кахалалид f

Формула изобретения

1. Композиция кахалалида F для лечения любого млекопитающего, пораженного злокачественной опухолью, в частности человека, содержащая лиофилизованную смесь кахалалида F, до 5% неионного поверхностно-активного вещества, до 5% органической кислоты и по меньшей мере 90% наполнителя.

2. Набор, содержащий композицию по п.1, в который добавлен раствор для перерастворения, вместе с интрукциями по разведению раствором для перерастворения, состоящим из смеси эмульгирующего солюбилизатора, спирта и воды.

3. Восстановленный раствор, приготовленный из композиции по п.1 или набора по п.2.

4. Восстановленный раствор по п.3, приготовленный в результате перерастворения с использованием раствора для перерастворения, состоящего из смеси эмульгирующего солюбилизатора, спирта и воды.

5. Разбавленный восстановленный раствор, содержащий восстановленный раствор по п.3 или 4, приготовленный путем разбавления 0,9% физиологическим раствором до концентрации, подходящей для инфузии кахалалида F.

6. Применение композиции по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.

7. Применение композиции по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, для лечения нейробластомы или противдедифференцированных или мезенхимальных хондросарком или остеосарком.

8. Применение по п.6, согласно которому композицию по п.1 вводят путем инфузии примерно по 1 ч в течение 5 следующих друг за другом дней каждые 3 недели.

9. Применение по п.7, согласно которому композицию по п.1 вводят путем инфузии примерно по 1 ч в течение 5 следующих друг за другом дней каждые 3 недели.

10. Применение по любому из пп.6-9, согласно которому композицию по п.1 вводят трудноизлечимым пациентам.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к кахалалиду F, пептиду, выделенному из растительноядного морского вида моллюска Elysia rufescens.

ПРЕДПОСЫЛКА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кахалалид F является объектом европейского патента 610078. В патенте сообщается об активности, направленной против культур клеток карциномы легкого человека A-549 и карциномы толстой кишки человека HT-29 in vitro.

Более подробную информацию, касающуюся кахалалида F, можно найти, например, в следующих публикациях:

The absolute stereochemistry of kahalalide F. Goetz, Gilles; Yoshida, Wesley Y.; Scheuer, Paul J. Dep. Chemistry, Univ. Hawaii, Honolulu, HI, USA. Tetrahedron (1999), 55 (25), 7739-7746.

[Опечатка в документе, цитированном в CA131: 157974]. Tetrahedron (1999), 55(40), 11957.

Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp. Hamann, Mark T.; Otto, Clifton S.; Scheuer, Paul J.; Dunbar, D. Chuck. Department of Chemistry, University of Hawaii of Manoa, Honolulu, HI, USA. J. Org. Chem. (1996), 61 (19), 6594-6600.

[Опечатка в документе, цитированном в CA125: 190997]. J. Org. Chem. (1998), 63 (14), 4856.

The marine environment: A resource for prototype antimalarial agents. El Sayed, Khalid A.; Dunbar, D. Charles; Goins, D. Keith; Cordova, Cindy R.; Perry, Tony L.; Wesson, Keena J.; Sanders, Sharon C.; Janus, Scott A.; Hamann, Mark T. Center the Development Natural Products, University Mississippi, University, MS, USA. J. Nat. Toxins (1996), 5 (2), 261-285.

The antitumoral compound Kahalalide F acts on cell lysosomes. Garcia-Rocha, Mar; Bonay, Pedro; Avila, Jesus. 28049-Madrid, Spain. Cancer Lett. (Shannon, Irel.) (1996), 99 (1), 43-50.

Kahalalide F: a bioactive depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens and the green alga Bryopsis sp. Hamann, Mark T.; Scheuer, Paul J. Dep. Chem., Univ. Hawaii, Honolulu, HI, USA. J. Am. Chem. Soc. (1993), (13), 5825-6.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы представили новые композиции и новые применения кахалалида F.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ.

Комбинация неионного поверхностно-активного вещества и органической кислоты подходит для применения с наполнителем для получения лиофилизованной формы кахалалида F, подходящей для перерастворения. Перерастворение предпочтительно осуществляют с помощью смеси эмульгирующего солюбилизатора, спирта и воды.

