производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств

Формула изобретения

1. Производное сульфонамида общей формулы (I)

где А представляет собой заместитель, выбранный из

5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, необязательно замещенных 1 или 2 атомами галогена, C₁ -C₄ алкильным или фенильным радикалом или 5- или 6-членным гетероарильным радикалом, содержащим 1 или 2 атома кислорода, азота или серы;

бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C₁-C₄ алкильным радикалом;

R ₁ представляет собой водород, C₁-C₄ алкильный или бензильный радикал;

n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

R₂ представляет собой -NR ₄R₅ или группу формулы

где пунктирная линия обозначает необязательную химическую связь;

R₃, R₄ и R ₅ независимо представляют собой водород или C₁ -C₄ алкил,

или одна из его физиологически приемлемых солей.

2. Соединение по п.1, выбранное из

[1] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[6]] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлортиофен-2-сульфонамида,

[7] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[9] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфонамида,

[10] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[11] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидгидрохлорида,

[14] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлортиофен-2-сульфонамида,

[16] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида,

[19] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)метил-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[20] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-(2-пиридил)тиофен-2-сульфонамида,

[21] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамида,

[22] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида,

[27] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[30] N-[3-диметиламинометил-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[32] N-[3-(2-дипропиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[33] N-[3-(2-дибутиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[38] N-[3-(октагидроиндолизин-7-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[39] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфонамида,

[43] N-[3-(3-диэтиламинопропил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[44] N-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[50] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}хинолин-8-сульфонамида.

3. Способ получения производного сульфонамида общей формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию взаимодействия соединения общей формулы (II) или одного из его соответствующим образом защищенных производных

где А имеет значение, указанное для общей формулы (I) и Х представляет собой приемлемую уходящую группу, включая атом галогена, в частности хлор;

с 5-аминоиндолом общей формулы (III) или одним из его соответствующим образом защищенных производных

где n, R₁, R₂ и R ₃ имеют значения, указанные для общей формулы (I),

с получением соответствующего сульфонамида и при необходимости последующим удалением защитных групп.

4. Способ получения производного сульфонамида общей формулы (I) по п.1, где R ₁, R₂, R₄, n и А имеют значения, указанные в п.1 и R₃ представляет собой C₁ -C₄алкил, отличающийся тем, что проводят реакцию взаимодействия соединения общей формулы (I), где R₁, R₂ , R₄, n и А имеют значения, указанные в п.1, и R ₃ представляет собой атом водорода, с C₁-C ₄ алкилгалоидом или диалкилсульфатом.

5. Способ получения производного сульфонамида общей формулы (I) по п.1, где R ₁, R₃, и А имеют значения, указанные в п.1, n=0 и R₂ представляет собой 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильный радикал, замещенный в положении 1 радикалом R₁, отличающийся тем, что проводят реакцию соединения общей формулы (I), где R ₁, R₃ и А имеют значения, указанные в п.1, n=0 и R₃ представляет собой атом водорода, с 4-пиперидоном, замещенным в положении 1 радикалом R₁.

6. Способ получения производного сульфонамида общей формулы (I) по п.1, где R₁, R₃, и А имеют значения, указанные в п.1, n=0 и R₂ представляет собой 4-пиперидинильный радикал, замещенный в положении 1 радикалом R₁, отличающийся тем, что проводят восстановление соединения общей формулы (I), где R₁, R₃ и А имеют значения, указанные в п.1, n=0 и R₂ представляет собой 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильный радикал, замещенный в положении 1 радикалом R₁.

7. Способ получения физиологически приемлемой соли соединения общей формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию соединения общей формулы (I) с неорганической или органической кислотой в подходящем растворителе.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении 5-НТ₆ рецептора серотонина, характеризующаяся тем, что она содержит в дополнение к фармацевтически приемлемым эксципиентам, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) или одну из его физиологически приемлемых солей по п.1 или 2.

