способ лечения опийной наркомании

Формула изобретения

Способ лечения опийной наркомании, включающий введение цитокинсодержащего иммунотропного препарата, отличающийся тем, что в качестве такого препарата используют композиционный раствор цитокинов, который получают путем артерио-венозной перфузии свиной селезенки физиологическим раствором хлорида натрия с объемной скоростью 30-40 мл/мин, с последующей стерилизующей фильтрацией и криконсервацией и вводят этот раствор внутривенно по 200 мл 1 раз в сутки с интервалом 3 дня курсом 10-15 инфузий после восстановления больным собственного веса по окончании курса лечебного голодания, которое проводят в период наркотической абстиненции на фоне психосенсорной депривации.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к наркологии, и может быть использовано для лечения больных опийной (героиновой) наркоманией.

В настоящее время в отечественной медицинской практике используется несколько подходов к лечению героиновой наркомании: психотерапевтический, психофармакологический и даже хирургический. В широкой клинической практике первые два подхода, как правило, комбинируются. При этом лечебные методики сочетаются с применением различных методов дезинтоксикации (форсированный диурез, плазмаферез, гемосорбция и т.д.). Лечение больных наркоманией, как правило, является длительным и включает в себя несколько этапов. На первом этапе в период постнаркотической абстиненции проводят «лечение ломки», когда с помощью различных методик и фармакологических препаратов выводят наркотик из организма, облегчают боль, восстанавливают жизненно важные функции организма. На втором этапе, обозначенном как «лечение тяги», проводится поддерживающая терапия с использованием специфических препаратов, которые снимают напряжение, улучшают настроение, выравнивают сон. Так, диссомнические явления купируются снотворными препаратами, эмоциональные дисфункции депрессивного и агрессивного характера - антидепрессаптами и нейролептиками соответственно. На этом же этапе начинают использовать различные психотерапевтические методики, направленные на преодоление синдрома патологического влечения к наркотику. 1-й и 2-й этапы проходят в стационаре и, как правило, позволяют успешно справиться с лечением постнаркотической абстиненции, восстановить функции различных систем организма, однако пациенты сохраняют неодолимое влечение к наркотику, актуализирующееся приступообразно. Поэтому главной задачей третьего, самого продолжительного, «реабилитационного» этапа лечения является адаптация пациента в нормальной жизни. На этом этапе, который проводится под наблюдением врачей в строго индивидуальном режиме применительно к каждому отдельному пациенту, также применяют различные психотерапевтические методики - от «кодирования» до переключения на религиозную деятельность или попыток справиться с наркозависимостью при помощи организованного коллектива таких же пациентов («Программа 12 шагов»). Разработанная схема используется в Национальном Научном Центре наркологии МЗСР РФ (Москва), однако клиническая эффективность лечения героиновой наркомании остается низкой. Годовые ремиссии с использованием вышеперечисленных подходов не превышают 10-15%, что мало отличается от процента спонтанных ремиссий (5-7%) и объясняется, прежде всего, отсутствием сколько-нибудь эффективных методик купирования «осевого» синдрома заболевания - патологического влечения к наркотику [1].

Учитывая тот факт, что нервная и иммунная системы являются основными регуляторными системами, тесно взаимодействующими между собой при поддержании гомеостатического равновесия в организме [2, 3], были предложены различные способы терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими веществами, основанные на использовании иммунотропных препаратов. Так, были разработаны синтетические иммуногены, представляющие собой конъюгат в виде носителя - природного или искусственного белка и гаптена - наркотического или психотропного соединения. Причем в качестве носителя использовался бычий сывороточный альбумин или синтетические полипептиды и гликопротеины, а в качестве гаптена - морфин, или кодеин, или героин, или метадон, или т.п. [4]. Такие синтетические иммуногены предлагалось использовать для вакцинации больных наркоманией с целью индукции у них иммунного ответа против наркотических веществ. На основе этого подхода был разработан способ (патент №2236257, RU, 2003), согласно которому для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими и психоактивными веществами предложено в качестве синтетического иммуногена использовать конъюгат, состоящий из носителя - природного или искусственного белка и гаптена - наркотического или психотропного соединения, отличающийся тем, что конъюгат модифицирован иммунокомпетентным полиэлектролитом - полиоксидонием при соотношении, вес.%: конъюгат:полиоксидоний = 1:1,5-5,0. Модификация предлагаемого конъюгата полиоксидонием обеспечивает отсутствие в синтетическом иммуногене балластных примесей, при этом заявляемое соотношение конъюгат:полиоксидоний необходимо и достаточно для достижения высокой иммуностимулирующей активности стабильного пролонгированного действия. Предложенный способ был апробирован на 22 добровольцах, страдающих опийной наркоманией, которых иммунизировали синтезированным иммуногеном (человеческий гамма-глобулин - налтрексон (гаптен из группы изохинолинов) - полиоксидоний) по следующей схеме: 0,5 мл подкожно, через две недели повторная вакцинация, затем введение иммуногена 1 раз в неделю еще в течение 6-8 недель. Было показано, что использование данного способа увеличивает титр героин-связывающих антител в организме испытуемых. Несмотря на то что предложенный способ обеспечивает индукцию пролонгированного иммунитета и защиту организма от высоких (токсических) доз наркотических и психоактивных веществ, из описания патента не ясно приводит ли подобная вакцинация к излечению наркомании и стойкой отмене синдрома патологического влечения к наркотику.

В настоящее время известно несколько способов коррекции иммунных нарушений при опийной наркомании путем введения различных иммуномодуляторов. С этой целью используют, например, ксеногенный комплексный пептидный препарат «Т-активин», который получают из тимуса телят [5], или антиоксидантный препарат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат (патент №2254128, RU, 2003), или «Миелопид» - ксеногенный иммуностимулирующий препарат пептидной природы, выделенный из надосадочной жидкости культивированных клеток костного мозга млекопитающих (патент №2183125, RU, 2000). Характерной особенностью предложенных способов является использование иммуномодуляторов в сочетании с психотропными средствами. Так, например, 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат вводят в период купирования опийного (героинового) абстинентного синдрома внутривенно 2 раза в день в суточной дозе 0,1-0,4 г в течение 5-7 дней, на этапе постабстинентных состояний внутримышечно в суточной дозе 0,1-0,2 г 2 раза в день в течение 7-14 дней и на этапе реабилитации внутримышечно в суточной дозе 0,1-0,2 г через день в течение 3-4 недель, по три курса в год. При этом важно отметить, что в условиях стационара прием 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината осуществляется в сочетании с клофелином по 0,000075 г 3 раза в день, финлепсином в дозе 0,4 мг в сутки, тиапридалом в дозе 300 мг в сутки перорально, трамалом в дозе 600 мг внутримышечно, сонапаксом в дозе 15 мг в сутки. В качестве гипнотического средства назначается реладорм по 2 таблетки на ночь. При выраженной диссомнии вводится тизерцин в дозе 50 мг в сутки в сочетании с кордиамином в дозе 500 мг внутримышечно. Дополнительно проводятся сеансы электросна (транскраниальной электростимуляции), массажа и витаминотерапия.

Аналогичным образом осуществляется лечение больных, страдающих опийной наркоманией, с использованием «Миелопида». Согласно этому способу лечение начинают с первых дней абстинентного синдрома путем введения миелопида через день внутримышечно в дозе от 2 до 6 мг, всего 4-6 инъекций в сочетании с реланиумом в дозе 60-80 мг в сутки, феназепамом в дозе 6-8 мг в сутки, сонапаксом в дозе 200-300 мг в сутки и трамалом в дозе 600-800 мг в сутки внутримышечно. В качестве гипнотического средства дополнительно назначают реладорм в дозе 1-2 таблетки в сутки. При выраженных инсомнических расстройствах вводят тизерцин в дозе до 50 мг в сутки в сочетании с кордиамином в дозе 500 мг внутримышечно.

Разработанные способы были апробированы на базе клиники ННЦ наркологии МЗСР РФ при проведении комплексного лечения 10 (миелопид) и 25 (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) больных опийной наркоманией. В группах больных, проходивших лечение по заявленным способам, в сравнении с больными, получавшими традиционную терапию, отмечалась отчетливая коррекция иммунологических показателей и достоверное ослабление соматовегетативной и психопатологической симптоматики опийного абстинентного синдрома, снижение частоты и тяжести постабстинентных расстройств, улучшение переносимости нейролептиков, сокращение сроков стационарного лечения больных, повышение эффективности психотерапевтических, психологических и социальных мероприятий на реабилитационном этапе. Следует отметить, что срок наблюдения за больными составлял 1 год, в течение которого пациент обязательно продолжал принимать назначенную поддерживающую терапию и участвовал в психотерапевтических тренингах на групповых занятиях с психологом.