Лиофилизованная композиция предпочтительно в основном содержит наполнитель, а именно, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% наполнителя. Примеры наполнителей хорошо известны и включают в себя сахарозу и маннит. Можно использовать другие наполнители.

Неионным поверхностно-активным веществом в лиофилизованной композиции предпочтительно является сложный эфир сорбитана, более предпочтительно сложный эфир полиэтиленсорбитана, такой как алканоат полиоксиэтиленсорбитана, в частности моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, например полисорбат 80. Неионное поверхностно-активное вещество обычно составляет небольшой % композиции, такой как от 0 до 5% композиции, например 2-3% композиции.

Органической кислотой в лиофилизованной композиции обычно является алифатическая кислота, предпочтительно оксикарбоновая кислота, и более предпочтительно полиоксикарбоновая кислота, особенно лимонная кислота. Обычно органическая кислота составляет небольшой % композиции, такой как от 0 до 5% композиции, например 2-3% композиции.

Количество кахалалида F в лиофилизованной композиции обычно составляет менее 1% или часто менее 0,1% смеси. Подходящее количество находится в пределах от 50 до 200 мкг, например около 100 мкг на 100 мг композиции.

Эмульгирующий солюбилизатор для перерастворяющего средства, соответственно, содержит сложный эфир полиэтиленгликоля, особенно сложный эфир жирной кислоты, более предпочтительно олеат ПЭГ, такой как олеат ПЭГ-35. Эмульгирующий солюбилизатор составляет, соответственно, от 0 до 10% перерастворяющего средства, обычно примерно 3-7%, например около 5%. Спирт обычно представляет собой этанол и составляет, соответственно, от 0 до 10% перерастворяющего средства, обычно примерно 3-7%, например около 5%. Остальную часть перерастворяющего средства составляет вода, и средство образует восстановленный раствор, подходящий для внутривенной инъекции.

Для инфузии кахалалида F подходящим может быть дополнительное разведение восстановленного раствора 0,9% физиологическим раствором.

В особенно предпочтительном варианте лиофилизованная композиция содержит 100 мкг кахалалида F; от 75 до 125 мг, в основном 100 мг наполнителя; 1-3 мг, в основном примерно 2 мг, кислоты и 1-3 мг, в основном 2 мг, неионного поверхностно-активного вещества.

Кроме того, предпочтительное перерастворяющее средство содержит 2-7%, например около 5%, эмульгирующего солюбилизатора; 2-7%, например около 5%, спирта, и остальную часть составляет вода.

Изобретение, кроме того, относится к наборам, включающим в себя отдельные емкости, содержащие лиофилизованную композицию и перерастворяющее средство. Также представлены способы перерастворения.

Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения любого млекопитающего, особенно человека, пораженного злокачественной опухолью, который включает в себя введение пораженному индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, полученной путем перерастворения лиофилизованной композиции согласно данному изобретению. Данное изобретение, в частности, можно использовать для лечения пациентов с рефрактерными злокачественными опухолями, которые не реагируют положительно на другие способы лечения. В частности, композиции согласно данному изобретению можно использовать после того, как были предприняты попытки проведения другой химиотерапии, которая не давала результатов.

В одном варианте для инфузии готовят восстановленный раствор и вводят в течение 3-часовой инфузии в концентрациях примерно до 20 или 25 мкг/мл, обычно до 15 мкг/мл. Подходящее оборудование для инфузии предпочтительно включает в себя стеклянный, а не полиэтиленовый контейнер. Трубки предпочтительно сделаны из силикона.

Следующий аспект данного изобретения относится к новым применениям кахалалида F. В частности, авторы предполагают его использование против рака простаты и, в частности, андроген-независимого рака простаты, рака молочной железы, рака толстой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака яичника и для лечения нейробластомы. Кахалалид F также проявляет активность, направленную против дедифференцированных и мезенхимальных хондросарком и остеосарком. Для новых применений можно использовать новые перерастворяемые композиции, представленные в данном изобретении, хотя возможны и другие композиции.