9. Соединение по п.1 для профилактики или лечения беспокойства, депрессии, когнитивного нарушения памяти и процессов, связанных со старческим слабоумием и рядом других слабоумий, в которых преобладает дефицит узнавания, психозов, инфантильного гиперкинеза (ADHD, дефицит внимания (гиперфункциональное расстройство) и других заболеваний, опосредованных 5-НТ₆ рецептором серотонина у млекопитающих, включая человека.

10. Применение производного сульфонамида общей формулы (I)

где А представляет собой заместитель, выбранный из

5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена, C₁-C₄ алкильным или фенильным радикалом или 5- или 6-членным гетероарильным радикалом, содержащим 1 или 2 атома кислорода, азота или серы;

бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C₁-C ₄ алкильным радикалом;

R₁ представляет собой водород, C₁-C₄ алкильный или бензильный радикал;

n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;

R ₂ представляет собой -NR₄R₅ или группу формулы

где пунктирная линия обозначает необязательную химическую связь;

R₃, R₄ и R ₅ независимо представляют собой водород или C₁ -C₄ алкил,

или одной из его физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения беспокойства, депрессии, когнитивного нарушения памяти и процессов, связанных со старческим слабоумием и рядом других слабоумий, в которых преобладает дефицит узнавания, психозов, инфантильного гиперкинеза (ADHD, дефицита внимания, гиперфункционального расстройства) и других заболеваний, опосредованных 5-НТ₆ рецептором серотонина у млекопитающих, включая человека.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным сульфонамида общей формулы (I), их физиологически приемлемым солям, методикам их получения, а также их применению в качестве лекарственных средств для лечения человека и/или в ветеринарной терапии и фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Новые соединения, которые являются объектом настоящего изобретения, могут использоваться в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных соединений и для получения лекарственных средств.

Уровень техники

Суперсемейство серотониновых рецепторов (5-НТ) включает 7 классов (5-HT ₁-5-НТ₇), включающих 14 человеческих подклассов [D.Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. 5-НТ ₆ рецептор представляет собой последний из рецепторов серотонина, идентифицированных молекулярным клонированием как у крыс [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268], так и у человека [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Соединения с антагонистической активностью к 5-НТ₆ рецептору являются полезными для лечения различного рода заболеваний центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздражения кишечника. Соединения с антагонистической активностью к 5-НТ₆ рецептору являются полезными при лечении беспокойства, депрессии и когнитивных нарушений памяти [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sd., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol, 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 2000, 40, 319; С. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Было показано, что типичные и атипичные антипсихотические лекарственные средства для лечения шизофрении имеют большое сродство к 5-НТ₆ рецепторам [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; Т. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Соединения с антагонистической активностью к 5-НТ₆ рецептору являются полезными для лечения инфантильного гиперкинеза (ADHD, дефицита внимания/ гиперфункционального расстройства) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; С. Gerard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]. В публикации международной заявки WO 01/32646 описаны сульфонамиды с антагонистической активностью к 5-НТ ₆ рецептору, являющиеся бициклическими производными, где каждый из бициклов является 6-членным ароматическим или гетероароматическим. В ЕР 0733628 описаны сульфонамиды, производные индола, с антагонистической активностью к 5-HT_1F рецептору, полезные для лечения мигреней. Таким образом, изучение уровня техники показывает, что небольшие структурные изменения приводят к увеличению количества соединений, являющихся агонистами или антагонистами различных серотониновых рецепторов, которые полезны при лечении различных заболеваний в зависимости от того, к какому из рецепторов наблюдается сродство.