Существенным недостатком разработанных способов является необходимость использования большого количества медикаментозных препаратов (нейролептиков, транквилизаторов, антидепрессантов, и т.д.) особенно в период купирования абстинетного синдрома и на этапе лечения постабстинентных состояний, а также необходимость длительного (в течение года) применения дополнительных методов лечения (сеансы электросна, массажа, поддерживающая терапия, курсы психотерапии) на реабилитационном этапе. При этом из описания патентов не ясно, приводит ли проводимая комплексная терапия к стойкой отмене синдрома патологического влечения к наркотику и излечению героиновой наркомании, насколько повышается клиническая эффективность при использовании разработанных подходов по сравнению с традиционным лечением, какова продолжительность терапевтической ремиссии.

Наиболее близким решением, избранным в качестве прототипа, является способ лечения опийной наркомании с использованием цитокин-содержащего иммунотропного препарата «Беталейкин» (фармакопейное название отечественного рекомбинантного иинтерлейкина-1 человека) (патент №2192275, RU, 1999). Разработанный способ лечения опийной наркомании осуществляют путем внутривенного, капельного введения Беталейкина, 1 раз/сутки на 0,9% физиологическом растворе или 5% глюкозе (200,0-400,0 мл) в индивидуальной дозе от 0,00025 до 0,001 мг. Кратность введения ИЛ-1 определяется степенью выраженности абстинентного синдрома, скоростью и качеством его купирования до достижения лечебного эффекта. Беталейкин назначают в качестве основного препарата, а с целью коррекции сна добавляют транквилизаторы (нозепам 30 мг/сутки, или радедорм 10 мг/сутки, или азалептин на ночь в дозе 0,2 г). При лечении предлагаемым способом значительно снизилась выраженность и сократилась длительность проявлений абстинентного синдрома. Несмотря на то, что предложенный способ позволяет существенно сократить сроки купирования проявлений абстинентного синдрома и постабстинентного состояния, дезактуализировать влечение к наркотику в этот период, снизить число осложнений в процессе лечения, его недостатком также является необходимость использования транквилизаторов и неопределенность в отношении клинической эффективности лечения опийной наркомании - происходит ли стойкая отмена синдрома патологического влечения к наркотику и какова продолжительность терапевтической ремиссии.

Технической задачей заявленного изобретения является расширение арсенала иммунотропных препаратов, используемых при лечении опийной (героиновой) наркомании, и повышение эффективности лечения патологического влечения к наркотикам.

С этой целью в качестве иммунотропного препарата используют композиционный раствор цитокинов, при этом лечение проводят на фоне психосенсорной депривации после окончания курса лечебного голодания, которое используют в период наркотической абстиненции с целью безмедикаментозного и плавного снижения концентрации наркотика в организме.

Предлагаемый способ позволяет достичь стойкой отмены синдрома патологического влечения к наркотику без применения дополнительных медикаментозных препаратов (нейролептиков, транквилизаторов, антидепрессантов, и т.д.) и/или психотерапевтических методик как в период купирования абстинентного синдрома, так и на этапе лечения постабстинентных состояний.

Композиционный раствор цитокинов получают по стандартной методике [6, 7] путем артерио-венозной перфузии свиной селезенки 0,9% физиологическим раствором хлорида натрия с объемной скоростью 30-40 мл/мин, в процессе которой происходит «вымывание» из органа в раствор иммунотропных медиаторов - цитокинов. Каждую партию приготовленного препарата подвергают стерилизующей фильтрации с использованием капсул Sartobran P (Sartorius) с величиной пор 0,2 мкм, расфасовывают по 200 мл в стерильные флаконы по правилам заготовки компонентов крови и допускают к клиническому применению только после получения результатов контрольного бактериологического исследования. Композиционный раствор цитокинов, стандартизованный по белку (0,45-0,50 мг/мл), криоконсервируют и хранят при -18°С. Предварительными исследованиями было показано, что композиционный раствор цитокинов содержит в своем составе интерлейкин-1((ИЛ-1 ), фактор некроза опухолей-((ФНО- ), интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон- (ИФН- ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и характеризуется выраженным иммунокорригирующим и детоксикационным действием [8, 9, 10, 11]. Вышеперечисленные цитокины, относящиеся к группе Th1/провоспалительных цитокинов, участвуют в запуске и регуляции иммунного ответа и, проявляя сродство к опиоидным рецепторам, могут оказывать эндорфиноподобные эффекты.

Заявленное изобретение осуществляется следующим образом. Госпитализация больного осуществляется в психиатрический стационар прямо «с улицы» в состоянии наркотического опьянения. Пациент помещается в отдельную палату, устроенную по принципу Мельцеровского бокса, и за весь период лечения общается только с лечащим врачом и специально обученным персоналом. Мебель и оборудование палаты вандалоустойчивы, подача воды, электричества, система отопления и кондиционирования воздуха контролируются снаружи и исключают возможность причинения вреда самому себе и персоналу. Осуществляется круглосуточное видеонаблюдение, исключающее попытки самоповреждения. Созданные условия технически решают проблему ограничения раздражающих сигналов из внешней среды и таким образом обеспечивают психосенсорную депривацию. На этапе абстинентного синдрома назначается курс лечебного голодания в течение 7 или 14 дней, в зависимости от исходного состояния пациента. Во время лечебного голодания в отличие от методик, предусматривающих искусственную дезинтоксикацию, происходит постепенное снижение концентрации наркотика в организме, что способствует значительному ослаблению выраженности соматовегетативной и психопатологической симптоматики абстинентного синдрома и постабстинентного состояния. Значительно уменьшается выраженность или полностью отсутствует специфический насморк (ринорея), слезотечение, потоотделение, диарея, субъективно легче переносятся алгические (болевые) ощущения. Тем не менее у больных сохраняется бессонница. В дальнейшем самостоятельный сон появляется на 4-5 сутки и сохраняется вплоть до окончания голода. Пациенты в состоянии голода «неожиданно легко» прекращают курение табака. С началом приема пищи сон пропадает вновь и затем самостоятельно восстанавливается в разные сроки, но остается поверхностным. Период бессонницы пациенты переносят спокойно, занимаясь чтением специально подобранной литературы или просмотром специально подобранных видеофильмов, пропагандирующих общечеловеческие ценности. В условиях психосенсорной депривации (минимум раздражителей, отсутствие любой информации извне) пациент склоняется к размышлению о своих проблемах, переоценке собственных поступков и выработке реальных планов на будущее. При этом необходимо отметить, что никаких дополнительных сеансов психотерапии с пациентом не проводится.

После восстановления веса начинают использовать композиционный раствор цитокинов путем его внутривенного капельного введения 1 раз/сутки в дозе 200 мл с интервалом в 3 дня, курсом от 10 до 15 инфузий. После 2-3 инфузий препарата появляется крепкий самостоятельный сон. После 4-7 инфузий пациенты отмечают спонтанные, неспровоцированные эмоциональные реакции «внутреннее успокоение, тихая радость», субъективно улучшается настроение, память, появляются яркие красочные сны без наркотической тематики. По окончании лечения у больных полностью дезактуализируется влечение к наркотику, происходит прибавка массы тела, восстанавливается либидо, нормализуется эмоционально-волевая сфера, расширяется интерес к учебе или профессиональной деятельности. Пациенты выписываются из стационара через 3-5 месяцев без последующей реабилитации и поддерживающей психотерапии.

С помощью предлагаемого способа было проведено лечение 43 больных героиновой наркоманией, 38 мужчин и 5 женщин в возрасте от 18 до 36 лет. Контрольную группу составили 7 больных (5 мужчин и 2 женщины), получавших аналогичное стационарное лечение абстинентного синдрома и постабстинентного состояния в условиях изоляции, психосенсорной депривации и лечебного голодания, но без использования композиционного раствора цитокинов. Давность заболевания пациентов опытной и контрольной групп варьировала от 2 до 15 лет, составляя в среднем 5,5±0,6 лет. Толерантная доза наркотика варьировала от 1 до 5 г героина в сутки.

