способ получения ацилфенилаланинов

Формула изобретения

1. Способ получения ацилфенилаланина, который включает стадию реагирования хлорангидрида кислоты с фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя, который смешивается с водой, и воды, при одновременном поддерживании среды растворителя щелочной (рН более 10) с использованием гидроксида калия.

2. Способ по п.1, где рН смешанного растворителя составляет не менее 12,5.

3. Способ по п.1, где рН смешанного растворителя составляет не менее 13,5.

4. Способ по п.1, где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 10:90 до 80:20 по объему.

5. Способ по п.1, где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 15:85 до 40:60 по объему.

6. Способ по п.1, где хлорангидрид кислоты является хлорангидридом насыщенной или ненасыщенной кислоты, имеющей от 2 до 22 атомов углерода.

7. Способ по п.1, где хлорангидрид кислоты выбран из группы, состоящей из хлорангидрида капроновой кислоты, хлорангидрида каприловой кислоты, хлорангидрида каприновой кислоты, хлорангидрида лауриновой кислоты, хлорангидрида миристиновой кислоты, хлорангидрида пальмитиновой кислоты, хлорангидрида стеариновой кислоты, хлорангидрида олеиновой кислоты, циклогексилкарбонилхлорида, метилциклогексилкарбонилхлорида, этилциклогексилкарбонилхлорида, пропилциклогексилкарбонилхлорида, изопропилциклогексилкарбонилхлорида, бензоилхлорида, толуоилхлорида, салицилоилхлорида, циннамоилхлорида, нафтоилхлорида и хлорангидрида никотиновой кислоты.

8. Способ по п.1, где хлорангидрид кислоты представляет собой изопропилциклогексилкарбонилхлорид.

9. Способ по п.1, где органический растворитель в смешанном растворителе выбран из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона, диоксана, тетрагидрофурана, ацетонитрила, метанола, этанола и изопропилового спирта.

10. Способ по п.9, где органический растворитель в смешанном растворителе представляет собой ацетон.

11. Способ получения ацилфенилаланина, который включает стадии добавления по каплям хлорангидрида кислоты к раствору, содержащему фенилаланин и гидроксид калия в смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя, который смешивается с водой, и воды, при одновременном поддерживании среды растворителя щелочной (рН более 10) с использование гидроксида калия.

12. Способ по п.11, где рН составляет не менее 12,5.

13. Способ по п.11, где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 10:90 до 80:20 по объему.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к простому способу получения ацилфенилаланина с высокой степенью чистоты, который является полезным в качестве исходного материала для фармацевтических продуктов и аналогичного.

Предпосылки изобретения

В одном из способов получения ациламинокислоты ациламинокислоту, содержащую настолько мало примесей, насколько это возможно, можно получить реакцией карбоновой кислоты, соответствующей ацильной группе, со сложным эфиром аминокислоты в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), и затем осуществляя гидролиз сложного эфира. Однако, поскольку способ требует однократное приготовление сложного эфира аминокислоты и использование дорогого конденсирующего агента, он имеет недостаток, заключающийся в высокой стоимости производства.

Что касается другого способа получения ациламинокислоты, в котором используют аминокислоту вместо сложного эфира аминокислоты, известно, что ациламинокислота может быть получена реакцией карбоновой кислоты с N-гидроксисукцинимидом в присутствии DCC или аналогичного с образованием активированного сложного эфира и затем реакцией активированного сложного эфира с аминокислотой. Однако, поскольку способ также требует использования дорогого конденсирующего агента и его выход не высокий, он увеличивает стоимость производства.

В настоящее время, что касается способа получения ациламинокислоты при низкой стоимости считается, что реакция Шоттен-Баумана является наиболее подходящей реакцией в промышленном отношении, где хлорангидрид кислоты и аминокислота реагируют в водном растворителе в щелочной среде. Реакцию используют для получения различных ациламинокислот.

Хотя реакцию Шоттен-Баумана пытались использовать для получения ацилфенилаланина, было обнаружено, что в реакции образуются примеси и их трудно удалить.

Описание изобретения

Поэтому целью настоящего изобретения является способ предотвращения образования примесей, когда получают ацилфенилаланин, используя превосходную в промышленном отношении реакцию Шоттен-Баумана.

