композиция, обладающая противовирусным и антимикробным действием
Классы МПК: | A61K38/19 цитокины; лимфокины; интерфероны A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства |
Автор(ы): | Афанасьев Станислав Степанович (RU), Алешкин Владимир Андрианович (RU), Давыдкин Валерий Юрьевич (RU), Давыдкин Игорь Юрьевич (RU), Рубальский Олег Васильевич (RU), Мелихова Александра Вадимовна (RU), Афанасьев Денис Станиславович (RU), Афанасьев Максим Станиславович (RU) |
Патентообладатель(и): | Афанасьев Станислав Степанович (RU), Алешкин Владимир Андрианович (RU), Давыдкин Валерий Юрьевич (RU), Давыдкин Игорь Юрьевич (RU), Рубальский Олег Васильевич (RU), Мелихова Александра Вадимовна (RU), Афанасьев Денис Станиславович (RU), Афанасьев Максим Станиславович (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-03-03 публикация патента:
10.02.2007 |
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, содержащей рекомбинантный человеческий интерферон- . Изобретение заключается в том, что композиция содержит гидрофильный конгломерат рекомбинантного человеческого интерферона-
, адсорбированного полиэтиленгликолем 4000-6000, полиглюкина и структурообразователя, выбранного из ряда: мальтоза, маннит, глюкоза, фруктоза, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, набухающее и диспергирующее вещество, выбранное из ряда: целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетилфталилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал, с размером частиц не более 300 мкм, и целевую добавку с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
10000-3000000 ME, полиэтиленгликоль 4000-6000 0,0001-0,5, полиглюкин 0,001-0,1, структурообразователь 0,01-0,8, набухающее и диспергирующее вещество 0,001-0,1, целевая добавка - остальное. Композиция может содержать в качестве целевой добавки для формирования таблетки смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы. Композиция может содержать в качестве целевой добавки для формирования содержимого капсулы кальция стеарат. Изобретение обеспечивает увеличение биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона-
при использовании композиции. 2 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Композиция, обладающая противовирусным и антимикробным действием, представляющая собой смесь для формирования таблетки или содержимого капсулы, содержащая рекомбинантный человеческий интерферон- , набухающее вещество и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит гидрофильный конгломерат рекомбинантного человеческого интерферона-
, адсорбированного полиэтиленгликолем 4000-6000, полиглюкина и структурообразователя, выбранного из ряда: мальтоза, маннит, глюкоза, фруктоза, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, набухающее и диспергирующее вещество, выбранное из ряда: целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетилфталилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал, с размером частиц не более 300 мкм, и целевую добавку с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава:
Человеческий рекомбинантный интерферон- | 10000-3000000 ME |
Полиэтиленгликоль 4000-6000 | 0,0001-0,5 |
Полиглюкин | 0,001-0,1 |
Структурообразователь | 0,01-0,8 |
Набухающее и диспергирующее вещество | 0,001-0,1 |
Целевая добавка | Остальное |
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве целевой добавки для формирования таблетки содержит смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве целевой добавки для формирования содержимого капсулы содержит кальция стеарат.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, обладающей противовирусным и антимикробным действием.
Известен препарат в форме сублингвальных таблеток, содержащих в качестве действующего вещества рекомбинантный человеческий интерферон- 2 в количестве 5000 ME, 10000 ME или 20000 ME и вспомогательные вещества: поливинилпирролидон, лактозу или сахарозу, крахмал картофельный, полиэтиленгликоль и стеарат кальция при следующем их соотношении, мас.%: крахмал картофельный 14-16, поливинилпирролидон 2,3, полиэтиленгликоль 2,3, стеарат кальция 1,0, лактоза или сахароза - остальное. При получении известного лекарственного препарата рекомбинантного человеческого интерферона-
2 в сублингвальной форме рекомбинантный человеческий интерферона-
2 смешивают с поливинилпирролидоном при суммарной активности 2,5×107 ME-2,5×108 ME, вносят его в сухую смесь лактозы или сахарозы и крахмала, добавляют полиэтиленгликоль, стеарат кальция и таблетируют, при этом соотношение действующего вещества в поливинилпирролидоне и наполнителей составляет 1:30-1:35 (RU, патент №2234939, 27.08.2004, А 61 К 38/21, 9/20).
