способ лечения больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией

Формула изобретения

1. Способ лечения больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией путем назначения больному -блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антиагрегантов и/или антагонистов кальция, при этом на фоне стандартной терапии вышеуказанными средствами больному назначают моночинкве в дозе 20 мг 1-2 раз в сутки в сочетании с мелатонином в дозе 3-6 мг один раз в сутки на ночь.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в случае назначения моночинкве 2 раза в сутки его принимают утром и вечером.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области медицины и касается способа лечения больных ишемической болезнью сердца (НБС), стабильной стенокардией (СС) в сочетании с артериальной гипертонией (АГ).

Среди сердечно-сосудистых заболеваний наиболее неблагоприятные последствия связаны с ишемической болезнью сердца, которая включает в себя широкий спектр клинических форм - от бессимптомной ишемии миокарда и стенокардии до постинфарктного кардиосклероза.

Стенокардия - наиболее частое ее проявление.

В настоящее время лечение стабильной стенокардии традиционно основывается на трех основных принципах антиангинальных препаратов: -блокаторы, антагонисты кальция и нитраты [1, 2, 3]. В качестве гипотензивных средств используют ангибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

Однако современная антиангинальная терапия не всегда приводит к желаемому продолжительному эффекту. При индивидуальном подборе лекарственных препаратов зачастую возникают трудности, несмотря на широкий выбор антиангинальных и гипотензивных средств. Это обусловлено ограничением по противопоказаниям, непереносимостью, отсутствием чувствительности к выбранному препарату и др. Это обуславливает необходимость поиска новых подходов в лечении ИБС.

В настоящее время для предупреждения стенокардии у больных ИБС, улучшения качества их жизни используются нитропрепараты, относящиеся к мононитратам.

Моночинкве (изосорбида-5-мононитрат) - нитрат последнего поколения представляет собой антиангинальный препарат, периферический вазодилататор с преимущественным воздействием на венозные сосуды [4, 5]. Механизм сосудорасширяющего и антиангинального действия моночинкве складывается из миотропного и нейротропного компонентов. Моночинкве показан для профилактики и длительной терапии стенокардии, восстановительного лечения после перенесенного инфаркта миокарда, лечения хронической сердечной недостаточности [6].

Однако при монотерапии моночинкве у ряда больных не достигается улучшения глобальной систоллической и диастомической функции миокарда и не происходит ночного снижения артериального давления. Кроме того, непродолжительность действия моночинкве, до 12 часов, заставляет использовать его в составе комбинированной терапии, но и в этом случае не всегда достигается желаемый клинический эффект. Так, например, доказано, что комбинация атенолола с изосорбида мононитратом, а также сочетание атенолола, изосорбида мононитрата и нифединина не превосходят по эффективности монотерапию атенололом [7].

Известен также факт различной индивидуальной чувствительности больных к назначаемым препаратам в разные часы суток, что связано с биологическими ритмами (БР) каждого больного. Биологический ритм - это самоподдерживающийся (автономный) процесс периодического чередования состояния организма и колебаний интенсивности физиологических процессов и реакций.

Одним из методов лечения, позволяющих учитывать суточные и сезонные биологические ритмы больного с целью повышения чувствительности организма к фармакологическому воздействию, является хронотерапия [8]. Принцип хронотерапии сводится к тому, что больной получает лекарственный препарат в соответствии со своими биоритмами [9]. Такой метод требует предварительных клинико-фармакологических исследований в течение нескольких дней.

За последние годы отмечается рост информации о значении мелатонина в регуляции широкого спектра физиологических процессов. Мелатонин - это нейропептид шишковидной железы, представляет собой N-ацетил-5-метокситриптамин и является биохимическим ключом биологических часов, расположенных в супрахиазматических ядрах гипоталамуса. Он обладает широким спектром биологической активности: антиоксидантной, антистрессорной, седативной, иммуномодулирующей, вазодилататорной функциями. Он оказывает регулирующее влияние на кальциевые каналы клеточных мембран, стимулирует продукцию простангландина Е, что обуславливает его сосудорасширяющее действие [10].

В клинических условиях доказано его антигипертензивное действие при монотерапии и углубление этого эффекта при сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как кантоприлим, блокатором ангиотензиновых рецепторов козааром [11]. Однако основной целью в этом случае являлось усиление антигипертензивного действия у лиц, не страдающих ишемической болезнью сердца.

Антиишемическое и антиангинальное действие мелатонина при стенокардии не известны.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности стандартных антиангинальных и гипотензивных препаратов при лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией.

