производные арил(или гетероарил)азолилкарбинола для лечения респираторных заболеваний

Формула изобретения

1. Применение производного арил(или гетероарил)азолилкарбинола общей формулы 1

в которой Ar означает фенильный радикал или тиенильный радикал незамещенный или при необходимости замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, трифторметил и метокси;

R₁ означает атом водорода или низшую алкильную группу C₁-C₄ ;

R₂ означает радикал диалкил(С ₁-С₄)аминоалкил(С ₂-С₃) или азагетероциклилалкил(С ₂-С₃); и

Het ароматический азотсодержащий пятичленный гетероцикл, который содержит от одного до трех атомов азота, незамещенный или при необходимости замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, включающей фтор, хлор, бром и метил,

или одной из его физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, в частности для лечения кашля, бронхитов, хронических обструктивных легочных заболеваний, аллергических ринитов и астмы у млекопитающих, включая человека.

2. Применение по п.1, где R₁ выбирают из водорода или группы, содержащей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил для производства лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, в частности для лечения кашля, бронхитов, хронических обструктивных легочных заболеваний, аллергических ринитов и астмы у млекопитающих, включая человека.

3. Применение по п.1, где R ₂ выбирают из группы, содержащей диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диэтиламиноэтил, пиперидинилэтил, морфолинилпропил и пирролидинилэтил для производства лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, в частности для лечения кашля, бронхитов, хронических обструктивных легочных заболеваний, аллергических ринитов и астмы у млекопитающих, включая человека.

4. Применение по п.1, где производное выбирают из группы, содержащей

(±)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол,

(±)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(+)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол,

(-)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол,

(+)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(-)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(±)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол,

(±)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(+)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол,

(+)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(-)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол,

(-)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат.

Описание изобретения к патенту

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению производных арил(или гетероарил)азолилкарбинола общей формулы (I) и их физиологически приемлемых солей в качестве лекарственных средств в терапии человека и/или ветеринарной терапии для лечения респираторных заболеваний, в частности для лечения кашля, бронхитов, хронических обструктивных легочных заболеваний, аллергических ринитов и астмы.

Уровень техники

Кашель является физиологическим защитным механизмом для удаления посторонних тел и избытка секрета бронхов из дыхательных путей, хотя в то же время кашель является общим симптомом широкого ряда респираторных заболеваний. Имеющиеся в настоящее время в лечебном арсенале противокашлевые средства эффективны, но, в дополнение к другим побочным эффектам, они являются седативными веществами, что ограничивает их применение. Таким образом, хотя противокашлевые средства доступны и широко применяются, поиск новых и лучше переносимых продуктов по-прежнему актуален.

Кашлевый рефлекс запускается активацией рецепторов быстрой адаптационной дилатации в гортани, трахее и проксимальных бронхах, рецепторов медленной адаптационной дилатации и рецепторов С волокон, которые находятся на стенках бронхиальных дыхательных путей. Таким образом, периферический противокашлевый механизм должен был бы ингибировать "вклады" чувствительных нервных волокон или активацию сенсорных рецепторов дыхательных путей. Наличие нового, клинически эффективного и не наркотического лекарственного средства привело бы к значительному улучшению в существующем лечении кашля.

В патентах ЕР 289380 и WO 99/52525 описаны карбинольные производные общей формулы I

в которой Ar означает бензольное кольцо или тиофеновое кольцо с заместителями или без заместителей; R ₁ означает атом водорода или низшую алкильную группу от C₁ до С₄; R ₂ означает диалкиламиноалкильный радикал или азагетероциклилалкил; и Het означает замещенный азол; и их физиологически приемлемые соли.

В патентах WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 и WO 99/52525 описаны несколько процедур для получения энантиомерно чистых соединений общей формулы I.

В настоящее время нами было установлено, что соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли особенно пригодны для приготовления лекарственных средств в области терапии человека и/или ветеринарной терапии для излечения или облегчения респираторных заболеваний, в частности для лечения кашля, бронхитов, хронических обструктивных легочных заболеваний, аллергических ринитов и астмы.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к применению производных арил(или гетероарил)азолилкарбинола общей формулы I

в которой

Ar означает фенильный радикал или тиенильный радикал без заместителей или с 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, трифторметил и метокси;

R ₁ означает атом водорода или низшую алкильную группу от С₁ до C₄,

R ₂ означает радикал диалкил(С₁-С ₄)аминоалкил(С₂-С ₃) или азагетероциклилалкил(С₂-С ₃); и

Het означает азол, т.е. ароматический азотсодержащий пятичленный гетероцикл, который содержит от одного до трех атомов азота, незамещенный или при необходимости замещенный 1 или 2 одинаковьми или различньми заместителями, выбираемыми из группы, включающей фтор, хлор, бром и метил;

или одну из их физиологически приемлемых солей при приготовлении лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, в частности для лечения кашля, бронхитов, хронических обструктивных легочных заболеваний, аллергических ринитов и астмы у млекопитающих, включая человека.