Примеры фармацевтических композиций включают в себя любое твердое вещество (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкость (растворы, суспензии или эмульсии) подходящего состава либо перорального, местного, либо парентерального введения, и они могут содержать очищенное соединение или комбинацию с любым носителем или другими фармакологически активными соединениями. Указанные композиции могут требоваться в стерильной форме при парентеральном введении.

Введение соединений или композиций согласно данному изобретению можно осуществлять любым подходящим способом, таким как внутривенная инфузия, пероральные препараты, внутрибрюшинное и внутривенное введение. Авторы предпочтительно используют время инфузии вплоть до 24 часов, более предпочтительно 2-12 часов, при этом наиболее предпочтительное время составляет 2-6 часов. Особенно желательны короткие периоды времени инфузии, которые позволяют проводить лечение без того, чтобы оставаться в стационаре на ночь. Однако может требоваться инфузия в течение 12-24 часов и даже более длительная. Инфузию можно проводить с подходящими интервалами, например в 2-4 недели. В альтернативном протоколе дозирования кахалалид F, например, вводят примерно 1 час в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. Могут быть разработаны другие протоколы в качестве вариантов.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно изобретению, можно доставлять с помощью инкапсулирования в липосомы или наносферы, в композициях длительного высвобождения или другими стандартными способами доставки.

Точная доза соединений будет варьировать в соответствии с конкретным составом, способом применения и конкретным местом, хозяином и опухолью, которую подвергают лечению. Во внимание следует принимать другие факторы, такие как возраст, масса тела, пол, питание, время введения, скорость выведения, состояние хозяина, комбинация лекарственных средств, чувствительность к реакциям и тяжесть заболевания. Введение можно осуществлять непрерывно или периодически в пределах максимальной переносимой дозы.

Соединения и композиции согласно данному изобретению можно использовать с другими лекарственными средствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарственные средства могут составлять часть той же самой композиции или предоставляться в виде отдельной композиции для введения в то же самое время или в другое время. Природа другого лекарственного средства особым образом не ограничена, и подходящие кандидаты включают в себя

а) лекарственные средства с антимикробным действием, особенно средства, мишенями которых являются элементы цитоскелета, включая модуляторы микротрубочек, такие как таксановые лекарственные средства (такие как таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подофилотоксины или винка-алкалоиды (винкристин, винбластин);

b) антиметаболические лекарственные средства, такие как 5-фторурацил, цитарабин, гемцитабин, пуриновые аналоги, такие как пентостатин, метотрексат;

c) алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты (такие как циклофосфамид или ифосфамид);

d) лекарственные средства, мишенью которых является ДНК, такие как антрациклиновые лекарственные средства адриамицин, доксорубицин, фарморубицин или эпирубицин;

e) лекарственные средства, мишенью которых являются топоизомеразы, такие как этопозид;

f) гормоны и агонисты или антагонисты гормонов, такие как эстрогены, антиэстрогены (тамоксифен и родственные соединения) и андрогены, флутамид, леупрорелин, госерелин, ципротрон или октреотид;

g) лекарственные средства, мишенью которых является сигнальная трансдукция в опухолевых клетках, включая производные антител, такие как герцептин;

h) алкилирующие лекарственные средства, такие как платиновые лекарственные средства (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, параплатин) или нитрозомочевины;

i) лекарственные средства, потенциально влияющие на метастазы опухолей, такие как ингибиторы матриксных металлопротеиназ;

j) агенты для генной терапии и антисмысловые агенты;

k) терапевтические средства на основе антител;

l) другие биоактивные соединения, происходящие из морских организмов, особенно дидемнины, такие как аплидин, или эктеинасцидины, такие как Et 743.

ПРИМЕРЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Экспериментальная работа, которая объясняет данное изобретение, описана в следующих примерах.

Пример 1

Разработка лиофилизованной парентеральной фармацевтической композиции кахалалида F, KF.

Целью данного исследования была разработка стабильной парентеральной композиции KF для использования в ранних клинических исследованиях.