С этой целью было изучено влияние мелатонина в комплексе с моночинкве при традиционной терапии терапии больных ИБС, стабильной стенокардией в сочетании с АГ на динамику основных морфофункциональных и гемодинамических показателей.

В соответствии с изобретением описывается способ лечения больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией путем назначения больному -адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антиагрегантов и/или антагонистов кальция, при этом на фоне стандартной терапии указанных выше заболеваний больному назначают моночинкве в дозе 20 мг 1-2 раза в сутки и мелатонин в дозе 3-6 мг один раз в сутки на ночь.

В случае назначения моночинкве 1-2 раз в сутки его принимают утром и вечером.

Под влиянием лечения моночинкве в сочетании с мелатонином на фоне стандартной терапии отмечается существенное, достоверное улучшение глобальной сократительной функции миокарда, отмечается нормальная степень ночного снижения артериального давления, клинический эффект наступает на четвертые сутки.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Исследование двух рандомизированных групп больных, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения (ССН) II-III функциональных классов (ФК) в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ).

Первую группу больных составили 24 человека. Среди них было 13 мужчин и 11 женщин в возрасте от 44 до 67 лет, средний возраст составил 57,9±1,6 лет. Длительность заболевания колебалась от 1 до 14 лет (в среднем - 8,2±1,2 лет). ССН II ФК была диагностирована у 11, ССН III ФК - у 13 больных. У 10 больных ИБС осложнилась сердечной недостаточностью (СН) I ФК (по классификации NYHA), у 5 - СН II ФК, у 9 пациентов признаков СН не выявлено. Двое больных страдали ГБ I стадии, 10 - ГБ II стадии, 12 - ГБ III стадии. Постинфарктный кардиосклероз диагностирован у 7 пациентов, один страдал сахарным диабетом.

Больные этой группы получали традиционное лечение (ТЛ), включающее препарат из группы ИЗС-5-МН (моночинкве - производитель "Berlin-Chemie AG", Germany - в дозе 20 мг два раза в день) - 24 человека, -адреноблокаторы (атенолол в дозе 25 мг два раза в день) - 17, антагонисты кальция (верапамил в дозе 40 мг три раза в день) - 7, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (энап в дозе 5 мг два раза в день) - 15, антиагреганты (аспирин в дозе 125 мг один раз вечером) - 16 человек.

Вторую группу больных составили 19 человек. Среди них было 11 мужчин и 8 женщин в возрасте от 49 до 69 лет, средний возраст составил 59,3±1,8 лет. Длительность заболевания в этой группе колебалась от 3 до 18 лет (в среднем - 10,2±1,9 лет). ССН II ФК была диагностирована у 10, ССН III ФК - у 9 больных. У 8 больных ИБС осложнилась СН I ФК (по классификации NYHA), у 7 - СН II ФК, у 4 пациентов признаков СН не выявлено. Трое больных страдали ГБ I стадии, 11 - ГБ II стадии, 5 - ГБ III стадии. Постинфарктный кардиосклероз диагностирован у 3 пациентов.

Больные второй группы получали комплексное лечение (КЛ), включающее моночинкве в дозе 20 мг 1-2 раза в день - 19 человека, -адреноблокаторы (атенолол в дозе 25 мг два раза в день) - 10, антагонисты кальция (верапамил в дозе 40 мг три раза в день) - 9, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (энап в дозе 5 мг 2 раза в день) - 7, антиагреганты (аспирин в дозе 125 мг один раз вечером) - 7 человек. Все больные получали мелатонин (производитель "Nature's Bountry", USA) в дозе от 3 до 6 мг один раз в сутки в 22 часа.

Продолжительность лечения больных обеих групп составила 14 дней.

До и после лечения всем больным было проведено клиническое и инструментальное обследование с включением холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ХМ ЭКГ), суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и ЭхоКГ. Кроме того, ежедневно проводили динамическое наблюдение за обследуемыми лицами, во время которого фиксировали количество ангинозных болей (КАБ), их продолжительность (ПАБ) и количество принимаемых таблеток нитроглицерина (КТН) для купирования этих болей, а также проводили 6-минутный тест ходьбой (6МТХ).

Исследование центральной гемодинамики проводили на ультразвуковом сканере экспертного класса Vivid 7 (USA). Анализировали показатели систолической функции левого желудочка (ЛЖ): конечный систолический и диастолический размеры ЛЖ, конечный систолический и диастолический объемы ЛЖ, фракцию выброса по методу Симпсона. Определяли ударный и минутный объемы сердца (УО и МОС), фракцию укорочения волокон миокарда и скорость укорочения циркулярных волокон миокарда (СУ ЦВМ). Общее периферическое сосудистое сопротивление рассчитывали по формуле Франка-Пуазейля.

