соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза

Классы МПК:	C07C229/46 амино- или карбоксильные группы, связанные с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец, одного и того же углеродного скелета A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии) A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):	МАЕДА Кимия (JP), НАГАМОРИ Хиронобу (JP), НАКАМУРА Хироси (JP), СИНКАЙ Хисаси (JP), СУЗУКИ Ясунори (JP), ТАКАХАСИ Дайсуке (JP), ТАНИГУТИ Тосио (JP)
Патентообладатель(и):	ДЖАПАН ТОБАККО ИНК. (JP)
Приоритеты:	подача заявки: 2003-08-29 публикация патента: 10.02.2007

Настоящее изобретение относится к соединениям дибензиламина формулы (1)

где каждый из R¹ и R² представляет собой С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена и т.п.; каждый из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена и т.п., либо R³ и R⁴ вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители); А представляет собой -N(R⁷)(R⁸ ) и т.п.; кольцо В представляет собой арилгруппу или гетероциклический остаток; R⁶представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6-алкилгруппу и т.п.; n равно целому числу от 1 до 3; или его фармацевтически приемлемая соль, которые проявляют селективную и сильную активность по ингибированию СЕТР и могут быть использованы в качестве терапевтических или профилактических агентов против гиперлипидемии или артериосклероза. Также соединение по настоящему изобретению может быть использовано одновременно с другим фармацевтическим агентом или несколькими фармацевтическими агентами против гиперлипидемии или артериосклероза. Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции на основе соединений дибензиламина для лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза. 9 н. и 16 з.п. ф-лы, 40 табл.

Формула изобретения

1. Соединение дибензиламина, представленное формулой (1)

в которой R¹ и R² - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу или C_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена;

R³, R⁴ и R⁵ - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, С_1-6-алкилтиогруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или C_1-6 -алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R³ и R⁴или R⁴ и R⁵ вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, каждое необязательно замещенное атомом(атомами) галогена;

А представляет собой -N(R⁷)(R⁸), где

R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет:

С_1-6-алкилгруппу, где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена группой -(CH₂)_m-COOR⁹, где R⁹ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, a m равно 0 или целому числу от 1 до 5; или

С_4-10-циклоалкилалкилгруппу, где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена:

С_1-6-алкилгруппой, где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, С_1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой;

-(CH₂)_q-CON(R²⁰)(R²¹)-группой, где R²⁰ и R²¹ - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, a q равно 0 или целому числу от 1 до 5; или

-(CH₂)_r -COOR¹⁰-группой, где R¹⁰ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, а r равно 0 или целому числу от 1 до 5;

кольцо В представляет собой арилгруппу или гетероциклический остаток, содержащий гетероатомы, выбранные из N, О и S;

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6-алкоксигруппу, С_2-6 -алкенилгруппу или С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную гидроксилгруппой; и

n равно целому числу от 1 до 3,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение дибензиламина по п.1, в котором R³, R⁴ и R⁵ - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6 -алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или C_1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, каждое необязательно замещенное атомом (атомами) галогена;

А представляет собой -N(R⁷)(R⁸), где R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет:

С_1-6-алкилгруппу, где С_1-6 -алкилгруппа необязательно замещена группой -COOR⁹ , где R⁹ имеет значения, указанные в п.1, или С_4-10-циклоалкилалкилгруппу, где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена:

С_1-6-алкилгруппой, где C_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, C_1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой, или

-(CH2)_r-COOR¹⁰-группой, где R¹⁰ и r имеют значения, указанные в п.1;

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6-алкоксигруппу или С_1-6-алкилгруппу необязательно замещенную гидроксилгруппой;

или его фарамацевтически приемлемая соль.

3. Соединение дибензиламина по п.2, в котором R¹ представляет собой C_1-6-алкилгруппу, замещенную атомами галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение дибензиламина по п.3, в котором R¹ представляет собой трифторметилгруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение дибензиламина по п.4, в котором кольцо В и (R⁶)_n представляют собой

где R₆₀, R₆₁ и R₆₂ - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6-алкоксигруппу, С_2-6-алкенилгруппу или C_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную гидроксилгруппой, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение дибензиламина по п.5, в котором кольцо В и (R⁶)_n представляют собой

или

где R₆₀, R₆₁ и R₆₂ имеют значения, указанные в п.5,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение дибензиламина по п.6, в котором кольцо В и (R⁶)_n представляют собой

или

где R₆₀ и R₆₁ имеют значения, указанные в п.5,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение дибензиламина по п.1, в котором R⁷ представляет собой C_1-6-алкилгруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение дибензиламина по п.1, в котором R⁶ представляет собой C_1-6-алкилгруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение дибензиламина по п.1, выбранное из группы, включающей:

N[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

N[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-]-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,

N-[6-(N-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2Н-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,

гидрохлорид N[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амин,

гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксидиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты,

метил-транс-4-{[N-(2-{N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,

3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,

3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,

3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N-циклопентилметил-N'-этиламино)индан -5-илметил]-(тиазол -2-ил)амина,

гидрохлорид 3-({N[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан -5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилтиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилоксазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизотиазол-5-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилизоксазол-3-ил)амина,

гидрохлорид N[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-5-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амина,

гидрохлорид N[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[l,3,4]оксадиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-3-иламина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-2-иламина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,

гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-илметил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амина,

гидрохлорид метил-транс-4-{[Н-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N'-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-]-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)амин,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид 2-(5-{N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]амино}тетразол-2-ил)этанола,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновая кислота,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-{N-[6-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-2,2-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]гексановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид (1-{2-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,

транс-4-({N-[6-{[N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновая кислота,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

(1-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-({N-[3-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид 1-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пропил}циклогексанкарбоновой кислоты,

5-[Н-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановая кислота,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]гексановой кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2N-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,

гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилгексановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,

гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-5,5-диметилгексановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-изобутиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,

амид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

метиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

диметиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-хлорфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(м-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3,5-дихлорбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-нитро-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

гидрохлорид транс-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)пропионовой кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N'-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетамида,

гидрохлорид транс-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-{2-N'-этил-N'-(4-(метоксиметил)циклогексилметил)амино]-5-трифторметоксибензил}-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,

гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)этанола,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[Н-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексилметил)фосфоновая кислота,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-бром-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-хлор-5-этилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-метоксифенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метокси-4-метилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4,5-диметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилтиофенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-(2,2,2-трифторэтил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-этилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-изопропенилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

дигидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,

транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,

метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат и

транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение дибензиламина по п.1, выбранное из группы, включающей:

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил} циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

или их фармацевтически приемлемую соль.

12. Соединение дибензиламина по п.2, выбранное из группы, включающей:

N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2H-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,

гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амин,

3-{[N-[6-N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(тиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-3-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина и

гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении СЕТР у млекопитающих, содержащая соединение дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент, и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

15. Ингибитор активности СЕТР, содержащий соединение дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

16. Терапевтический или профилактический агент против гиперлипидемии, содержащий соединение дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент, и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Терапевтический или профилактический агент по п.16, в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

18. Способ лечения или профилактики гиперлипидемии, включающий введение млекопитающему соединения дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент.

19. Способ по п.18, в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

20. Применение соединения дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического или профилактического агента против гиперлипидемии.

21. Терапевтический или профилактический агент против артериосклероза, содержащий соединение дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент, и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Терапевтический или профилактический агент по п.21, в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

23. Способ лечения или профилактики артериосклероза, включающий введение млекопитающему соединения дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент.

24. Способ по п.23, в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

25. Применение соединения дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического или профилактического агента против артериосклероза.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому ингибитору активности СЕТР, особенно к терапевтическому агенту или к профилактическому агенту против артериосклероза или гиперлипидемии.

Предпосылки изобретения

Что касается связи между артериосклеротическими заболеваниями и липопротеином сыворотки, в течение некоторого времени на основании многих эпидемиологических исследований предполагали, что между ними существует определенная связь. К примеру, Badimon et al. (J. Clin. Invest., 85, 1234-1241 (1990)) описывают, что внутривенная инъекция фракций, содержащих ЛВП (липопротеины высокой плотности) и ЛОВП (липопротеины очень высокой плотности), нагруженным холестерином кроликам приводит не только к предотвращению прогрессирования артериосклеротического повреждения, но и к его регрессии, при этом авторы полагают, что ЛВП и ЛОВП обладают противоартериосклеротическим действием по причине связи между артериосклеротическими заболеваниями и липопротеинами сыворотки.

В последние годы было установлено наличие белка, переносящего липиды между липопротеинами крови или СЕТР (белок, переносящий сложный эфир холестерина). Наличие СЕТР было впервые установлено в 1965 году Nichols & Smith (J. Lipid Res., 6, 206, 1965), а затем его кДНК была клонирована в 1987 году Drayna et al. Молекулярная масса СЕТР составляет 74000 Да в виде гликопротеина и около 58000 Да при полном отщеплении сахарной цепи. Его кДНК включает 1656 остатков и кодирует 476 аминокислот после 17 сигнальных пептидов. Поскольку почти на 44% СЕТР состоит из гидрофобных аминокислот, он имеет чрезвычайно высокую гидрофобность и легко инактивируется окислением. Кроме того, было подтверждено, что СЕТР вырабатывается в таких органах, как печень, селезенка, надпочечники, жировая ткань, тонкий кишечник, почки, скелетные мышцы, сердечные мышцы и т.п., а также в клетках клеточных видов, получаемых из моноцита макрофага человека, В лимфоцитов, жировых клеток, эпителиальных клеток тонкого кишечника, клеток СаСо₂, гепатоцитов (примером которых может служить полученная из раковых клеток печени человека клеточная линия, клетки HepG2) и т.п. Помимо вышеупомянутых тканей, он присутствует в цереброспинальной и семенной жидкости, также было подтверждено его наличие в культуральной среде клеток нейробластомы и нейроглиомы человека, хориоидальном сплетении овец и т.д.

Было также установлено, что СЕТР участвует в метаболизме любого липопротеина в живых организмах и играет основную роль в системе обратного переноса холестерина. Именно СЕТР привлек внимание как механизм для предотвращения накопления холестерина в периферических клетках и профилактики артериосклероза. Фактически, что касается ЛВП, играющего важную роль в указанной системе обратного переноса холестерина, ряд эпидемиологических исследований показал, что снижение уровня СЕ (сложный эфир холестерина) ЛВП в крови является одним из факторов риска заболеваний коронарной артерии. Было также установлено, что активность СЕТР варьируется в зависимости от видов животных, при этом артериосклероз по причине холестериновой нагрузки с трудом возникает у животных с более низкой активностью, и наоборот, легко возникает у животных с более высокой активностью, и что гипер-ЛВП-емия и гипо-ЛНП (липопротеин низкой плотности)-емия возникают в случае дефицита СЕТР, таким образом затрудняя развитие артериосклероза, что, в свою очередь, привело к признанию значимости ЛВП в крови, а также значимости СЕТР, опосредующего передачу СЕ ЛВП в кровь, содержащую ЛНП.

Свободный холестерин (FC), синтезируемый и секретируемый печенью, поглощается липопротеином очень низкой плотности (ЛОНП). Затем благодаря действию липопротеинлипазы (ЛПЛ) и триглицеридлипазы печени (ТГЛП), ЛОНП метаболизируется в крови в ЛНП через липопротеин промежуточной плотности (ЛПП). ЛНП поглощается периферическими клетками через рецептор ЛНП, в результате чего к клеткам поступает FC. И, наоборот, в результате такого потока от печени к периферическим клеткам существует поток холестерина от периферических клеток по направлению к печени, называемый системой обратного переноса холестерина. Иными словами, FC, аккумулированный в периферических тканях, увлекается ЛВП, который продолжает этерифицироваться на ЛВП под действием ЛХАТ (лецитин-холестериновая ацилтрансфераза), образуя СЕ, и переносится в гидрофобную центральную часть ЛВП, где ЛВП дозревает до сферических частиц ЛВП. СЕ в ЛВП переносится с помощью СЕТР, присутствующего в крови, к апо-В-содержащим липопротеинам, таким как ЛОНП, ЛПП, ЛНП и т.п., и, в свою очередь, ТГ переносится к ЛВП при молярном соотношении 1:1. СЕ, переносимый к апо-В-содержащему липопротеину, поглощается печенью через рецептор ЛНП в печени, тем самым опосредованно перенося холестерин в печень. Более того, существует механизм, в соответствии с которым ЛВП поглощает апопротеин Е, секретируемый макрофагом и т.п., превращаясь в содержащий ЛВП апопротеин Е, богатый СЕ, а затем непосредственно поглощается печенью через рецептор ЛНП или оставшийся рецептор. Существует также путь, при котором частицы ЛВП не поглощаются печенью, а только СЕ в ЛВП селективно поглощается гепатоцитами. Более того, существует еще один путь, при котором частицы ЛВП поглощаются гепатоцитами через так называемые рецепторы ЛВП в печени.

А именно, поскольку в состоянии повышенной активности СЕТР перенос СЕ из ЛВП повышается, содержание СЕ в ЛВП понижается, а содержание СЕ в ЛОНП, ЛПП и ЛНП повышается. При повышении поглощения ЛПП и ЛНП печенью происходит понижающая регуляция рецептора ЛНП, и содержание ЛНП в крови повышается. И, наоборот, при дефиците СЕТР ЛВП поглощает холестерин из периферических клеток с помощью ЛХАТ, постепенно увеличивая свой размер и приобретая апо-Е. Затем богатый апо-Е ЛВП поглощается печенью через рецептор ЛНП в печени и катаболизируется. Однако, поскольку такой механизм не работает в достаточной степени у человека, большое количество ЛВП оседает в крови. Следовательно, холестериновый пул в печени уменьшается и включается повышающая регуляция рецептора ЛНП, тем самым снижая содержание ЛНП. Соответственно, селективное ингибирование СЕТР способно снизить ЛПП, ЛОНП и ЛНП, способствующих артериосклерозу и повышению ЛВП, оказывая на них подавляющее действие и давая надежду на получение беспрецедентного профилактического или терапевтического агента против артериосклероза или гиперлипидемии.

Несмотря на предпринимаемые в последние годы усилия по разработке лекарственного препарата, ингибирующего такую активность СЕТР, соединение, обладающее удовлетворительной активностью, еще не было разработано.

Тем не менее, в последнее время было сделано множество сообщений о соединениях, предназначенных для ингибирования такой активности СЕТР. К примеру, в Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996), описаны производные дитиодипиридина, производные замещенного дитиодибензола и т.п. в качестве соединений, инактивирующих СЕТР путем модификации остатка цистеина. Однако данная ссылка не содержит описания соединения в соответствии с настоящим изобретением, не говоря уже об описании, наводящем на размышления о нем.

Кроме того, в WO 95/06626 описаны Wiedendiol-A и Wiedendiol-В в качестве ингибиторов активности СЕТР. Однако данная публикация не содержит описания, наводящего на размышления о соединении настоящего изобретения.

Более того, в JP-B-45-11132, JP-B-45-2892, JP-B-45-2891, JP-B-45-2731 и JP-B-45-2730 описаны меркаптоанилиды, замещенные высшей жирной кислотой, такой как о-изостеароиламинотиофенол и т.п., в качестве соединения, обладающего действием по профилактике артериосклероза. Однако данные публикации только упоминают о наличии действия по профилактике артериосклероза, но не содержат описания экспериментального примера, подтверждающего указанное действие, не говоря уже об описании ингибирования активности СЕТР. Более того, отсутствует описание, наводящее на размышления о соединении в соответствии с настоящим изобретением.

В JP-T-2001-512416 (WO 98/04528) описано соединение биарила, ингибирующее СЕТР. Однако данная публикация не содержит описания, наводящего на размышления о соединении настоящего изобретения.

В WO 00/17164, WO 00/17166 и WO 01/40190 в качестве ингибитора СЕТР описан 4-карбоксиамино-2-замещенный-1,2,3,4-тетрагидрохинолин. Однако данные публикации не содержат описания, наводящего на размышления о соединении настоящего изобретения.

С другой стороны, были описаны различные соединения, имеющие структуру, подобную структуре соединений настоящего изобретения. К примеру, в JP-A-2001-106666 и WO 01/10825 описаны производные карбамата, отличающиеся тем, что фенилгруппа содержит простую эфирную оксимгруппу. Однако соединения в соответствии с указанными публикациями представляют собой соединения, которые могут быть использованы в качестве противомикробных агентов в сельском хозяйстве или садоводстве, при этом указанные публикации не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 00/69810 описаны соединения, такие как 3-(4-{[N-[3-(2,6-дихлорфенил)акрилоил]-N-(4-трет-бутилбензил)амино]метил}бензоиламино)пропионовая кислота и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве антагониста глюкагона, при этом указанная публикация не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 99/67204 описаны соединения, такие как 1-[N-(4-хлорбензил)-N-(N,N-диметилкарбамоил)аминометил]-4-гуанидинометилбензол и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве анальгетика, при этом указанная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 99/44987 и US 6218426 описаны соединения, такие как N-(4-трет-бутилбензил)-N-[4-(гуанидинометил)бензил]бензамид и т.п., которые могут быть использованы в качестве антагониста/агониста гонадотропин-высвобождающего гормона. Однако указанная публикация не содержит описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В US 5834514 и JP-T-9-512556 (WO 95/29672) указано, что соединения галогенметиламида, такие как N-бензил-N-(2,4-дихлорбензил)хлорацетамид и т.п., могут быть использованы в качестве ингибиторов активности протеазы IL-1 соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 . Однако указанные публикации не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 97/24328 описаны 2-аминогетероциклические соединения, такие как N,N-бис(2,4-диметоксибензил)-N'-(4-метоксифенил)мочевина и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве ингибитора синтеза лейкотриенов, при этом данная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 96/10559 описаны производные мочевины, такие как 1-бензил-1-[3-(пиразол-3-ил)бензил]-3-(2,4,6-триметилфенил)мочевина и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве ингибитора ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы, при этом данная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В US 4623662 указано, что соединения мочевины, такие как 1-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-3-(2,4-диметилфенил)мочевина и т.п., могут быть использованы в качестве ингибиторов ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы. Однако данная публикация не содержит описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В US 4473579 описаны соединения мочевины, такие как 1,1-дибензил-3-(2,4-диметилфенил)-3-фенилмочевина и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве ингибитора ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы, при этом данная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В US 4122255, US 4064125, US 4151354 и US 4127606 описаны соединения, такие как N-[[2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил]метил]-3-фенил-N-(фенилметил)-2-пропенамид и т.п. Однако соединения в соответствии с указанными публикациями могут быть использованы в качестве противовоспалительных агентов, при этом указанные публикации не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 99/18066 описаны амидные соединения карбоновой кислоты, такие как этил 2-бутил-3-[4-[2-[N-бензил(4-пиридин-2-ил)амино]этокси]фенил]пропионат и т.п., обладающие липид-понижающим действием и т.п. Однако указанная публикация не содержит описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом. Более того, указанная публикация не содержит описания структуры, подобной структуре соединения настоящего изобретения, или даже описания, наводящего на размышления об этом.

Напротив, в WO 00/18724 описано соединение, имеющее структуру, подобную структуре соединения настоящего изобретения, и обладающее активностью по ингибированию СЕТР. С целью конкретизации приведена следующая формула.

Когда R₂ и R₃ в сочетании образуют гетерокольцо или циклоалкенил, структура данного соединения подобна структуре соединения настоящего изобретения. Однако в указанном изобретении отсутствует конкретное описание (пример) кольца В, как это сделано в настоящем изобретении. Кроме того, указанное изобретение отличается от настоящего изобретения тем, что указанное изобретение всегда имеет R₁ (галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкоксиалкил или галогеналкенилоксиалкил).

Иными словами, в указанном изобретении не описана конкретная структура соединения, как это сделано в настоящем изобретении, не говоря уже об описании, наводящем на размышления об этом.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка нового соединения, селективно ингибирующего активность СЕТР. Целью настоящего изобретения также является разработка соединения, которое полезно в качестве профилактического или терапевтического агента против артериосклероза или гиперлипидемии, который повышает уровень ЛВП-холестерина и одновременно снижает уровень ЛНП-холестерина и триглицеридов, селективно ингибируя активность СЕТР, и который не оказывает ингибирующего CYP действия.

Авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования в попытке достижения вышеупомянутых целей и обнаружили, что соединения, указанные ниже в пп.[1]-[13], обладают способностью селективно ингибировать активность СЕТР (в дальнейшем называемую ингибирующим СЕТР действием) и полезны в качестве фармацевтических агентов, особенно профилактических или терапевтических агентов против артериосклероза или гиперлипидемии. Более того, они обнаружили, что структура, такая как структура соединения формулы (1), обеспечивает сильное ингибирующее СЕТР действие, составляющее суть настоящего изобретения. Более конкретно, были предложены следующие пп.[1]-[76].

[1] Соединение дибензиламина, представленное формулой (1)

в которой

R¹ и R² - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу или С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена;

R³ , R⁴ и R⁵ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, С_1-6-алкилтиогруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или С_1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители), или гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители);

А представляет собой -N(R⁷)(R⁸) (где R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -(СН₂)_m-COOR⁹ (где R⁹ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, а m равно 0 или целому числу от 1 до 5)) или С_4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкилгруппы (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, С_1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой), -(СН₂)_q-CON(R²⁰)(R²¹) (где R²⁰ и R²¹ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, а q равно 0 или целому числу от 1 до 5) или -(СН₂)_r-COOR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, а r равно 0 или целому числу от 1 до 5))), -С(R¹¹)(R¹²)(R¹³) (где R¹¹, R¹² и R¹³ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -COOR⁹ (где R⁹ имеет указанные выше значения)), или С_4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкилгруппы (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, С_1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой), -(СН₂)_q-CON(R²⁰ )(R²¹) (где R²⁰, R²¹ и q имеют вышеуказанные значения) или -(СН₂)_r-COOR¹⁰ (где R¹⁰ и r имеют вышеуказанные значения))) или -О-С(R¹¹)(R¹²)(R¹³) (где R¹¹, R¹² и R¹³ имеют вышеуказанные значения);

кольцо В представляет собой арилгруппу или гетероциклический остаток;

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксилгруппу, цианогруппу, ацилгруппу, С_1-6-алкоксигруппу, С_2-6-алкенилгруппу или С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой или -COOR¹⁴ (где R¹⁴ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу)); и

n равно целому числу от 1 до 3,

либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1],

в котором

R³, R⁴ и R⁵ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или С_1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители), или гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители);

R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -COOR⁹ (где R⁹ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу)) или С_4-10 -циклоалкилалкилгруппу (где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкилгруппы или -COOR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу));

R¹¹, R¹² и R¹³ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -COOR⁹ (где R⁹ имеет указанные выше значения)) или С_4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкилгруппы или -COOR¹⁰ (где R¹⁰ имеет указанные выше значения));

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксилгруппу, цианогруппу, ацилгруппу, С_1-6-алкоксигруппу или С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой или -COOR¹⁴ (где R¹⁴ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу)),

либо его пролекарство, или его фарамацевтически приемлемая соль.

[3] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1] или [2], в котором R¹ представляет собой С_1-6-алкилгруппу, замещенную атомами галогена, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[4] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[3], в котором R¹ представляет собой трифторметилгруппу, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[5] Соединение дибензиламина по вышеуказанным пп.[1], [3] или [4], в котором кольцо В и (R⁶)_n представляют собой

в которых R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксилгруппу, цианогруппу, ацилгруппу, С_1-6-алкоксигруппу, С_2-6-алкенилгруппу или С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой или -COOR¹⁴ (где R¹⁴ имеет указанные выше значения)), либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[6] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[5], в котором кольцо В и (R⁶)_n представляют собой

в которых R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² имеют указанные выше значения, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[7] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[6], в котором кольцо В и (R⁶)_n представляют собой

в которых R⁶⁰ и R⁶¹ имеют указанные выше значения, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[8] Соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1] и [3]-[7], в котором А представляет собой -N(R⁷)(R⁸) (где R⁷ и R⁸ имеют значения, указанные выше в п.[1]), либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[9] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[8], в котором R⁷ представляет собой С_1-6-алкилгруппу, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[10] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[9], в котором R⁶ представляет собой С_1-6-алкилгруппу, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[11] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1], выбранное из группы, включающей:

N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2H-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амин,

метил-транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,

3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)амин,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,

3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,

гидрохлорид 3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-5-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,

гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-илметил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

транс-4-({N-[6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновая кислота,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановая кислота,

гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-изобутиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

амид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

метиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

диметиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-хлорфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-{2-[N'-этил-N'-(4-(метоксиметил)циклогексилметил)амино]-5-трифторметоксибензил}-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,

гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[12] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1], выбранное из группы, включающей:

либо их пролекарство или их фармацевтически приемлемую соль.

[13] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[2], выбранное из группы, включающей:

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2Н-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амин,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,

либо их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.

[14] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

[15] Ингибитор активности СЕТР, содержащий соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[16] Терапевтический или профилактический агент против гиперлипидемии, содержащий соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[17] Способ лечения или профилактики гиперлипидемии, включающий введение млекопитающему соединения дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.

[18] Применение соединения дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического или профилактического агента против гиперлипидемии.

[19] Терапевтический или профилактический агент против артериосклероза, включающий соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[20] Способ лечения или профилактики артериосклероза, включающий введение млекопитающему соединения дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.

[21] Применение соединения дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического или профилактического агента против артериосклероза.

[22] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[14], применяемая в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.

[23] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[22], в которой другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.

[24] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[23], в которой статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

[25] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[14], применяемая в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.

[26] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[25], в которой другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.

[27] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[14], применяемая в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.

[28] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[27], в которой другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.

[29] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[28], в которой другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.

[30] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[14], применяемая в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.

[31] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[30], в которой другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 , соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор и соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор.

[32] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[31], в которой другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат фентоламина.

[33] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[16], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.

[34] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[33], в котором другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.

[35] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[34], в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

[36] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[16], предназначеный против гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.

[37] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[36], в котором другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.

[38] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[16], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.

[39] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[38], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.

[40] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[39], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.

[41] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[16], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.

[42] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[41], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 , соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор и соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор.

[43] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[42], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат фентоламина.

[44] Способ по вышеуказанному п.[17], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.

[45] Способ по вышеуказанному п.[44], в котором другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.

[46] Способ по вышеуказанному п.[45], в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

[47] Способ по вышеуказанному п.[17], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.

[48] Способ по вышеуказанному п.[47], в котором другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.

[49] Способ по вышеуказанному п.[17], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.

[50] Способ по вышеуказанному п.[49], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.

[51] Способ по вышеуказанному п.[50], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.

[52] Способ по вышеуказанному п.[17], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.

[53] Способ по вышеуказанному п.[52], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 , соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор и соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор.

[54] Способ по вышеуказанному п.[53], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат фентоламина.

[55] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[19], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.

[56] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[55], в котором другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.

[57] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[56], в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

[58] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[19], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.

[59] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[58], в котором другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.

[60] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[19], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.

[61] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[60], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.

[62] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[61], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.

[63] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[19], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.

[64] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[63], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 , соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор и соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор.

[65] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[64], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат фентоламина.

[66] Способ по вышеуказанному п.[20], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.

[67] Способ по вышеуказанному п.[66], в котором другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.

[68] Способ по вышеуказанному п.[67], в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

[69] Способ по вышеуказанному п.[20], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.

[70] Способ по вышеуказанному п.[69], в котором другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.

[71] Способ по вышеуказанному п.[20], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.

[72] Способ по вышеуказанному п.[71], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.

[73] Способ по вышеуказанному п.[72], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.

[74] Способ по вышеуказанному п.[20], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.

[75] Способ по вышеуказанному п.[74], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор, соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 , соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор и соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокатор.

[76] Способ по вышеуказанному п.[75], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат феноламина.

Подробное описание изобретения

Все заместители, упоминаемые в данном описании, имеют следующие определения.

«Атом галогена» представляет собой атом хлора, атом брома, атом фтора и т.п. Для R¹, R², R³, R⁴ , R⁵, R⁶, R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² он предпочтительно представляет собой атом хлора или атом фтора, а предпочтительным атомом галогена в качестве заместителя для С_4-10-циклоалкилалкилгруппы для R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² или R¹³ является атом хлора или атом фтора.

«С_2-6 -алкенилгруппа» представляет собой алкенилгруппу с прямой или необязательно разветвленной цепью, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, такую как этенилгруппа (винилгруппа), 1-пропенилгруппа, 2-пропенилгруппа (аллилгруппа), изопропенилгруппа, 1-бутенилгруппа, 2-бутенилгруппа, 3-бутенилгруппа, 1-метил-1-пропенилгруппа, 1-метил-2-пропенилгруппа, 2-метил-2-пропенилгруппа, 1-этилвинилгруппа, 1-пентенилгруппа, 2-пентенилгруппа, 3-пентенилгруппа, 4-пентенилгруппа, 1,2-диметил-1-пропенилгруппа, 1,2-диметил-2-пропенилгруппа, 1-этил-1-пропенилгруппа, 1-этил-2-пропенилгруппа, 1-метил-1-бутенилгруппа, 1-метил-2-бутенилгруппа, 2-метил-1-бутенилгруппа, 1-изопропилвинилгруппа, 2,4-пентадиенилгруппа, 1-гексенилгруппа, 2-гексенилгруппа, 3-гексенилгруппа, 4-гексенилгруппа, 5-гексенилгруппа, 2,4-гексадиенилгруппа, 1-метил-1-пентенилгруппа и т.п., при этом алкенилгруппа с прямой или необязательно разветвленной цепью предпочтительно содержит от 2 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются этенилгруппа, изопропенилгруппа и 2-метил-2-пропенилгруппа.

«С_1-6-алкилгруппа» представляет собой алкилгруппу с прямой или необязательно разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метилгруппа, этилгруппа, пропилгруппа, изопропилгруппа, бутилгруппа, изобутилгруппа, втор-бутилгруппа, трет-бутилгруппа, пентилгруппа, изопентилгруппа, неопентилгруппа, трет-пентилгруппа, гексилгруппа и т.п., при этом алкилгруппа с прямой или необязательно разветвленной цепью содержит от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются метилгруппа, этилгруппа и изопропилгруппа. Каждый из R²⁰ и R²¹ предпочтительно представляет собой метилгруппу. Для R⁶, R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² это предпочтительно метилгруппа или этилгруппа, для R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² или R¹³ это предпочтительно этилгруппа, пропилгруппа или бутилгруппа, а для R⁹ или R¹⁰ это предпочтительно метилгруппа или этилгруппа. Предпочтительной С_1-6-алкилгруппой в качестве заместителя для С_4-10-циклоалкилалкилгруппы для R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² или R¹³ является метилгруппа или этилгруппа. Для R¹⁴ это предпочтительно метилгруппа или этилгруппа.

«С_1-6-алкилгруппа, необязательно замещенная атомами галогена», представляет собой вышеуказанную С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную вышеуказанными атомами галогена, такую как метилгруппа, этилгруппа, пропилгруппа, изопропилгруппа, бутилгруппа, изобутилгруппа, втор-бутилгруппа, трет-бутилгруппа, пентилгруппа, изопентилгруппа, неопентилгруппа, трет-пентилгруппа, гексилгруппа, трифторметилгруппа, 1- или 2-фторэтилгруппа, 1- или 2-бромэтилгруппа, 1- или 2-фторэтилгруппа, 1-, 2- или 3-хлорпропилгруппа, 1-, 2- или 3-бромпропилгруппа, 1-, 2- или 3-фторпропилгруппа, 1-, 2-, 3- или 4-хлорбутилгруппа, 1-, 2-, 3- или 4-бромбутилгруппа, 1-, 2-, 3- или 4-фторбутилгруппа и т.п., предпочтительно метилгруппа, этилгруппа или трифторметилгруппа. Для R¹, R² , R³, R⁴ или R⁵ это предпочтительно метилгруппа, этилгруппа или трифторметилгруппа.

«С_1-6-алкоксигруппа» означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, трет-пентилоксигруппа и гексилоксигруппа. Предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются метоксигруппа и этоксигруппа. Для R⁶, R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² это предпочтительно метоксигруппа, а предпочтительной С_1-6-алкоксигруппой в качестве заместителя для С_4-10-циклоалкилалкилгруппы для R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² или R¹³ является метоксигруппа или этоксигруппа.

«С_1-6-алкоксигруппа, необязательно замещенная атомами галогена», представляет собой вышеуказанную С_1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную вышеуказанными атомами галогена, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, трет-пентилоксигруппа, гексилоксигруппа, трифторметоксигруппа, 1- или 2-хлорэтоксигруппа, 1- или 2- бромэтоксигруппа, 1- или 2-фторэтоксигруппа, 1-, 2- или 3- хлорпропоксигруппа, 1-, 2- или 3-бромпропоксигруппа, 1-, 2- или 3-фторпропоксигруппа, 1-, 2-, 3- или 4-хлорбутоксигруппа, 1-, 2-, 3- или 4-бромбутоксигруппа, 1-, 2-, 3- или 4-фторбутоксигруппа и т.п. Предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа и трифторметоксигруппа. Для R³, R⁴ или R⁵ это предпочтительно метоксигруппа, этоксигруппа или трифторметоксигруппа.

«С_1-6-алкилтиогруппа, необязательно замещенная атомами галогена», представляет собой группу, в которой С_1-6-алкилтиогруппа необязательно замещена вышеуказанными атомами галогена, примерами которой являются метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, пентилтиогруппа, трет-пентилтиогруппа, гексилтиогруппа, трифторметилтиогруппа, 1- или 2-хлорэтилтиогруппа, 1- или 2-бромэтилтиогруппа, 1- или 2-фторэтилтиогруппа, 1-, 2- или 3-хлорпропилтиогруппа, 1-, 2- или 3-бромпропилтиогруппа, 1-, 2- или 3-фторпропилтиогруппа, 1-, 2-, 3- или 4-хлорбутилтиогруппа, 1-, 2-, 3- или 4-бромбутилтиогруппа, 1-, 2-, 3- или 4-фторбутилтиогруппа и т.п., предпочтительно метилтиогруппа, этилтиогруппа или трифторметилтиогруппа. Для R³, R⁴ или R⁵ это предпочтительно метилтиогруппа, этилтиогруппа или трифторметилтиогруппа.

«С_4-10-циклоалкилалкилгруппа» представляет собой С_1-3-алкилгруппу, замещенную С_3-7-циклоалкилгруппой. В данном описании «С_3-7-циклоалкилгруппа» означает циклоалкилгруппу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, примерами которой являются циклопропилгруппа, циклобутилгруппа, циклопентилгруппа, циклогексилгруппа и циклогептилгруппа. Предпочтительной является циклоалкилгруппа, содержащая от 3 до 6 атомов углерода, такая как циклопропилгруппа, циклобутилгруппа, циклопентилгруппа или циклогексилгруппа. «С_1-3-алкилгруппа» означает алкилгруппу с прямой или необязательно разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, примерами которой являются метилгруппа, этилгруппа, пропилгруппа и изопропилгруппа. Предпочтительными являются метилгруппа, этилгруппа и пропилгруппа.

Конкретные примеры «С_4-10-циклоалкилалкилгруппы» включают циклопропилметилгруппу, циклобутилметилгруппу, циклопентилметилгруппу, циклогексилметилгруппу, циклогептилметилгруппу, циклопентилэтилгруппу (1- или 2-(циклопентил)этилгруппу), циклогексилэтилгруппу (1- или 2-(циклогексил)этилгруппу), циклопентилпропилгруппу (1-, 2- или 3-(циклопентил)пропилгруппу) и циклогексилпропилгруппу (1-, 2- или 3-(циклогексил)пропилгруппу). Предпочтительной является циклоалкилалкилгруппа, предпочтительно включающая от 3 до 7 атомов углерода, такая как циклопропилметилгруппа, циклобутилметилгруппа, циклопентилметилгруппа или циклогексилметилгруппа. Предпочтительной С_4-10-циклоалкилалкигруппой для R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² или R¹³ является циклопентилметилгруппа, циклогексилметилгруппа или 2-(циклопентил)этилгруппа.

«Ацилгруппа» включает алкилкарбонилгруппы, такие как ацетилгруппа, пропионилгруппа, бутирилгруппа, пивалоилгруппа и т.п.; а также арилкарбонилгруппы, такие как бензоилгруппа, нафтоилгруппа и т.п. Предпочтительной является ацетилгруппа. Для R⁶ , R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² это предпочтительно ацетилгруппа, а предпочтительной ацилгруппой в качестве заместителя для С_4-10-циклоалкилалкилгруппы для R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² или R¹³ является ацетилгруппа.

«Арилгруппа» представляет собой фенилгруппу, нафтилгруппу, бифенилгруппу и т.п., при этом предпочтительной является фенилгруппа.

В качестве «гетероциклического остатка» может быть упомянута 5-8-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., конденсированная с ней бициклическая или трициклическая гетероциклическая группа и т.п. Ее примеры включают пирролилгруппу (1-, 2- или 3-пирролилгруппу), фурилгруппу (2- или 3-фурилгруппу), тиенилгруппу (2- или 3-тиенилгруппу), имидазолилгруппу (1-, 2-, 4- или 5-имидазолилгруппу), оксазолилгруппу (2-, 4- или 5-оксазолилгруппу), тиазолилгруппу (2-, 4- или 5-тиазолилгруппу), пиразолилгруппу (1-, 3-, 4- или 5-пиразолилгруппу), изоксазолилгруппу (3-, 4- или 5-изоксазолилгруппу), изотиазолилгруппу (3-, 4- или 5-изотиазолилгруппу), оксадиазолилгруппу (1,2,4-оксадиазол-3- или 5-илгруппу, 1,3,4-оксадиазол-2-илгруппу, 1,2,5-оксадиазол-3-илгруппу), тиадиазолилгруппу (1,2,4-тиадизол-3- или 5-илгруппу, 1,3,4-тиадиазол-2-илгруппу, 1,2,5-тиадиазол-3-илгруппу), триазолилгруппу (1,2,4-триазол-1-, 3-, 4- или 5-илгруппу, 1,2,3-триазол-1-, 2- или 4-илгруппу), индолилгруппу (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилгруппу), бензофурилгруппу (2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурилгруппу), бензотиенилгруппу (2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенилгруппу), бензимидазолилгруппу (1-, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолилгруппу), бензоксазолилгруппу (2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолилгруппу), бензотиазолилгруппу (2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолилгруппу), пиридилгруппу (2-, 3- или 4-пиридилгруппу), пиридин-1-оксидгруппу (2-, 3- или 4-пиридин-1-оксидгруппу), пиримидинилгруппу (2-, 4- или 5-пиримидинилгруппу), тетразолилгруппу (1Н-тетразол-1- или 5-илгруппу, 2Н-тетразол-2- или 5-илгруппу), хинолилгруппу (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилгруппу), изохинолилгруппу (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилгруппу) и т.п.

В качестве «карбоциклического кольца» применяют, к примеру, необязательно конденсированное 3-7-членное углеродное кольцо, такое как С_6-10-арен (С_6-10-арил) (к примеру, бензол (фенил), нафталин (нафтил) и т.п.), С_3-7-циклоалкан (циклоалкил) (к примеру, циклопропан (циклопропил), циклобутан (циклобутил), циклопентан (циклопентил), циклогексан (циклогексил), циклогептан (циклогептил) и т.д.), С_3-7-циклоалкен (С_3-7 -циклоалкенилгруппа) (к примеру, циклопропен (циклопропенил), циклобутен (циклобутенил), циклопентен (циклопентенил), циклогексен (циклогексенил), циклогептен (циклогептенил) и т.д.) и т.п., и т.п. Скобки после каждого названия карбоциклического кольца показывают карбоциклическую группу, соответствующую карбоциклическому кольцу.

В качестве заместителей, которые может иметь вышеуказанное карбоциклическое кольцо, могут быть, к примеру, упомянуты (1) С_1-6-алкилгруппа, необязательно замещенная галогенами (в частности, предпочтительной является С_1-6-алкилгруппа, замещенная галогенами), (2) С_3-10-циклоалкилгруппа, (3) С_2-10-алкенилгруппа, (4) С_2-10-алкинилгруппа, (5) С_6-10-арилгруппа, (6) С_7-20-аралкилгруппа, (7) нитрогруппа, (8) гидроксигруппа, (9) меркаптогруппа, (10) оксогруппа, (11) тиоксогруппа, (12) цианогруппа, (13) карбамоилгруппа, (14) карбоксилгруппа, (15) С_1-6-алкоксикарбонилгруппа (к примеру, метоксикарбонилгруппа, этоксикарбонилгруппа и т.д.), (16) сульфо, (17) атом галогена, (18) С_1-6-алкоксигруппа, (19) С_6-10-арилоксигруппа (к примеру, феноксигруппа и т.д.), (20) С_1-6-ацилоксигруппа (к примеру, ацетокси, пропионилокси), (21) С_1-6-алкилтиогруппа (к примеру, метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа и т.д.), (22) С_6-10 -арилтиогруппа (к примеру, фенилтиогруппа и т.д.), (23) С_1-6-алкилсульфинилгруппа (к примеру, метилсульфинилгруппа, этилсульфинилгруппа и т.д.), (24) С_6-10-арилсульфинилгруппа (к примеру, фенилсульфинилгруппа и т.д.), (25) С_1-6 -алкилсульфонилгруппа (к примеру, метилсульфонилгруппа, этилсульфонилгруппа и т.д.), (26) С_6-10-арилсульфонилгруппа (к примеру, фенилсульфонилгруппа и т.д.), (27) аминогруппа, (28) С_1-6 -ациламиногруппа (к примеру, ацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа и т.д.), (29) моно- или ди-С_1-4-алкиламиногруппа (к примеру, метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, н-бутиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа и т.д.), (30) С_3-8-циклоалкиламиногруппа (к примеру, циклопропиламиногруппа, циклобутиламиногруппа, циклопентиламиногруппа, циклогексиламиногруппа и т.д.), (31) С_6-10-ариламиногруппа (к примеру, анилино и т.д.), (32) С_1-6-алканоилгруппа (к примеру, формилгруппа, ацетилгруппа, гексаноилгруппа и т.д.), (33) С_6-10-арилкарбонилгруппа (к примеру, бензоилгруппа и т.д.), (34) 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и т.п. (к примеру, 2- или 3-тиенилгруппа, 2- или 3-фурилгруппа, 3-, 4- или 5-пиразолилгруппа, 2-, 4- или 5-тиазолилгруппа, 3-, 4- или 5-изотиазолилгруппа, 2-, 4- или 5-оксазолилгруппа, 3-, 4- или 5-изоксазолилгруппа, 2-, 4- или 5-имидазолилгруппа, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил (1,2,4-триазол-1-, 3-, 4- или 5-илгруппа, 1,2,3-триазол-1-, 2- или 4-илгруппа), 1Н- или 2Н-тетразолил (1Н-тетразол-1- или 5-илгруппа, 2Н-тетразол-2- или 5-илгруппа), 2-, 3- или 4-пиридилгруппа, 2-, 4- или 5-пиримидилгруппа, 3- или 4-пиридазинилгруппа, хинолилгруппа (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилгруппа), изохинолилгруппа (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилгруппа), индолилгруппа (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилгруппа) и т.д.) и т.п. Количество заместителей составляет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2.

Предпочтительными примерами «карбоциклического кольца, необязательно имеющего заместитель», образованного R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе со связанными с ними атомами углерода, являются С_3-7-циклоалкан и бензол, а более предпочтительными примерами являются циклопентан и циклогексан.

В качестве «гетероциклического кольца» может быть упомянута 5-8-членная гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., а также конденсированная с ними бициклическая или трициклическая гетероциклическая группа и т.п. Конкретные примеры гетероциклического кольца включают (1) 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такое как тиофен (тиенилгруппа), фуран (фурилгруппа), пиррол (пирролилгруппа), пирролин (пирролинилгруппа), пирролидин (пирролидинилгруппа), 1,3-диоксол (1,3-диоксолилгруппа), оксазол (оксазолилгруппа), тиазол (тиазолилгруппа), пиразол (пиразолилгруппа), имидазол (имидазолилгруппа), имидазолин (имидазолинилгруппа), изоксазол (изоксазолилгруппа), изотиазол (изотиазолилгруппа), фуразан (фуразанилгруппа), 1,2,3-тиадиазол (1,2,3-тиадиазолилгруппа), 1,2,5-тиадиазол (1,2,5-тиадиазолилгруппа), 1,2,3-триазол (1,2,3-триазолилгруппа), 1,2,3-триазолидин (триазолидинилгруппа) и т.п., (2) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такое как пиридин (пиридилгруппа), пиримидин (пиримидинилгруппа), тиоморфолин (тиоморфолинилгруппа), морфолин (морфолинилгруппа), 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин (триазинилгруппа), пиперидин (пиперидинилгруппа), пиран (пиранилгруппа), тиопиран (тиопиранилгруппа), 1,4-оксазин (1,4-оксазинилгруппа), 1,4-диоксан (1,4-диоксанилгруппа), 1,4-тиазин (1,4-тиазинилгруппа), 1,3-тиазин (1,3-тиазинилгруппа), пиперазин (пиперазинилгруппа), оксотриазин (оксотриазинилгруппа), пиридазин (пиридазинилгруппа), пиразин (пиразинилгруппа) и т.п. В качестве бициклического или трициклического конденсированного гетероциклического кольца может быть упомянуто бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такое как бензофуран (бензофурилгруппа), бензотиазол (бензотиазолилгруппа), бензоксазол (бензоксазолилгруппа), тетразоло[1,5-b]пиридазин (тетразоло[1,5-b]пиридазинилгруппа), триазоло[4,5-b]пиридазин (триазоло[4,5-b]пиридазинилгруппа), бензимидазол (бензимидазолилгруппа), хинолин (хинолилгруппа), изохинолин (изохинолилгруппа), циннолин (циннолинилгруппа), фталазин (фталазинилгруппа), хиназолин (хиназолинилгруппа), хиноксалин (хиноксалинилгруппа), индолизин (индолизинилгруппа), индол (индолилгруппа), хинолизин (хинолизинилгруппа), 1,8-нафтиридин (1,8-нафтиридинилгруппа), птеридин (птеридинилгруппа), дибензофуран (дибензофуранилгруппа), карбазол (карбазолилгруппа), акридин (акридинилгруппа), фенантридин (фенантридинилгруппа), хроман (хроманилгруппа), бензоксазин (бензоксазинилгруппа), феназин (феназинилгруппа), фенотиазин (фенотиазинилгруппа), феноксазин (феноксазинилгруппа) и т.п. Скобки после каждого названия гетероциклического кольца показывают гетероциклическую группу, соответствующую гетероциклическому кольцу.

В качестве заместителей, которые может иметь вышеуказанное карбоциклическое кольцо, могут быть, к примеру, упомянуты (1) С_1-6-алкилгруппа, (2) С_2-6-алкенилгруппа, (3) С_2-6-алкинилгруппа, (4) С_3-6-циклоалкилгруппа, (5) циклоалкенилгруппа, (6) С_7-11-аралкилгруппа, (7) С_6-14-арилгруппа, (8) С_1-6-алкоксигруппа, (9) С_6-14-арилоксигруппа (к примеру, феноксигруппа и т.д.), (10) С_1-6-алканоилгруппа (к примеру, формилгруппа, ацетилгруппа, пропионилгруппа, н-бутирилгруппа, изобутирилгруппа и т.д.), (11) С_6-14-арилкарбонилгруппа (к примеру, бензоилгруппа и т.д.), (12) С_1-6-алканоилоксигруппа (к примеру, формилоксигруппа, ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа, н-бутирилоксигруппа, изобутирилоксигруппа и т.д.), (13) С_6-14-арилкарбонилоксигруппа (к примеру, бензоилоксигруппа и т.д.), (14) карбоксилгруппа, (15) С_1-6-алкоксикарбонилгруппа (к примеру, метоксикарбонилгруппа, этоксикарбонилгруппа, н-пропоксикарбонилгруппа, изопропоксикарбонилгруппа, н-бутоксикарбонилгруппа, изобутоксикарбонилгруппа, трет-бутоксикарбонилгруппа и т.д.) (16) карбамоилгруппа, (17) N-моно-С_1-4-алкилкарбамоилгруппа (к примеру, N-метилкарбамоилгруппа, N-этилкарбамоилгруппа, N-пропилкарбамоилгруппа, N-изопропилкарбамоилгруппа, N-бутилкарбамоилгруппа и т.д.), (18) N,N-ди-С_1-4-алкилкарбамоилгруппа (к примеру, N,N-диметилкарбамоилгруппа, N,N-диэтилкарбамоилгруппа, N,N-дипропилкарбамоилгруппа, N,N-дибутилкарбамоилгруппа и т.д.), (19) циклическая аминокарбонилгруппа (к примеру, 1-азиридинилкарбонилгруппа, 1-азетидинилкарбонилгруппа, 1-пирролизинилкарбонилгруппа, 1-пиперидинилкарбонилгруппа, N-метилпиперазинилкарбонилгруппа, морфолинокарбонилгруппа и т.д.), (20) атом галогена, (21) С_1-6-алкилгруппа, необязательно замещенная атомами галогена (к примеру, хлорметилгруппа, дихлорметилгруппа, трифторметилгруппа, трифторэтилгруппа и т.д.), (22) оксогруппа, (23) амидиногруппа, (24) иминогруппа, (25) аминогруппа, (26) моно- или ди-С_1-4-алкиламиногруппа (к примеру, метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламиногруппа, диизопропиламиногруппа, дибутиламиногруппа и т.д.) (27) 3-6-членная циклическая аминогруппа, необязательно содержащая, помимо атома углерода и одного атома азота, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (к примеру, азиридинилгруппа, азетидинилгруппа, пирролизинилгруппа, пирролинилгруппа, пирролилгруппа, имидазолилгруппа, пиразолилгруппа, имидазолидинилгруппа, пиперидиногруппа, морфолиногруппа, дигидропиридилгруппа, пиридилгруппа, N-метилпиперазинилгруппа, N-этилпиперазинилгруппа и т.д.), (28) С_1-6-алканоиламиногруппа (к примеру, формамидгруппа, ацетамидгруппа, трифторацетамидгруппа, пропиониламидгруппа, бутириламидгруппа, изобутириламидгруппа и т.д.), (29) бензамидгруппа, (30) карбамоиламиногруппа, (31) N-С_1-4-алкилкарбамоиламиногруппа (к примеру, N-метилкарбамоиламиногруппа, N-этилкарбамоиламиногруппа, N-пропилкарбамоиламиногруппа, N-изопропилкарбамоиламиногруппа, N-бутилкарбамоиламиногруппа и т.д.), (32) N,N-ди-С_1-4 -алкилкарбамоиламиногруппа (к примеру, N,N-диметилкарбамоиламиногруппа, N,N-диэтилкарбамоиламиногруппа, N,N-дипропилкарбамоиламиногруппа, N,N-дибутилкарбамоиламиногруппа и т.д.), (33) С_1-3 -алкилендиоксигруппа (к примеру, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа и т.д.), (34) -В(ОН)₂, (35) гидроксигруппа, (36) эпоксигруппа (-О-), (37) нитрогруппа, (38) цианогруппа, (39) меркаптогруппа, (40) сульфогруппа, (41) сульфиногруппа, (42) фосфоногруппа, (43) сульфамоилгруппа, (44) С_1-6-алкилсульфамоилгруппа (к примеру, N-метилсульфамоилгруппа, N-этилсульфамоилгруппа, N-пропилсульфамоилгруппа, N-изопропилсульфамоилгруппа, N-бутилсульфамоилгруппа и т.д.), (45) ди-С_1-6-алкилсульфамоилгруппа (к примеру, N,N-диметилсульфамоилгруппа, N,N-диэтилсульфамоилгруппа, N,N-дипропилсульфамоилгруппа, N,N-дибутилсульфамоилгруппа и т.д.), (46) С_1-6-алкилтиогруппа (к примеру, метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа и т.д.), (47) фенилтиогруппа, (48) С_1-6-алкилсульфинилгруппа (к примеру, метилсульфинилгруппа, этилсульфинилгруппа, пропилсульфинилгруппа, бутилсульфинилгруппа и т.д.), (49) фенилсульфинилгруппа, (50) С_1-6-алкилсульфонилгруппа (к примеру, метилсульфонилгруппа, этилсульфонилгруппа, пропилсульфонилгруппа, бутилсульфонилгруппа и т.д.), (51) фенилсульфонилгруппа и т.п. Количество заместителей составляет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2.

Предпочтительными примерами «гетероциклического кольца, необязательно имеющего заместитель», образованного R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе со связанными с ними атомами углерода, являются тиофен, фуран, пиррол, пирролин, оксазол, тиазол, пиразол, имидазол, имидазолин, изоксазол, изотиазол, фуразан, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазолидин, 2,2-дифтор-1,3-диоксол и 2,2,3,3-тетрафтор-1,4-диоксан.

В вышеуказанных вариантах заместитель «карбоциклического кольца, необязательно имеющего заместители», и заместитель «гетероциклического кольца, необязательно имеющего заместители», предпочтительно выбирают из группы, включающей (1) С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, (2) нитрогруппу, (3) гидроксигруппу, (4) меркаптогруппу, (5) цианогруппу, (6) карбамоилгруппу, (7) карбоксилгруппу, (8) С_1-6-алкоксикарбонилгруппу, (9) сульфогруппу, (10) атом галогена, (11) С_1-6-алкоксигруппу, (12) С_1-6-алкилтиогруппу, (13) С_1-6-алкилсульфинилгруппу, (14) С_1-6-алкилсульфонилгруппу, (15) аминогруппу, (16) моно- или ди-С_1-4-алкиламиногруппу, (17) С_1-6-алканоилгруппу и (18) С_1-6-алканоилоксигруппу.

«Фармацевтически приемлемой солью» может быть любая соль, при условии, что она образует нетоксичную соль с вышеуказанным соединением, представленным формулой (1). Ее примеры включают, но не ограничиваются ими, соли с различными неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, карбонат, гидрокарбонат, перхлорат и т.п.; соли с органическими кислотами, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, оксалат, гликолят, сукцинат, лактат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, фумарат, адипат, тартрат, малат, цитрат, бензоат, циннамат, аскорбат, салицилат, 2-ацетоксибензоат, никотинат, изоникотинат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, изетионат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, нафталинсульфонат и т.п.; соли с кислыми аминокислотами, такие как аспартат, глютамат и т.п.; соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния, соль кальция и т.п.; соль аммония; соли с органическим основанием, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.; соли с аминокислотами, такие как соль лизина, соль аргинина и т.п.; и т.п. В некоторых случаях соль может представлять собой содержащий воду продукт, гидрат или сольват со спиртом и т.п.

Кроме того, вышеупомянутое соединение, представленное формулой (1), может иметь различные изомеры. К примеру, формы Е и Z представлены в виде геометрических изомеров, а при наличии асимметричного атома углерода присутствуют энантиомер и диастереомер в качестве стереоизомеров на его основе, также может присутствовать таутомер. Соответственно, в объем настоящего изобретения входят все указанные изомеры и их смеси.

В объем настоящего изобретения также входят пролекарства и метаболиты.

«Пролекарство» означает производное соединения настоящего изобретения, содержащее химически или метаболически расщепляемую группу, которое после введения в организм восстанавливается до первоначального соединения, проявляя присущую ему эффективность, включая комплекс и соль, образованные без помощи ковалентной связи.

В качестве пролекарства соединения, представленного формулой (1) настоящего изобретения, может быть упомянуто соединение, в котором карбоксилгруппа соединения, представленного формулой (1), модифицирована этилгруппой, пивалоилоксиметилгруппой, 1-(ацетокси)этилгруппой, 1-(этоксикарбонилокси)этилгруппой, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этилгруппой, карбоксилметилгруппой, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилгруппой, фенилгруппой, о-толилгруппой и т.п.; соединение, в котором гидроксилгруппа соединения, представленного формулой (1), модифицирована ацетилгруппой, пропионилгруппой, изобутирилгруппой, пивалоилгруппой, бензоилгруппой, 4-метилбензоилгруппой, диметилкарбамоилгруппой или сульфогруппой; соединение, в котором аминогруппа соединения, представленного формулой (1), модифицирована гексилкарбамоилгруппой, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонилгруппой, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метилгруппой, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилгруппой и т.п., и т.п.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Ниже различные заместители и участки замещения описаны более подробно.

R¹ предпочтительно представляет собой С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, более предпочтительно трифторметилгруппой.

R² предпочтительно представляет собой атом галогена, С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена или цианогруппу, более предпочтительно трифторметилгруппу или цианогруппу.

Каждый из R³ и R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, С_1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, С_1-6-алкилтиогруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R³ и R⁴ вместе со связанными с ними атомами углерода образуют карбоциклическое кольцо.

R⁵ предпочтительно представляет собой атом водорода.

R⁶ предпочтительно представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, более предпочтительно атом водорода, метилгруппу или этилгруппу.

n предпочтительно равно 0, 1 или 2.

Кольцо В и (R⁶)_n предпочтительно представляют собой

где R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² имеют вышеуказанные значения, более предпочтительно

где R⁶⁰ и R⁶¹ имеют указанные выше значения.

А предпочтительно представляет собой -N(R⁷)(R⁸), более предпочтительно вариант, в котором R⁷ представляет собой С_1-6-алкилгруппу, а R⁸ представляет собой С_4-10-циклоалкилалкилгруппу, необязательно замещенную группой -(СН₂)_r -COOR¹⁰ (где r и R¹⁰ имеют вышеуказанные значения), либо С_1-6-алкилгруппу, замещенную карбоксилгруппой.

Предпочтительные примеры соединения (1) настоящего изобретения следующие:

1. N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,

2. 3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

3. N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,

4. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,

5. N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2H-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,

6. гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,

7. N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амин,

8. гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты,

9. метил-транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,

10. 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

11. N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)амин,

12. N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,

13. 3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,

14. 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторометилбензонитрил,

15. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(тиазол-2-ил)амина,

16. гидрохлорид 3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,

17. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,

18. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,

19. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилтиазол-2-ил)амина,

20. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амина,

21. гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

22. гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

23. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилоксазол-2-ил)амина,

24. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизотиазол-5-ил)амина,

25. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилизоксазол-3-ил)амина,

26. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-5-ил)амина,

27. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амина,

28. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амина,

29. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амина,

30. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амина,

31. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-3-иламина,

32. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-2-иламина,

33. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,

34. гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

35. гидрохлорид метил-5-{[N-(6-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-илметил)-N-этиламино]пентаноата,

36. гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-илметил)-N-этиламино]пентаноата,

37. гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

38. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

39. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

40. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

41. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

42. гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

43. гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[ N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

44. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

45. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

46. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амина,

47. гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

48. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

49. метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,

50. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

51. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

52. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

53. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

54. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

55. гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

56. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

57. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

58. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

59. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

60. транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

61. N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)амин,

62. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

63. гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

64. гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

65. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

66. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметил-бензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

67. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

68. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

69. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

70. транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

71. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

72. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

73. гидрохлорид 2-(5-{N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]амино}тетразол-2-ил)этанола,

74. гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

75. гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

76. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

77. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

78. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

79. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

80. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

81. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

82. транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

83. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

84. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

85. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

86. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

87. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

88. гидрохлорид 5-{N-[6-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}пентановой кислоты,

89. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

90. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-2,2-диметилпентановой кислоты,

91. гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]гексановой кислоты,

92. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

93. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

94. гидрохлорид (1-{2-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,

95. транс-4-({N-[6-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновая кислота,

96. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

97. (1-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,

98. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

99. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

100. гидрохлорид транс-4-({N-[3-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты,

101. гидрохлорид 1-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пропил}циклогексанкарбоновой кислоты,

102. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановая кислота,

103. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

104. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

105. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

106. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

107. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

108. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

109. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

110. гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]гексановой кислоты,

111. гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

112. гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,

113. гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилгексановой кислоты,

114. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

115. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

116. гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,

117. гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,

118. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

119. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

120. гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-5,5-диметилгексановой кислоты,

121. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

122. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-изобутиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

123. амид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

124. метиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

125. диметиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

126. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-хлорфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

127. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

128. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(м-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

129. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3,5-дихлорбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

130. гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

131. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

132. гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-нитро-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

133. гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

134. гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

135. гидрохлорид транс-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)пропионовой кислоты,

136. гидрохлорид транс-4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

137. гидрохлорид транс-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

138. гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетамида,

139. гидрохлорид транс-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-{2-[N'-этил-N'-(4-метоксиметил)циклогексилметил)амино]-5-трифторметоксибензил}-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,

140. гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)этанола,

141. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

142. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

143. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

144. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексилметил)фосфоновая кислота,

145. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-бром-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

146. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

147. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

148. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-хлор-5-этилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

149. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-метоксифенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

150. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метокси-4-метилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,

151. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4,5-диметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

152. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилтиофенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

153. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-хлор-5-этилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

154. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

155. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метокси-4-метилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

156. гидрохлорид транс-4-{[N-[2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты,

157. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

158. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

159. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-этилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

160. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

161. транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил)-N'-(4-изопропенилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

162. дигидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

163. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

164. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

165. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

166. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,

167. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,

168. метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,

169. этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат,

170. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,

171. транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,

172. транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,

173. этил-цис-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат,

174. {4-[2-(2-{[N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)бутил]циклогексил}уксусная кислота и

175. 5-[2-({N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-метил-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)-5-метил-4-трифторметилфенокси]гептановая кислота.

Из вышеприведенных соединений указанные ниже соединения являются особенно предпочтительными:

Соединение настоящего изобретения, его пролекарство и его фармацевтически приемлемая соль имеют высокую активность по ингибированию активности СЕТР у млекопитающих (к примеру, человек, обезьяна, корова, лошадь, собака, кошка, кролик, крыса, мышь и т.п.) и поэтому могут быть использованы в качестве ингибиторов активности СЕТР. Помимо высокой активности по ингибированию СЕТР, соединение настоящего изобретения, его пролекарство и его фармацевтически приемлемая соль полезны в качестве эффективных фармацевтических агентов для профилактики или лечения заболеваний, в которые вовлечен СЕТР (к примеру, гиперлипидемия, артериосклероз, атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолистеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые расстройства, стенокардия, ишемия, ишемия сердца, тромбоз, инфаркт сердца, реперфузионные повреждения, ангиопластический рестеноз, гипертензия, сосудистые осложнения при диабете, ожирение или эндотоксемия и т.д.), особенно в качестве профилактических или терапевтических агентов против гиперлипидемии или артериосклеротических заболеваний.

При использовании соединения, представленного формулой (1) настоящего изобретения, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли в качестве фармацевтического препарата, его обычно смешивают с фармакологически приемлемым носителем, эксципиентом, разбавителем, наполнителем, дезинтегрантом, стабилизатором, консервантом, буфером, эмульгатором, ароматизатором, красящим агентом, подслащивающим агентом, загущающим агентом, корригентом, веществами, способствующими растворению, и другими добавками, известными сами по себе, в частности, водой, растительным маслом, спиртом, таким как этанол и бензиловый спирт, полиэтиленгликоль, желатин из глицеринтриацетата, карбогидратами, такими как лактоза, крахмал и т.п., стеаратом магния, тальком, ланолином, вазелином и т.п.; и может быть введено перорально или парентерально в виде таблетки, пилюли, порошка, гранул, суппозитория, инъекции, глазных капель, жидкости, капсулы, пастилки, аэрозоля, эликсира, суспензии, эмульсии, сиропа и т.п.

Несмотря на то, что доза фармацевтического агента настоящего изобретения варьируется в зависимости от вида и тяжести заболевания, вводимого соединения и способа введения, возраста, пола и массы тела пациентов и т.п., она обычно составляет 1-1000 мг, в частности, около 50-800 мг соединения, представленного формулой (1) данного изобретения, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли в сутки для взрослого при пероральном введении.

Фармацевтический агент настоящего изобретения может быть введен отдельно или совместно с другим профилактическим или терапевтическим агентом против гиперлипидемии и/или профилактическим или терапевтическим агентом против артериосклеротических заболеваний, либо может быть использован совместно с другим фармацевтическим агентом (к примеру, терапевтическим агентом против ожирения, диабета, гипертензии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии и т.д.). В частности, ожидается, что его совместное применение с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии (статиновый фармацевтический агент) обеспечит чрезвычайно высокое синергическое действие по особенно эффективному подавлению холестерина в крови.

В данном описании «совместное применение» означает комбинированное применение соединения настоящего изобретения, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли с другим фармацевтическим агентом, таким как терапевтический агент против гиперлипидемии, при котором способ применения особенно не ограничен. К примеру, он включает как введение фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, и другого фармацевтического агента, так и одновременное или попеременное введение соответствующих препаратов, полученных по отдельности, без их смешивания.

Несмотря на то, что доза другого фармацевтического агента, применяемого совместно, варьируется в зависимости от вида и тяжести заболевания, вводимого соединения и способа введения, возраста, пола и массы тела пациентов и т.п., она обычно составляет 1-1000 мг, в частности, около 50-800 мг данного агента в сутки для взрослого при пероральном введении.

В качестве терапевтического агента против гиперлипидемии, применяемого совместно с фармацевтическим агентом настоящего изобретения, могут быть упомянуты статиновые фармацевтические агенты, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин и т.п.

В качестве терапевтического агента против ожирения, применяемого совместно с фармацевтическим агентом настоящего изобретения, может быть упомянут мазиндол и т.п.

В качестве терапевтического агента против диабета, применяемого совместно с фармацевтическим агентом настоящего изобретения, могут быть упомянуты препараты инсулина, сульфонилмочевины (к примеру, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид и т.д.), вещества, стимулирующие секрецию инсулина (к примеру, натеглинид), сульфонамиды (к примеру, глибузол), бигуаниды (к примеру, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина и т.д.), ингибиторы соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -глюкозидазы (к примеру, воглибоза, акарбоза и т.д.), сенсибилизаторы инсулина (к примеру, гидрохлорид пиоглитазона и т.д.) и т.п.

В качестве терапевтического агента против гипертензии, применяемого совместно с фармацевтическим агентом настоящего изобретения, могут быть упомянуты петлевые диуретики (к примеру, препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением и т.д.), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (к примеру, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла и т.д.), антагонисты рецептора ангиотензина II (к примеру, калийлозартан, цилексетилкандесартан и т.д.), антагонисты кальция (к примеру, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин и т.д.), соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокаторы (к примеру, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола и т.д.), соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 , соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокаторы (к примеру, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола и т.д.), соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 -блокаторы (к примеру, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил, мезилат фентоламина и т.д.) и т.п.

Более того, фармацевтический агент настоящего изобретения может быть введен не только людям, но и другим млекопитающим (к примеру, обезьяна, корова, лошадь, собака, кошка, кролик, крыса, мышь и т.п.).

Далее описан один из вариантов способа получения соединения дибензиламина, представленного формулой (1), однако способ получения настоящего изобретения не ограничен данным примером.

При осуществлении описываемого ниже взаимодействия функциональные группы, находящиеся вне реакционного участка, могут быть, при необходимости, защищены заранее, при этом защита может быть снята на подходящей стадии.

Более того, взаимодействие на каждой стадии может быть осуществлено в соответствии с традиционным способом, согласно которому выделение и очистку осуществляют, соответствующим образом выбирая или объединяя традиционные способы, такие как кристаллизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, препаративная ВЭЖХ и т.п.

Традиционный способ получения

Способ получения соединения, представленного формулой (1), иллюстративно показан далее.

где R¹, R², R³ , R⁴, R⁵, R⁶, А, кольцо В и n имеют вышеуказанные значения, Х представляет собой атом галогена, а Ph представляет собой фенилгруппу.

Способ получения 1

Стадия 1-1

Данная стадия включает обычное восстановительное аминирование. Соединение, представленное формулой (2), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (3), в присутствии восстановителя в растворителе, получая соединение, представленное формулой (4).

В качестве растворителя, применяемого при данном взаимодействии, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как уксусная кислота, N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительными растворителями для данного взаимодействия являются хлороформ и дихлорметан.

В качестве восстановителя могут быть упомянуты триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. Предпочтительным восстановителем для данного взаимодействия является триацетоксиборгидрид натрия.

Стадия 1-2

Данная стадия включает обычное алкилирование. Соединение, представленное формулой (4), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (5), в растворителе в присутствии основания, получая одно из целевых соединений, представленных формулой (1-а).

В качестве растворителя, применяемого при данном взаимодействии, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является N,N-диметилформамид.

В качестве основания могут быть, например, упомянуты гидриды щелочных металлов (к примеру, гидрид натрия, гидрид калия и т.д.); алкоксиды щелочных металлов (к примеру, этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.); соединения алкиллития (к примеру, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и т.д.); амиды щелочных металлов (к примеру, диизопропиламид лития, амид натрия, бистриметилсилиламид лития и т.д.); карбонаты щелочных металлов (к примеру, карбонат натрия, карбонат калия, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и т.д.); гидроксиды щелочных металлов (к примеру, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.); фосфаты щелочных металлов (к примеру, фосфат натрия, фосфат калия и т.д.); а также органические основания (к примеру, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и т.д.), при этом предпочтительными являются гидрид натрия и трет-бутоксид калия.

Полученное целевое соединение может быть подвергнуто превращению в соль для получения желаемой соли.

Способ получения 2

Стадия 2-1

Данная стадия включает обычное восстановительное аминирование. Соединение, представленное формулой (6), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (3), в растворителе в присутствии восстановителя, получая соединение, представленное формулой (7).

В качестве растворителя могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительными растворителями для данного взаимодействия являются дихлорметан и толуол.

В качестве восстовителя могут быть упомянуты триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, гидрид лития, гидрид алюминия и т.п. Предпочтительным восстановителем для данного взаимодействия является боргидрид натрия.

В соответствии с другим способом соединение формулы (6) подвергают взаимодействию с соединением формулы (3), получая сразу Шиффово основание с последующим восстановлением. Для получения Шиффова основания может быть осуществлена азеотропная дегидратация в растворителе, таком как бензол, толуол, этанол и т.п., без катализатора либо в присутствии кислотного катализатора, такого как хлористоводородная кислота, уксусная кислота и т.п., либо способ с применением дегидратирующих средств, таких как молекулярные сита и т.п., в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, толуол и т.п.

Стадия 2-2

Соединение, представленное формулой (8), получаемое путем обычного восстановления соединения формулы (2), подвергают взаимодействию с тионилхлоридом в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, хлороформ и т.п., получая соединение, в котором гидроксилгруппа формулы (8) является хлорированной. Затем в результате такого же взаимодействия, как и на стадии 1-2 с применением полученного соединения и соединения, представленного формулой (7), получают одно из целевых соединений, представленных формулой (1-а).

Способ получения 3

Стадия 3-1

Данная стадия включает обычное восстановительное аминирование. Соединение, представленное формулой (2), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (9), в растворителе в присутствии восстановителя, получая соединение, представленное формулой (10).

В качестве растворителя могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является дихлорметан.

Стадия 3-2

Данная стадия включает обычную нуклеофильную реакцию замещения. Таким же образом, как и на стадии 1-2, соединение, представленное формулой (10), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (11), получая одно из целевых соединений, представленных формулой (1-а).

Помимо указанного способа, включающего непосредственное взаимодействие соединения, содержащего кольцо В и представленного формулой (11), существует способ, включающий образование кольца В на атоме азота соединения (10) известным способом. В качестве примера данного способа ниже представлены способ получения 3' и способ получения 3".

Способ получения 3'

В том случае, когда представляет собой .

Стадия 3'-1

Соединение, представленное формулой (10), подвергают взаимодействию с соединением формулы (12) в растворителе. Полученный остаток подвергают взаимодействию с гидратом гидразина в растворителе в присутствии кислоты, получая соединение, представленное формулой (1-b), которое является одним из целевых соединений.

В качестве растворителя, применяемого для первого взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является дихлорметан.

В качестве растворителя, применяемого для следующего взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является 1,2-диметоксиэтан.

В качестве кислоты, применяемой для данного взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п.; органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.; а также их смесь, при этом предпочтительной является метансульфоновая кислота.

Способ получения 3"

В том случае, когда представляет собой .

Стадия 3"-1

Соединение, представленное формулой (10), подвергают взаимодействию с бромидом цианогена в растворителе в присутствии основания, а полученный остаток подвергают взаимодействию с гидроксиламином в растворителе. Полученный остаток подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом, таким как хлорангидрид кислоты, представленным формулой (13) и т.п., в растворителе, получая соединение, представленное формулой (1-с), которое является одним из целевых соединений.

В качестве растворителя, применяемого для первого взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является метанол.

В качестве основания, применяемого для первого взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты карбонаты щелочных металлов (к примеру, карбонат натрия, карбонат калия, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и т.д.); фосфаты щелочных металлов (к примеру, фосфат натрия, фосфат калия и т.д.); а также органические основания (к примеру, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и т.д.), при этом предпочтительным является двууглекислый калий.

В качестве растворителя, применяемого для следующего взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является диоксан.

В качестве растворителя, применяемого для конечного взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является пиридин.

Кроме того, после синтеза соединения (1) согласно вышеописанному способу получения, А, В и R¹-R⁶ могут быть дополнительно подвергнуты превращению функциональной группы в соответствии с известным способом.

В качестве реакции превращения функциональной группы, например, в том случае, когда концевой фрагмент заместителя А представляет собой сложный эфир, полученное содинение (1-а) подвергают традиционному сложноэфирному гидролизу, при этом легко получая соединение, содержащее карбоксилгруппу в качестве концевого фрагмента заместителя А. В качестве растворителя, применяемого для указанной реакции гидролиза сложного эфира, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п., а также вода, которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Подобным образом, в качестве основания, применяемого для указанной реакции гидролиза сложного эфира, могут быть упомянуты гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., и т.п.

Кроме того, существует способ, включающий превращение защищенной гидроксилгруппы на концевом фрагменте заместителя А после снятия ее защитной группы в цианогруппу, карбоксилгруппу и т.п.

Соединение, представленное формулой (2), представляющее собой исходный материал для вышеописанного способа, может быть получено в соответствии с традиционно известным способом. Ниже приведены некоторые иллюстрирующие его способы.

Способ получения 4

где R³, R⁴, R⁵ и R⁷ имеют вышеуказанные значения, а -СН₂ R^8а представляет собой группу, соответствующую указанному R⁸.

Анилин, представленный формулой (15), подвергают взаимодействию с галоидангидридом и т.п. в присутствии или в отсутствие основания сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе, воде или без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (16) (стадия 4-1). Соединение, представленное формулой (16), подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как литийалюминий гидрид, Red-Al, боргидрид натрия и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе, при этом получая соединение, представленное формулой (17) (стадия 4-2). Соединение, представленное формулой (17), подвергают взаимодействию с галоидалкилом и т.п. в присутствии или в отсутствие основания сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе или воде, либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (18) (стадия 4-3). Соединение, представленное формулой (18), подвергают взаимодействию с применением реактива Vilsmeier, получаемого из оксихлорида фосфора и N,N-диметилформамида и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (2-а), которое является одним из желательных исходных материалов (стадия 4-4).

Способ получения 5

где R³, R⁴, R⁵ , R¹¹, R¹² и R¹³ имеют вышеуказанные значения.

Фенол, представленный формулой (19), подвергают взаимодействию со спиртом, представленным формулой (R¹¹ )(R¹²)(R¹³)СОН (где R¹¹, R¹² и R¹³ имеют вышеуказанные значения) в присутствии трифенилфосфина с применением конденсирующего агента, такого как диэтилазодикарбоксилат и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе или воде, либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (20) (стадия 5-1). Соединение, представленное формулой (20), подвергают взаимодействию с применением реактива Vilsmeier, получаемого из оксихлорида фосфора и N,N-диметилформамида и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (2-b), которое является одним из желательных исходных материалов (стадия 5-2).

Способ получения 6

где R³, R⁴, R⁵ , R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанные значения, а Х представляет собой атом галогена.

Галоидбензол, представленный формулой (21), и бутиллитий подвергают взаимодействию в органическом растворителе при охлаждении до комнатной температуры, а полученную литиевую форму обрабатывают кетоном, альдегидом и т.п., при этом получая соединение, представленное формулой (22) (стадия 6-1). Соединение, представленное формулой (22), гидрируют в присутствии катализатора, такого как гидроксид палладия и т.п., при комнатной температуре или при нагревании в органическом растворителе или воде, при этом получая соединение, представленное формулой (23) (стадия 6-2). Соединение, представленное формулой (23), подвергают взаимодействию с применением бромирующего агента, такого как бромсукцинимид и т.п. сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (24) (стадия 6-3). Соединение, представленное формулой (24), и бутиллитий подвергают взаимодействию в органическом растворителе при охлаждении до комнатной температуры, затем полученную литиевую форму обрабатывают N,N-диметилформамидом и т.п., при этом получая соединение, представленное формулой (2-с), которое является одним из желательных исходных материалов (стадия 6-4).

Способ получения 7

где R³, R⁴, R⁵ , R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения.

Соединение фторбензола, представленное формулой (25), и LDA, бутиллитий и т.п. подвергают взаимодействию в органическом растворителе при охлаждении до комнатной температуры, а полученную литиевую форму обрабатывают N,N-диметилформамидом и т.п., при этом получая соединение, представленное формулой (26) (стадия 7-1). Соединение, представленное формулой (26), подвергают взаимодействию с амином, представленным формулой (R⁷)(R⁸)NH, в присутствии основания, такого как карбонат калия и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (2-d), которое является одним из исходных материалов (стадия 7-2).

Настоящее изобретение ниже объясняется более подробно со ссылкой на примеры, которые не должны рассматриваться как ограничивающие.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифтрометил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин

а) N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин

К раствору (10 мл) 3-(N-циклопентилметил-N-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида (333 мг) и 5-амино-2-метилтетразола (231 мг) в хлороформе добавляют триацетоксиборгидрид натрия (745 мг) при перемешивании при комнатной температуре, затем последовательно добавляют уксусную кислоту (13 мкл). Реакционный раствор перемешивают в течение ночи, после чего к нему добавляют боргидрид натрия (50 мг) и метанол (3 мл). Смесь дополнительно перемешивают в течение еще 2 часов. Реакционный раствор промывают последовательно насыщенным водным двууглекислым натрием, водой и насыщенным солевым раствором, а органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 6:1 соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 3:1), получая указанное в заголовке соединение (254 мг, 59%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,10-1,30 (м, 2H), 1,30-1,62 (м, 4H), 1,67-1,82 (м, 6H), 1,93-2,10 (м, 1H), 2,63-2,77 (м, 4H), 2,81 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,94 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,51 (д, J=5,8 Гц, 2H), 5,35-5,50 (шир.с, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,03 (с, 1H).

b) N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифтрометил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин

К раствору (2 мл) N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина (121 мг), полученного в примере 1а), в N,N-диметилформамиде (ДМФ) добавляют гидрид натрия (16 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа и добавляют к нему 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (73 мкл). Смесь дополнительно перемешивают в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, а органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (102 мг, 52%) (см. таблицу 1).

Пример 2

3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил

а) 3-бромметил-5-трифторметилбензонитрил

К раствору (10 мл) 3-гидроксиметил-5-трифторметилбензонитрила (1,00 г) и четырехбромистого углерода (1,81 г) в дихлорметане добавляют трифенилфосфин (1,37 г) при перемешивании и охлаждении льдом и смесь непрерывно перемешивают в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют, а полученный осадок очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (1,11 г, 84%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 4,50 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,87 (с, 2Н).

b) 3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил

К раствору (2 мл) N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина (132 мг), полученного в примере 1а), в ДМФ добавляют гидрид натрия (17 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа и к нему добавляют 3-бромметил-5-трифторметилбензонитрил (114 мг), полученный в примере 2b). Смесь дополнительно перемешивают в течение ночи.

К реакционному раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, а органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 6:1), получая указанное в заголовке соединение (86 мг, 44%) (см. таблицу 1).

Пример 3

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 1 (см. таблицу 1).

Пример 4

Гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина

К раствору (12 мл) N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина (550 мг), полученного в примере 3, в н-гексане по каплям добавляют 1 н. раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (0,76 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Выпавшую в осадок твердую фракцию собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (332 мг) (см. таблицу 1).

Пример 5

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2H-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин

К раствору (1 мл) соединения, полученного способом в соответствии с примером 1, N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)амина (75 мг), в этилацетате по каплям добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (3 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и добавляют к ней 1 н. водный гидроксид натрия, а затем водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают с применением пластинки для препаративной ТСХ (н-гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (24 мг, 46%) (см. таблицу 1).

Пример 6

Гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина

а) N-циклопентилметил-N-{6-[[3,5-бис(трифторметил)бензиламино]метил]индан-5-ил}этиламин

К раствору (20 мл) 6-(N-циклопентилметил-N-этиламино)индан-5-карбальдегида (1,09 г) и 3,5-бис(трифторметил)бензиламина (1,26 г) в дихлорметане добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,70 г) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение ночи. Указанный раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором водного двууглекислого натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 6:1), получая указанное в заголовке соединение (1,65 г, 83%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 0,95 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,04-1,22 (м, 2H), 1,35-1,78 (м, 6H), 1,90-2,17 (м, 3H), 2,78 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,75-2,95 (м, 6H), 3,84 (с, 2H), 3,88 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,83 (с, 2H).

b) N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амин

К раствору (3 мл) N-циклопентилметил-N-{6-[[3,5-бис(трифторметил)бензиламино]метил]индан-5-ил}этиламина (150 мг), полученного в примере 6а), и 2-хлорпиримидина (69 мг) в толуоле добавляют триэтиламин (0,17 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор подвергают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи и концентрируют. Полученный остаток очищают с применением пластинки для препаративной ТСХ (н-гексан:этилацетат = 6:1), получая указанное в заголовке соединение (68 мг, 39%).

¹H-ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 0,92 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,97-1,12 (м, 2H), 1,30-1,60 (м, 6H), 1,83-2,08 (м, 3H), 2,80-2,93 (м, 8H), 4,86 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,59 (т, J=4,7 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,71 (с, 1H), 8,36 (д, J=4,7 Гц, 2H).

с) Гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина

В соответствии со способом, описанным в примере 4, указанное в заголовке соединение (50 мг) получают из N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина (68 мг), полученного в примере 6b) (см. таблицу 2).

Пример 7

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амин

К раствору (20 мл) N-циклопентилметил-N-{6-[[3,5-бис(трифторметил)бензиламино]метил]индан-5-ил}этиламина (500 мг), полученного в примере 6а), в дихлорметане добавляют дикетен (85 мкл) при перемешивании и охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают в течение 2 часов. Указанный раствор концентрируют и часть (250 мг) полученного остатка растворяют в диметоксиэтане (0,7 мл) и метансульфоновой кислоте (0,56 мл), а затем к нему по каплям добавляют гидрат гидразина (0,21 мл) при перемешивании и охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней и добавляют к нему насыщенный водный двууглекислый натрий. Смесь экстрагируют этилацетатом и последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают с применением пластинки для препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (58 мг) (см. таблицу 2).

Пример 8

Гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты

а) метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноат

К суспензии (10 мл) метил-5-(N-{6-[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензиламино)метил]индан-5-ил}-N-этиламино]пентаноата (500 мг), полученного в соотвествии со способом, описанным в примере 6а), и двууглекислого натрия (160 мг) в метаноле добавляют бромид цианогена (165 мг) при перемешивании при комнатной температуре, после чего перемешивание продолжают в течение 2 часов.

Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в 1,4-диоксане (5 мл). К нему добавляют водный раствор гидроксиламина (50%, 0,14 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют, а полученный остаток растворяют в пиридине (10 мл). К нему при перемешивании и охлаждении льдом добавляют ацетилхлорид (0,1 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 30 минут и при 130°С - в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (178 мг, 31%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,25-1,60 (м, 4H), 1,95-2,10 (м, 2H), 2,20 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,70-2,90 (м, 8H), 4,56 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,72 (с, 1H).

b) Гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты

К раствору (5 мл) метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата (178 мг), полученного в примере 8а), в тетрагидрофуране-метаноле (ТГФ-МеОН 4:1) добавляют водный раствор гидроксида натрия (4 н., 2 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение ночи и добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, после чего экстракт последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 2:1). К раствору (7 мл) полученного соединения в н-гексане по каплям при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 н. раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (0,3 мл). Выпавшую в осадок твердую фракцию собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (158 мг, 86%) (см. таблицу 2).

Пример 9

Метил-транс-4-{[N'-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат

а) 5-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино}-2-метил-2H-тетразол

Раствор (70 мл) 3,5-бис(трифторметил)бензальдегида (6,71 г) и 5-амино-2-метилтетразола (3,30 г) в толуоле подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют, а полученный остаток растворяют в этаноле (70 мл) и к нему при перемешивании при комнатной температуре добавляют боргидрид натрия (2,10 г). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляют к нему насыщенный водный хлорид аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, затем сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток подвергают перекристаллизации из смеси изопропанола и воды (3:7, 50 мл), получая указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 4,16 (с, 3H), 4, 66 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,92 (шир.с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,83 (с, 2H).

b) Метил-транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат

К раствору (5 мл) метил-транс-4-{[N-этил-N-(2-гидроксиметил-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексилкарбоксилата (330 мг) в хлороформе добавляют тионилхлорид (0,074 мл) при перемешивании и охлаждении льдом, затем перемешивание продолжают в течение еще 10 минут. Реакционный раствор обрабатывают водным двууглекислым натрием, экстрагируют этилацетатом и последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, и сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток растворяют в ДМФ (3 мл). Полученный раствор по каплям добавляют к раствору (3 мл) 5-[[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино]-2-метил-2H-тетразола (331 мг), полученного в примере 9а), и гидрида натрия (51 мг) в ДМФ при перемешивании при комнатной температуре. Перемешивание продолжают в течение еще 15 минут и добавляют насыщенный водный хлорид аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (366 мг, 62%) (см. таблицу 2).

Пример 169

Этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат

а) 2-фтор-4-метил-5-трифторметилбензальдегид

К суспензии (200 мл) 5-фтор-2-иодтолуола (110,6 г) и иодида меди (76,2 г) в N-метилморфолине при пемешивании и температуре 120°С в течение 2 часов по каплям добавляют метилфторсульфонил(дифтор)ацетат (150 г). Перемешивание продолжают при указанной температуре в течение 3,5 часов, затем реакционный раствор дистиллируют при атмосферном давлении, получая желтую жидкость. Жидкость разбавляют гексаном (300 мл) и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Полученный раствор гексана по каплям добавляют в течение 1,5 часов к смеси тетрагидрофурана (300 мл) и 1,0 М раствору (600 мл) втор-бутиллития в гексане, который охлаждают до -78°С и перемешивают. Перемешивание продолжают в течение 1 часа и по каплям добавляют N,N-диметилформамид (57 мл). Завершив капельное добавление, добавляют 2 н. водную хлористоводородную кислоту (600 мл) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагируют гексаном и промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (61,54 г, 52%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 2,56 (с, 3H), 7,14 (д, J=10,7 Гц, 1H), 8,15 (д, J=6,8 Гц, 1H), 10,32 (с, 1H).

b) Этил-транс-8-{4-[(N-этиламино)метил]циклогексил}ацетат

b-1) транс-4-(этоксикарбонилметил)циклогексанкарбоновая кислота

К раствору (600 мл) этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (150 г) в этаноле при перемешивании при комнатной температуре добавляют гидроксид натрия (38,8 г). Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа и добавляют этилдиэтилфосфоноацетат (192 мл). К полученному реакционному раствору по каплям при перемешивании и охлаждении льдом в течение 1 часа добавляют 21% раствора этоксида натрия/этанола (363 мл). Перемешивание продолжают в течение 1 часа, после чего добавляют уксусную кислоту (126 мл). Затем добавляют формиат аммония (111 г) и палладиевый углерод (5%, 15 г) и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов при нагревании. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, после чего нерастворимую фракцию отфильтровывают через целит. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток разбавляют этилацетатом. Смесь промывают последовательно 2 н. водной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая грубо очищенный продукт (180,4 г) указанного в заголовке соединения.

b-2) Этил-транс-[4-(N-этилкарбамоил)циклогексил]ацетат

К раствору (200 мл) грубо очищенного продукта (180,4 г) транс-4-(этоксикарбонилметил)циклогексанкарбоновой кислоты, полученной в b-1), в тетрагидрофуране добавляют тионилхлорид (74 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 3 часов и концентрируют, получая хлорангидрид кислоты. К тетрагидрофурану (250 мл) и 70% водному этиламину (250 мл) по каплям при перемешивании и охлаждении льдом в течение 30 минут добавляют раствора (80 мл) вышеуказанного хлорангидрида кислоты в тетрагидрофуране. Полученный реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут, а затем добавляют к нему воду (800 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, а полученный экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток подвергают перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (78,9 г, выход от этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата 37%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 0,90-1,10 (м, 2H), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,72-1,95 (м, 5H), 1,99 (м, 1H), 2,19 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,28 (м, 2H), 4,13 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,39 (шир.с, 1H).

b-3) Этил-транс-8-{4-[(N-этиламино)метил]циклогексил}ацетат

К суспензии (800 мл) этил-транс-[4-(N-этилкарбамоил)циклогексил]ацетата (100 г) и боргидрида натрия (75,2 г) в тетрагидрофуране по каплям в течение 1 часа при перемешивании и кипячении с обратным холодильником добавляют укусуную кислоту (114 мл), после чего перемешивание реакционного раствора продолжают в течение еще 2 часов. Реакционный раствор гасят путем капельного добавления воды (200 мл) при перемешивании при охлаждении льдом. Добавляют 1,5 н. водный гидроксид натрия (1000 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток растворяют в этаноле (500 мл). По каплям при перемешивании при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (125 мл), после чего перемешивание продолжают в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 2 н. водным гидроксидом натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (81,9 г, 87%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 0,82-1,08 (м, 4H), 1,10 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,37 (м, 1H), 1,66-1,88 (м, 5H), 1,99 (м, 1H), 2,18 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,44 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,62 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,12 (кв, J=7,1 Гц, 2H).

с) Этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат

с-1) п-толуолсульфонат этил-транс-(4-{[N-этил-N-(2-гидроксиметил-5-метил-4-трифторметилфенил)амино]метил}циклогексил)ацетата

Раствор (470 мл) 2-фтор-4-метил-5-трифторметилбензальдегида (47,03 г), этил-транс-{4-[(N-этиламино)метил]циклогексил}ацетата (57,05 г) и карбоната калия (94,5 г) в толуоле нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, а затем промывают последовательно водой, водным вторичным кислым сульфатом калия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния, после чего сульфат магния отфильтровывают. К полученному раствору добавляют этанол (100 мл) и боргидрид натрия (4,31 г) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа и добавляют к нему водный хлорид аммония (200 мл) с целью его распределения. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в простом диэтиловом эфире (1060 мл) и к раствору при перемешивании при комнатной температуре добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (43,4 г). Перемешивание продолжают в течение 2 часов. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (120 г, 32%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, патент № 2293078 : 0,70-1,14 (м, 4Н), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (м, 1Н), 1,50-1,78 (м, 4Н), 1,93 (м, 1Н), 2,09 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,10-4,15 (м, 4Н), 4,09 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 4,85-5,25 (м, 2Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 11,57 (шир.с, 1Н).

с-2) Этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат

Раствор п-толуолсульфоната этил-транс-(4-{[(N-этил-N-(2-гидроксиметил-5-метил-4-трифторметилфенил)амино]метил}циклогексил)ацетата (120 г) и двууглекислого натрия (32,3 г) в смеси толуола и воды (480-480 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и распределяют. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают, а полученный раствор по каплям добавляют к раствору (360 мл) тионилхлорида (17,65 мл) в толуоле при перемешивании и охлаждении льдом. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 30 минут и к реакционному раствору добавляют пиридин (33 мл). Смесь промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и к раствору (900 мл) полученного остатка и 5-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино}-2-метил-2H-тетразола (69,7 г), полученного в примере 9а), в N,N-диметилформамиде при перемешивании при комнатной температуре добавляют т-бутоксид калия (27,5 г). Перемешивание продолжают в течение 2 часов и добавляют насыщенный водный хлорид аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (118 г, 80%) (см. таблицу 34).

Пример 170

Транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота

К раствору (326 мл) этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетата (118 г) в этаноле при перемешивании при комнатной температуре добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (163 мл). Реакционный раствор перемешивают при 60°С в течение 2 часов и при перемешивании и охлаждении льдом к нему с целью нейтрализации добавляют водную лимонную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (104 г, 92%) (см. таблицу 34).

Пример 142

Гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты

К раствору (1,5 мл) транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты (130 мг) в простом эфире при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 н. раствор хлористого водорода в простом эфире (0,20 мл). Выпавшую в осадок твердую фракцию собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (128 мг, 94%) (см. таблицу 29).

Пример 168

Метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты

К раствору (580 мл) транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты (96,3 г) в этилацетате при перемешивании при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (13,56 мл). Перемешивание продолжают в течение 15 часов, а выпавшую в осадок твердую фракцию собирают фильтрованием и сушат, получая сольват этилацетата метансульфоната. Его суспендируют в смеси гептана и этилацетата (3:1, 990 мл) и суспензию перемешивают при нагревании при 80°С в течение 20 часов, дают ей возможность охладиться до комнатной температуры, фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (91,0 г, 83%) (см. таблицу 34).

В соответствии со способом, описанным в примерах 1-9, 142, 168, 169 и 170, получают соединения примеров 10-141 и 143-167. Они представлены в таблицах 1-34 вместе с примерами 1-9, 142, 168, 169 и 170.

Таблица 1
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
1	т.пл. 98-100	CDCl₃: 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,98-1,10 (м, 2H), 1,32-1,60 (м, 6H), 1,67-1,82 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 2,53-2,63 (м, 2H), 2,64-2,77 (м, 2H), 2,74 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,72 (с, 1H)
2	т.пл. 116-119	CDCl₃: 0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,98-1,14 (м, 2H), 1,33-1,62 (м, 6H), 1,68-1,82 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 2,51-2,62 (м, 2H), 2,65-2,77 (м, 2H), 2,76 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,83 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,18 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,74 (с, 1H)
3		ДМСО-d₆: 0,81 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,90-1,10 (м, 2H), 1,20-1,53 (м, 6H), 1,80 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 2,60-2,90 (м, 8H), 4,17 (с, 3H), 4,75 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,91 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
4		ДМСО-d₆: 0,70-1,10 (м, 4,5H), 1,15-1,70 (м, 6,5H), 1,70-2,14 (м, 3H), 2,58-3,00 (м, 6H), 3,35-4,00 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,76 (шир.с, 2H), 4,75-5,10 (м, 2H), 6,91 (шир.с, 0,5H), 7,07 (шир.с, 1H), 7,62-8,10 (м, 3,5H)
5		CDCl₃: 1,06 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,32-1,69 (м, 4H), 1,71-1,90 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 2,76 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,98 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,26 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,38 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 6,85 (8, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,81 (с, 1H)

Таблица 2
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
6	т.пл. 83-85	ДМСО-d₆: 0,83 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,92-1,23 (м, 2H), 1,23-1,60 (м, 6H), 1,86 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 2,76 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,00-3,80 (м, 4H), 5,01 (с, 2H), 5,08 (с, 2H), 6,83 (т, J=4,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,52 (шир.с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,50 (д, J=4,7 Гц, 2H)
7		CDCl₃: 0,90 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,00-1,15 (м, 2H), 1,30-1,60 (м, 6H), 1,88 (м, 1H), 2,04 (м, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,70-2,91 (м, 8H), 4,55 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 5,37 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,71 (с, 3H)
8		ДМСО-d₆: 0,65-1,05 (м, 5H), 1,05-1,70 (м, 4H), 1,83-2,20 (м, 4H), 2,60-3,00 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 3,00-4,20 (м, 4H), 4,50-5,10 (м, 4H), 6,80-8,10 (м, 5H)
9		CDCl₃: 0,70-0,85 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,50 (м, 3H), 1,67-1,90 (м, 4H), 2,15 (м, 1H), 2,69 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,83 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,64 (с, 3H), 4,20 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,83 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
10		CDCl₃: 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,95-1,18 (м, 2H), 1,30-1,60 (м, 6H), 1,92 (м, 1H), 2,04 (м, 2H), 2,70-2,92 (м, 8H), 4,19 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)

Таблица 3
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
11		CDCl₃: 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,95-1,15 (м, 2H), 1,30-1,62 (м, 6H), 1,59 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,91 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 2,75 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,70-2,93 (м, 6H), 4,48 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,71 (с, 1H)
12		CDCl₃: 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,95-1,10 (м, 2H), 1,30-1,56 (м, 6H), 1,90 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 2,68-2,88 (м, 8H), 3,76 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,69 (с, 1H)
13		CDCl₃: 0,75-0,95 (м, 1H), 0,95 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00-1,20 (м, 2H), 1,30-1,60 (м, 5H), 1,80-2,10 (м, 3H), 2,70-2,93 (м, 8H), 4,65 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 6,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,76 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,20 (дд, J=7,2, 8,2 Гц, 2H), 7,72 (с, 2H), 7,79 (с, 1H)
14		ДМСО-d₆: 0,84 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,92-1,12 (м, 2H), 1,25-1,58 (м, 6H), 1,83 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,62-2,90 (м, 8H), 4,64 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,91 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,31 (с, 1H)
15		ДМСО-d₆: 0,79 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,12 (м, 2H), 1,27-1,62 (м, 6H), 1,86-2,05 (м, 3H), 2,75 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,00-3,70 (м, 4H), 4,92 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 6,90 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,50 (шир.с, 1H), 7,83 (5, 1H), 8,00 (с, 1H)

Таблица 4
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
16		ДМСО-d₆: 0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,27-1,63 (м, 6H), 1,80-2,10 (м, 3H), 2,78 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,00-3,70 (м, 4H), 4,92 (шир.с, 2H), 4,96 (с, 2H), 6,91 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,20 (шир.с, 1H), 7,35 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,28 (с, 1H)
17		ДМСО-d₆: 0,81 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,95-1,18 (м, 2H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,75-2,10 (м, 3H), 2,75 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,90-3,35 (м, 4H), 4,79 (с, 2H), 4,87 (с, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,36 (шир.с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
18		ДМСО-d₆: 0,78 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,25-1,70 (м, 6H), 1,85-2,10 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,75 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,16-3,62 (м, 4H), 4,89 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,53 (шир.с, 1H), 7,82 (с, 2H), 8,02 (с, 1H)
19		ДМСО-d₆: 0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,95-1,20 (м, 2H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,85 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,77 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,10-3,60 (м, 4H), 4,92 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 6,50 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,88 (с, 2H), 8,02 (с, 1H)
20		ДМСО-d₆: 0,79 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,97-1,20 (м, 2H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,85 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 2,17 (с, 6H), 2,77 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,05-3,60 (м, 4H), 4,90 (с, 2H), 4,98 (с, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 7,89 (с, 2H), 8,03 (с, 1H)

Таблица 5
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
21		ДМСО-d₆: 0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,30-1,65 (м, 6H), 1,82-2,10 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,78 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,10-3,60 (м, 4H), 4,88 (с, 2H), 4,92 (с, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,52 (шир.с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,27 (с, 1H)
22		ДМСО-d₆: 0,82 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,97-1,20 (м, 2H), 1,25-1,60 (м, 6H), 1,84 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,80 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,00-3,60 (м, 4H), 4,91 (с, 4H), 6,50 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,53 (шир.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,28 (с, 1H)
23		ДМСО-d₆: 0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,95-1,15 (м, 2H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,85 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 2,76 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,90-4,00 (м, 4H), 4,76 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,86 (с, 2H), 8,00 (с, 1H)
24		ДМСО-d₆: 0,70-1,15 (м, 5H), 1,20-1,63 (м, 6H), 1,73-2,12 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,56-3,00 (м, 6H), 3,25-4,00 (м, 2H), 4,50-5,00 (м, 4H), 6,20 (с, 1H), 6,97 (шир.с, 1Н), 7,11 (шир.с, 1H), 7,60-8,10 (м, 3H)
25		ДМСО-d₆: 0,70-1,15 (м, 5H), 1,20-1,70 (м, 6H), 1,71-2,13 (м, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,55-3,00 (м, 6H), 3,20-4,00 (м, 2H), 4,40-5,00 (м, 4H), 6,02 (шир.с, 1H), 6,83-7,35 (м, 2H), 7,85 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)

Таблица 6
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
26		CDCl₃: 0,70-1,07 (м, 4,5H), 1,18-1,80 (м, 6,5H), 1,82-2,10 (м, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,80-3,00 (м, 4H), 3,00-3,35 (м, 2H), 3,45-4,05 (м, 2H), 4,79 (с, 1H), 4,65-5,70 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 7,32 (шир.с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,70 (с, 1H)
27		CDCl₃: 1,05 (м, 3H), 1,20-1,80 (м, 8H), 2,00 (м, 1H), 2,13 (м, 2H), 2,80-3,30 (м, 4H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 5,24 (шир.с, 2H), 5,46 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,10 (шир.с, 1H), 7,23 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,74 (с, 2H)
28		ДМСО-d₆: 0,93 (м, 3H), 1,10-1,60 (м, 8Н), 1,84 (м, 1H), 2,04 (м, 2H), 2,60-3,00 (м, 4H), 3,56 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 4,49 (м, 2H), 4,52 (с, 2H), 5,15 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,96 (с, 3H)
29		ДМСО-d₆: 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,20 (м, 2H), 1,30-1,62 (м, 6H), 1,84-2,06 (м, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,74 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,86 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,91-3,35 (м, 4H), 4,82 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,38 (шир.с, 2H), 7,89 (с, 2H), 8,01 (с, 1H)
30		ДМСО-d₆: 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,90-1,15 (м, 2H), 1,24-1,56 (м, 6H), 1,82 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,77 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,92-3,25 (м, 4H), 4,77 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,36 (шир.с, 1H), 7,92 (с, 2H), 8,01 (с, 1H)

Таблица 7
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
31		CDCl₃: 1,05 (м, 3H), 1,30-1,80 (м, 8H), 1,87-2,22 (м, 3H), 2,75-3,00 (м, 4H), 2,50-4,00 (м, 4H), 4,93 (с, 2H), 4,50-6,00 (м, 2H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,82 (с, 1H), 8,03-8,15 (м, 2H)
32		CDCl₃: 1,08 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,80 (м, 8H), 1,96-2,20 (м, 3H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,20-3,90 (м, 4H), 5,37 (с, 2H), 5,70 (шир.с, 2H), 6,69 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 7,14 (с, 2H), 7,73 (с, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,77 (м, 1H), 8,34 (м, 1H)
33		CDCl₃: 0,95-1,23 (м, 5H), 1,30-1,70 (м, 6H), 2,02 (м, 1H), 3,05-3,40 (м, 4H), 4,20 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,76 (с, 2H)
34		CDCl₃: 0,90-1,25 (м, 5H), 1,30-1,75 (м, 6H), 2,00 (м, 1H), 3,05-3,45 (м, 4H), 4,19 (с, 3H), 4,86 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)
35		CDCl₃: 0,92-1,25 (м, 4H), 1,40-2,00 (м, 3H), 2,00-2,40 (м, 4H), 2,82 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,05-4,00 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 4,17 (с, 3H), 5,01 (шир.с, 2H), 5,39 (шир.с, 2H), 7,06 (шир.с, 1H), 7,25 (шир.с, 1H), 8,02 (с, 3H)

Таблица 8
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
36		CDCl₃: 0,88 (м, 3H), 1,25 (м, 1H), 1,42-1,78 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 2,12 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,80 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,96 (с, 2H), 5,41 (шир.с, 2H), 7,06 (шир.с, 1H), 7,24 (шир.с, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,77 (с, 1H)
37		CDCl₃: 1,08 (м, 3H), 1,34-1,80 (м, 4H), 2,12 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,86 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,79 (шир.с, 2H), 5,09 (шир.с, 2H), 5,46 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,24 (шир.с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,73 (с, 2H)
38		CDCl₃: 1,07 (м, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,42-1,70 (м, 2H), 1,82 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 2,28 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,81 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,10-3,45 (м, 2H), 3,50-4,00 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 5,33 (шир.с, 2H), 7,06 (шир.с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,70 (с, 3H)
39		CDCl₃: 1,13 (м, 3H), 1,30 (м, 1H),1,45-2,20 (м, 3H), 2,12 (м, 2H), 2,31 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,95 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 4,17 (с, 3H), 4,94 (с, 2H), 5,35 (шир.с, 2H), 7,08 (шир.с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,73 (с, 2H) 7,79 (с, 1H)
40		CDCl₃: 1,04 (шир.т, J=6,6 Гц, 3H), 1,23 (м, 1H), 1,41-1,66 (м, 2H), 1,79 (м, 1H), 2,13 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,24 (J=7,2 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,82 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,70 (с, 1H)

Таблица 9
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
41		CDCl₃: 1,04 (шир.т, J=6,6 Гц, 3H), 1,18-173 (м, 4H), 2,12 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 2,85 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,98 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 4,62 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 5,47 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,45 (шир.с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
42		ДМСО-d₆: 0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-0,97 (м, 2H), 1,02-1,20 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,58-1,80 (м, 8H), 2,13 (м, 1H), 2,56 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 2,90-3,70 (м, 4H), 3,55 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,69 (с, 2H), 5,63 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,78 (с,2H), 7,93 (с, 1H)
43		ДМСО-d₆: 0,82 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-1,00 (м, 2H), 1,04-1,22 (м, 2H), 1,36 (м, 1H), 1,60-1,84 (м, 8H), 2,16 (м, 1H), 2,58 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,90-3,70 (м, 4H), 3,56 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 5,61 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,19 (с, 1H)
44		ДМСО-d₆: 0,79 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-1,01 (м, 2H), 1,03-1,21 (м, 2H), 1,37 (м, 1H), 1,60-1,84 (м, 8H), 2,04 (м, 1H), 2,55 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 3,00-3,60 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 5,63 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,32 (шир.с, 1H), 7-54 (с, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,93 (с, 1H)
45		ДМСО-d₆: 0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-1,01 (м, 2H), 1,04-1,21 (м, 2H), 1,37 (м, 1H), 1,60-1,85 (м, 8H), 2,05 (м, 1H), 2,58 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 3,00-3,60 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 5,62 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,19 (с, 1H)

Таблица 10
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
46		CDCl₃: 0,70-2,20 (м, 14H), 2,49 (шир.с, 3H), 2,60-4,20 (м, 8H), 4,40-6,00 (м, 4H), 6,70-7,50 (м, 2H), 7,68 (с, 3H)
47		ДМСО-d₆: 0,80 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,70-1,00 (м, 2H), 1,00-1,20 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 4H), 1,99 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 2,73 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,90-3,70 (м, 4H), 3,54 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 5,58 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,36 (шир.с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)
48		ДМСО-d₆: 0,70-1,00 (м, 5H), 1,00-1,20 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 4H), 1,90-2,10 (м, 3H), 2,73 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,85 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,90-4,20 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 5,59 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,40 (шир.с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)
49		CDCl₃: 0,63-0,93 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,12-1,42 (м, 3H), 1,70-1,93 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 2,68 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,70-2,92 (м, 6H), 3,64 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 5,43 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
50		ДМСО-d₆: 0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-1,00 (м, 2H), 1,00-1,22 (м, 2H), 1,37 (м, 1H), 1,57-1,84 (м, 4H), 1,92-2,12 (м, 3H), 2,77 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,00-3,55 (м, 4H), 3,72 (с, 3H), 4,63 (с, 4H), 5,60 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,19 (с, 1H)

Таблица 11
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
51		ДМСО-d₆: 0,55-2,20 (м, 15H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,16 (с, 3H), 4,50-5,20 (м, 4H), 6,91, 7,07, 7,60-8,12 (м, 5H)
52		ДМСО-d₆: 0,60-2,20 (м, 15H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,15 (с, 3H), 4,00-5,20 (м, 4H), 6,70-7,30, 7,60-8,40 (м, 5H)
53		ДМСО-d₆: 0,60-1,40 (м, 8H), 1,60-1,85 (м, 4H), 1,85-2,15 (м, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,50-3,00 (м, 8H), 4,62 (с, 2H), 4,68 (с, 2H), 5,11 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
54		ДМСО-d₆: 0,60-1,22 (м, 7H), 1,30 (м, 1H), 1,60-1,84 (м, 4H), 1,87-2,15 (м, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,40-3,00 (м, 8H), 4,62 (с, 4H), 5,10 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,24 (с, 1H)
55		CDCl₃: 1,11 (шир.т, J=6,9 Гц, 3H), 1,30-1,90 (м, 4H), 2,13 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,83-3,00, (м, 4H), 3,20-3,80 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 5,08 (шир.с, 2H), 5,44 (с, 1H), 7,16 (шир.с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,81 (с, 1H)

Таблица 12
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
56		CDCl₃: 1,05 (м, 3H), 1,05-1,40 (м, 2H), 1,42-1,96 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,16 (м, 2H), 2,27 (м, 2H), 2,70-3,05 (м, 4H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,79 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,76 (с, 2H)
57		CDCl₃: 1,08 (шир.т, J=6,9 Гц, 3H), 1,25-1,70 (м, 4H), 2,14 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,89 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,98 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,30-4,00 (м, 4H), 3-90 (с, 3H), 4,71 (с, 2H), 4,92 (с, 2H), 5,49 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,81 (с, 1H)
58		CDCl₃: 0,97 (м, 3H), 1,27-1,80 (м, 4H), 2,13 (м, 2H), 2,20-2,75 (м, 2H), 2,82 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,97 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 4,80 (с, 4H), 6,90 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,73 (с, 1H), 8,88 (с, 1H)
59		ДМСО-d₆: 0,80 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,70-1,00 (м, 2H), 1,00-1,23 (м, 2H), 1,40 (м, 1H), 1,58-1,82 (м, 4H), 1,92-2,12 (м, 3H), 2,74 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,86 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,14 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,75 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,93 (с, 1H), 8,26 (с, 1H)
60		CDCl₃: 0,63-0,90 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,15-1,55 (м, 3H), 1,70-1,95 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 2,66 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,67-2,92 (м, 6H), 3,77 (с, 3H), 4,56 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,00 (с, 2H), 7,67 (с, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,75 (с, 1H)

Таблица 13
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
61		CDCl₃: 0,90 (м, 3H), 0,90-1,20 (м, 2H), 1,32-1,70 (м, 6H), 1,90 (м, 1H), 2,06 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,65-3,00 (м, 8H), 4,68 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,76 (с, 1H)
62		CDCl₃: 1,02 (м, 3H), 1,30-1,74 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 2,26-2,68 (м, 2H), 2,88 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,98 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,20-4,40 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 7,02 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,90 (с, 1H)
63		CDCl₃: 1,12 (т, J=6,6 Гц, 3H), 1,30-2,00 (м, 8H), 2,25 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 3,20-3,80 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,86 (с, 2H), 5,33 (шир.с, 2H), 5,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,98 (шир.с, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,23 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,72 (с, 3H)
64		CDCl₃: 1,15 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,30-2,00 (м, 8H), 2,27 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,20-3,80 (м, 4H), 3,61 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 4,86 (с, 2H), 5,22 (шир.с, 2H), 5,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,99 (шир.с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,82 (с, 1H)
65		CDCl₃: 1,04 (м, 3H), 1,30-1,88 (м, 8H), 2,42 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 3,30-4,00 (м, 4H), 3,96 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 5,52 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)

Таблица 14
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
66		CDCl₃: 1,08 (м, 3H), 1,30-1,88 (м, 8H), 2,38 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 3,30-4,00 (м, 4H), 3,94 (с, 3H), 4,74 (с, 2H), 4,90 (с, 2H), 5,52 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,79 (с, 1H)
67		ДМСО-d₆: 0,60-0,90 (м, 2H), 0,80 (м, 3H), 1,00-1,20 (м, 2H), 1,26 (м, 1H), 1,55-1,80 (м, 8H), 1,99 (м, 1H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,16 (с, 3H), 4,74 (с, 4H), 6,73 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
68		ДМСО-d₆: 0,60-0,90 (м, 2H), 0,82 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,40 (м, 3H), 1,58-1,85 (м, 8H), 2,02 (м, 1H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,16 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,19 (с, 1H)
69		ДМСО-d₆: 0,80 (м, 3H), 0,80-1,00 (м, 2H), 1,01-1,23 (м, 2H), 1,42 (м, 1H), 1,57-1,804 (м, 8H), 2,04 (м, 1H), 2,54 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,73 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,81 (с, 2H), 7,93 (с, 1H), 8,30 (с, 1H)
70		CDCl₃: 0,65-1,00 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,15-1,50 (м, 3H), 1,65-2,00 (м, 8H), 2,17 (м, 1H), 2,58 (м, 2H), 2,66 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,80 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 4,56 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,74 (с, 1H)

Таблица 15
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
71		ДМСО-d₆: 0,65-0,90 (м, 2H), 0,81 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,25 (м, 1H), 1,58-1,80 (м, 8H), 2,00 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 2,40-2,80 (м, 8H), 4,59 (с, 2H), 4,68 (с, 2H), 5,11 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
72		ДМСО-d₆: 0,65-0,90 (м, 2H), 0,82 (шир.т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,30 (м, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,60-1,82 (м, 8H), 2,04 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 2,40-2,80 (м, 8H), 4,59 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 5,09 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,23 (с, 1H)
73		ДМСО-d₆: 0,70-1,70 (м, 11H), 1,70-2,11 (м, 3H), 2,60-3,00 (м, 6H), 3,30-4,60 (м, 6H), 4,71, 4,77, 4,88, 4,97 (с, 4H), 6,93, 7,06, 7,11, 7,74 (с, 2H), 7,83, 7,97, 8,00, 8,03 (с, 3H)
74		CDCl₃: 1,03 (м, 3H), 1,20-1,86 (м, 8H), 2,23 (м, 2H), 2,62 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,88 (с, 2H), 5,02 (шир.с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,01 (шир.с, 1Н) 7,69 (с, 3H), 8,39 (шир.с, 1H)
75		CDCl₃: 1,10 (м, 3H), 1,20-1,86 (м, 8H), 2,26 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,61 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,87 (с, 2H), 5,16 (шир.с, 2H), 7,02 (шир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,79 (с, 1H), 8,28 (шир.с, 1H)

Таблица 16
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
76		CDCl₃: 0,97 (м, 3H), 1,30-1,90 (м, 8H), 2,25-2,95 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 3,20-4,50 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,75 (с, 1H), 8,90 (шир.с, 1H)
77		CDCl₃: 1,03 (м, 3H), 1,30-1,90 (м, 8H), 2,20-2,70 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 3,20-4,40 (м, 4H), 3,88 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 4,93 (с, 2H), 6,81 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 9,01 (шир.с, 1H)
78		CDCl₃: 1,05 (м, 3H), 1,12-1,90 (м, 8H), 2,16 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,45-4,00 (м, 2H), 4,82 (с, 3H), 5,17 (шир.с, 2H), 6,91 (шир.с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,72 (с, 1H)
79		CDCl₃: 1,10 (м, 3H), 1,13-1,90 (м, 8H), 2,16 (с, 3H), 2,28 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,78 (с, 2H), 4,82 (с, 1H), 5,16 (шир.с, 2H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,77 (с, 2H)
80		CDCl₃: 1,09 (м, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,40-1,95 (м, 7H), 2,28 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,50-3,90 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,98 (шир.с, 2H), 5,28 (шир.с, 2H), 6,91 (шир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,71 (с, 3H)

Таблица 17
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
81		CDCl₃: 1,00-1,43 (м, 4H), 1,43-1,96 (м, 7H), 2,30 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 3,55-3,95 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,93 (с, 2H), 5,29 (шир.с, 2H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,74 (с,2H), 7,80 (с, 1H)
82		CDCl₃: 0,62-0,92 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,20-1,94 (м, 7H), 2,07 (м, 2H), 2,17 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,64 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,70-2,90 (м, 6H), 4,58 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)
83		CDCl₃: 1,08 (м, 3H), 1,40-1,80 (м, 4H), 2,32 (м, 2H), 3,30-4,00 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 5,12 (шир.с, 2H), 5,54 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,73 (с, 3H)
84		CDCl₃: 1,01 (м, 3H), 1,33-1,70 (м, 4H), 2,31 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,70-4,00 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 5,53 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,70 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
85		CDCl₃: 1,05 (м, 3H), 1,36-1,70 (м, 4H), 2,31 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,60-4,00 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 5,49 (д, J=2,3 Гц, 1H), 723 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,78 (с, 2H)

Таблица 18
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
86		CDCl₃: 1,08 (м, 3H), 1,40-1,70 (м, 4H), 2,29 (м, 2H), 3,10-3,80 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,90 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,74 (с, 3H)
87		ДМСО-d₆: 0,80-1,70 (м, 7H), 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,80-2,24 (м, 4H), 2,60-3,05, 3,30-4,20 (м, 8H), 4,48 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,55-5,10 (м, 4H), 6,85-7,20, 7,60-8,13 (м, 5H)
88		ДМСО-d₆: 0,70-1,70 (м, 7H), 1,84-2,22 (м, 4H), 2,60-3,00, 3,30-4,40 (м, 8H), 4,48 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,60-5,10 (м, 4H), 6,86-8,13 (м, 5H)
89		ДМСО-d₆: 0,85 (шир.т, J=6,6 Гц, 3H), 1,18-1,50 (м, 4H), 2,10 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,65-3,10 (м, 4H), 4,14 (с, 3H), 4,60-4,98 (м, 4H), 6,90 (с, 1H), 7,05-7,45 (м, 2H), 7,86 (с, 2H), 7,94 (с, 1H)
90		CDCl₃: 1,05 (с, 9H), 1,15-1,60 (м, 3H), 1,86 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 2,81 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,92 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,30-4,00 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 5,00 (с, 2H), 5,37 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,70 (с, 3H)

Таблица 19
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
91		CDCl₃: 1,06 (м, 3H), 1,00-1,70 (м, 5H), 1,86 (м, 1H), 2,11 (м, 2H), 2,26 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,81 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,92 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,00-3,40 (м, 2H), 3,50-3,90 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,98, 5,03 (шир.с, 2H), 5,37 (шир.с, 2H), 7,03 (шир.с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,69 (с, 2H)
92		CDCl₃: 0,96 (шир.с, 6H), 1,10 (м, 3H), 1,28 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,81 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 5,35 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,69 (с, 3H)
93		ДМСО-d₆: 0,56-1,45 (м, 8H), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,52-2,10 (м, 7H), 2,50-3,80 (м, 8H), 4,49 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,71 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
94		CDCl₃: 1,00-2,00 (м, 12H), 2,10 (м, 1H), 2,00-2,70 (м, 3H), 2,80 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 4,16 (с, 3H), 5,00 (с, 2H), 5,34 (шир.с, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,22 (шир.с, 1H), 7,67 (с, 3H)
95		CDCl₃: 0,67-0,90 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,15-1,96 (м, 7H), 2,04 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,66 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,70-2,92 (м, 6H), 4,12 (м, 2H), 4,59 (м, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,64 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)

Таблица 20
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
96		ДМСО-d₆: 0,68-0,95 (м, 2H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,24 (м, 2H), 1,32 (м, 1H), 1,63-1,85 (м, 4H), 2,02 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,89 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
97		CDCl₃: 0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,30-1,46 (м, 2H), 1,46-1,65 (м, 10H), 1,68-1,85 (м, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 2,80-2,98 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,81 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)
98		ДМСО-d₆: 0,66-0,90 (м, 2H), 0,85 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,01 (м, 1H), 2,69 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,88 (с, 2H), 7,96 (3, 1H)
99		ДМСО-d₆: 0,55-2,15 (м, 17H), 1,44 (м, 3H), 2,40-2,90 (м, 6H), 3,36, 3,58 (м, 2H), 4,49 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,74 (с, 2H), 4,93, 4,95 (с, 2H), 6,74, 6,85, 6,90, 7,55 (с, 2Н), 7,79 (с, 1H), 7,95 (с, 2H)
100		ДМСО-d₆: 0,55-2,15 (м, 17H), 2,40-2,90 (м, 6H), 3,34, 3,57 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 4,49 (м, 2H), 4,72, 4,73 (с, 2H), 4,91, 4,98 (с, 2H), 6,75, 6,83, 6,92, 7,55 (с, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,95 (с, 2H)

Таблица 21
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
101		CDCl₃: 0,90-1,65 (м, 14H), 1,70-2,00 (м, 3H), 2,10 (м, 2H), 2,81 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,98 (шир.с, 2H), 5,37 (шир.с, 2H), 7,09 (шир.с, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,70 (с, 2H)
102		CDCl₃: 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00 (с, 6H), 1,52 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 2,13 (с, 2H), 2,73-2,97 (м, 8H), 3,77 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 4,57 (с, 2H), 5,44 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,71 (с, 3H)
103		CDCl₃: 0,98 (с, 6H), 1,08 (м, 3H), 1,31 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 2,17 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,82 (м, 2H), 2,93 (м, 2H), 3,05-4,10 (м, 4H), 4,94 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,18 (шир.с, 1H), 7,66 (с, 3H)
104		ДМСО-d₆: 0,88 (с, 6H), 0,88 (м, 3H), 1,32 (м, 2H), 2,04 (с, 2H), 2,60-3,70 (м, 4H), 4,16 (с, 3H), 4,84 (шир.с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,97 (с, 1H), 7,07-7,60 (м, 2H), 7,87 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
105		ДМСО-d₆: 0,89 (с, 6H), 0,89 (м, 3H), 1,35 (м, 1H), 2,05 (с, 2H), 2,82-3,20 (м, 4H), 4,17 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 2H), 7,94 (с, 1H)

Таблица 22
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
106		CDCl₃: 0,75-1,10 (м, 5H), 1,10-1,55 (м, 3H), 1,60-2,00 (м, 4H), 2,18 (м, 1H), 2,80-3,60 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,73 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 5,42 (с, 1H), 7,06-7,30 (м, 3H), 7,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
107		ДМСО-d₆: 0,86 (с, 6H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,33 (м, 2H), 2,04 (с, 2H), 3,20-3,55 (м, 4H), 3,71 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 5,61 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)
108		CDCl₃: 1,00 (с, 6H), 1,15 (м, 3H), 1,20-2,00 (м, 2H), 2,19 (с, 2H), 2,48 (с, 3H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,94 (с, 2H), 5,32 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,20-7,60 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,77 (с, 2H)
109		ДМСО-d₆: 0,62-0,90 (м, 2H), 0,84 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,28 (м, 1H), 1,60-1,83 (м, 4H), 2,00 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,67 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,80 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,73 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
110		ДМСО-d₆: 0,85 (м, 6H), 1,06-1,35 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 2,09 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,60-3,60 (м, 4H), 4,16 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,08-7,40 (м, 2H), 7,87 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)

Таблица 23
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
111		ДМСО-d₆: 0,57-2,14 (м, 15H), 1,97 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,16 (с, 3H), 4,60-5,20 (м, 4H), 6,91, 7,07, 7,60-8,10 (м, 5H)
112		ДМСО-d₆: 0,60-1,65 (м, 13H), 1,80-2,16 (м, 4H), 2,60-4,30 (м, 8H), 4,15 (с, 3H), 4,60-5,10 (м, 4H), 6,86-7,10, 7,64-8,10 (м, 5H)
113		ДМСО-d₆: 0,79 (с, 6H), 0,96 (м, 3H), 0,83-1,74 (м, 4H), 1,82-2,16 (м, 4H), 2,60-3,00 (м, 6H), 3,40-3,78 (м, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,60-5,10 (м, 4H), 6,90-7,20, 7,60-8,07 (м, 5H)
114		CDCl₃: 0,69 (шир.с, 6H), 0,95 (м, 3H), 1,44 (м, 2H), 2,07 (шир.с, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,50-3,40 (м, 8H), 4,19 (с, 3H), 4,81 (с, 2H), 4,97 (шир.с, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,73 (с, 2H)
115		ДМСО-d₆: 0,63-0,85 (м, 4H), 0,83 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,22 (м, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,45-1,73 (м, 4H), 1,98 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,67 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,79 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,87 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)

Таблица 24
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
116		CDCl₃: 0,85 (с, 6H), 1,11 (м, 3H), 1,27 (м, 2H), 1,55 (м, 2H), 2,27 (м, 2H), 3,10-3,90 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,97 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,10-7,40 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,78 (с, 2H)
117		CDCl₃: 0,88 (с, 6H), 1,12 (м, 3H), 1,27 (м, 2H), 1,57 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,19 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,77 (с, 2H)
118		ДМСО-d₆: 0,63-0,85 (м, 4H), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,24 (м, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,40-1,73 (м, 4H), 1,97 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,76 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)
119		CDCl₃: 0,70-2,00 (м, 13H), 3,00-3,85 (м, 4H), 3,36 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,98 (с, 2H), 5,37 (шир.с, 2H), 7,05-7,45 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,76 (с, 2H)
120		CDCl₃: 0,82 (шир.с, 6H), 0,94 (м, 3H), 0,80-1,75 (м, 4H), 2,09 (м, 2H), 221 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,88-3,80 (м, 4H), 4,19 (с, 3H), 4,60-5,90 (м, 4H), 7,14 (шир.с, 2H), 7,70 (с, 3H)

Таблица 25
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
121		ДМСО-d₆: 0,65-0,85 (м, 2H), 0,71 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,04-1,18 (м, 2H), 1,18-1,37 (м, 3H), 1,60-1,78 (м, 4H), 1,99 (м, 1H), 2,60-2,80 (м, 4H), 4,14 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,87 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,96 (с, 1H)
122		ДМСО-d₆: 0,65-0,85 (м, 2H), 0,74 (т, J=6,5 Гц, 3H), 1,05-1,20 (м, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,60 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 4H), 1,98 (м, 1H), 2,57 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,59 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 6,86 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)
123		CDCl₃: 0,70-0,90 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,27-1,52 (м, 3H), 1,71-1,86 (м, 4H), 2,02 (м, 1H), 2,69 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,84 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,69 (с, 2H), 4,83 (с, 2H), 5,19 (с, 1H), 5,33 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,76 (с, 1H)
124		CDCl₃: 0,67-0,90 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,22-1,50 (м, 3H), 1,72-1,82 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 2,68 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,79 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,83 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 5,34 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
125		CDCl₃: 0,70-0,85 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,30-1,70 (м, 5H), 1,70-1,82 (м, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,67 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,85 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 4,20 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)

Таблица 26
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц, ДМСО-d₆)
126		0,70-1,00 (м, 2H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,05-1,30 (м, 2H), 1,36 (м, 1H), 1,65-1,90 (м, 4H), 2,04 (м, 1H), 2,76 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 4,91 (с, 2H), 6,64 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
127		0,75-0,95 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,06-1,25 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,70-1,83 (м, 4H), 2,02 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 2,74 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,89 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 6,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (с, 2H), 7,96 (с, 1H)
128		0,75-0,95 (м, 2H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,06-1,25 (м, 2H), 1,33 (м, 1H), 1,66-1,82 (м, 4H), 2,01 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 2,74 (д, J=5,3 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,41 (м, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,97 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,88 (с, 2H), 7,96 (с, 1H)
129		0,68-0,90 (м, 2H), 0,86 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,07-1,23 (м, 2H), 1,31 (м, 1H), 1,62-1,85 (м, 4H), 2,03 (м, 1H), 2,69 (д, J=5,1 Гц, 2H), 2,82 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,61 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (с, 2H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H)
130		0,62-0,85 (м, 2H), 0,83 (т, J=6,7 Гц, 3H), 1,03-1,19 (м, 2H), 1,27 (м, 1H), 1,60-1,78 (м, 4H), 2,00 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,66 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,78 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,39 (с, 1H)

Таблица 27
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц, ДМСО-d₆)
131		0,67-0,85 (м, 2H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,05-1,22 (м, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,01 (м, 1H), 2,68 (м, 2H), 2,81 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,71 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,70 (с, 1H)
132		0,67-0,85 (м, 2H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,20 (м, 2H), 1,29 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 4Н), 2,00 (м, 1H), 2,79 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,35 (с, 1H)
133		0,55-0,80 (м, 4H), 0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,32 (м, 2H), 1,47-1,78 (м, 4H), 2,61 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,75 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,11 (д, J=6,3 Гц, 2H),4,17 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,81 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
134		0,60-0,80 (м, 4H), 0,78 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,15 (м, 1H), 1,45 (м, 1H), 1,45-1,68 (м, 4H), 1,97 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,58 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,72 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,75 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,93 (с, 1H)
135		0,56-0,75 (м, 4H), 0,84 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 1,30 (м, 2H), 1,45-1,70 (м, 4H), 2,12 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,79 (м, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,96 (с, 1H)

Таблица 28
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
136		CDCl₃: 0,70-0,92 (м, 2H), 1,06 (м, 3H), 0,94-1,17 (м, 2H), 1,36 (м, 1H), 1,47 (м, 1H),1,61-1,82 (м, 4H), 3,19 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,94 (с, 2H), 5,22 (шир.с, 2H), 7,06 (шир.с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,73 (с, 3H)
137		CDCl₃: 0,70-1,18 (м, 4H), 1,03 (м, 3H), 1,45 (м, 1H), 1,55-1,82 (м, 5H), 2,16 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,07 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,89 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 7,02 (шир.с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
138		CDCl₃: 0,70-1,20 (м, 4H), 1,00 (м, 3H), 1,30-2,40 (м, 8H), 2,97 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 5,39 (с, 2H), 6,98 (шир.с, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,70 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
139		CDCl₃: 0,70-1,10 (м, 4Н), 1,00 (м, 3Н), 1,33-1,82 (м, 6H), 2,75-3,40 (м, 4H), 3,10 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,28 (с, 3H), 4,18 (с, 3H), 4,82 (с, 2H), 5,08 (шир.с, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,06-7,30 (м, 2H), 7,70 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
140		ДМСО-d₆: 0,55-0,85 (м, 4H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,05-1,35 (м, 4H), 1,40-1,80 (м, 4H), 2,68 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,36 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)

Таблица 29
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
141		CDCl₃: 0,65-0,95 (м, 2H), 0,95-1,25 (м, 2H), 1,06 (м, 3H), 1,25-1,95 (м, 6H), 2,38 (с, 3H), 3,05-3,70 (м, 4H), 3,35 (м, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,96 (с, 2H), 5,34 (шир.с, 2H), 7,26 (с, 1Н), 7,36 (шир.с, 1H), 7,74 (с, 3H)
142		ДМСО-d₆: 0,63-0,90 (м, 4H), 0,89 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,29 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,45-1,80 (м, 4H), 2,00 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,77 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,77 (с, 4H), 7,14 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,78 (с, 2Н), 7,93 (с, 1H)
143		CDCl₃: 0,70-0,95 (м, 2H), 0,95-1,32 (м, 2H), 1,07 (м, 3H), 1,35-1,95 (м, 6H), 2,12 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 3,34 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 4,18 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,38 (шир.с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,76 (с, 2H)
144		CDCl₃: 0,68-0,95 (м, 4H), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,50-1,85 (м, 7H), 2,67 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)
145		ДМСО-d₆: 0,66-0,85 (м, 2H), 0,83 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,04-1,22 (м, 2H), 1,29 (м, 1H), 1,60-1,82 (м, 4H), 2,00 (м, 1H), 2,66 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,79 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,13 (с, 3H), 4,69 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,87 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,80 (с, 1H)

Таблица 30
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
146		ДМСО-d₆: 0,57-0,80 (м, 4H), 0,84 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,05-1,35 (м, 2H), 1,47-1,75 (м, 4H), 2,67 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,79 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,11 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
147		ДМСО-d₆: 0,60-0,90 (м, 4H), 0,84 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,23 (м, 1H), 1,40-1,75 (м, 5H), 1,99 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,66 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,78 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)
148		ДМСО-d₆: 0,55-0,75 (м, 4H), 0,81 (т, J=6,7 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,15 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 1,50-1,69 (м, 4H), 2,53-2,68 (м, 4H), 2,76 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,08 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,94 (с, 1H)
149		ДМСО-d₆: 0,72-1,00 (м, 2H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,35 (м, 2H), 1,33 (м, 1H), 1,69-1,87 (м, 4H), 2,03 (м, 1Н), 2,76 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 4,61 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,73 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
150		CDCl₃: 0,60-1,80 (м, 13H), 2,12 (с, 3H), 2,60-4,00 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 3,84 (с, 3H),4,16 (с, 3H), 4,17 (с, 2H), 4,87 (шир.с, 2H), 6,56 (шир.с, 1H), 7,10 (шир.с, 1H), 7,67 (с, 3H)

