соединения, используемые при получении производных камптотецина

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой алкил.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой этильную группу.

3. Соединение по п.1, которое является формой свободного основания 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата.

4. Соединение по п.1, которое является солью 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата и кислоты, выбранной из хлористоводородной, бромистоводородной, серной, метансульфоновой, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой и малеиновой кислот, и моно- и дикарбоновых кислот формулы СН₃-(СН₂)_n-СООН и НООС-(СН₂)_n-СООН, где n принимает значения от 0 до 4.

5. Соединение по п.1, которое является гидрохлоридом 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата.

6. Способ получения иринотекана или его соли, включающий стадию взаимодействия 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата или его соли с соединением, имеющим формулу

7. Способ получения 7-этил-10-гидроксикамптотецина или его соли, включающий первую стадию взаимодействия 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата или его соли с соединением, имеющим формулу

с получением иринотекана или его соли, и вторую стадию гидролиза иринотекана или его соли в кислотной среде с образованием 7-этил-10-гидроксикамптотецина или его соли.

8. Способ получения 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата, включающий стадию взаимодействия 1-(4-гидрокси-2-аминофенил)-1-пропанона с 4-пиперидинопиперидинкарбамоилхлоридом.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к производству производных камптотецина, терапевтически полезных в качестве противораковых лекарственных средств, в частности производного камптотецина иринотекана и его солей. Конкретнее, изобретение относится к новому промежуточному соединению и к способу получения производного камптотецина через данное промежуточное соединение.

Предпосылки изобретения

В патенте США No 6121451 Henegar & Sih, включенном в описание в виде ссылки, раскрыт способ получения противоракового лекарственного средства иринотекана, также известного как 7-этил-10-гидроксикамптотецин 10-[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат или СРТ-11 в виде свободного основания. В раскрытом способе соединение, идентифицированное как 14CРT (I), сначала взаимодействует с 1-(4-гидрокси-2-аминофенил)-1-пропаноном (II) с образованием промежуточного соединения (III), которое затем взаимодействует с хлоридом 4-пиперидинопиперидинкарбамоила (IV) с получением СРТ-11 в виде свободного основания (V), как показано на схеме ниже.

Альтернативные материалы и способы получения иринотекана и других терапевтически полезных производных камптотецина описаны в данной области.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение раскрывает новые соединения, имеющие формулу (VI)

где R¹ представляет собой водород, алкильную, аралкильную, гидроксиметильную, карбоксиметильную, ацилоксиметильную или триалкилсилильную группу, или группу -СН ₂NR³R⁴, где N является связывающим атомом азота, и R³ и R⁴ являются такими, как определено здесь ниже. Также раскрываются соли соединений формулы (VI) с фармацевтически приемлемыми анионами.

Варианты для R³ и R⁴ следующие:

(a) R ³ и R⁴ независимо выбраны из водорода и алкильной, алкенильной, гидроксиалкильной и алкоксиалкильной групп;

(b) R³ является водородом или алкильной, алкенильной, гидроксиалкильной или алкоксиалкильной группой; R ⁴ представляет собой -COR⁵, где R⁵ является водородом или алкильной, алкенильной, гидроксиалкильной или алкоксиалкильной группой; или

(с) R³ и R ⁴ вместе со связывающим атомом азота образуют насыщенную 3-7-членную гетероциклическую группу.

Соединения изобретения представляют собой промежуточные соединения, полезные в способе получения производных камптотецина формулы (VII)

где R¹ является таким, как определено выше, и R² представляет собой водород или алкильную группу, предпочтительно водород.

В предпочтительном воплощении R¹ представляет собой этильную группу, и R² - водород. Согласно данному воплощению новое соединение формулы (VI) является 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилатом, который является полезным промежуточным соединением в способе получения иринотекана (V) и его солей, например гидрохлорида СРТ-11. Таким образом, согласно другому воплощению изобретения предлагается способ, включающий стадию взаимодействия 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата с вышеупомянутым соединением формулы (I) с получением иринотекана.

В другом воплощении изобретения предлагается способ получения соединения формулы (VI). Данный способ может быть проиллюстрирован применительно к соединению формулы (VI), где R¹ представляет собой этильную группу, т.е. 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат. В данном случае способ включает стадию взаимодействия 1-(4-гидрокси-2-аминофенил)-1-пропанона (II) с 4-пиперидинопиперидинкарбамоил-хлоридом (IV) с получением 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата. Путем соответствующей модификации соединения (II) специалист в данной области сможет получить другие соединения формулы (VI) изобретения.