После трудоемких исследований изобретатели осуществили синтез новых соединений общей формулы (I), проявляющих интересные биологические свойства, благодаря которым они являются особенно полезными для использования человеком и/или в ветеринарной терапии.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает получение новых соединений с антагонистической активностью в отношении 5-НТ₆ рецептора серотонина, полезных для производства лекарственных средств для профилактики или лечения различных заболеваний центральной нервной системы и, в частности, беспокойства, депрессии, когнитивных нарушений памяти и сенильной деменции или других процессов деменции, для которых характерен явный дефицит узнавания, психоз, инфантильный гиперкинез (ADHD, дефицит внимания/гиперфункционное расстройство) и другие заболевания, связанные с 5-НТ₆ рецептором серотонина у млекопитающих, включая человека.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, имеют общую формулу (I)

где

А представляет собой заместитель, выбранный из:

- 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена, C₁-C₄ алкилом или фенилом, или 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 атома кислорода, азота или серы;

- бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C ₁-C₄ алкилом;

- группы, выбранной из:

R₁ представляет собой водород, C ₁-C₄ алкильный или бензильный радикал;

n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;

R₂ представляет собой -NR₄R₅ или группу формулы:

, , , , ,

, , , ,

где пунктирная линия означает необязательную химическую связь;

R₃, R₄ и R ₅ независимо представляют собой водород или C₁ -C₄ алкил;

X, Y и Z независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C ₄ алкилтио, трифторметил, циано, нитро и -NR₄ R₅;

W представляет собой связь между двумя кольцами, СН₂, О, S и NR₄;

m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что когда m=0, А представляет собой замещенный фенил;

или представляют собой одну из физиологически приемлемых солей таких соединений.

Термин C₁-C₄ алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Соединения по настоящему изобретению, которые соответствуют указанной выше формуле, могут быть выбраны из:

[1] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[2] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,

[3] гидрохлорида N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,

[4] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-3,5-дихлорбензолсульфонамида,

[5] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-4-фенилбензолсульфонамида,

[6] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлортиофен-2-сульфонамида,

[7] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[8] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,

[9] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфонамида,

[10] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[11] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидгидрохлорида,

[12] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,

[13] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамидгидрохлорида,

[14] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлортиофен-2-сульфонамида,

[15] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-4-фенилбензолсульфонамида,

[16] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида,

[17] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,

[18] N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,

[19] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)метил-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[20] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-(2-пиридил)тиофен-2-сульфонамида,

[21] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамида,

[22] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида,

[23] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлорнафтален-2-сульфонамида,

[24] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-4-феноксибензолсульфонамида,

[25] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-4-фенилбензолсульфонамида,

[26] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-N-этил-нафтален-2-сульфонамида,

[27] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[28] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}нафтален-1-сульфонамида,

[29] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,

[30] N-[3-диметиламинометил-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[31] N-[3-(2-дипропиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,

[32] N-[3-(2-дипропиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[33] N-[3-(2-дибутиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[34] N-[3-(2-дибутиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,

[35] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлорнафтален-1-сульфонамида,

[36] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-транс- -стиролсульфонамида,

[37] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)метил-1Н-индол-5-ил]-транс- -стиролсульфонамида,

[38] N-[3-(октагидроиндолизин-7-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[39] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфонамида,

[40] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}нафтален-2-сульфонамида,

[41] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)метил-1Н-индол-5-ил]- -толуолсульфонамида,

[42] N-[3-(3-диэтиламинопропил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,

[43] N-[3-(3-диэтиламинопропил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[44] N-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,

[45] N-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}нафтален-1-сульфонамида,

[46] N-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}нафтален-2-сульфонамида,

[47] N-[3-(2-дипропиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,

[48] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлорнафтален-1-сульфонамида,

[49] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,

[50] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}хинолин-8-сульфонамида,

[51] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-4-фенилбензолсульфонамида,

[52] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,

[53] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-1Н-индол-5-ил]-5-хлорнафтален-1-сульфонамида.

Настоящее изобретение также относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I), в частности к аддитивным солям неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная, азотная кислоты, и органических кислот, таких как лимонная, малеиновая, фумаровая, винная кислота или их производные, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, и так далее.

