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем для терапевтического или также профилактического лечения одной или нескольких указанных выше болезней, предпочтительно болезни, которая может быть облегчена при ингибировании тирозинкиназного рецептора VEGF или при ингибировании ангиогенеза, в частности, неопластического заболевания или также псориаза, более предпочтительно болезни, которая может быть облегчена при ингибировании тирозинкиназного рецептора VEGF или ангиогенеза.

Настоящее изобретение также предпочтительно относится к применению соединения формулы I, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соединения формулы I, которое является предпочтительным, или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления фармацевтической композиции для терапевтического или также профилактического лечения одной или нескольких указанных выше болезней, в частности неопластического заболевания или также псориаза, более предпочтительно болезни, которая может быть облегчена при ингибировании тирозинкиназного рецептора VEGF или ангиогенеза.

Выше описано предпочтительные дозируемое количество, композиция и способ приготовления фармацевтических препаратов (лекарственных средств), которые могут применяться в каждом конкретном случае.

Исходные продукты

Новые исходные и/или промежуточные продукты и варианты их получения также являются предметом настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления используют такие исходные продукты и так выбирают условия реакции, чтобы иметь возможность получить предпочтительные соединения.

Исходные продукты формул II, III, IVa, IVb, V, VI, VII и VIII являются известными, или могут быть синтезированы известными методами, или поступают в продажу.

Например, анилин формулы II может быть получен из нитросоединения формулы IX

где R₁, R₃-R₇ и W имеют значения, указанные для формулы I.

Восстановление предпочтительно проводят в присутствии приемлемого восстановителя, такого как хлорид олова (II) или водорода, в присутствии соответствующего катализатора, такого как никель Ренея (при этом предпочтительно используют водород под давлением, например, от 2 до 20 бар) или PtO₂, в пригодном растворителе, например, спирте, таком как метанол. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне от 0 до 80°С, предпочтительно от 15 до 30°С.

Нитросоединение формулы IX может быть получено взаимодействием кислоты формулы Х

где W обозначает кислород и R₃-R ₆ имеют указанные выше значения,

или его активированного производного, с амином формулы XI

где R₁ и R₇ имеют значения, указанные для формулы I, например, в присутствии связующего вещества, такого как дициклогексилкарбодиимид, при температуре от 0°С до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.

При необходимости радикал W, который обозначает О, может быть заменен на радикал W, который обозначает S, с помощью реагента Лавессона, согласно описанному выше методу для аналогичного превращения соединения формулы I, в котором W обозначает О, в соединение, в котором W обозначает S.

Также возможно сначала осуществить восстановление нитросоединения формулы Х с получением соответствующего анилинового производного в реакционных условиях, аналогичных описанным для восстановления нитросоединений формулы IX, с последующим взаимодействием образовавшегося анилинового производного с амином формулы XI в условиях, аналогичных описанным выше. Однако затем может оказаться необходимым защитить аминогруппу анилина.

Производное антраниловой кислоты формулы VII может быть получено восстановительным аминированием соединения формулы XII

где

R₃, R₄, R ₅ и R₆ имеют значения, указанные для формулы I, и R₁₁ обозначает (низш.)алкил или арил, сначала путем взаимодействия соединения формулы XII с 4-пиридинкарбальдегидом, а затем с восстановителем, например циантригидроборатом натрия, в виде одностадийного процесса в (низш.)спирте, например в метаноле, этаноле или пропаноле, при температуре от 0°С до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.

Последовательность реакцией, согласно которой сначала получают имин, используя в качестве исходного продукта амин формулы XII, а затем проводят восстановление, также может осуществляться на различных стадиях реакции. Реагенты, которые могут применяться для введения водорода в иминную двойную связь, включают боран в тетрагидрофуране, LiAlH ₄, NaBH₄, натрий в этаноле и водород в присутствии катализатора.

Все остальные исходные продукты являются известными, могут быть получены известными способами или поступают в продажу; в частности, они могут быть получены с использованием процессов, описанных в примерах.

При получении исходных продуктов существующие функционально активные группы, которые не должны принимать участие в реакции, должны быть при необходимости защищены. Предпочтительные защитные группы, их введение и их удаление описано в разделе "Защитные группы" или в примерах.

Примеры

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения и не ограничивают объем изобретения.

Температуры даны в градусах Цельсия. Если не указано иное, то реакции проводят при комнатной температуре.