В основной группе стойкой отмены синдрома патологического влечения к наркотику удалось достичь в 76,7% случаев (у 33 из 43 больных). Продолжительность терапевтической ремиссии в целом по группе составила в среднем 3 года. В основной группе 8 человек (19,5%) возобновили прием наркотиков: 2 человека через 6 месяцев после окончания лечения, остальные 6 пациентов - через 10-12 месяцев. Данные катамнеза не удалось собрать на 2 пациентов.

В контрольной группе 6 из 7 пациентов (86%) возобновили прием наркотиков. Один пациент отказался от употребления героина, но перешел на «более легкие» наркотики (марихуана).

Ниже приводятся клинические примеры лечения больных героиновой наркоманией.

Пример 1. Больной М., 25 лет. Диагноз: Опийная наркомания, 2 стадия (F11 по МКБ 10). Общий стаж употребления наркотика 8 лет. Толерантная доза - от 3 до 5 г героина в сутки. Частота употребления - 3 раза/сутки. До настоящего времени лечился более 10 раз. Ремиссии от недели до двух месяцев. В постабстинентном состоянии всегда наблюдалась бессонница, тоска, раздражительность, плохо купируемая психотропными препаратами и алкоголем. Неизменно возобновлял наркотизацию. Согласился на лечение добровольно, но без особой надежды на успех. Непосредственно перед госпитализацией ввел себе 2 г героина. Помещен в отдельную закрытую палату, установлен круглосуточный индивидуальный пост наблюдения. Назначено 7-дневное лечебное голодание. Первую ночь спал, три последующих наблюдалась бессонница, постоянно читал. К удивлению самого пациента боли в суставах и мышцах были незначительными, боли в животе отсутствовали, диареи и слезотечения не было, ринорея незначительная. В течение первых трех суток сохранялась выраженная тяга к наркотику, желание закурить. На четвертые сутки глубоко уснул, проспал три часа. Последующие трое суток спал по 6 часов. Желание курить и употребить наркотик исчезло. После окончания курса лечебного голодания нарушения сна сохранялись. Сон стал прерывистый, поверхностный не более 3 часов в сутки. Лечебный курс с использованием композиционного раствора цитокинов начат на 20 день пребывания в стационаре в условиях психосенсорной депривации, после того как больной восстановил свой собственный вес. Раствор цитокинов (200 мл) вводили в/в, капельно, 30 капель/минуту. Через час после введения было отмечено развитие «цитокиновых реакций» в виде умеренной миалгии и легкого озноба, которые прошли через 20 минут после начала подъема температуры тела. Максимальная выраженность температурной реакции регистрировалась на уровне 38,5°С и сохранялась в течение часа, после чего температура тела нормализовалась самостоятельно, без использования антипиретиков. Появилась сильная сонливость. Крепко проспал два часа, после чего появился аппетит. Поел и снова уснул. В дальнейшем композиционный раствор цитокинов в той же дозе вводился 1 раз/сутки с интервалом в три дня. После третьей инфузии полностью восстановился самостоятельный, глубокий сон не менее 8-10 часов в сутки. Начиная с четвертой инфузии, озноб и боли в мышцах исчезли, повышения температуры больше не наблюдалось. Полный курс цитокинотерапии составил 10 в/в инфузии композиционного раствора цитокинов. В динамике лечения больной субъективно отмечает улучшение памяти, «особую ясность мысли», полное безразличие к наркотику и табаку. Выписан из стационара без дальнейшей реабилитации. Катамнез - 7 лет. Наркотики не употребляет, не курит. Порвал с криминальным прошлым, работает, женился, в браке родилось двое здоровых детей.