Новые производные общей формулы (I), где R₁, R₂, R₃, R₄ , n и А имеют значения, указанные выше, могут быть получены в соответствии со следующими способами.

СПОСОБ А

Путем взаимодействия соединения общей формулы (II) или одного из его соответствующим образом защищенных производных

где А имеет значение, указанное для общей формулы (I), и Х представляет собой приемлемую уходящую группу, включая атом галогена, в частности хлор; с 5-аминоиндолом общей формулы (III) или одним из его соответствующим образом защищенных производных;

где n, R₁, R₂ и R ₃ имеют значения для общей формулы (I);

с получением соответствующего сульфонамида, с удалением при необходимости защитных групп и/или образованием фармакологически приемлемой соли.

Взаимодействие между соединениями общей формулы (II) и (III) осуществляют в присутствии органического растворителя, такого как алкиловый эфир, в частности диэтиловый эфир или циклоалкиловый эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, галогенированный органический углеводород, в частности хлористый метилен или хлороформ, спирт, в частности метанол или этанол, апротонный диполярный растворитель, в частности ацетонитрил, пиридин или диметилформамид, или любой другой подходящий растворитель.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего неорганического основания, такого как гидроксиды и карбонаты щелочных металлов или в присутствии органического основания, в частности триэтиламина или пиридина.

Наиболее подходящий температурный диапазон реакции находится в интервале от 0°С до комнатной температуры, и время реакции находится в интервале между 5 минутами и 24 часами.

Полученный сульфонамид может быть выделен с помощью упаривания растворителя, добавления воды и в конечном счете регулирования значения рН так, чтобы сульфонамид был получен в виде твердого вещества, которое может быть выделено с помощью фильтрования; или он может быть экстрагирован с помощью растворителя, несмешивающегося с водой, таким как хлороформ, и очистки с помощью хроматографии или перекристаллизации из подходящего растворителя.

Соединения общей формулы (II) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с обычными способами или с помощью аналогичных способов, описанных в уровне техники [Е.Е. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Соединения общей формулы (III) также могут быть получены в соответствии с обычными способами или с помощью аналогичных способов, описанных в уровне техники [J.E. Macor, R. Post и К. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1, 65-72.; J. Guillaume, С. Dumont, J. Laurent и N. Nedelec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 33-43; M.L. Saccarello, R. Stradi, Synthesis, 1979, 727].

СПОСОБ В

Соединения общей формулы (I), где R₁, R₂, R₄, n и А имеют значения, указанные выше, и R₃ представляет собой С₁ -С₄ алкил, могут быть получены с помощью алкилирования соединения общей формулы (I), где R₁, R₂ , R₄, n и А имеют вышеуказанные значения, и R ₃ представляет собой атом водорода с алкилгалоидом или диалкилсульфатом.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как гидроксиды и карбонаты щелочных металлов, гидриды металлов, алкоксиды, такие как метоксид натрия или трет-бутоксид калия, металлоорганические соединения, такие как бутиллития или трет-бутиллития, в присутствии органического растворителя, такого как алкиловый эфир, в частности диэтиловый эфир или циклоалкиловый эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, углеводород, в частности толуол, спирт, в частности метанол или этанол, апротонный диполярный растворитель, в частности ацетонитрил, пиридин или диметилформамид, или любого другого подходящего растворителя. Наиболее подходящий интервал температур находится между 0°С и точкой кипения растворителя, и время реакции находится в интервале между 1 и 24 часами.

Полученный сульфонамид может быть выделен с помощью концентрирования фильтрата при пониженном давлении, добавления воды и, в конечном счете, регулирования значения рН так, чтобы сульфонамид был получен в виде твердого вещества, которое может быть выделено с помощью фильтрования, или он может быть экстрагирован растворителем, несмешивающимся с водой, таким как хлороформ, и очистки с помощью хроматографии или перекристаллизации из подходящего растворителя.