Термин "низшая алкильная группа от С₁ до C₄" означает линейный или разветвленный радикал, образованный 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "диалкил(С₁-С ₄)аминоалкил(С₂-С ₃) или азагетероциклилалкил(С₂-С ₃)" означает алкильный радикал с двумя или тремя атомами углерода, связанный с ди(С₁-С ₄)алкиламином или циклическим амином, такой, например, как диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диметиламинопропил, диэтиламиноэтил, пиперидинилэтил, морфолинилпропил, пирролидинилалкил и т.д.

Примеры для иллюстрации соединений, входящих в настоящее изобретение, включают:

(±)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол,

(±)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(+)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол,

(-)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол,

(+)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(-)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(±)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол,

(±)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(+)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол,

(+)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат,

(-)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол,

(-)-5-{ -[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрат.

Соединения общей формулы I могут быть синтезированы в соответствии с процедурами, описанными в патентах ЕР 289380 или WO 99/52525. Соединения общей формулы I обладают асимметрическим центром, и изобретение относится к применению как чистых энантиомеров, так и смеси энантиомеров. Энантиомеры могут быть получены с помощью одной из процедур, описанных в наших патентах WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 и WO 99/52525.

В настоящем изобретении была продемонстрирована противокашлевая активность соединений общей формулы I, которая не сопровождалась каким-либо седативным эффектом. Противокашлевую активность изучали на морских свинках, одновременно с изучением возможных седативных эффектов при дозах, использованных в этом исследовании. Использовался метод, описанный Boura [Boura ALA, Green AF, Saunders IA (1970), An antitussive test using guinea-pigs (Противокашлевый тест с использованием морских свинок), Br.J.Pharmacol., 39, 225Р], с более поздними модификациями [Adcock JJ, Schneider С, Smith TW (1988), Effects of codeine, morphine a novel opioid pentapeptide BW443C, on cough, nociception and ventilation in the unanaesthetized guinea-pig (Влияние кодеина, морфина и нового опиоидного пентапептида BW443C на кашель, ноцицепцию и аэрацию неанестезированной морской свинки). Br.J.Pharmacol., 93:93-100; Clay TP, Thompson MA (1985), Irritant induced cough as a model of intrapulmonary airway reactivity (индуцированный раздражителем кашель в качестве модели реактивности внутрилегочного воздушного тракта). Lung, 163:183-191; Forsberg K, Karlsson J-A, Theodorsson E; Lundberg JM; Persson CGA (1988), Cough and bronchoconstriction mediated by capsaicin-sensitive sensory neurons in the guinea-pig (Кашель и бронхостеноз, возбуждаемые чувствительными к капсацину сенсорными нейронами морской свинки). Pulm Pharmacol, 1:33-39; Gallico L, Borghi A, Dalla Rosa C, Ceserani R, Tognella S (1994), Noguisteine: a novel peripheral non-narcotic antitussive drug (Ногистеин: новое периферическое ненаркотическое противокашлевое средство). Br.J.Pharmacol, 112:795-800].

Следующие примеры описывают некоторые из свойств, которые составляют предмет изобретения в отношении (±)-5{ -[2-диметиламино)этоксибензил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрата формулы

Следующие примеры, которые описывают некоторые из фармакологических испытаний, являются простыми иллюстрациями и ни в коей мере не ограничивают изобретение.