Получение промежуточных продуктов:

1. Промежуточный продукт 1а: 2-Нитро-N-(трифторметилфенил)бензамид

Раствор, содержащий 2-нитробензоилхлорид (фирма Fluka, Букс, Швейцария) (1,97 мл, 15 ммолей) и 4-диметиламинопиридин (фирма Fluka, Букс, Швейцария) (10 мг) в дихлорметане (10 мл), добавляют при перемешивании к смеси 4-аминобензотрифторида (фирма Fluka, Букс, Швейцария) (2,66 г, 16,5 ммоля) и триэтиламина (1,90 г, 18,8 ммоля) в дихлорметане (100 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение 16 ч при 25°С. Затем смесь обрабатывают при перемешивании насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и затем экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента градиент от 10 до 50% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества.

Промежуточный продукт 1b: 2-Нитро-N-[3-фтор(4-трифторметил)фенил]бензамид

Раствор 4-амино-2-фторбензотрифторида (фирма Fluorochem, Дербишир, Великобритания; 14,4 г, 75 ммолей) в этилацетате (150 мл) добавляют при комнатной температуре при перемешивании к раствору гидроксида натрия (3,30 г, 82,5 ммоля) в воде. Затем в этот раствор при перемешивании добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 2-нитробензоилхлорида (11,0 мл, 82,5 ммоля) в безводном этилацетате (110 мл). Затем образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Далее смесь экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные экстракты последовательно промывают водой (2×100 мл), соляной кислотой (2×100 мл, 2М раствор), водой (2×100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1×100 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из этилацетата-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t_пл 185-189°С.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующий амин (поставщиками которых являются, например, фирмы Fluka или Aldrich, обе расположенные в городе Букс, Швейцария, или другие поставщики, указанные в скобках):

(1с) 2-нитро-N-(4-хлорфенил)бензамид, используя 4-хлоранилин,

(1d) 2-нитро-N-(4-метилфенил)бензамид, используя 4-метиланилин,

(1е) 2-нитро-N-(3-фтор-4-метилфенил)бензамид, используя 3-фтор-4-метиланилин (фирма Riedel-de Haen, Зильц, Германия),

(1f) 2-нитро-N-[4-хлор(3-трифторметил)фенил]бензамид, используя 4-хлор-3-(трифторметил)бензоламин,

(1g) 2-нитро-N-[3-хлор(5-трифторметил)фенил]бензамид, используя 3-амино-5-хлорбензотрифторид, полученный из 4-амино-3-хлор-5-нитробензотрифторида (фирма Maybridge Chemical Co. Ltd.), который описан в заявке на европейский патент ЕР 0516297),

(1h) 2-нитро-N-[4-фтор-(3-трифторметил)фенил]бензамид, используя 4-фтор-3-(трифторметил)бензоламин,

(1i) 2-нитро-N-[3-фтор-(3-трифторметил)фенил]бензамид, используя 3-фтор-5-(трифторметил)бензамин (фирма Fluorochem, Дербишир, Великобритания),

(1j) 2-нитро-N-[3,5-(бистрифторметил)фенил]бензамид, используя 3,5-(бистрифторметил)бензоламин,

(1k) 2-нитро-N-[3,4-(бистрифторметил)фенил]бензамид, используя 3,4-(бистрифторметил)бензамин,

(1l) 2-нитро-N-[3-метокси-(5-трифторметил)фенил]бензамид, используя 3-метокси-5-(трифторметил)бензоламин,

(1m) 2-нитро-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, используя 3-(трифторметил)бензоламин,

(1n) 2-нитро-N-[3-(1,1-диметил)этил)фенил]бензамид, используя 3-трет-бутиланилин,

(1о) 2-нитро-N-(3-цианфенил)бензамид, используя 3-цианбензоламин,

(1р) 2-нитро-N-(3-метилтиофенил)бензамид, используя 3-метилтиобензоламин,

(1q) 2-нитро-N-[3-[(1-оксоэтил)амино]фенил]бензамид, используя 3-метилтиобензоламин (фирма Pfaltz and Bauer Inc., Коннектикут, США),

(1r) 2-нитро-N-[3-[(аминокарбонил)амино])фенил]бензамид, используя 3-аминофенилмочевину (фирма Bayer Organica, Леверкузен, Германия),

