фармацевтическая композиция с антигиперлипидемической активностью

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция с антигиперлипидемической активностью, содержащая активное вещество и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы (I)

где R означает метокси и R¹ означает метил или метокси

или R означает метил или группу

и R¹ означает метил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к борьбе с гиперлипидемией, более конкретно, к фармацевтической композиции с антигиперлипидемической активностью.

Известна фармацевтическая композиция с антигиперлипидемической активностью, содержащее в качестве активного вещества гидрохлорид 5-(диметиламино)-N-(3,4-диметил-5-оксазолил)-1-нафталенсульфонамида (см. Kowala M.C. и др. Selective blockade of the endothelin subtype A receptor decreases early atherosclerosis in hamsters fed cholesterol, Am.J.Pathol, vol. 146, №4, april 1995, p.819-826).

Задачей изобретения является предоставление новой фармацевтической композиции с антигиперлипидемической активностью, проявляющей лучшее действие, чем известная композиция.

Поставленная задача решается предлагаемой фармацевтической композицией с антигиперлипидемической активностью, которая в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы (I)

где

R означает метокси и R¹ означает метил или метокси

или

R означает метил или группу

и R¹ означает метил.

Соединения общей формулы (I) известны из заявки WO 96/11914, в которой они описаны в качестве антагониста рецепторов эндотелина.

Предлагаемая композиция в общем дается орально, например, в форме таблеток, лаковых таблеток, драже, желатиновых мягких и твердых капсул, растворов, эмульсий или суспензий; даваться может также ректально, например, в форме свечей или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Для изготовления таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул активное вещество может применяться вместе с фармацевтически инертными, органическими или неорганическими индиферентными основами лекарственных препаратов. В качестве таких индиферентных основ для таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул пригодны лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Для мягких желатиновых капсул пригодны такие индиферентные основы, как растительные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие многоатомные спирты и т.п.

Для изготовления растворов и сиропов пригодны в качестве индиферентных основ, например вода, многоатомные спирты, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для инъекционных растворов применяются в качестве индиферентных основ вода, спирты, глицерин, многоатомные спирты, растительные масла. Для свеч в качестве индиферентных основ пригодны естественные и отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие многоатомные спирты и т.п.

Фармацевтические препаративные формы могут содержать еще консерванты, растворители, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подслащивающие средства, красители, ароматизирующие средства, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочковые средства и/или антиокислители.

Нижеследующие примеры поясняют изобретение.

Пример 1

Изготавливают лаковые таблетки следующего состава:

Соединение формулы (I), у которого R означает метокси и оба R1 означают метокси СН 3О (далее: соединение А»)	300,0 мг
безводная лактоза	30,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза	30,0 мг
поливинилпирролидон	20,0 мг
стеарат магния	5,0 мг
полиэтиленгликоль 6000	0,8 мг
желтая окись железа	1,2 мг
двуокись титана	0,3 мг
тальк	0,7 мг

Соединение А, лактозу, целлюлозу и поливинилпирролидон подвергают влажному гранулированию и сушат. После просеивания гранулят смешивают со стеаратом магния и готовую к прессованию смесь прессуют в овальные ядра таблеток по 390,0 мг. После этого ядра покрывают лаком до достижения конечного веса лаковых таблеток в 400 мг.

Пример 2

Аналогично примеру 1 получают лаковые таблетки, которые, однако, содержат 300 мг соединения формулы (I), у которого R означает группу

и оба R¹ означают метил.

Пример 3

Получение капсул из твердого желатина следующего состава:

соединение А	250,0 мг
кристалличическая лактоза	18,0 мг
поливинилпирролидон	15,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза	17,5 мг
натрийкарбоксиметиловый крахмал	10,0 мг
тальк	0,7 мг
стеарат магния	3,0 мг

Первые пять ингредиентов подвергают влажному гранулированию и сушат. Гранулят смешивают с натрийкарбоксиметиловым крахмалом, тальком и стеаратом магния и смесь заполняют в капсулы твердого желатина размера 0.

Антигиперлипидемическая активность предлагаемой фармацевтической композиции поясняется следующим опытом, в котором ее определяют путем выявления способности соединений формулы (I) к снижению образования неоинтимы в кроликах после обработки баллоном при наличии гиперхолестеринемии и при отсутствии последней соответственно.

Опыт

Инфрапочечная аорта 28 наркотизированных белых кроликов-самцов, которые распределялись на четыре группы по 7 животных, подвергалась обработке баллоном, после чего животным групп 1 и 2 давали стандартную пищу, а животным групп 3 и 4 - пищу, содержащую 0,5% холестерина. За неделю до обработки баллоном животным групп 2 и 4 давали соединение А. Через 6 недель животных умервляли для проведения морфометрического и гистологического анализов.

Результаты опыта

У кроликов всех групп обнаруживали неоинтимальную гиперплазию. В результате дополнительного системного лечения соединением А среднее соотношение между образовавшейся неоинтимой и интимой было существенно уменьшено только у гиперхолестеринемических животных группы 4, которым давали пищу с содержанием холестерина 0,5%. Оно составляло 1,41±0,45 (Р<0,05%). У гиперхолестеринемических животных группы 3, которым не давали соединение А, указанное соотношение составляло 2,07±0,62 (Р<0,05%). В случае животных групп 2 и 4 дача соединения А не действовала на уровень холестерина, липопротеина низкой плотности, липопротеина очень низкой плотности и липопротеина высокой плотности.

Результаты опыта свидетельствуют о том, что соединение А позволяет снизить вызываемые липидами атеросклеротические изменения, в то время как оно является неэффективным в снижении степени рестеноза, вызываемого после обработки баллоном.

Аналогичные результаты были получены при применении других соединений, подподающих под вышеприведенную формулу (I), тогда как активность известного средства была примерно на 20% ниже.