Противокашлевая активность (±)-5{ -[2-диметиламино)этоксибензил}-1-метил-1Н-пиразол-нитрата

Морские свинки (250-400 г) были лишены воды и пищи за 30 мин до какого-либо вмешательства. Морских свинок, которым не была наложена лигатура и которые не были анестезированы, индивидуально помещают в боксы из органического стекла (20×12×14 см) и оставляют там на 15 мин для адаптации. После этого животных подвергают обработке аэрозолем водного раствора лимонной кислоты (7,5% мас./об., 0,39 М). Такая концентрация лимонной кислоты является минимальной концентрацией, которая способна вызвать максимальное число кашлей в течение периода наблюдения (Forsberg et al., 1988). Аэрозоль генерируют в течение 2,5 мин с использованием ультразвукового распылителя (De Vilbis, Ultraneb 99; средний размер частиц 0,9 м, скорость потока 0,5 мл/мин). Период наблюдения животных, которых подвергают воздействию распыленной лимонной кислоты в боксе, составляет 12,5 мин (2,5 мин производства распыления аэрозоля и последующие 10 мин). В течение этого периода за животными постоянно наблюдают и подсчитывают число кашлей, используя значение базисной линии в качестве контроля. Для исследований отбирают только морских свинок, которые кашляют в течение периода наблюдения от 15 до 30 раз. На следующий день после отбора животным произвольно дают за тридцать минут до повторного воздействия аэрозолем лимонной кислоты либо один наполнитель, либо исследуемый продукт. Противокашлевую активность оценивают для каждой морской свинки как уменьшение числа кашлей по сравнению с ранее зарегистрированными значениями. С другой стороны, начиная с момента введения продукта и до конца эксперимента, животные подвергаются наблюдению на предмет возможных седативных эффектов.

В таблице показаны результаты, полученные с (±)-5{ -[2-диметиламино)этоксибензил}-1-метил-1Н-пиразолом, где продукт может рассматриваться как продукт, имеющий хорошую противокашлевую активность, которая прямо зависит от дозы. Продукт вводится в дозах 10, 40 и 100 мг/кг внутрибрюшинно и не вызывает у животных седативного эффекта.

Противокашлевая активность (±)-5{ -[2-диметиламино)этоксибензил}-1-метил-1Н-пиразол-цитрата против кашля, вызываемая у морской свинки аэрозолем лимонной кислоты

Продукт	Число животных	Число кашлей ±СОЭ	% ингибирования	SD-50
Носитель	10	13,8±0,9	-
Продукт (10 мг/кг )	10	8,7±0,7	37%
Продукт (40 мг/кг )	10	4,3±0,5	71%	17,6 мг/кг
Продукт (100 мг/кг )	10	2,8±0,4	80%
ошибка среднего значения, внутрибрюшинно, доза, соответствующая 50%-ному улучшению.

Полученные результаты четко показывают, что продукты по изобретению обладают противокашлевым действием, так как (±)-5{ -[2-диметиламино)этоксибензил}-1-метил-1H-пиразол-цитрат характеризуется SD-50 равным 17,6 мг/кг (внутрибрюшинно) при отсутствии седативного эффекта. Поскольку при максимальной использованной дозе 100 мг/кг (внутрибрюшинно) седативный эффект также отсутствует.

С учетом хороших фармакокинетических свойств производные арил(или гетероарил)азолилкарбинола по изобретению могут успешно применяться в терапии человека и животных с целью лечения или облегчения респираторных заболеваний.

В терапии человека вводимая доза для соединений по настоящему изобретению зависит от тяжести подвергаемого лечению состояния. Обычно она составляет от 50 до 400 мг/сутки. Соединения изобретения могут применяться в разных формах, например в форме капсул, таблеток или инъецируемых растворов.

Ниже в качестве примера приведены конкретные фармацевтические составы соединений, которые составляют часть настоящего изобретения.

Пример инъецируемого состава (внутримышечно/внутривенно):

(±)-5{ -[2-диметиламино)этоксибензил}-1
-метил-1Н-пиразол-цитрат	50 мг
0,1 М гидроксид натрия	рН 6
Вода для инъекции	1 мл

Пример состава таблетки, мг

(±)-5{ -[2-диметиламино)этоксибензил}-1
-метил-1Н-пиразол-цитрат	400 мг
Кроскарамелоза натрия (Ac-Di-Sol)	32
Коллоидный оксид кремния (Aerosil 200)	8
Стеарат магния, NF	16
Повидон К-30	40
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН-102)	146
Лактоза-моногидрат (Farmatose 200 M)	158
Итого	800

Пример состава капсулы, мг

(±)-5{ -[2-диметиламино)этоксибензил}-1
-метил-1Н-пиразол-цитрат	200,0 мг
Коллоидный оксид кремния (Aerosil 200)	0,8
Стеарат магния	2,4
Лактоза	276,8
Итого	480