Известен пептидосодержащий препарат, содержащий в качестве пептида интерферон и защитную среду, состоящую из сахарозы, полиглюкина, какао-порошка, желатины и аскорбиновой кислоты при следующем соотношении в мас.% на сухое вещество: желатина 16-20, сахароза 46-52, полиглюкин 6,0-10,0, аскорбиновая кислота 2,5-3,5, порошок какао 6,0-8,0, биологически активный пептид - остальное. Способ получения известного пептидосодержащего препарата включает смешивание пептида со смесью сахарозы, полиглюкина, какао-порошка, желатины и аскорбиновой кислоты, после чего полученную смесь помещают в матрицу и таблетируют, подвергая сублимационному высушиванию при температуре от -25 до -35°С и давлении 8-15 Па в течение по крайней мере 48 ч (RU, патент №2210381, 20.08.2003, А 61 К 38/00, 38/19, 38/20, 38/28, 9/20).
Известна биологически активная добавка, содержащая ацетилфталилцеллюлозу, которую в присутствии цитокина и целевых добавок подвергают коллоидной микрогрануляции с образованием конечного продукта волокнистой структуры с включениями цитокина и целевых добавок. Известная биологически активная добавка в качестве цитокина может содержать рекомбинантный -интерферон. Причем количество ацетилфталилцеллюлозы составляет 30-80 мас.%. Известная биологически активная добавка к пище может представлять собой таблетки, гранулы, капсулы (RU, патент №2129394, 27.04.1999, А 23 L 1/305, 1/29, А 61 К 9/22, 38/21).
Известные композиции не обеспечивают повышение биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона- за счет его стабилизации в результате адсорбции на адекватном носителе и увеличения площади презентации активного вещества при дискретном набухании и равномерном диспергировании композиции в водной среде.
В основу изобретения положена задача увеличения биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона- при использовании композиции, содержащей рекомбинантный человеческий интерферон-
и выполненной в виде таблетки или капсулы.
Задача решена тем, что заявляемая композиция, обладающая противовирусным и антимикробным действием, содержит гидрофильный конгломерат рекомбинантного человеческого интерферона- , адсорбированного полиэтиленгликолем 4000-6000, полиглюкина и структурообразователя, выбранного из ряда: мальтоза, маннит, глюкоза, фруктоза, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, набухающее и диспергирующее вещество, выбранное из ряда: целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетилфталилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал, с размером частиц не более 300 мкм, и целевую добавку с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
10000-3000000 ME, полиэтиленгликоль 4000-6000 0,0001-0,5, полиглюкин 0,001-0,1, структурообразователь 0,01-0,8, набухающее и диспергирующее вещество 0,001-0,1, целевая добавка - остальное. Композиция может содержать в качестве целевой добавки для формирования таблетки смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы. Композиция может содержать в качестве целевой добавки для формирования содержимого капсулы кальция стеарат.
В результате проведенных нами исследований был впервые получен гидрофильный конгломерат полиглюкина, структурообразователя и рекомбинантного человеческого интерферона- , адсорбированного полиэтиленгликолем 4000-6000, определены оптимальные варианты содержания его компонентов, подобраны размеры частиц конгломерата, набухающего и диспергирующего вещества и целевой добавки и их количества в композиции, что в сочетании обеспечивает при использовании заявляемой композиции повышение биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона-
за счет его стабилизации в результате адсорбции на адекватном носителе и увеличения площади презентации активного вещества при дискретном набухании и равномерном диспергировании композиции в водной среде.
Заявляемая композиция, содержащая рекомбинантный человеческий интерферон- , является новой и в литературе не описана.
Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение биодоступности рекомбинантного человеческого интерферона- при использовании заявляемой композиции за счет стабилизации рекомбинантного человеческого интерферона-
в результате его адсорбции на адекватном носителе и увеличения площади презентации активного вещества при дискретном набухании и равномерном диспергировании композиции в водной среде.
Сущность изобретения поясняется на следующих примерах.
Пример 1.
Смешивают целлюлозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, мальтозу и рекомбинантный человеческий интерферон- , адсорбированный полиэтиленгликолем 6000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц целлюлозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц целлюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
3000000 ME, полиэтиленгликоль 6000 0,5, полиглюкин 0,1, мальтоза 0,1, целлюлоза 0,1, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток.
Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона- 1800000 ME на таблетку.
Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона- .
Пример 2.
Смешивают метил целлюлозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, маннит и рекомбинантный человеческий интерферон- , адсорбированный полиэтиленгликолем 5000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц метилцеллюлозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц метилцеллюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
100000 ME, полиэтиленгликоль 5000 0,05, полиглюкин 0,02, маннит 0,2, метилцеллюлоза 0,02, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток.
Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона- 60000 ME на таблетку.
Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона- .
Пример 3.
Смешивают ацетилфталилцеллюлозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, глюкозу и рекомбинантный человеческий интерферон- , адсорбированный полиэтиленгликолем 4000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц ацетилфталилцеллюлозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц ацетилфталилцеллюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
20000 ME, полиэтиленгликоль 4000 0,0001, полиглюкин 0,01, глюкоза 0,01, ацетилфталилцеллюлоза 0,01, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток.
Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона- 12000 ME на таблетку.
Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона- .
Пример 4.
Смешивают натрийкарбоксиметилцеллюлозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, фруктозу и рекомбинантный человеческий интерферон- , адсорбированный полиэтиленгликолем 6000, с размером частиц не более, 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрийкарбоксиметилцеллюлозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более, 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрийкарбоксиметилцеллюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
50000 ME, полиэтиленгликоль 6000 0,1, полиглюкин 0,05, фруктоза 0,4, натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,05, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток.
Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона- 30000 ME на таблетку.
Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона- .
Пример 5.
Смешивают натрий кроскармеллозу с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, мальтозу и рекомбинантный человеческий интерферон- , адсорбированный полиэтиленгликолем 4000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрий кроскармеллозы, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрий кроскармеллозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
10000 ME, полиэтиленгликоль 4000 0,0001, полиглюкин 0,001, мальтоза 0,8, натрий кроскармеллоза 0,001, целевая добавка (смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы) - остальное. Композицию используют при изготовлении таблеток. Таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой.
Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона- 6000 ME на таблетку.
Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона- .
Пример 6.
Смешивают натрия гликолят крахмала с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, мальтозу и рекомбинантный человеческий интерферон- , адсорбированный полиэтиленгликолем 5000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрия гликолят крахмала, кальция стеарат с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц натрия гликолят крахмала, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
100000 ME, полиэтиленгликоль 5000 0,01, полиглюкин 0,01, мальтоза 0,8, натрия гликолят крахмала 0,01, целевая добавка (кальция стеарат) - остальное. Композицию используют при изготовлении капсул.
Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона- 60000 ME на таблетку.
Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона- .
Пример 7.
Смешивают смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, маннит и рекомбинантный человеческий интерферон- , адсорбированный полиэтиленгликолем 4000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц смеси натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, кальция стеарат с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц смеси натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
200000 ME, полиэтиленгликоль 4000 0,02, полиглюкин 0,02, маннит 0,4, смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы 0,02, целевая добавка (кальция стеарат) - остальное. Композицию используют при изготовлении капсул. Капсулы покрыты кислотоустойчивой оболочкой.
Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона- 120000 ME на таблетку.
Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона- .
Пример 8.
Смешивают кросповидон с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, глюкозу и рекомбинантный человеческий интерферон- , адсорбированный полиэтиленгликолем 5000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц кросповидона, смесь поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц кросповидона, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
20000 ME, полиэтиленгликоль 5000 0,0002, полиглюкин 0,002, глюкоза 0,1, кросповидон 0,05, целевая добавка (кальция стеарат) - остальное. Композицию используют при изготовлении капсул.
Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона- 12000 ME на таблетку.
Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона- .
Пример 9.
Смешивают поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал с размером частиц не более 300 мкм, сухую субстанцию, полученную сублимированием из раствора, содержащего полиглюкин, фруктозу и рекомбинантный человеческий интерферон- , адсорбированный полиэтиленгликолем 4000, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц поперечно-сшитого карбоксиметилкрахмала, кальция стеарат с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц поперечно-сшитого карбоксиметилкрахмала, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-
100000 ME, полиэтиленгликоль 4000 0,01, полиглюкин 0,1, фруктоза 0,1, поперечно-сшитый карбоксиметилкрахмал 0,1, целевая добавка (кальция стеарат) - остальное. Композицию используют при изготовлении капсул.
Были изготовлены таблетки массой 0,6 г с активностью рекомбинантного человеческого интерферона- 60000 ME на таблетку.
Для испытания свойств полученных таблеток образец таблетки, изготовленной из данной композиции, массой 0,6 г вносился в среду 199. Отмечалось дискретное набухание, равномерное диспергирование композиции в водной среде и сохранение в растворе не менее 99% противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона- .
Таким образом, предлагаемые композиции при испытаниях обеспечивали высокую биодоступность рекомбинантного человеческого интерферона- за счет сохранения его противовирусной активности при стабилизации рекомбинантного человеческого интерферона-
в результате его адсорбции на адекватном носителе и увеличения площади презентации активного вещества при дискретном набухании и равномерном диспергировании композиции в водной среде.
Класс A61K38/19 цитокины; лимфокины; интерфероны
Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства