композиция - мягкая лекарственная форма противоартрозного действия, содержащая диклофенак и глюкозамина гидрохлорид для ректального применения

Формула изобретения

Ректальные суппозитории, содержащие диклофенак и основу, обладающие противовоспалительным действием, отличающиеся тем, что дополнительно содержат глюкозамина гидрохлорид, твердый жир и лецитин соевый при следующем соотношении компонентов, г:

на 1 суппозиторий массой 2,0-2,5 г:

Диклофенак	0,0225-0,0525
Глюкозамина гидрохлорид	0,175-0,525
Лецитин	0,057-0,063
Твердый жир	Остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, касается изготовления лечебно-профилактических средств, используемых для лечения ревматоидных артрозов, остеоартрозов.

Предлагаемые суппозитории, содержащие диклофенак и глюкозамина гидрохлорид, относятся к медицине, могут быть использованы в качестве лечебного и лечебно-профилактического средства при дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, при артритах различной этиологии.

Известны лекарственные формы аналоги заявляемого изобретения по совокупности существенных признаков. Ректальные свечи «Дикловит» (пат. РФ №96118892/14), содержащие в г на свечу массой 1,15-1,40 г: диклофенак 0,045-0,055 г, основа суппорин или витепсол - остальное.

Ректальные свечи, выпускаемые фирмой CiBA-YEJYJ (Германия), содержащие в качестве действующего вещества диклофенак и жировую основу, при следующем соотношении компонентов, г. на 1 свечу массой 1,5-2,5 г.: диклофенак 0,025-0,1 г; основа жировая - остальное.

Диклофенак (ортофен, вольтарен) является ингибитором простагландинсинтетазы, тормозит действие ряда ферментов, принимающих участие в развитии воспалительного процесса, в том числе лизосомальных гидролаз.

Действие - противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее. Недостатком является то, что действие направлено только на торможение и снижение воспалительного процесса и не обеспечивает восстановление хрящевой ткани поврежденного сустава.

Наиболее близким по фармакологическому действию к предлагаемому изобретению является ректальные свечи «Дикловит» (пат. №96118892/14), содержащие в г на свечу массой 1,15-1,40 г: диклофенак 0,045-0,055 г, основа суппорин или витепсол - остальное, а также таблетки глюкозамина гидрохлорида по 0,3 г (пат. №2133597). Недостатком суппозиториев с диклофенаком является то, что они обеспечивают только противовоспалительный эффект, и, среди осложнений, обусловленных приемом НПВС, в том числе и диклофенака, основное место занимают эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (Левицкий, Е.Л. НПВС - некоторые вопросы фармакодинамики и фармакокинетики / Е.Л. Левицкий // Аптека. - 1998. - №23(144). - С.3).

В то же время таблетки глюкозамина гидрохлорида являются наиболее известным препаратом, проявляющим хондропротективное действие, направленное на восстановление хрящевой ткани поврежденного сустава, и слабо влияющим на процессы воспаления. Однако известно, что глюкозамин способен подавлять активность протеолитических ферментов и влиять на образование факторов, стимулирующих процессы регенерации слизистой желудка. (Зупанец И.А., Бездетко Н.В., Речкиман И.Э., Семенов А.Н. Перспективы использования аминосахаров при язвенном поражении желудка // Гастроэнтерология. 1991. Вып.23. С.50-54.)

Технической задачей настоящего изобретения является создание нового комбинированного лекарственного препарата с увеличенной противовоспалительной активностью и уменьшенным ульцерогенным действием. Поставленная цель достигается тем, что предлагаются суппозитории, содержащие в своем составе диклофенак и глюкозамина гидрохлорид. При этом за счет синергического эффекта обеспечивается более высокая противовоспалительная активность при уменьшении дозы диклофенака и наблюдается значительное снижение ульцерогенного действия диклофенака.

Отличительными признаками является комбинация диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в одной мягкой лекарственной форме, что приводит к более удобному применению и более эффективному действию лекарственного препарата. Введение в суппозиторную основу лецитина позволяет вводить лекарственные вещества в суппозиторий по типу раствора, что увеличивает кинетическую и седиментационную устойчивость системы при изготовлении суппозиториев, и как следствие позволяет увеличить точность дозирования и другие технологические характеристики предлагаемых суппозиториев. Введение лецитина также способствует увеличению полноты высвобождения лекарственных веществ.

Противовоспалительную активность комбинаций глюкозамина и диклофенака изучали на крысах-самцах линии «Вистар» (m=200,0±10,0 г). В каждой группе находилось по 6 животных. Методом случайной выборки формировали 4 группы лабораторных животных, в которых моделировали патологический процесс. Первая группа животных была контрольной и не получала лечения. Второй группе животных вводили суппозитории, в которых диклофенак содержался в дозе 12,5 мг/кг. Третьей группе вводили суппозитории, содержащие диклофенак в дозе 6,3 мг/кг. Четвертой группе вводили препарат сравнения - суппозитории ректальные по 0,05 г «Дикловит» (в дозе 12,5 мг/кг в пересчете на диклофенак).

Объекты исследования вводили ректально в фиксированное время суток (10-11⁰⁰) терапевтически, т.е. после моделирования патологии, в виде подогретой до 37°С суппозиторной массы в течение 7 дней. Количество глюкозамина гидрохлорида при введении диклофенака в дозах 12,5 мг/кг или 6,3 мг/кг было идентичным и составляло 125 мг/кг. Для оценки влияния объектов исследования на процесс воспаления использовали метод «ватная гранулема» (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - 398 с.) (Таблица 1).