Также оценивали диастолическую функцию ЛЖ по скорости раннего диастолического наполнения (пик Е, см/с) и скорости медленного наполнения (пик Ф, см/с), а также по отношению пикЕ/пикА и времени изоволюметрического расслабления.

ХМ ЭКГ проводили на портативном аппарате "МТ-101 Schiller" (Швейцария). Запись кардиосигналов проводили в модифицированных отведениях Y, V5, V6 и анализировали на компьютерном анализаторе той же фирмы. Определяли среднее, минимальное и максимальное значения числа сердечных сокращений (ЧСС) в течение суток. Выявляли нарушения сердечного ритма: вид аритмии, время возникновения экстрасистол, количество эпизодов депрессии сегмента ST в течение суток.

Определяли количество эпизодов депрессии (КЭД) сегмента ST, амплитуду горизонтальной депрессии (АГД), амплитуду косонисходящей депрессии (АКНД) и суммарную продолжительность эпизодов депрессии (СПЭД) сегмента ST, а также количество эпизодов элевации сегмента ST. Для эпизодов субэндокардиалной ишемии считалось характерным появление горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST более чем на 100 мкВ (1 мм) по отношению к изолинии, или косонисходящей медленной депрессии сегмента ST более чем на 150 мкВ (1, мм); для субэпикардиальной ишемии - элевация ST более чем на 1 мм.

СМАД проводили неинвазивным методом с помощью портативного аппарата "BR-102 Schiller" (Швейцария). Мониторирование начинали в 8-9 часов утра и продолжали в течение 24 часов. Регистрацию артериального давления (АД) осуществляли каждые 15 мин в период бодрствования и каждые 30 мин в ночные часы. В течение исследования пациенты вели дневники самонаблюдения, в которых указывали эпизоды физической и эмоциональной активности, прием медикаментов, время сна, периоды плохого самочувствия.

По результатам СМАД определяли среднесуточное, дневное и ночное систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление, вариабельность (standard deviation) АД (STD АД), пульсовое артериальное давление (ПАД), среднее артериальное давление (АД_ср ), двойное произведение (ДП). Также рассчитывали индекс времени (ИВ), оценивали дневные и ночные ИВ САД и ИВ ДАД. Определяли величину утреннего подъема (ВУП) АД в период с 4 до 10 часов, степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД, на основе которого оценивали суточный профиль АД.

(6МТХ) проводили в соответствии со стандартным протоколом, согласно которому пациентам предлагается ходить по измеренному коридору в своем собственном темпе, стараясь пройти максимальное расстояние в течение 6 минут.

В итоге определяли толерантность больного к физической нагрузке, функциональный класс сердечной недостаточности.

Все результаты исследований до и после курса терапии были подвергнуты математическому статистическому анализу. Различия считали достоверными при уровне значимости Р<0,05. Для статистической проверки гипотез существенности различий средних независимых выборок с одинаковыми и различными дисперсиями использовали соответствующий двухвыборочный параметрический критерий Стьюдента (t). В ряде случаев (при значениях коэффициента корреляции <0,7) для сравнения зависимых (связанных) выборок применяли парный двух выборочный t-тест для средних. Все расчеты проведены на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel.

Анализируя динамику клинических показателей при двух альтернативных методах лечения, установлено, что назначение мелатонина в комплексном лечении с моночинкве приводит к стойкому клиническому эффекту (СКЭ) на 4,2±0,6 сутки, а в группе больных, получавших ТЛ с моночинкве без мелатонина, СКЭ наступал только на 6,1±0,8 сетки (табл.1).

Оба метода лечения приводили к достоверному уменьшению таких показателей, как КАБ, ПАБ и КТН. При КЛ наблюдался более выраженный клинический эффект. Показательным оказался тест 6МТХ в обеих группах. Сравнительный анализ результатов двух методов терапии достоверно подтверждает более высокую эффективность второго метода лечения (комплексное лечение моночинкве с мелатонином), использованного нами при лечении указанных категорий больных. Это подтверждается при сравнении динамики показателей КАБ (Р _(КЛ-ТЛ)=0,01) и КТН (Р_(КЛ-ТЛ)<0,01) (табл.1).