Способы

Растворимость и стабильность KF исследовали в зависимости от концентраций полисорбата 80 (P80; 0,1-0,5% мас./об.) и моногидрата лимонной кислоты (CA; 5-15 мМ), используя метод экспериментального проектирования. Стабильности лиофилизованных продуктов KF, содержащих кристаллические (маннит) или аморфные (сахароза) наполнители, исследовали при +5 ⁰С и +30⁰С в темноте. Лиофилизованные продукты характеризовали посредством инфракрасной (ИК) спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Проводили исследования извлечения после перерастворения лиофилизованного продукта KP и дальнейшего разведения в жидкости для инфузии, с тем чтобы выбрать оптимальный наполнитель для перерастворения.

Результаты

Обнаружено, что комбинация P80 и CA необходима для солюбилизации KF. Лиофилизованные продукты были гораздо менее стабильными при увеличении концентраций P80 и CA, при этом основное влияние оказывала концентрация P80. Для дальнейшего исследования выбрали комбинацию 0,1% мас./об. P80 и 5 мМ CA. Лиофилизованные продукты, содержащие в качестве наполнителя сахарозу, были более стабильными по сравнению с продуктами, содержащими маннит. Определяли температуру стеклования продукта на основе сахарозы, составившую +46⁰ С. Аморфное состояние продукта подтверждали ИК-анализом. Раствор, состоящий из Cremophor EL, этанола и воды для инъекций (5/5/90% об./об./об. CEW) сохранял KF в растворе после перерастворения и дальнейшего разведения 0,9% NaCl (нормальный физиологический раствор) вплоть до 0,5 мкг/мл.

Заключение

Представлена стабильная лиофилизованная композиция, содержащая 100 мкг кахалалида F, 100 мг сахарозы, 2,1 мг CA и 2 мг P80, которую необходимо перерастворять с помощью наполнителя, состоящего из 5/5/90% об./об./об. CEW, и далее разводить с использованием нормального физиологического раствора.

Пример 2

Совместимость и стабильность кахалалида F в устройствах для инфузии.

Кахалалид F готовят в фармацевтической композиции в виде лиофилизованных продуктов, содержащих 50-150 мкг активного вещества на дозу. Перед внутривенным (в/в) введением ее перерастворяют в растворе, состоящем из Cremophor EL, абсолютного этанола и воды для инъекций (CEW, 5/5/90% об./об./об.) с последующим разведением в 0,9% мас./об. хлориде натрия для инфузии. Целью данного исследования было изучение совместимости и стабильности кахалалида F в различных системах для инфузии перед началом клинических испытаний. Вследствие присутствия в инфузионном растворе Cremophor EL обнаружено выщелачивание диэтилгексилфталата из поливинилхлоридных сосудов для инфузии (PVC, Add-a-Flex®). Потеря кахалалида F вследствие сорбции на контактируемых поверхностях показана в случае емкости для инфузии, состоящей из полиэтилена низкой плотности (LD-PE, Miniflac®). Авторы пришли к выводу, что кахалалид F необходимо вводить в течение 3-часовой инфузии при концентрациях от 0,5 мкг/мл до 14,7 мкг/мл, используя набор для ведения, состоящий из стеклянной емкости и силиконовых трубок. 150 мкг порошка кахалалида F для инфузии во флаконе, перерастворенного в 5/5/90% об./об./об. CEW, стабильно в исходной емкости по меньшей мере в течение 24 часов при комнатной температуре (+20-25°C) и условиях освещения окружающей среды. Инфузионные растворы при хранении в стеклянных сосудах для инфузии либо при комнатной температуре (+20-25°C, в темноте), либо в холодильнике (+2-8°C, в темноте) стабильны по меньшей мере в течение 5 дней после приготовления.

Пример 3

Токсикологическая безопасность кахалалида F in vitro.

Авторы оценили потенциальную токсичность кахалалида F - соединения, полученного из гавайского моллюска Ellysia rubefescens, для которого показано, что он обладает сильным хемотоксическим действием, направленным против опухолевых клеток простаты и молочной железы neu-1 (сверхэкспрессирующих Her2).

В случае использования анализа цитотоксичности in vitro CellTiter96 (MTS, Promega) кахалалид проявляет слабую токсичность, направленную против клеток сердца (H9c2 (2-1)) или скелетных мышц (L8)(LD₅₀ =5 мМ, 0,6 мМ соответственно). В отличие от этого кахалалид цитотоксичен по отношению к клеткам печени (AML-12) и почек (NRX-52E) (LD ₅₀=0,17 мкМ, 1,6 мкМ соответственно) и проявляет промежуточную токсичность по отношению к стволовым миелогенным клеткам (FDC-P1, LD₅₀=14 мкМ). Полученные данные хорошо согласуются с данными по токсичности in vivo.