Обычно иринотекан или СРТ-11 продукт, полученный способом с использованием 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата, будет содержать, по крайней мере, детектируемые количества данного соединения. Таким образом, в другом воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество иринотекана и/или его соли и, по крайней мере, детектируемое количество 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата и/или его соли. За счет его присутствия, в детектируемых количествах, 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат является полезным в качестве аналитического маркера для продукта (а) способа, включающего данное соединение в качестве реагента, или (b) способа, включающего в качестве реагентов 1-(4-гидрокси-2-аминофенил)-1-пропанон и 4-пиперидинопиперидинкарбамоилхлорид, при условиях, обеспечивающих взаимодействие данных реагентов с образованием 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата.

Подробное описание изобретения

R¹ в соединении формулы (VI) настоящего изобретения представляет собой водород, алкил, аралкил, гидроксиметил, карбоксиметил, ацилоксиметил или триалкилсилил, например триметилсилильная группа, или группу -CH₂NR³R⁴, где N является связывающим атомом азота и где (а) R³ и R ⁴ независимо выбраны из водорода и алкильной, алкенильной, гидроксиалкильной и алкоксиалкильной групп; (b) R³ представляет собой водород или алкильную, алкенильную, гидроксиалкильную или алкоксиалкильную группу; и R⁴ представляет -COR ⁵, где R⁵ представляет водород или алкильную, алкенильную, гидроксиалкильную или алкоксиалкильную группу; или (с) R³ и R⁴, вместе со связывающим атомом азота, образуют насыщенную 3-7-членную гетероциклическую группу. Также предлагаются соли соединений формулы (VI) c фармацевтически приемлемыми анионами.

Алкильная, алкенильная, аралкильная, ацильная и алкоксильная группы в описании, если не определено иначе, имеют 1-30, предпочтительно 1-18, более предпочтительно 1-6 атомов углерода. В особенно предпочтительных соединениях формулы (VI) R¹ представляет собой С_1-4 алкильную группу, более предпочтительно этильную группу.

Вышеупомянутые соединения формулы (VI) существуют в форме свободного основания и в различных формах фармацевтически приемлемых солей, которые являются воплощениями данного изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (VI) включают без ограничений соли следующих кислот: хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, метансульфоновой, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой и малеиновой кислот, и моно- и дикарбоновых кислот формулы СН₃-(СН₂)_n-COOH и HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n принимает значения от 0 до 4, например малоновая кислота. Хлористо-водородная соль особенно предпочтительна.

В другом воплощении изобретения предлагается способ, включающий стадию взаимодействия 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата (соединение формулы (VI), где R¹ представляет собой этил) или его соли с 14СРТ ((4S)-4-этил-7,8-дигидро-4-гидрокси-(1Н)-пирано[3,4-f]индолизин-3,6,10(4H)-трионом), вышеупомянутым соединением формулы (I), с образованием иринотекана или его соответствующей соли.

Данная реакция может быть иллюстративно осуществлена нагреванием вместе 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата и 14СРТ в подходящем растворителе, например в уксусной кислоте. Затем продукт реакции может быть очищен с помощью подходящего хроматографического метода и выделен, например, кристаллизацией из подходящего растворителя. Иллюстративный пример способа данного воплощения изобретения приводится ниже в примере 2.

Таким образом, новое соединение 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат или его соль представляет собой полезное промежуточное соединение в способе получения иринотекана или его солей.

Необязательно, иринотекан или его соль, полученные с помощью способа по изобретению, могут быть дополнительно обработаны для получения других производных камптотецина методами, известными в данной области. Например, иринотекан, полученный описанным здесь методом, может быть подвергнут гидролизу в кислотной среде, например, в присутствии хлористо-водородной кислоты, для получения 7-этил-10-гидроксикамптотецина.

В еще одном воплощении изобретения предлагается способ получения 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата, включающий стадию взаимодействия 1-(4-гидрокси-2-аминофенил)-1-пропанона (II) с 4-пиперидинопиперидинкарбамоил-хлоридом (IV).

Данная реакция может быть, иллюстративно, осуществлена смешиванием вместе известных соединений (II) и (IV) в подходящем растворителе, например пиридине. Альтернативно, система растворителей, включающая метиленхлорид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или подобные, вместе с подходящим основанием, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин, может быть использована в качестве среды реакции. Затем продукт реакции может быть выделен и очищен с получением 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата, иллюстративно данные стадии описаны в примере 1 ниже.

В еще одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция или лекарственное средство, включающее (а) иринотекан и/или одну или более его фармацевтически приемлемых солей в терапевтически эффективном общем количестве, и (b) 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат и/или одну или более его солей, по крайней мере, в детектируемом количестве. Термин «терапевтически эффективное» количество иринотекана или его солей означает количество, используемое, по крайней мере, как количество для разовой дозы для лечения рака. Термин «детектируемое» количество 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата означает достаточное количество для достоверной идентификации, но необязательное количество соединения, любым подходящим аналитическим методом, например ВЭЖХ.