СПОСОБ С

При конденсировании соединения общей формулы (I), где R₁, R₃ и А имеют вышеуказанные значения, n=0 и R₂ представляет собой атом водорода, с соответствующим образом замещенным 4-пиперидоном, получают соответствующее соединение общей формулы (I), где R₁ , R₃ и А имеют значения, указанные выше, n=0 и R ₂ представляет собой соответствующим образом замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил.

Взаимодействие может протекать как в кислотной, так и в основной среде, в подходящем растворителе при температуре, лежащей в интервале между 25 и 150°С.

Подходящие основные условия включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия или калия, или органические основания, такие как пирролидин или триэтиламин в растворителе, таком как метанол или этанол. Предпочтительно, растворение метоксида натрия в метаноле проводят при кипении с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 1 до 48 часов.

Подходящие кислотные условия включают соляную кислоту в этаноле или трифторуксусную кислоту в уксусной кислоте при температуре, лежащей в интервале между 50 и 100°С и времени реакции, находящейся в диапазоне от 1 до 48 часов.

Полученный сульфонамид может быть выделен путем разбавления в воде и регулировании значения рН таким образом, чтобы получить сульфонамид в виде твердого вещества, которое может быть выделено с помощью фильтрования; или он может быть экстрагирован растворителем, несмешивающимся с водой, таким как хлороформ, и очищен с помощью хроматографии или с помощью перекристаллизации из подходящего растворителя.

Соединения общей формулы (I), где R₁, R₃ и А имеют значения, указанные выше, n=0 и R₂ представляет собой атом водорода, могут быть получены в соответствии со способом А из 5-аминоиндола.

СПОСОБ D

Соединения общей формулы (I), где R₁ , R₃ и А имеют значения, указанные выше, n=0 и R ₂, представляет собой соответствующим образом замещенный 4-пиперидинил, могут быть получены с помощью восстановления соединения общей формулы (I), где R₁, R₃ и А имеют значения, указанные выше, n=0 и R₂ представляет собой соответствующим образом замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, полученный в соответствии со способом С.

Гидрирование происходит с помощью металлического катализатора, такого как палладий, платина или родий, на подложке, такой как уголь, оксид алюминия или сульфат бария, предпочтительно, палладий на угле, с начальным значением давления водорода, находящегося в интервале между 1 и 10 атмосферами, предпочтительно между 2 и 5 атмосферами, в растворителе, таком как метанол или этанол. Время реакции находится в диапазоне от 1 часа до 3 дней.

Полученный сульфонамид может быть выделен путем отфильтровывания катализатора и концентрирования фильтрата при пониженном давлении. Выделенный продукт может быть использован как таковой или он может быть очищен с помощью хроматографии или с помощью перекристаллизации из подходящего растворителя.

СПОСОБ Е

Фармакологически приемлемые соли соединений общей формулы (I) традиционно могут быть получены при взаимодействии с неорганической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная, азотная кислоты, или с органическими кислотами, такими как лимонная, малеиновая, фумаровая, винная кислоты или их производные, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, и так далее, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетонитрил или ацетон, и выделены с помощью обычных способов осаждения или кристаллизации соответствующих солей.

Во время любого из описанных путей синтеза или при получении используемых промежуточных соединений может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в некоторых из используемых молекул. Это может быть осуществлено с помощью обычных защитных групп, таких как описаны в уровне техники [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последней стадии с помощью известных способов.

Изобретение обеспечивает получение фармацевтических композиций, которые содержат в дополнение к приемлемому фармацевтическому наполнителю, по крайней мере, одно соединение общей формулы (I) или одну из его физиологически приемлемых солей. Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I) и его физиологически приемлемых солей при получении лекарственных средств, имеющих антагонистическую активность по отношению к 5НТ₆ рецептору серотонина, полезных для профилактики или лечения различных заболеваний центральной нервной системы, и, в частности, беспокойства, депрессии, когнитивного расстройства памяти и процессов, связанных со старческим слабоумием и рядом других слабоумий, в которых преобладает дефицит узнавания, психозы, инфантильный гиперкинез (ADHD, дефицит внимания/ гиперфункциональное расстройство) и других заболеваний, связанных с 5-НТ₆ рецептором серотонина у млекопитающих, включая человека.