Были тщательно исследованы примеси, которые являются побочными продуктами, образующимися при получении ацилфенилаланина при использовании реакции Шоттен-Баумана, и было обнаружено, что указанные примеси представляют собой ацилфенилаланилфенилаланин (АцФФ), где ацилфенилаланин дополнительно соединен с фенилаланином.

С целью предотвращения образования АцФФ было проведено интенсивное исследование и обнаружено, что цель может быть легко достигнута при использовании в реакции в качестве нейтрализующего агента гидроксида калия. Настоящее изобретение было осуществлено на основе данного открытия. Настоящее изобретение включает следующее:

(1) Способ получения ацилфенилаланина, который включает стадию реагирования хлорангидрида кислоты с фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя и воды, при одновременном поддерживании среды растворителя щелочной с использованием гидроксид калия.

(2) Способ по (1), где рН смешанного растворителя составляет не менее 12,5.

(3) Способ по (1), где рН смешанного растворителя составляет не менее 13,5.

(4) Способ по (1), где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 10:90 до 80:20 по объему.

(5) Способ по (1), где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 15:85 до 40:60 по объему.

(6) Способ по (1), где хлорангидрид кислоты является хлорангидридом насыщенной или ненасыщенной кислоты, имеющей от 2 до 22 атомов углерода.

(7) Способ по (1), где хлорангидрид кислоты выбран из группы, состоящей из хлорангидрида капроновой кислоты, хлорангидрида каприловой кислоты, хлорангидрида каприновой кислоты, хлорангидрида лауриновой кислоты, хлорангидрида миристиновой кислоты, хлорангидрида пальмитиновой кислоты, хлорангидрида стеариновой кислоты, хлорангидрида олеиновой кислоты, циклогексилкарбонилхлорида, метилциклогексилкарбонилхлорида, этилциклогексилкарбонилхлорида, пропилциклогексилкарбонилхлорида, изопропилциклогексилкарбонилхлорида, бензоилхлорида, толуоилхлорида, салицилоилхлорида, циннамоилхлорида, нафтоилхлорида и хлорангидрида никотиновой кислоты.

(8) Способ по (1), где хлорангидрид кислоты представляет собой изопропилциклогексилкарбонилхлорид.

(9) Способ по (1), где органический растворитель в смешанном растворителе выбран из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона, диоксана, тетрагидрофурана, ацетонитрила, метанола, этанола и изопропилового спирта.

(10) Способ по (9), где органический растворитель в смешанном растворителе представляет собой ацетон.

(11) Способ получения ацилфенилаланина, который включает стадии добавления по каплям хлорангидрида кислоты к раствору, содержащему фенилаланин и гидроксид калия в смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя и воды, при одновременном поддерживании рН раствора в щелочной области, используя гидроксид калия.

(12) Способ по (11), где рН составляет не менее 12,5.

(13) Способ по (11), где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 10:90 до 80:20 по объему.

Наилучший способ осуществления изобретения

Используемый в настоящем изобретении хлорангидрид кислоты особо не ограничивается, а обычно представляет собой хлорангидрид насыщенной или ненасыщенной кислоты, имеющей от 2 до 22 атомов углерода и, предпочтительно, от 6 до 18 атомов углерода. Его примеры включают хлорангидрид кислоты, полученный из жирной кислоты, такой как капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и олеиновая кислота; циклогексилкарбонилхлорид, метилциклогексилкарбонилхлорид, этилциклогексилкарбонилхлорид, пропилциклогексилкарбонилхлорид, изопропилциклогексилкарбонилхлорид, бензоилхлорид, толуолилхлорид, салицилоилхлорид, циннамоилхлорид, нафтоилхлорид и хлорангидрид никотиновой кислоты. Они могут содержать заместитель(и).

Далее, хлорангидрид кислоты по настоящему изобретению также включает алкилоксикарбонилхлорид, такой как метоксикарбонилхлорид и трет-бутоксикарбонилхлорид, и арилоксикарбонилхлорид, такой как бензилоксикарбонилхлорид, в добавление к алкилкарбонилхлориду и арилкарбонилхлориду.

Для регулирования рН в реакционной смеси используют водный раствор гидроксида калия. Если рН реакционной смеси составляет не менее 10, реакция протекает без каких-либо проблем, однако, более высокое значение рН реакционной смеси является предпочтительным, поскольку оно предотвращает образование АцФФ. Предпочтительное рН составляет не менее 12, более предпочтительно, не менее 12,5, еще более предпочтительно, не менее 13 и, наиболее предпочтительно, не менее 13,5. Однако, поскольку реакционная смесь иногда окрашивается в случае рН более чем 14, необходимо тщательно регулировать рН, когда необходимо избежать окрашивания. Хотя рН может отклоняться от указанного выше диапазона при его регулировании, если это происходит временно, то не вызывает особых проблем, поскольку временное отклонение не имеет негативного воздействия. Величину рН определяют по показаниям рН-метра со стеклянными электродами. Концентрация водного раствора гидроксида, особо калия, не ограничивается, но обычно составляет от 2 до 50% массовых, предпочтительно от 5 до 25% массовых.

Используемые в настоящем изобретении органические растворители представляют собой растворители, которые могут смешиваться с водой. Например, они включают ацетон, метилэтилкетон, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол и изопропанол, и особенно предпочтительным является ацетон.

Отношение органического растворителя к воде в смеси зависит от используемых хлорангидридов кислоты и поэтому не может быть определено в общем случае. Однако обычно оно составляет от 10:90 до 80:20 и, предпочтительно, от 15:85 до 40:60. Более низкое отношение органического растворителя имеет тенденцию предотвращать образование побочного продукта, АцФФ. Однако когда ацильная группа содержит большое число атомов углерода, что приводит к тому, что желаемое соединение имеет высокую гидрофобность, отношение органического растворителя необходимо повысить для того, чтобы предотвратить осаждение и затвердевание соединения в течение реакции. Указанное в данном описании отношение показывает объемное отношение органического растворителя к воде и водному раствору гидроксида калия, добавленному в начальной точке реакции.

Температура и концентрация реакционной смеси также не могут быть определены в общем случае, поскольку они зависят от используемых хлорангидридов кислоты и используемых реакционных растворителей. Однако температура реакционной смеси обычно составляет от -5 до 25°С и, предпочтительно, от 0 до 15°С. Концентрация обычно составляет от 1 до 20% и, предпочтительно, от 2 до 10%. Данные соответствующие условия можно определить, принимая во внимание выходы, эффективность и производительность.

В качестве реакционных способов можно использовать, например, следующий способ. Сначала фенилаланин растворяют в воде, используя примерно эквивалентное молярное количество водного раствора гидроксида калия, и к нему добавляют водный органический растворитель. Дополнительно добавляют водный раствор гидроксида калия для регулирования рН. Затем по каплям при перемешивании добавляют хлорангидрид кислоты. Время добавления, предпочтительно, равно примерно от 15 минут до 2 часов. Молярное отношение фенилаланина к хлорангидриду кислоты, такому как используемый в реакции транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид, соответственно составляет от 0,5:1 до 2:1, предпочтительно от 0,9:1 до 1,5:1. Концентрация в реакционной смеси фенилаланина с хлорангидридом кислоты, таким как транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид, предпочтительно равна от 2 мас.% до 15 мас.% в единицах концентрации фенилаланина, когда каждое вещество находится внутри указанного выше диапазона. Полученный ацилфенилаланин можно кристаллизовать, подкисляя реакционную смесь хлористоводородной кислотой и аналогичным, отфильтровывая и удаляя после промывки водой.

Примеры

Следующие примеры будут дополнительно иллюстрировать настоящее изобретение и никоим образом не будут его ограничивать.

Пример 1

К 4,2 г фенилаланина для его растворения добавляют 17 мл воды и 10,5 мл 10% водного раствора гидроксида калия. К данному раствору добавляют 50 мл ацетона и охлаждают примерно до 10°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 5,5 г транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида (чистота: примерно 95%). Тем временем к реакционной смеси добавляют 10% водный раствор гидроксида калия при одновременном поддерживании рН смеси в диапазоне 10,5-11. Затем реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, чтобы вычислить отношение площади примесей транс-4-изопропилциклогексилкарбонилфенилаланилфенилаланина (ИФФ) к требуемому соединению, транс-4-изопропилциклогексилкарбонилфенилаланину. Результат показан в таблице 1.

Примеры 2-6

Следующие реакции примеров 2-6 проводят, используя 10% водный раствор гидроксида калия и аналогичную методику примера 1 за исключением того, что в реакции изменяют концентрацию органических растворителей и рН, как показано в таблице 1. Реакционные смеси анализируют ВЭЖХ аналогично примеру 1. Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1
Пример	Щелочь	Органический растворитель	рН	ИФФ
1	КОН	65% ацетон	10,5-11	0,6
2	КОН	60% ацетон	12-13	0,5
3	КОН	50% ацетон	12-13	0,3
4	КОН	40% ацетон	12-13	0,13
5	КОН	30% ацетон	12-13	0,08
6	КОН	20% ацетон	12-13	0,05

Примеры 7-9

К 4 г фенилаланина для его растворения добавляют 44 мл воды и 16 мл 10% водного раствора гидроксида калия. К данному раствору добавляют 15 мл ацетона и охлаждают примерно до 10°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 5,3 г транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида. Тем временем к реакционной смеси добавляют 10% водный раствор гидроксида калия при одновременном поддерживании рН смеси при значениях, показанных в таблице 2. Затем реакционную смесь анализируют ВЭЖХ аналогичным образом, как в примере 1. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2
Пример	Щелочь	Органический растворитель	рН	ИФФ
7	КОН	20% ацетон	12-12,5	0,13
8	КОН	20% ацетон	13-13,2	0,07
9	КОН	20% ацетон	13,7-13,8	Не определяли

Примеры 10-12

Следующие реакции примеров 10-12 проводят по аналогичной методике примеров 7-9 за исключением того, что изменяют концентрацию органических растворителей и рН составляет 13,6-13,9. Реакционные смеси анализируют ВЭЖХ аналогично примеру 1. Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3
Пример	Щелочь	Органический растворитель	рН	ИФФ
10	КОН	20% ацетон	13,6-13,9	Не определяли
11	КОН	30% ацетон	13,6-13,9	Не определяли
12	КОН	40% ацетон	13,6-13,9	0,1

Сравнительный пример 1

К 4,2 г фенилаланина для его растворения добавляют 17 мл воды и 10,5 мл 10% водного раствора гидроксида натрия. К данному раствору добавляют 50 мл ацетона и охлаждают примерно до 10°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 5,5 г транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида (чистота: примерно 95%). Тем временем к реакционной смеси добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия при одновременном поддерживании рН смеси в диапазоне 10-10,5. Затем реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, чтобы вычислить отношение площади примесей транс-4-изопропилциклогексилкарбонилфенилаланилфенилаланина (ИФФ) к требуемому соединению, транс-4-изопропилциклогексилкарбонилфенилаланину. Результат показан в таблице 4.

Сравнительные примеры 2-5

Следующие реакции примеров сравнения 2-5 проводят, используя 10% водный раствор гидроксида натрия и аналогичную методику сравнительного примера 1 за исключением того, что в реакции изменяют соотношение органических растворителей и рН. Реакционные смеси анализируют ВЭЖХ аналогично примеру сравнения 1. Результаты показаны в таблице 4.

Таблица 4
Сравнительный пример	Щелочь	Органический растворитель	рН	ИФФ
1	NaOH	65% ацетон	10-10,5	1,9
2	NaOH	65% диоксан	10-10,5	1,6
3	NaOH	65% ацетонитрил	10-10,5	1,8
4	NaOH	65% ацетон	12-12,5	3,5
5	NaOH	75% ацетон	10-10,5	3,9

Из сравнения результатов каждого примера и результатов каждого сравнительного примера, приведенных в таблицах 1-4, ясно, что можно существенно предотвратить образование ИФФ, которые являются примесями, применяя водный раствор гидроксида калия в качестве используемой в реакции щелочи. Более того, из примеров 1-6, где в качестве щелочи используют водный раствор гидроксида калия, ясно, что более низкие концентрации органического растворителя (ацетона) могут более эффективно предотвратить образование ИФФ. Однако в способах, где используют исходные вещества примеров 1-6, установлено, что используемое количество ацетона в качестве растворителя меньшее, чем количество в примере 6, например, менее 10%, приводит к тому, что смесь густеет и продолжение реакции является затруднительным.

Способом настоящего изобретения можно легко получить ацилфенилаланин с высокой степенью чистоты с помощью превосходной в промышленном отношении реакции Шоттен-Баумана.