Предпочтительно, согласно данному воплощению лекарственное средство включает не более примерно 5%, более предпочтительно не более примерно 2,5% и наиболее предпочтительно не более примерно 1% масс. 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата. Присутствие 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата в лекарственном средстве данного воплощения используется в качестве аналитического маркера, обеспечивающего доказательство наличия данного вещества, например, того, что иринотекан, совместно с которым его получают, был получен с помощью (а) способа, включающего 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат в качестве реагента (например, способ, описанный выше и проиллюстрированный в примере 2 ниже), или (b) способа, включающего в качестве реагентов соединения (II) и (IV), в условиях, обеспечивающих взаимодействие данных соединений с образованием 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипипиридин-1'-карбоксилата.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают, аспекты настоящего изобретения.

Пример 1: 4-Амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипипиридин-1'-карбоксилат

Раствор 3,26 г (19,6 ммоль) 2-амино-5-гидроксипропиофенона и 6,97 г (26,1 ммоль) 4-пиперидинопиперидинкарбамоилхлорида в 35 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Затем пиридин выпаривают и добавляют 20 мл воды и 120 мл этилацетата. Полученную органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляют фильтрованием и добавляют 10 г Silica-60 в фильтрат, который перемешивают для образования суспензии. Суспензию наносят на колонку с 20 г Silica-60 (230-400 меш) и элюируют смесью 95:5 (об./об.) метиленхлорид/метанол. Полученные фракции продукта объединяют и упаривают для получения остатка, который затем снова растворяют в смеси 20 мл метиленхлорида и 50 мл гептана. Полученный раствор упаривают для получения 6,22 г 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата в виде желто-зеленого твердого вещества, температура плавления 132,0-133,5°С.

¹H ЯМР (400,13 МГц, CDCl ₃) 7,46 (с, 1H) 7,03 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,2 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 2,95 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 2,5-2,9 (м, 9H), 1,4-1,7 (м, 8H), 1,20 (т, 3H, J=7,6 Гц).

¹³C ЯМР (75,47 МГц, CDCl₃) 204,39, 155,88, 149,69, 142,2, 130,28, 124,84, 119,71, 119,16, 85,91, 64,38, 51,99, 45,72, 34,11, 29,78, 29,16, 27,62, 26,18, 10,33.

ИК (KBr) 3455, 3345, 2965, 2953, 2948, 2932, 2913, 2850, 2783, 2749, 1713, 1662, 1587, 1555, 1421, 1285, 1237, 1219, 1184, 1155, 1149, 1128, 793, 753.

Рассчитанный состав С₂₀Н₂₉N₃O₃: C, 66,83, H, 8,13, N, 11,69. Найденный: C, 66,46, H, 8,04, N, 11,58.

Пример 2: Иринотекан

Раствор 4-амино-3-пропионилфенил-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата, как получено в примере 1 (0,359 г, 10 ммоль), и 14СРТ (вышеупомянутое соединение формулы (I)) (0,39 г, 1,5 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты нагревают до 115°С в течение 22 часов. Полученную смесь перегоняют под вакуумом для получения черного полутвердого осадка. Осадок растворяют в смеси 95:5 (об./об.) метиленхлорид/метанол и хроматографируют на 20 г Silica-60 (230-240 меш), элюируют смесью 95:5 (об./об.) метиленхлорид/метанол (400 мл) и затем смесью 92,5/7,5 (об./об.) метиленхлорид/метанол (600 мл). Полученные фракции продукта объединяют и выпаривают с получением остатка, который затем повторно растворяют в 20 мл метиленхлорида и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×10 мл). Полученную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Добавляют этанол и полученный раствор концентрируют до объема 8 мл перед кристаллизацией в течение ночи. Твердое вещество фильтруют и сушат для получения 0,243 г иринотекана (СТР-11 в виде свободного основания), в виде бледно-желтого твердого вещества.

Иринотекан, полученный, как описано выше (0,216 г), растворяют в 2 мл воды и 0,43 мл 1 М HCl и нагревают до 60°С для образования желтого раствора. Данный горячий раствор фильтруют через порошкообразный активированный уголь (Darco G-60) (0,5 г). Фильтрат охлаждают и вносят затравку, 5 мг кристаллов гидрохлорида иринотекана, и оставляют кристаллизоваться в течение ночи. Твердые вещества фильтруют, промывают водой (2×1 мл) и сушат с отсосом на воздухе для получения 0,123 г тригидрата гидрохлорида иринотекана в виде бледно-желтых кристаллов, имеющих точку плавления 259,8°С.