(1s) 2-нитро-N-[3-(диметиламино)фенил]бензамид, используя дигидрохлорид N,N-диметил-1,3-бензолдиамина (фирма Lancaster Synthesis, Ланкашир, Великобритания),

(1t) 5-метокси-2-нитро-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, используя 5-метокси-2-нитробензоилхлорид (который может быть получен согласно методу, описанному у Sami Khan и LaMontagne, J. Med. Chem., 22: 1005-1008, 1979; из 5-метокси-2-нитробензойной кислоты) и 3-(трифторметил)бензоламина,

(1u) 3-метил-2-нитро-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, используя 3-метил-2-нитробензоилхлорид (который может быть получен согласно методу, описанному у Edge и др., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1701-1714, 1982; из 3-метил-2-нитробензойной кислоты) и 3-(трифторметил)бензоламина,

(1v) 4,5-дифтор-2-нитро-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, используя 4,5-дифтор-2-нитробензоилхлорид, полученный из 4,5-дифтор-2-нитробензойной кислоты согласно методу, описанному в немецкой заявке на патент DE 3717904,

(1w) 2-нитро-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, используя N-метил-3-(трифторметил)бензоламин, полученный согласно методу, описанному у Berbalk и др., Monatshefte Chemie, 107: 401-404, 1976; из 3-(трифторметил)бензоламина,

(1х) 2-бром-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, используя 2-бромбензоил-хлорид вместо (in lieu) 2-нитробензоилхлорида и 3-(трифторметил)бензоламина.

Промежуточный продукт 1y: 2-Нитро-N-[3-(метилсульфонил)фенил]бензамид

3-Хлорпероксибензойную кислоту (71,8 г 55%-ного раствора, 229 ммолей) добавляют при перемешивании к смеси 2-нитро-N-(3-метилтиофенил)бензамида (промежуточный продукт 1р; 22,0 г, 76,3 ммоля) в дихлорметане (1 л) при 0°С. Затем образовавшуюся смесь перемешивают при 35°С в течение 70 ч. После этого смесь промывают последовательно водным раствором гидроксида натрия (2×100 мл) и водным раствором тиосульфата натрия (20×50 мл 10%-ного раствора). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента 50%-ный этилацетат в гексане, и после перекристаллизации из диизопропилового эфира получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t _пл 172-173°C.

2. Промежуточный продукт 2а: 2-Амино-N-(4-трифторметилфенил)бензамид

Раствор промежуточного продукта 1а (1,92 г, 6,19 ммоля) в метаноле (200 мл) гидрируют при давлении 5 бар в присутствии никеля Ренея (400 мг) при 21°С. В течение 1 ч растворяют рассчитанное количество водорода. Затем смесь фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из дихлорметана-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t_пл 160-161°С.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующий амин:

(2b) 2-амино-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 135-137°С, используя промежуточный продукт 1b,

(2с) 2-амино-N-(4-хлорфенил)бензамид, t_пл 156-173°C, в виде гидрохлорида, используя промежуточный продукт 1с,

(2d) 2-амино-N-(4-метилфенил)бензамид, используя промежуточный продукт Id,

(2е) 2-амино-N-(3-фтор-4-метилфенил)бензамид, t_пл 149-151°C, используя промежуточный продукт 1е,

(2f) 2-амино-N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 148-150°С, используя промежуточный продукт 1f,

(2g) 2-амино-N-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 174-175°С, используя промежуточный продукт 1g,

(2h) 2-амино-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 159-162°С, используя промежуточный продукт 1h,

(2i) 2-амино-N-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 142-144°С, используя промежуточный продукт 1i,

(2j) 2-амино-N-[3,5-(бистрифторметил)фенил]бензамид, t_пл 192-193°С, используя промежуточный продукт 1j,

(2k) 2-амино-N-[3,4-(бистрифторметил)фенил]бензамид, используя промежуточный продукт 1k,

(2l) 2-амино-N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 125-126°С, используя промежуточный продукт 1l,

(2m) 2-амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t _пл 131-133°C, используя промежуточный продукт 1m,

(2n) 2-амино-N-[3-(1,1-диметил)этил)фенил]бензамид, t _пл 84-86°С, используя промежуточный продукт 1n,

(2о) 2-амино-N-(3-цианфенил)бензамид, t_пл 161-163°С, используя промежуточный продукт 1о,

(2р) 2-амино-N-(3-метилтиофенил)бензамид, t_пл 88-90°С, используя промежуточный продукт 1р,