Следующие примеры демонстрируют получение новых соединений в соответствии с изобретением. Также описаны сродство к 5НТ₆ рецептору серотонина и галеновы составы, приемлемые для соединений в соответствии с настоящим изобретением. Примеры, представленные ниже, приведены только для целей иллюстрации и не должны так или иначе ограничить область изобретения.

СПОСОБ А

Пример 7. Получение N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфонамида

К раствору 3,05 г (15 ммоль) 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индола в 100 мл пиридина добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 4,21 г (15 ммоль) 5-хлор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида в 20 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем ее выпаривают досуха, слегка подщелачивают разбавленным аммиаком и растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, отделяют и высушивают над прокаленным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривают досуха и полученное твердое вещество повторно промывают этиловым эфиром, что дает на выходе 5,5 г (82%) N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфонамида в виде твердого вещества с температурой плавления = 226-227°С.

СПОСОБ В

Пример 26. Получение N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-N-этилнафтален-2-сульфонамида

Смесь 285 мг (0,7 ммоль) N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида (пример 17) и 80 мг (0,7 ммоль) трет-бутоксида калия в 3 мл ДМСО перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 105 мг (0,7 ммоль) этилиодида, и раствор оставляют перемешиваться в течение 3 часов. Добавляют воду, и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический раствор выпаривают досуха, и полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористого метилена /метанола/аммиака, получая на выходе N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-N-этилнафтален-2-сульфонамид в виде твердого вещества с температурой плавления = 49-50°С.

СПОСОБ С

Пример 18. Получение N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида

К раствору 712 мг (13,2 ммоль) метоксида натрия в 100 мл метанола добавляют 850 мг (2,64 ммоль) N-[1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида, затем 596 мг (5,28 ммоль) 1-метил-4-пиперидона, и полученный раствор нагревают до кипения в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористого метилена /метанола/аммиака, что дает на выходе 573 мг (52%) N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида в виде твердого вещества с температурой плавления = 244-245°С.

СПОСОБ D

Пример 12. Получение N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида

К раствору 417 мг (1 ммоль) N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида в 50 мл метанола добавляют 100 мг 5% палладия на угле. Смесь гидрируют при комнатной температуре при начальном давлении водорода 3 атмосферы в течение 20 часов. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить сырой продукт, смешивают с этиловым эфиром, получая на выходе 272 мг (65%) N-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида в виде твердого вещества с температурой плавления = 254-256°С.

СПОСОБ Е

Пример 3. Получение гидрохлорида N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида

1,05 г (2,5 ммоль) N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида (пример 2) растворяют в 10 мл этанола и добавляют 0,6 мл 4,2 N раствора соляной кислоты в этаноле. Реакционной смеси дают возможность кристаллизоваться при комнатной температуре. Получают гидрохлорид N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида в виде твердого вещества с температурой плавления = 255-257°С.

Температура плавления и спектроскопические данные для идентификации некоторых соединений, как объекта настоящего изобретения, приведены в следующей таблице:

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

СВЯЗЫВАНИЕ С 5НТ ₆ РЕЦЕПТОРОМ СЕРОТОНИНА

Клеточные мембраны НЕК-293 клеток, экспрессирующие рекомбинантный 5НТ₆ рецептор человека, были получены с помощью техники рецепторной биологии. В указанных мембранах концентрация рецептора составляет 2,18 пмоль/мг белка, и концентрация белка составляет 9,17 мг/мл. Экспериментальный протокол составляют по методу В.L.Roth et at. [В.L. Roth, S.С. Craigo, M.S. Choudhary, A. Uluer, F.J. Monsma, Y. Shen, H.Y. Meltzer, D.R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] с небольшими изменениями. Коммерческую мембрану разбавляют (1:40 разбавление) связующим буфером: 50 мМ Трис-HCl, 10 мМ MgCl ₂, 0,5 мМ EDTA (рН 7,4). Используемый радиолиганд представляет собой [³H]-LSD в концентрации 2,7 нМ с окончательным объемом 200 мкл. Инкубирование инициировано путем добавления 100 мкл мембранной суспензии ( 22,9 мкг мембранного белка) и проводится в течение 60 минут при температуре 37°С. Инкубирование заканчивают быстрой фильтрацией в Brandel Cell Harvester через стекловолоконные фильтры, изготовленные фирмой Schleicher & Schuell GF 3362, обработанные 0,5% раствором полиэтиленимина. Фильтры промывают трижды по три миллилитра буфера Tris-HCl 50 мМ рН 7,4. Фильтры перемещают в колбы, и в каждую колбу добавляют по 5 мл Ecoscint Н жидкого коктейля сцинтилляции. Дают возможность достигнуть равновесия в колбах в течение нескольких часов перед подсчетом с помощью счетчиков сцинтилляции Wallac Winspectral 1414. Неспецифическое сродство определяют в присутствии 100 мкм серотонина. Испытания проводят трижды. Константы ингибирования (К_i, нМ) рассчитывают, используя анализ нелинейной регрессии, при помощи программы EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220]. В следующей таблице приведены результаты сродства для некоторых соединений настоящего изобретения.

Таблица
Пример	% ингибирования 10 -6 М	Кi (нМ)
1	98.1±4.0	0.28
3	96.6±5.2	3.5
4	96.2±0.6	9.3
5	101.2±0.1	1.0
6	97.6±1.8	8.7
7	103.0±7.9	0.13
8	94.5±7.0	0.76
9	96.8±3.7	2.2
11	101.3	0.98
13	98.3	4.7
14	95.7±3.4	24.3
15	97.4±0.8	6.8
16	94.4±8.6	21.2
17	102.0	5.3

Ежедневная доза при лечении человека находится в интервале 1 миллиграмм - 500 миллиграммов продукта, который можно вводить однократно или многоразово. Композиции получают в формах, совместимых с используемым путем введения, типа таблеток, пилюль в сладких облатках, капсул, свечей, растворов или суспензий. Эти композиции готовят с помощью известных способов, и они содержат от 1 до 60 мас.% активного ингредиента (соединения общей формулы I) и 40-99 мас.% подходящего фармацевтического эксципиента, совместимого с активным ингредиентом и физической формой композиции. В примере приведена формула таблетки, содержащей продукт по изобретению:

Пример состава таблетки:

Пример 1	5 мг
Лактоза	60 мг
Кристаллическая целлюлоза	25 мг
К 90 повидон	5 мг
Пептидированный крахмал	3 мг
Коллоидный диоксид кремния	1 мг
Стеарат магния	1 мг
Общий вес таблетки	100 мг

Способ С. Получение N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида.

К раствору 712 мг (13,2 ммоль) метоксида натрия в 100 мл метанола добавляют 852 мг (2,64 ммоль) N-[1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида с последующим добавлением 596 мг (5,28 ммоль) 1-метил-4-пиперидона, и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористый метилен/метанол/аммиак, с получением 552 мг (50%) N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида в виде твердого вещества.

Способ D. Получение N-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида.

К раствору 418 мг (1 ммоль) N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида в 50 мл метанола добавляют 100 мг 5% палладия на угле. Смесь гидрогенизируют при комнатной температуре при давлении водорода 3 атм в течение 20 часов. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении для обеспечения неочищенного препарата, который суспендируют в этилацетате, с получением 256 мг (61%) N-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида в виде твердого вещества.