Авторы также обнаружили, что указанное лекарственное средство при высоких концентрациях является нейротоксичным в использованной ими системе анализа, и это коррелирует с данными на животных, показывающими наличие нейротоксичности выше максимальной переносимой дозы (МПД). Используя флуоресцентную окраску на жизнеспособность (гомодимер этидия и кальцин, молекулярные зонды) вместе с иммуноцитохимией, авторы определили, что кахалалид при концентрации ˜10 мкМ токсичен по отношению к нейронам центральной нервной системы (ЦНС) (позитивные по нейрофиламентам), но щадит астроциты (позитивны по глиальному фибриллярному кислому белку), а также сенсорные (экспрессирующие вещество P) и моторные (позитивные по холинацетилтрансферазе) нейроны в спинном мозге.

Авторы пришли к выводу, что кахалалид F является многообещающим лекарственным средством для лечения рака простаты, так как его нейротоксичность является относительно умеренной на уровне или ниже МПД. Кроме того, предварительные данные показывают, что кахалалид F может проявлять себя как идеальное лекарственное средство для лечения нейробластомы при наличии возможности для доставки вследствие его избирательности по отношению к нейронам ЦНС.

Пример 4

Избирательная противоопухолевая активность кахалалида F.

Кахалалид F представляет собой лизосомный яд, обладающий избирательностью in vitro в отношении гормононезависимых опухолей простаты, опухолевых клеток молочной железы neu+ (сверхэкспрессирующих Her2) и нейробластом. Расширенный MoA включает ингибирование erbB2 и блокирование рецептора EGF, а также ингибирование экспрессии генов TGF. Доклинические модели in vivo подтвердили избирательность и чувствительность гормоннезависимых опухолей простаты (PC-3 и DU-145) при МПД для грызунов 300 мкг/кг массы тела. Антипролиферативные исследования in vitro показывают эквивалентные IC₅₀-активности на некоторых опухолях простаты (0,27 мкМ PC-3; 0,25 мкМ DU-145; 0,73 мкМ T-10, 0,24 мкМ DHM и 0,19 мкМ RB), но отсутствие активности по отношению к чувствительной к гормонам LnCAP. Другие исследования показывают избирательные, но немного более слабые IC₅₀ -активности по отношению к клеткам опухоли молочной железы neu+ (2,5 мкМ SK-BR-3: 2 мкМ BT-474) и к линии клеток нейробластомы (1 мкМ BE(2)C). Исследования экспозиции in vitro показывают, что влияние KF не зависит от режима. В большинстве случаев минимальная экспозиция в течение 1 часа так же эффективна, как и экспозиция в течение 48 часов. Более того, немедленные и замедленные цитотоксические эффекты имеют одну и ту же фармакодинамику и не увеличиваются с увеличением продолжительности обработки.

В ближайшее время начнется фаза 1 клинических испытаний, включающая схему введения пять дней в неделю, для оценки KF как потенциального химиотерапевтического средства, направленного против твердых опухолей.

Пример 5

Исследование эффектов кахалалида F (PM92102), направленных против образцов опухолей человека, взятых непосредственно у пациентов.