(2q) 2-амино-N-[3-[(1-оксоэтил)амино])фенил]бензамид, t_пл 132-134°С, используя промежуточный продукт 1q,

(2r) 2-амино-N-[3-[(аминокарбонил)амино])фенил]бензамид, t_пл 187-189°С, используя промежуточный продукт 1r,

(2s) 2-амино-N-[3-(диметиламино)фенил]бензамид, t _пл 109-110°С, используя промежуточный продукт 1s,

(2t) 2-амино-5-метокси-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 98-99°С, используя промежуточный продукт 1t,

(2u) 2-амино-3-метил-N-[3-(трифторметил)фенил)бензамид, t_пл 103-108°С, используя промежуточный продукт 1u,

(2v) 2-амино-4,5-дифтор-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 198-200°С, используя промежуточный продукт 1v,

(2w) 2-амино-N'-метил-N'-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 61-64°С, используя промежуточный продукт 1w.

Промежуточный продукт 2х: 2-Амино-N-[3-(метилсульфонил)фенил]бензамид

Раствор промежуточного продукта 1y (22,0 г, 68,7 ммоля) в метаноле (1500 мл) гидрируют при давлении 7 бар в присутствии 10%-ного палладия на угле (1 г) при 22°С. В течение 1 ч растворяют рассчитанное количество водорода. Затем смесь фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат, и перекристаллизацией из простого диизопропилового эфира-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t_пл 190-193°С.

Промежуточный продукт 2y: 2-Амино-N-[3-(метилсульфинил)фенил]бензамид

Раствор промежуточного продукта 2р (2,58 г, 10 ммолей) в метаноле (100 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин при перемешивании к раствору метаперйодата натрия (2,25 г, 10,5 ммоля), смешанного с растворителем (100 мл этанола и 100 мл Н₂О) при 0°С. Смесь перемешивают при 5°С в течение 17 ч и затем разбавляют водой (600 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3×150 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄ ), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат в гексане, и перекристаллизацией из изопропанола-простого диизопропилового эфира, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t_пл 117-121°C.

Промежуточный продукт 2z: 2-Амино-N-[4-(1,1-диметил)этил)фенил]бензамид

Раствор 4-трет-бутиланилина (9,00 г, 60,3 ммоля) в диметилформамиде (20 мл) добавляют при перемешивании к раствору изатойного ангидрида (9,75 г, 60 ммолей) в диметилформамиде (80 мл) при 100°С. Смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в этилацетате (300 мл) и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Раствор сушат (Na₂SO ₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный этилацетат в гексане, и перекристаллизацией из метил-трет-бутилового эфира-циклогексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t _пл 132-134°С.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующий амин:

(2аа) 2-амино-N-(3-хлорфенил)бензамид, t_пл 136-137°C, используя 3-хлоранилин;

(2аb) 2-амино-N-(3-бромфенил)бензамид, t_пл 150-153°C, используя 3-броманилин;

(2ас) 2-амино-N-(3-метилфенил)бензамид, t_пл 115-117°С, используя 3-метиланилин;

(2ad) 2-амино-N-(3-бензоилфенил)бензамид в виде масла желтого цвета, используя (3-аминофенил)фенилметанон;

(2ае) 2-амино-N-[(3-аминокарбонил)фенил]бензамид, используя 3-аминобензамид.

Промежуточный продукт 2af: 2-Амино-N-(4-метилфенил)-6-метилбензамид

(I) 2-{[(1,1-Диметилэтокси)карбонил]амино}-6-метилбензойная кислота

Раствор, содержащий 2-амино-6-метилбензойную кислоту (9,90 г, 65,5 ммоля), триэтиламин (12,4 мл, 9,00 г, 89,10 ммоля) в безводном диметилформамиде (300 мл), обрабатывают при перемешивании в атмосфере аргона ди-трет-бутилдикарбонатом (19,44 г, 89,1 ммоля) и перемешивание продолжают при 18°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывают водным раствором лимонной кислоты (100 мл 10%-ного раствора) и экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента 5%-ный метанол в дихлорметане, и перекристаллизацией из метил-трет-бутилового эфира-циклогексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества.