Проведенное исследование свидетельствует, что исследуемые суппозитории, содержащие диклофенак и глюкозамина гидрохлорид, оказывают лимитирующие влияние как на процесс экссудации, так и на процесс пролиферации, т.е. оказывают более выраженный противовоспалительный эффект, чем лекарственный препарат «Дикловит».

Применение суппозиториев, содержащих глюкозамина гидрохлорид и диклофенак в дозе 6,3 мг/кг, не уступает по выраженности антиэкссудативного и антипролиферативного действия лекарственному препарату «Дикловит» и даже превосходит таковое.

При изучении влияния курсового введения суппозиториев «Дикловит» на состояние слизистой оболочки толстого кишечника установлено их раздражающее действие на слизистую: наблюдалась отечность, гиперимия, точечные кровоизлияния. Введение в суппозитории с диклофенаком глюкозамина гидрохлорида ограничивает повреждеющее действие исследуемого НПВС на слизистую оболочку толстого кишечника. Применение суппозиториев, содержащих диклофенак в дозе, в 2 раза меньше не приводит к существенным повреждением слизистой оболочки толстого кишечника - состояние слизистой оболочки было сопоставимо со состоянием слизистой контрольной группы животных.

Поставленная задача достигается тем, что предлагаются суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом следующего состава в г. На один суппозиторий массой 2,0-2,5 г: диклофенак 0,0225-0,0525 г; глюкозамина гидрохлорид 0,175-0,525 г; лецитин 0,057-0,063 г; твердый жир - остальное.

Пример №1 конкретного выполнения

Диклофенак	0,025
Глюкозамина гидрохлорид	0,4
Лецитин	0,05
Твердый жир кондитерский
на основе пластифицированного
саломаса (ВФС 42-1117-86)	- до 2,00 г.

К расплавленному при температуре 40-45°С твердому жиру (1,525 г), при работающей мешалке добавляют 0,05 г лецитина и перемешивают до однородности. Затем в полученную основу небольшими порциями при перемешивании добавляют предварительно измельченные 0,025 г диклофенака, а затем 0,4 г глюкозамина гидрохлорида и перемешивают до растворения. Интенсивность перемешивания должна быть такой, чтобы не допускать вспенивания, при этом все вещества должны полностью раствориться. Полученную массу выливают в форму из пленки поливинилхлорида.

Пример №2 конкретного выполнения

Диклофенак	0,035
Глюкозамина гидрохлорид	0,35
Лецитин	0,055
Твердый жир кондитерский
на основе пластифицированного
саломаса (ВФС 42-1117-86)	- до 2,25 г.

К расплавленному при температуре 40-45°С твердому жиру (1,56 г), при работающей мешалке добавляют 0,055 г лецитина и перемешивают до однородности. Затем в полученную основу небольшими порциями при перемешивании добавляют предварительно измельченные 0,035 г диклофенака, а затем 0,35 г глюкозамина гидрохлорида и перемешивают до растворения. Интенсивность перемешивания должна быть такой, чтобы не допускать вспенивания, при этом все вещества должны полностью раствориться. Полученную массу выливают в форму из пленки поливинилхлорида.

Пример №3 конкретного выполнения

Диклофенак	0,05
Глюкозамина гидрохлорид	0,5
Лецитин	0,06
Твердый жир кондитерский
на основе пластифицированного
саломаса (ВФС 42-1117-86)	- до 2,50 г.

К расплавленному при температуре 40-45°С твердому жиру (1,89 г), при работающей мешалке добавляют 0,06 г лецитина и перемешивают до однородности. Затем в полученную основу небольшими порциями при перемешивании добавляют предварительно измельченные 0,05 г диклофенака, а затем 0,5 г глюкозамина гидрохлорида и перемешивают до растворения. Интенсивность перемешивания должна быть такой, чтобы не допускать вспенивания, при этом все вещества должны полностью раствориться. Полученную массу выливают в форму из пленки поливинилхлорида.

Ректальные суппозитории имеют форму цилиндра с заостренным концом с максимальным диаметром 1,5 см, цвет от белого до слегка желтоватого, обусловлен цветом твердого жира и лецитина.

Суппозитории имеют однородную массу, одинаковую форму и обладают твердостью, обеспечивающей удобство применения. Отклонения в массе суппозиториев не превышает ±5%.

Температура плавления не превышает 37°С.

Время полной деформации суппозиториев не превышает 15 мин.

Анализ научно-технической и патентной документации показал, что предлагаемые суппозитории с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом являются новыми и соответствуют критерию «изобретательский уровень».

Таблица 1 Количество образовавшегося экссудата, грануляционной ткани и прочность рубца после имплантации ватного шарика
Условие эксперимента	Экссудация, мг	Грануляционная ткань, мг	Прочность рубца, у.е.
Группа №1	538,0±6,16	523,0±6,16	283,0±16,5
Группа №2	163,5±10,12 *х	148,5±10,12 *х	402,5±28,6 *x
Группа №3	169,1±14,41*х	154,2±14,41*	474,0±35,2*x
Группа №4	204,6±4,18 *	189,6±4,18*	323,0±18,7
Обозначены статистически значимые сдвиги (р<0,05) по сравнению: * - с контрольной группой животных; х - с группой животных, которым вводили суппозитории «Дикловит».