Таблица 31
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
151		CDCl₃: 0,65-1,85 (м, 10H), 1,03 (м, 3H), 2,09 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,15 (с, 3H), 4,93 (с, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,69 (с, 3H)
152		ДМСО-d₆: 0,60-0,90 (м, 4H), 0,89 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,35-1,75 (м, 5H), 1,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,77 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
153		ДМСО-d₆: 0,61-0,80 (м, 4H), 0,81 (т, J=6,3 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,22 (м, 1H), 1,45 (м, 1H), 1,45-1,67 (м, 4H), 1,96 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,52-2,67 (м, 4H), 2,76 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,93 (с, 1H)
154		ДМСО-d₆: 0,66-0,83 (м, 4H), 0,71 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,20-1,38 (м, 3H), 1,47 (м, 1H), 1,45-1,70 (м, 4H), 1,97 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,70-2,83 (м, 4H), 4,14 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,93 (с, 1H)
155		CDCl₃: 0,66-1,87 (м, 10H), 1,04 (м, 3H), 2,11 (с, 3H), 2,15 (м, 2H), 3,00-3,80 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,16 (с, 3H), 4,93 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 6,55 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,66 (с, 3H)

Таблица 32
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
156		ДМСО-d₆: 0,60-0,85 (м, 2H), 0,83 (м, 3H), 1,00-1,18 (м, 2H), 1,28 (м, 1H), 1,58-1,80 (м, 4H), 1,99 (м, 1H), 2,65 (м, 2H), 2,79 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,19 (с, 2H), 7,85 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
157		ДМСО-d₆: 0,65-0,83 (м, 4H), 0,70 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,22-1,38 (м, 3H), 1,41-1,73 (м, 5H), 1,97 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,30 (с,3H), 2,68-2,83 (м, 4H), 4,14 (с, 3H), 4,73 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 7,12 (с, 2H), 7,75 (с, 2H), 7,91 (с, 1H)
158		ДМСО-d₆: 0,60-0,85 (м, 4H), 0,73 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,15-1,38 (м, 3H), 1,40-1,73 (м, 5H), 1,99 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,57-2,80 (м, 4H), 4,16 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 4,83 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)
159		ДМСО-d₆: 0,70-0,98 (м, 2H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,66-1,88 (м, 4Н), 2,04 (м, 1H), 2,44 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,76 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
160		ДМСО-d₆: 0,67-0,90 (м, 2H), 0,86 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,05-1,30 (м, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,64-1,85 (м, 4H), 2,03 (м, 1H), 2,70 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,83 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,77 (с, 4H), 6,92 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,23 (с, 1H)

Таблица 33
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
161		CDCl₃: 0,70-1,00 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,50 (м, 3H), 1,70-2,00 (м, 4H), 2,10 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,74 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,68 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,93 (с, 1H), 5,25 (с, 1H), 6,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,70 (с, 2H), 7-79 (с, 1H)
162		ДМСО-d₆: 0,70-0,95 (м, 4H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,42-1,80 (м, 5H), 2,02 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,76 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,87 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
163		ДМСО-d₆: 0,62-0,84 (м, 4H), 0,83 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,22 (м, 1H), 1,39-1,73 (м, 5H), 1,99 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,67 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,79 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,73 (с, 4H), 6,90 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)
164		ДМСО-d₆: 0,65-0,90 (м, 4H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,29 (м, 1H), 1,42-1,78 (м, 5H), 2,00 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,76 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,85 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,68 (с, 4H), 7,12 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7, 75 (с, 2H), 7,94 (с, 1H)
165		ДМСО-d₆: 0,65-0,83 (м, 4H), 0,70 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,22-1,37 (м, 3H), 1,40-1,70 (м, 5H), 1,97 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,67-2,80 (м, 4H), 4,66 (с, 4H), 7,11 (с, 2H), 7,73 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)

Таблица 34
Пример	Структурная формула	ЯМР (значение , 300 МГц)
166		CDCl₃: 0,76 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,77-0,90 (м, 4H), 1,30-1,42 (м, 4H), 1,42-1,75 (м, 5H), 2,17 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,74 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,77 (м, 2H), 4,19 (с, 3H),4,62 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,57 (с, 2H), 7,70 (с, 1H)
167		CDCl₃: 0,65-1,00 (м, 4H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,31 (м, 1H), 1,57-1,77 (м, 5H), 2,17 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,68 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,83 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,63 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
168		CDCl₃: 0,75-1,30 (м, 4H), 1,05 (м, 3H), 1,32-1,85 (м, 6H), 2,13 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,92 (с, 2H), 4,97 (с, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,77 (с, 3H)
169		CDCl₃: 0,70-1,00 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,36 (м, 1H), 1,45-1,85 (м, 5H), 2,12 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,75 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,11 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,72 (с, 1H)
170		CDCl₃: 0,68-1,05 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,36 (м, 1H), 1,57-1,81 (м, 5H), 2,18 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,76 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,72 (с, 1H)

Соединения, представленные в таблице 35, могут быть получены в соответствии с таким же способом.

Таблица 35
Структурная формула	Название соединения
	транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) уксусная кислота
	транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) уксусная кислота
	этил-цис-(4-{[N-(2-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) ацетат
	{4-[2-(2-{[N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)бутил] циклогексил}уксусная кислота
	5-[2-({N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-метил-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)-5-метил-4-трифторметилфенокси]гептановая кислота

Экспериментальные примеры

Для определения ингибирующего активность СЕТР действия соединения настоящего изобретения были проведены следующие тесты.

Получение липопротеина донора

Бромид калия (KBr) добавляют к плазме (40 мл) здорового участника теста и удельную плотность смеси доводят до d=1,125 г/мл. Смесь подвергают центрифугированию с изменением градиента плотности (227000×g, 4°C, 17 часов) и собирают фракцию с удельной плотностью d>1,125 г/мл (фракция ЛВП₃). Полученную фракцию подвергают диализу против раствора PBS [10 ммоль/л Na₂НРО₄ ; 10 ммоль/л NaH₂РО₄; 0,15 моль/л NaCl; 1 моль/л ЭДТА (рН 7,4)]. Затем меченный литием холестерин (37 MBq) растворяют в 95% этаноле, постепенно добавляют при перемешивании к вышеуказанной фракции ЛВП₃ и инкубируют при 37°С в течение 18 часов. [В результате данной операции меченный тритием холестерин этерифицируется под действием лецитинацилтрансферазы (ЛХАТ), присутствующей на поверхности ЛВП₃, и поглощается ЛВП₃ в виде меченного тритием сложного эфира холестерина ([³Н]СЕ)]. После инкубирования добавляют KBr, удельную плотность смеси доводят до d=1,21 г/мл, смесь подвергают центрифугированию с изменением градиента плотности (288000×g, 4°C, 17 часов) и собирают фракцию, имеющую удельную плотность d>1,21 г/мл. Полученную фракцию подвергают диализу против вышеуказанного раствора PBS, получая ЛВП₃, включающий [³ H]CE ([³H]CE-ЛВП₃, 1,125<d<1,21, удельная активность: 20000 распадов мин/мкл), применяемый в качестве липопротеина донора.

Экспериментальный пример 1: ингибирующее действие in vitro на активность СЕТР в общей плазме

Полученный выше липопротеин донора добавляют к плазме здорового участника теста для получения [³H]CE-ЛВП₃-содержащей плазмы (1000 распадов мин/мкл). Соединение растворяют в диметилсульфоксиде. Раствор соединения или только растворителя (2 мкл) и [³H]CE-ЛВП₃-содержащей плазмы (100 мкл) помещают в микропробирку и подвергают инкубированию при 37 или 4°С в течение 4 часов. После охлаждения льдом в каждую микропробирку добавляют раствор TBS [100 мкл, 20 ммоль/л Трис; 0,15 моль/л NaCl (рН 7,4)], содержащий 1 моль/л хлорида магния и 2% сульфат декстрана, после чего смесь тщательно перемешивают. После выдерживания при 4°С в течение 30 минут смесь подвергают центрифугированию (10000×g, 4°C, 10 мин) и при помощи сцинтилляционного счетчика измеряют радиоактивность в полученной надосадочной жидкости (фракция ЛВП). Разницу величин измерения, полученных в результате инкубирования только растворителя при 4 и 37°С, принимают за активность СЕТР, а пропорцию снижения разницы величин измерения образца принимают как процент ингибирования активности СЕТР. Концентрацию соединения, необходимую для ингибирования активности СЕТР на 50%, определяют как величину IC₅₀ . Результаты представлены в таблице 36.

Таблица 36
№ примера	IC₅₀ (мкм)	№ примера	IC₅₀ (мкм)
1	0,23	2	0,08
3	0,24	4	0,18
7	0,27	8	0,63
10	0,23	11	0,63
12	0,25	13	0,58
26	0,47	27	0,58
28	0,44	33	0,56
34	0,22	35	0,35
36	0,34	37	0,80
38	0,47	39	0,88
40	0,39	41	0,51
42	0,70	43	0,55
44	0,36	45	0,49
46	0,39	51	0,41
52	0,37	53	0,70
54	0,79	55	0,77
58	0,715	59	0,43
60	0,78	63	0,64
64	0,75	65	0,29
66	0,87	67	0,26
68	0,28	69	0,34
70	0,54	71	0,44
72	0,39	73	0,19
74	0,40	75	0,41

Значения IC₅₀ в таблице 36 показывают средние величины.

Таблица 37
№ примера	IC₅₀ (мкм)	№ примера	IC₅₀ (мкм)
76	0,29	77	0,54
78	0,32	79	0,89
80	0,43	81	0,33
82	0,59	86	0,941
89	0,69	91	0,56
92	0,19	93	0,76
96	0,31	98	0,30
99	0,53	102	0,59
103	0,43	104	0,35
105	0,60	107	0,56
108	0.25	109	0,16
111	0,19	114	0,28
115	0,09	118	0,09
119	0,13	120	0,28
121	0,23	122	0,24
127	0,37	129	0,61
131	0,17	135	0,22
137	0,14	138	0,16
140	0,12	141	0,12
142	0,06	143	0,10

Значения IC₅₀ в таблице 37 показывают средние величины.

Экспериментальный пример 2: ингибирующее действие exo vivo на активность СЕТР в общей плазме здорового хомяка

Соединение настоящего изобретения суспендируют в растворе 0,5% метилцеллюлозы и вводят за один раз перорально здоровому хомяку при помощи пластмассовой иглы для кормления через желудочный зонд. Через 2 или 4 часа после введения производят забор крови, а активность СЕТР в плазме определяют следующим способом.

Полученный выше липопротеин донора добавляют к плазме хомяка (100 мкл) для получения [³H]CE-ЛВП₃-содержащей плазмы (приблизительно 1000 распадов мин/мкл). [³H]CE-ЛВП₃-содержащую плазму помещают в две микропробирки по 25 мкл в каждой и одну из них инкубируют при 37°С, а другую инкубируют при 4°С в течение 4 часов. После охлаждения льдом в каждую микропробирку добавляют раствор TBS (25 мкл), содержащий 1 моль/л хлорида магния и 2% сульфат декстрана, после чего смесь тщательно перемешивают. После выдерживания при 4°С в течение 30 минут смесь подвергают центрифугированию (10000×g, 4°C, 20 мин) и при помощи сцинтилляционного счетчика для жидкости измеряют радиоактивность в полученной надосадочной жидкости (фракция ЛВП). Радиоактивность [³H]CE-ЛВП₃-содержащей плазмы измеряют при помощи сцинтилляционного счетчика для жидкости и принимают за общую радиоактивность. Коэффициент переноса [³H]CE определяют по следующей формуле, используя общую радиоактивность (общее значение), радиоактивность после инкубирования при 37°С (значение при 37°С) и радиоактивность после инкубирования при 4°С (значение при 4°С), образца каждой особи и принимают за активность СЕТР.

Активность СЕТР (коэффициент переноса (%)) = {[(значение при 4°С)-(значение при 37°С)]/(общее значение)}×100

Ингибирование СЕТР каждой группы, которой вводили соединение, на основании активности СЕТР группы, которой вводили растворитель, принятой за 100%, определяют по следующей формуле и выражают в %.

Ингибирование СЕТР (%) =

100-[(активность СЕТР каждой группы, которой вводили соединение)/(активность СЕТР группы, которой вводили растворитель)×100]

Результаты представлены в таблице 38.

Таблица 38
Соединение	Доза (мг/кг)	Ингибирование СЕТР (%)
Соединение	Доза (мг/кг)	Через 2 часа	Через 4 часа
35	30	37,8	-
36	30	33,3	-
37	30	45,4	-
38	30	79,4	-
39	30	49,6	-
40	30	59,5	-
41	30	36,0	-
89	10	77,7	-
91	10	44,7	-
92	10	46,9	-
96	10	41,1	-
98	10	43,3	-
107	10	41,9	-
108	10	53,8	-
109	10	42,8	-
115	3	-	62,1
118	3	-	55,4
142	3	-	71,6
143	3	-	42,2
154	3	-	64,2
157	3	-	80,4
158	3	-	55,6

Значения ингибирования СЕТР в таблице 38 показывают средние величины.

Экспериментальный пример 3: действие на повышение ЛВП-холестерина в крови у здорового хомяка

К плазме (40 мкл), полученной от вышеуказанного животного, через 4 или 8 часов после введения добавляют 15% раствор полиэтиленгликоля (40 мкл) и смесь тщательно перемешивают. После выдерживания при комнатной температуре в течение 10 минут смесь подвергают центрифугированию (10000×g, 4°C, 20 мин) и определяют содержание холестерина (содержание ЛВП-холестерина) в полученной надосадочной жидкости (фракция ЛВП). Приняв содержание ЛВП-холестерина в группе, которой вводили растворитель, за 100%, при помощи следующей формулы определяют коэффициент повышения содержания ЛВП-холестерина в каждой группе, которой вводили соединение, и выражают в %.

Коэффициент повышения ЛВП-холестерина (%) =

[(содержание ЛВП-холестерина каждой группы, которой вводили соединение/содержание ЛВП-холестерина группы, которой вводили растворитель)×100]-100

Результаты представлены в таблице 39.

Таблица 39
Соединение	Доза (мг/кг)	Коэффициент повышения ЛВП-холестерина (%)
Соединение	Доза (мг/кг)	Через 4 часа	Через 8 часов
115	3	23,3	30,7
118	3	21,1	31,7
142	3	20,3	31,9
143	3	17,0	21,3
154	3	13,3	22,4
157	3	17,9	27,1
158	3	14,8	23,7

Коэффициенты повышения ЛВП-холестерина в таблице 39 показывают средние величины.

Экспериментальный пример 4: тест по оценке сопутствующего применения

Для эксперимента используют японских белых кроликов-самцов в возрасте 10 недель (получены от KITAYAMA LABES Со., Ltd.). Животных приучают к нормальному корму (RC-4, выпускаемый Oriental Bio-Service Co.), подвергают голоданию в течение 24 часов, а затем дают корм с высоким содержанием холестерина (RC-4 с добавлением 0,25% холестерина, выпускаемый Oriental Bio-Service Co.) в количестве 100 г/сутки на кролика (предварительное кормление) в течение 3 дней. На следующий день после 3-го дня предварительного кормления перед кормлением из ушной артерии берут кровь, а затем животных группируют по 6 кроликов в группе, исходя из параметров (содержание ЛВП-холестерина, общее содержание холестерина, содержание триглицерида) плазмы и массы тела.

Корм готовят (выпускается Oriental Bio-Service Co.), добавляя симвастатин (0,002%), соединение (0,2%) примера 168, либо симвастатин (0,002%) + соединение (0,2%) примера 168, к корму с высоким содержанием холестерина, и каждый вид корма дают группам животных в количестве 100 г/сутки на кролика в течение 15 дней. На 15-й день через 8 часов после кормления под анестезией из сонной артерии забирают всю кровь и определяют содержание ЛВП-холестерина, общее содержание холестерина и содержание АроА-I в плазме. Индекс артериосклероза определяют по следующей формуле:

[(общее содержание холестерина - содержание ЛВП-холестерина)/ содержание ЛВП-холестерина]

Более того, фракцию ЛВП₃ отделяют от плазмы ультрацентрифугированием и определяют содержание в ней холестерина. В таблице 40 представлены артериосклеротический индекс, содержание АроА-I и содержание ЛВП₃-холестерина, при этом величина контрольной группы принята за 100%.

Таблица 40
Группа	Артериосклеротический индекс (%)	Содержание АроА-I (%)	Содержание ЛВП₃-холестерина (%)
Контроль	100	100	100
Симвастатин	53	114	128
Соединение примера 168	82	114	124
Симвастатин + соединение примера 168	37	150	170

Промышленная применимость

Как следует из приведенных результатов тестов и т.п., соединение и его соль настоящего изобретения оказывают сильное действие по ингибированию активности СЕТР. Поэтому они способны снижать ЛПП, ЛОНП и ЛНП, способствующие артериосклерозу, и повышать оказывающий подавляющее действие ЛВП. В результате они могут быть использованы в качестве профилактических или терапевтических агентов против гиперлипидемии. Кроме того, они могут быть использованы в качестве профилактических или терапевтических агентов против артериосклеротического заболевания и т.п.

Кроме того, ожидается, что сопутствующее применение соединения в соответствии с настоящим изобретением с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии (статиновый фармацевтический агент) будет промотировать повышение ЛВП-холестерина, особенно существенное снижение артериосклеротического индекса, а также окажет сильное синергическое действие. Поэтому очевидно, что соединение настоящего изобретения может быть использовано одновременно с другим фармацевтическим агентом, особенно другими фармацевтическими агентами против гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии.

Данная заявка основана на патентных заявках №№ 255604/2002 и 1071610/2003, поданных в Японии, содержание которых введено в данное описание посредством ссылки.

Класс C07C229/46 амино- или карбоксильные группы, связанные с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец, одного и того же углеродного скелета

спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе - патент 2468000 (27.11.2012)
производные циклопропил- -аминокислоты - патент 2312853 (20.12.2007)

производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости - патент 2155748 (10.09.2000)
производные этаноламина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения - патент 2125983 (10.02.1999)

Класс A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол

замещенные циклогексилдиамины - патент 2526251 (20.08.2014)
способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала - патент 2524419 (27.07.2014)
тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты - патент 2522458 (10.07.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток - патент 2519123 (10.06.2014)
наружное средство для лечения при ранах, загрязненных микрофлорой - патент 2512824 (10.04.2014)
комбинация карбостирила и карнитина - патент 2506950 (20.02.2014)
способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза - патент 2505296 (27.01.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения - патент 2504543 (20.01.2014)
способ лечения больных остеохондрозом поясничного отдела позвоночника - патент 2502531 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания - патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

антагонисты pcsk9 - патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение - патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды - патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением - патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии - патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств - патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения - патент 2519744 (20.06.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию - патент 2519043 (10.06.2014)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила - патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия - патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда - патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе - патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте - патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция - патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс - патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств - патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности - патент 2523451 (20.07.2014)