(II) N-(4-Метилфенил)-2-{[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино}-6-метилбензамид

К смеси 2-{[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино}-6-метилбензойной кислоты (5,60 г, 22,3 ммоля) и пара-толуидина (4,78 г, 44,6 ммоля) в безводном диметилформамиде (110 мл) добавляют при перемешивании в атмосфере аргона сначала N-метилморфолин (6,15 мл, 5,64 г, 55,8 ммоля), а затем гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (10,15 г, 26,8 ммоля) и перемешивание продолжают при 18°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия (200 мл 10%-ного раствора) и экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные экстракты промывают водным раствором лимонной кислоты (100 мл 10%-ного раствора), сушат (Na₂ SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-ный метанол в дихлорметане, и перекристаллизацией из метил-трет-бутилового эфира-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t_пл 250°С.

(III) Гидрохлорид 2-амино-N-(4-метилфенил) -6-метилбензамида

При перемешивании в атмосфере аргона обрабатывают раствор N-(4-метилфенил)-2-{[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино}-6-метилбензамида (1,67 г, 4,90 ммоля) в метаноле (4 мл) насыщенным водным раствором хлористого водорода в диоксане (30 мл) и перемешивание продолжают при 18°С в течение 210 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из метанола - простого диизопропилового эфира, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t_пл 217-220°С.

Примеры

Пример 1: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[(4-трифторметил)фенил]бензамид

Цианборогидрид натрия (0,80 г 90%-ного раствора, 11,5 ммоля) добавляют порциями в течение 30 мин при перемешивании к смеси, содержащей уксусную кислоту (0,15 мл), 4-пиридинкарбоксальдегид (1,00 г, 3,57 ммоля) и промежуточный продукт 2а (1,00 г, 3,57 ммоля) в метаноле (15 мл) при 25°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют дихлорметаном (100 мл) и обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Смесь перемешивают в течение еще 5 мин и затем экстрагируют дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные экстракты сушат (Na ₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента 33%-ный этилацетат в гексане, и перекристаллизацией из 2-пропанола-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t _пл 171-175°С, которое имеет следующие физические характеристики: ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) d 4,49 (d, J=6,l Гц, 2Н), 6,56 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,66 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 7,71 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,72 (m, 1Н), 7,90 (t, J=6,1 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8,49 (d, J=5,9 Гц, 2Н) и 10,46 (s, 1Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующий амин:

Пример 2: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3-фтор-(4-трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 162-164°С, используя промежуточный продукт 2b.

Пример 3: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-фенилбензамид, t_пл 160-161°С, используя 2-аминобензанилид.

Пример 4: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид, t_пл 134-139°С, используя промежуточный продукт 2с.

Пример 5: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(4-метилфенил)бензамид, используя промежуточный продукт 2d.

Пример 6: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(3-фтор-4-метилфенил)бензамид получают, используя промежуточный продукт 2е. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, элюент: 33% этилацетат в гексане) основание растворяют в этилацетате и обрабатывают раствором хлористого водорода в дихлорметане. Осадившейся продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из дихлорметана-гексана, получая дигидрохлорид, t_пл 116-124°С.

Пример 7: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 162-172°С, используя промежуточный продукт 2f.

Пример 8: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 190-194°С, используя промежуточный продукт 2g.

Пример 9: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 183-185°С, используя промежуточный продукт 2h.

Пример 10: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 196-197°С, используя промежуточный продукт 2i.

Пример 11: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3,5-(бистрифторметил)фенил]бензамид, t_пл 180-185°С, используя промежуточный продукт 2j.

Пример 12: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3,4-(бистрифторметил)фенил]бензамид, используя промежуточный продукт 2k.

Пример 13: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 134-136°С, используя промежуточный продукт 2l.

Пример 14: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 157-159°С, используя промежуточный продукт 2m.

Пример 15: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3-(1,1-диметилэтил)фенил]бензамид, t_пл 144-147°С, используя промежуточный продукт 2n.

Пример 16: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(3-цианфенил)бензамид, t_пл 157-160°С, используя промежуточный продукт 2о.

Пример 17: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[(3-метилтио)фенил]бензамид, t_пл 138-142°С, используя промежуточный продукт 2р.

Пример 18: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(3-ацетиламинофенил)бензамид, t_пл 157-158°С, используя промежуточный продукт 2q.

Пример 19: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3-[(аминокарбонил)амино] фенил]бензамид, t_пл 200-202°С, используя промежуточный продукт 2r.

Пример 20: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3-(диметиламино)фенил]бензамид, t_пл 152-154°С, используя промежуточный продукт 2s.

Пример 21: 5-Метокси-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 175-178°C, используя промежуточный продукт 2t.

Пример 22: 3-Метил-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид получают, используя промежуточный продукт 2u. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, элюент: 33% гексан в этилацетате) основание растворяют в этилацетате и обрабатывают раствором хлористого водорода в дихлорметане. Осадившейся продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата, получая дигидрохлорид, t_пл 94-98°С.

Пример 23: 4,5-Дифтор-2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 175-178°C, используя промежуточный продукт 2v.

Пример 24: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 127-128°С, используя промежуточный продукт 2w.

Пример 25: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[(3-метилсульфонил)фенил]бензамид, t_пл 178-184°С, используя промежуточный продукт 2х.

Пример 26: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[(3-метилсульфинил)фенил]бензамид, t_пл 175-178°C, используя промежуточный продукт 2y.

Пример 27: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]бензамид, t_пл 168-170°C, используя промежуточный продукт 2z.

Пример 28: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(3-хлорфенил)бензамид, t_пл 131-133°С, используя промежуточный продукт 2аа.

Пример 29: 2-((4-Пиридил)метил]амино-N-(3-бромфенил)бензамид, t_пл 156-159°С, используя промежуточный продукт 2аb.

Пример 30: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(3-метилфенил)бензамид, t_пл 139-140°С, используя промежуточный продукт 2ас.

Пример 31: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(3-бензоилфенил)бензамид, t_пл 168-169°С, используя промежуточный продукт 2ad.

Пример 32: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-[3-(аминокарбонил)фенил]бензамид, t_пл 195-203°С, используя промежуточный продукт 2ае.

Пример 33: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(метилфенил)-6-метилбензамид, t_пл 162-163°С, используя промежуточный продукт 2af.

Следующие соединения получают аналогично процессу, описанному в примере 14, используя соответствующий альдегид.

Пример 34: 2-[(3-Пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 140-142°С, используя 3-пиридинкарбоксальдегид.

Пример 35: 2-[(4-Хинолинил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид, t_пл 191-193°C, используя 4-хинолинкарбоксальдегид.

Пример 36: 2-[(5-Хинолинил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид, t_пл 176-178°С, используя 5-хинолинкарбоксальдегид, полученный согласно методу, описанному у Wommack и др., J. Het. Chem., 6: 243-245, 1969, из 5-аминохинолина.

Пример 37: 2-[(4-(2-Метил)пиридил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид, t_пл 146-147°С, используя 2-метил-4-пиридинкарбоксальдегид, полученный согласно методу, описанному у Boehm и др., J. Med. Chem., 39: 3929-3937, 1996, из 2-метил-4-цианпиридина, который в свою очередь получают согласно методу, описанному у Ashimori и др., Chem. Pharm. Bull., 38: 2446-2458, 1990, из 2-метилпиридин-1-оксида.

Пример 38: 2-[(4-(1,2-Дигидро-2-оксо)пиридил)метил]амино-N-[3-(трифтрометил)фенил]бензамид, t_пл 183-185°C, используя 1,2-дигидро-2-оксо-4-пиридинкарбоксальдегид, полученный согласно методу, описанному у Ren, Sakai и Nakanishi, J. Amer. Chem. Soc., 119: 3619-3620, 1997, из 2-гидрокси-4-метилпиридина.

Пример 39: 2-[(4-Хинолинил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид, t_пл 178-209°С, получают согласно методу, описанному в примере 4, используя 4-хинолинкарбоксальдегид.

Пример 40: 2-[(2-Имидазолил)метил]амино-N-(4-хлорфенил)бензамид, t _пл 181-184°C, получают согласно методу, описанному в примере 4, используя 1Н-имидазол-2-карбоксальдегид.

Пример 41: 2-[2-(4-Пиридил)этил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид

4-Пиридинэтанамин (фирма Maybridge Chemical Co. Ltd, Корнуолл, Великобритания; 0,31 г, 2,5 ммоля) добавляют при перемешивании к смеси, содержащей 2-бром-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид (промежуточный продукт 1×; 1,72 г, 5 ммолей), порошкообразный карбонат калия (0,35 г, 2,5 ммоля) и йодид меди (I) (фирма Fluka, Букс, Швейцария; 0,48 г, 2,5 ммоля) в диметилформамиде (10 мл). Затем образовавшуюся смесь продувают аргоном, после чего выдерживают при 160°С в атмосфере аргона в течение 15 ч. Смесь охлаждают, обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×80 мл). Объединенные экстракты промывают водным раствором аммиака (2х10%), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента 50%-ный этилацетат в гексане, и перекристаллизацией из этилацетата-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t _пл 151-152°С.

Следующие соединения получают согласно методу, описанному в примере 41, используя соответствующий амин.

Пример 42: 2-[2-(3-Пиридил)этил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, t_пл 102-103°С, используя 3-пиридинэтанамин (фирма Maybridge Chemical Co. Ltd, Корнуолл, Великобритания).

Пример 43: 2-[1-Метил-2-(3-пиридил)этил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид, используя 1-(3-пиридил)-2-пропиламин, полученный согласно методу, описанному в I. Amer. Chem. Soc., 119: 3619-3620, 1997.

Пример 44: 2-[(1-Оксидо-4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид

3-Хлорпероксибензойную кислоту (2,06 г 70%-ного раствора, 8,4 ммоля) добавляют при перемешивании к смеси, содержащей 2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид (пример 14; 1,86 г, 5 ммолей) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Затем образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и последовательно промывают водным раствором гидроксида натрия (2х100 мл), водным раствором тиосульфата (2×50 мл 10%-ного раствора).

Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-ный этанол в этилацетате, и перекристаллизацией из этилацетата-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, t_пл 181-184°C.

Пример 45: 2-[(4-Пиридил)метил]метиламино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид

Цианборогидрид натрия (0,55 г, 14,1 ммоля) добавляют при перемешивании к смеси, содержащей параформальдегид (0,82 г, 27,3 ммоля) и 2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид (пример 14; 1,03 г, 2,78 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл), при 20°С в атмосфере аргона. Затем образовавшуюся смесь обрабатывают по каплям трифторуксусной кислотой (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляют охлажденным на льду водным раствором гидроксида натрия (100 мл, 5М) и экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл). Органическую фазу сушат (Na ₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого кристаллического вещества.

Пример 46: 2-[(4-Пиридил)метил]амино-N-(4-хлорнафтил)бензамид

0,75 мл триметилалюминия (2М в толуоле) добавляют к суспензии, содержащей 266 мг 4-хлор-1-нафтиламина в 1 мл толуола. Через 10 мин добавляют холодный раствор, содержащий 242 мг метил-N-(4-пиридилметил)антранилата в 2 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 1 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщенный NaHCO ₃ и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества, t_пл 137°С.

Стадия 1 примера 46: N-(4-пиридилметил)антранилат

3 мл уксусной кислоты и 8,6 г 4-пиридинкарбальдегида добавляют к раствору, содержащему 7,5 г метилантранилата в 300 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 12 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляют 5,7 г циантригидридбората натрия (85%) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляют еще 1,14 г циантригидридбората натрия (85%) и смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствортель выпаривают и остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический экстракт концентрируют и очищают на силикагеле с помощью гексана/этилацетата (1:1), получая метил-N-(4-пиридилметил)антранилат, t_пл 86°С.

Примеры 47-72

Соединения из примеров 47-72 получают аналогичным образом с помощью восстановительного аминирования с последующим амидированием с использованием амина и триметилалюминия согласно методу, описанному в примере 46. Примененные антраниловые эфиры имеются в продаже или могут быть синтезированы, как описано ниже.

Синтез исходного продукта для примера 47:

2-Метил-6-нитробензойную кислоту подвергают взаимодействию с триметилсилилдиазометаном, получая метил-2-метил-6-нитробензоат, t_пл 44-45°С (Chem. Pharm. Bull., том 29, 1475, 1981). Метил-2-метил-6-нитробензоат гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в метаноле в присутствии 10%-ного палладия на порошкообразном угле, получая 2-метил-6-аминобензоат.

Синтез исходного продукта для примера 48:

2-Амино-6-хлорбензойную кислоту подвергают взаимодействию с триметилсилилдиазометаном, получая метил-2-амино-6-хлорбензоат (Chem. Pharm. Bull., 29, 1475, 1981).

Синтез исходного продукта для примера 49:

3,4-Метилендиокси-6-нитробензальдегид превращают в метил-3,4-диметилендиокси-6-нитробензоат в метаноле в присутствии цианида натрия и диоксида марганца (Synthetic Commun., 27(7), 1281-1283, 1997). Метил-3,4-метилендиокси-6-нитробензоат гидрируют в этаноле при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 10%-ного палладия на порошкообразном угле, получая 3,4-метилендиокси-6-аминобензоат.