Исследования in vitro показали наличие активности KF, вызывающей набухание клеток и в конечном итоге гибель (Garcia-Rocha, et al., Can Letters 99: 43-50). В данном исследовании свежие образцы опухолей человека обрабатывали KF, чтобы определить его активность, используя анализ на основе клонирования опухолей человека. Сто четыре образца опухолей пациентов обрабатывали KF в условиях непрерывного воздействия в течение 14 дней при концентрации 0,01; 0,1 и 1,0 мкМ. Образцы инкубировали в системе клонирования с 2-слойным мягким агаром при 37°C и извлекали на 14 день для подсчета колоний. Колонии, образованные в обработанных чашках, сравнивали с количеством колоний, образованных в необработанных контрольных чашках, и рассчитывали процент колоний, выживающих при каждой концентрации. Чашки позитивного контроля содержали клеточный яд ортованадат натрия (200 мкг/мл). Среди указанных образцов примерно 30% можно было оценить с соответствующими негативными и позитивными контролями. Ответы in vitro (ингибирующий ответ, выявляемый по 50% выживанию) наблюдали в 16% (5/31), 19% (6/31) и 81% (25/31) образцов при концентрации 0,01; 0,1 и 1,0 мкМ соответственно. Имела место положительная взаимосвязь между концентрацией и ответом на KF, при этом более значительный ответ (81%) наблюдали при самой высокой тестированной концентрации (1,0>0,1>0,01). Значительные ответы наблюдали в образцах рака молочной железы (100%), рака толстой кишки (75%), немелкоклеточного рака легкого (100%) и рака яичника (91%). KF является многообещающим противораковым средством, на которое реагирует широкий спектр опухолей.

Пример 6

Фаза I и фармакокинетическое исследование кахалалида F у пациентов с запущенным андроген-рефрактерным раком простаты. KF проявляет противоопухолевую активность как in vitro, так и in vivo в различных моделях твердых опухолей, включая рак молочной железы, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого и в особенности рак простаты. В настоящее время на основании избирательности KF проводят его дальнейшую разработку в качестве потенциального противоракового средства для случаев андроген-независимых опухолей простаты.

ЦЕЛЬ: В данном клиническом в фазе I и фармакокинетическом (PK) исследовании изучают PK-профили токсичности и противоопухолевую активность KF.

СПОСОБЫ: KF вводят в виде одночасовой внутривенной инфузии в течение пяти последовательных дней каждые три недели пациентам с запущенным или метастазирующим андроген-рефрактерным раком простаты. На основании значений МПД, определяемых у мышей, выбрали начальную дозу, равную 20 мкг/м² /сутки, которая эквивалента суммарной дозе 100 мкг/м ². PK-характеристики KF определяли в плазме в ходе первого курса. Биоанализ KF выполняли ЖХ-МС/МС. Во время исследования у каждого пациента также оценивали уровни LDH, AF и особенно PSA, чтобы определить активность KF.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время зарегистрировано 7 пациентов. Средний возраст пациентов составляет 66 лет (пределы 54-75). Одному пациенту на каждом уровне вводили 20, 40, 80 и 160 мкг/м ²/сутки. Вследствие повышения трансаминазы 4 пациентам вводили текущую дозу на уровне 320 мкг/м² /сутки. Первому пациенту в данном исследовании повторно вводили дозу на таком же уровне. Наблюдаемые неблагоприятные явления представляли собой быстро обратимую умеренную головную боль, усталость, боль и местный отек. Единственным связанным с лекарственным препаратом токсическим действием до настоящего времени было быстро обратимое увеличение CTC - уровня ASAT 3 степени выраженности, который имел место при 320 мкг/м²/сутки. PK-исследования выявили линейную взаимосвязь между дозой и AUC на всем протяжении в пределах доз. Общий клиренс плазмы составлял 267 мл/мин (± 115), и конечное время полужизни внутривенного KF у данных пациентов составляло 0,46 час (± 0,13). Максимальные концентрации в плазме, которые достигались на уровне текущей дозы (35-50 нг/мл), потенциально активны по отношению к раку простаты в клоногенном анализе опухолей (активность начиная с 15 нг/мл). До сих пор режим хорошо переносим. У одного пациента выявлено значительное уменьшение уровня PSA ( > 50%), связанное с клиническим улучшением (ослабление боли). Два других пациента испытывали небольшое снижение PSA, у одного снижение еще продолжается после двух циклов. Максимальная переносимая доза еще не достигнута и исследование продолжается.

Пример 7

Кахалалид F является цитотоксичным по отношению к дедифференцированным и мезенхимальным хондросаркомам, CHSA, и остеосаркомам, OSA, а также к клеткам гепатоклеточной карциномы и карциномы простаты. Кахалалид F не ингибировал рост клеток CHSA и OSA в значительной степени и обладал способностью вызывать цитотоксическое действие даже при воздействии на клетки в течение такого короткого периода времени, как 10 минут.