Пример 2. Больной Б., 22 года. Диагноз: Опийная наркомания, 2 стадия (F11 по МКБ 10). Стаж употребления наркотика - 4 года. Толерантная доза - 2 г героина в сутки. Частота употребления - 1-2 раза/сутки. Лечился неоднократно. За 2 месяца до госпитализации увеличил суточную дозу героина до 3 г/сутки. Помещен в отдельную закрытую палату, установлен круглосуточный индивидуальный пост наблюдения. Назначен 14-дневный курс лечебного голодания. Первые 3 суток не спал, просил курить, хотел отказаться от лечения. На 4 сутки лечебного голодания появился поверхностный сон, желание курить пропало на 5 сутки. После недели голодания спал по 7-8 часов/сутки, субъективно пациент был удивлен отсутствием жидкого стула, ринореи, болей в суставах и мышцах. Выход из голода осуществлялся плавно, в течение двух недель. Сон в это время стал поверхностным и непродолжительным, не более 4 часов в сутки. Лечебный курс с использованием композиционного раствора цитокинов начат на 30 день пребывания в стационаре в условиях психосенсорной депривации, после того как больной восстановил свой собственный вес. Раствор цитокинов (200 мл, 1 раз/сутки, с интервалом в 3 дня) вводили в/в, капельно, 30 капель/минуту. Полный курс цитокинотерапии составил 15 в/в инфузий композиционного раствора цитокинов. Во время первых трех инфузий у больного отмечались незначительные «цитокиновые реакции» в виде подъема температуры до субфебрильных значений (до 37,5°С), некоторая сонливость. После пятой инфузии восстановился крепкий самостоятельный сон не менее 8 часов/сутки. После седьмой инфузии возникло «творческое озарение» в виде желания рисовать фрески с античной тематикой. Раньше рисовал только в детстве. В динамике лечения больной субъективно отмечает постоянно повышенный фон настроения «как заново родился», полное безразличие к наркотику и табаку. Общая продолжительность госпитализации составила 3 месяца. Выписан из стационара без дальнейшей реабилитации. Катамнез - 5 лет. Закончил институт и получил высшее образование, женился. В семье родился здоровый ребенок. Работает по специальности. К наркотику относится «спокойно», прошлое вспоминает «как страшный сон».

Литература

1. Иванец Н.Н., Винникова М.М. Героиновая наркомания (постабстинентное состояние: клиника и лечение) // М.: Медпрактика, 2000. - 122 с.

2. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем. - Новосибирск: Наука, 1988. - 166 с.

3. Корнева Е.А., Лесникова М.П., Яковлева Е.Э. Молекулярно-биологические аспекты изучения взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем // проблемы и перспективы современной иммунологии. Методологический анализ. - Новосибирск: Наука, 1988. - С.87-100.

4. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. "Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям", М.: Наука, 1985.

5. Гамалея Н.Б. и др. Нарушения клеточного иммунитета у больных опийной наркоманией и их коррекция с помощью тактивина // Материалы XIII съезда психиатров России, Москва, Российское общество психиатров, 2000, с.35.

6. Иммунологические и антисептические возможности донорской свиной селезенки в лечении гнойно-септических заболеваний // Методические рекомендации МЗ РФ №94/41. - Ижевск - Москва, 1995. - 24 с.

7. Применение перфузата ксеноселезенки в лечении больных с обширными гнойно-деструктивными заболеваниями легких и плевры с осложненным течением // Методические рекомендации. - Новосибирск, 1992. - 13 с.

8. Черных Е.Р., Хонина Н.А., Шевела Е.Я., Леплина О.Ю., Останин А.А., Никонов С.Д. Влияние перфузата селезенки свиньи на активацию естественных киллерных клеток // Эксп.Онкология. - 1994. - Т.16, №4-6. - С.387-391.

9. Никонов С.Д., Черных Е.Р., Останин А.А., Байбиков В.Е., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Верещагин И.П.Теоретические и экспериментальные предпосылки использования перфузатов ксеноселезенки в клинической практике // Экспериментальные и клинические аспекты ксеноспленотерапии. Ижевск: Экспертиза, 1997. - С.17-24.

10. Пальцев А.В., Овечкин А.В., Захарова Н.Ф., Ровина А.К., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Останин А.А., Черных Е.Р. Цитокины в лечении генерализованной хирургической инфекции // Анест. и реаним. - 2000. - №2. - С.27-30.

11. Останин А.А., Пальцев А.В., Шалганова И.Г., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Черных Е.Р. Цитокины в лечении и профилактике инфекционных послеоперационных осложнений у пациентов с колоректальным раком // Вопросы онкологии. - 1999. - Т.45, №6. - С.612-616.