Синтез исходного продукта для примера 50:

0,41 г нитрита натрия в воде добавляют к 1 г 4,5-диметил-2-нитроанилина в 3 мл конц. HCl и перемешивают в течение 1 ч при +4°С. Этот раствор добавляют к смеси, содержащей 0,67 г цианида меди (I), 0,98 г цианида натрия, 0,32 г карбоната натрия, 25 мл воды и 3 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и обрабатывают, получая 0,45 г 4,5-диметил-2-нитробензонитрила. 4,5-Диметил-2-нитробензонитрил восстанавливают с помощью порошкообразного железа в уксусной кислоте, получая 4,5-диметил-2-аминобензонитрил. 4,5-Диметил-2-аминобензонитрил выдерживают при температуре дефлегмации в течение 12 ч в конц. HCl, получая 4,5-диметил-2-аминобензойную кислоту. 4,5-Диметил-2-аминобензойную кислоту подвергают взаимодействию с триметилсилилдиазометаном, получая метил-4,5-диметил-2-аминобензоат (Chem. Pharm. Bull., 29, 1475, 1981).

Таблица 1: Примеры 47-72

Следующие соединения представляют собой соединения формулы I, в которых W обозначает О, Х обозначает NH, Y обозначает СН₂, R₂ обозначает 4-пиридил, R₆ и R₇ обозначают Н.

Пример	R 1	R3	R4	R 5	tпл, °С
47	4-хлорфенил	метил	Н	Н	190
48	4-хлорфенил	хлор	H	Н	183-185
49	4-хлорфенил	Н	-О-СН 2O-
50	4-хлорфенил	Н	метил	метил
51	4-н-пропилфенил	Н	хлор	Н
52	4-н-пропилфенил	Н	Н	Н
53	7-гидроксинафтил	Н	Н	Н
54	8-гидрокси-2-нафтил	Н	Н	Н	235
55	4-хлорфенил	Н	Н	хлор	186
56	4-хлорфенил	Н	метил	Н	127
57	5,6,7,8-тетрагидронафтил	Н	Н	Н	116
58	4-бифенил	Н	Н	Н	135-136
59	4-хлорфенил	Н	хлор	Н	206-207
60	нафтил	Н	Н	Н
61	2-нафтил	Н	Н	Н	159-160
62	4-метоксифенил	Н	Н	Н
63	3-трифторметоксифенил	Н	Н	Н
64	4-метокси-2-нафтил	Н	Н	Н	152-154
65	3-бром-2-нафтил	Н	Н	Н	130-132
66	4-(изопропоксикарбонил)фенил	Н	Н	Н	70
67	4-трифторметоксифенил	Н	Н	Н
68	4-(изопропилкарбамоил)фенил	Н	Н	Н	79
69	3-хлор-4-метилфенил	Н	Н	Н	143
70	2-метилфенил	Н	Н	Н	143
71	3-(метоксикарбонилметил)фенил	Н	Н	Н
72	4-феноксифенил	Н	Н	Н

Пример 73: Тест по определению активности в отношении тирозинкиназного Fit-1-рецептора VEGF

Тест проводят, как описано выше, с использованием тирозинкиназного Flt-1-рецептора VEGF. Определенные в этом тесте значения IC₅₀ приведены ниже с той точностью, с которой они могли быть получены.

Таблица 2 Тест по определению активности в отношении тирозинкиназного Flt-1-Denenrooa VEGF
Соединение, указанное в заголовке примера	IC50 (мкМ)
4	0,18
5	0,26
7	0,56

Пример 74: Капсулы с мягким покрытием

Партию из 5000 желатиновых капсул с мягким покрытием, каждая из которых в качестве действующего вещества содержит 0,05 г одного из соединений формулы I, указанных в предыдущих примерах, получают следующим образом:

Композиция

Действующее вещество	250 г
Lauroglycol	2 л

Процесс приготовления: Порошкообразное действующее вещество суспендируют в Lauroglykol^® (лаурат пропиленгликоля, фирма Gattefosse S.A., Сен-Пре, Франция) и размалывают при увлажнении в мельнице тонкого помола, получая частицы размером приблизительно 1-3 мкм. С помощью машины для заполнения капсул в желатиновые капсулы с мягким покрытием вносят порции смеси по 0,419 г каждая.