Сравнительный анализ динамики основных морфофункциональных и гемодинамических показателей при двух альтернативных методах лечения показал, что при традиционном лечении с моночинкве из всех основных показателей, характеризующих систолическую функцию сердца, только показатель (СУЦВМ) увеличился достоверно. Тогда как при КЛ с мелатонином получены явно достоверные положительные изменения практически всех показателей, кроме УО, который также не изменился при ТЛ. Это может свидетельствовать о преимущественном влиянии КЛ с моночинкве и мелатонином на глобальную сократительную функцию миокарда (табл.2).

Благоприятное влияние ТЛ с моночинкве на диастолическую функцию ЛЖ проявилось достоверным увеличением скорости раннего диастолического наполнения (Р_ТЛ=0,05) и отношения пик Е/пик А (Р_ТЛ=0,04). Отмечалась тенденция к уменьшению времени изоволюметрического расслабления (Р_ТЛ=0,06). Эффективность комплексного лечения с моночинкве и мелатонином подтверждена также достоверным увеличением показателя пик Е (P_КЛ=0,009) и отношения Е/А (Р_КЛ=0,002) (табл.2).

Сравнительный анализ двух методов терапии (ТЛ с моночинкве и КЛ с моночинкве и мелатонином) в отношении динамики показателей систолической и диастолической функций ЛЖ свидетельствуют о наличии достоверных различий результатов таких показателей, как КСР, КДО, КСО, ФУ, СУЦВМ и пик Е (Р_(КЛ-ТЛ)=0,02; 0,05; 0,04; 0,05; 0,04 и 0,04 соответственно) (табл.2). Это подтверждает более благоприятное влияние КЛ с моночинкве и мелатонином на систолическую и диастолическую функции ЛЖ.

По данным ХМ ЭКГ установлен положительный антиишемический эффект как при ТЛ, так и при КЛ, однако, при КЛ с моночинкве и мелатонином все показатели улучшились более достоверно, в том числе амплитуда косонисходящей депрессии (АКНД) сегмента ST (Р_КЛ=0,01), которая при ТЛ с моночинкве уменьшилась недостоверно (Р _ТЛ=0,20) (табл.3). Следовательно, при КЛ получен более выраженный антиишемический эффект.

Сравнительный анализ динамики основных показателей ХМ ЭКГ свидетельствует о высокой достоверности различий показателей КЭД ST и СПЭД ST после проведенных курсов лечения двумя альтернативными методами (Р_(КЛ-ТЛ)=0,003 и Р _(КЛ-ТЛ)=0,001 соответственно).

При проведении анализа динамики основных показателей СМАД получено положительное влияние обоих методов лечения на динамику среднесуточных и среднедневных показателей АД. Однако при КЛ с моночинкве и мелатонином получен более выраженный гипотензивный эффект. Высокая эффективность КЛ с моночинкве и мелатонином наиболее четко наблюдается при анализе ночных показателей СМАД, в частности САД, ДАД, СНС САД и СНС ДАД (табл.4).

Изучая вариабельность АД, получены данные о положительном влиянии обоих методов лечения в дневное время суток. В ночное время вариабельность АД достоверно уменьшилась только под влиянием КЛ с моночинкве и мелатонином.

Сравнительный анализ динамики основных суточных показателей мониторирования АД свидетельствует о высокой достоверности различий значений ДАД, АД_ср и ДП после проведенных курсов лечения двумя альтернативными методами (Р_(КЛ-ТЛ) =0,01, Р_(КЛ-ТЛ)=0,01 и Р _(КЛ-ТЛ)=0,02 соответственно). Это свидетельствует о более высокой эффективности КЛ моночинкве с мелатонином в сравнении с ТЛ с включением моночинкве.

Анализ дневных показателей САД свидетельствует о достоверном различии только показателей вариабельности САД и ДАД после проведенных курсов лечения (Р _(КЛ-ТЛ)=0,05 и Р_(КЛ-ТЛ)=0,0001 соответственно), что подтверждает более выраженное влияние КЛ на вариабельность АД в дневное время суток.

Сопоставляя данные динамики ночных показателей СМАД, установлено достоверное различие САД и ДАД (Р_(КЛ-ТЛ)=0,02 и Р_(КЛ-ТЛ) =0,004 соответственно), что свидетельствует о более выраженном гипотензивном действии КЛ с моночинкве и мелатонином в ночное время суток.

СНС САД и ДАД достоверно увеличилась только при КЛ с моночинкве и мелатонином (Р=0,003 и Р=0,03 соответственно). Кроме этого обнаружена высокая достоверность различия показателей СНС САД и СНС ДАД при лечении двумя альтернативными методами (Р_(КЛ-ТЛ)<0,001 и Р_(КЛ-ТЛ) <0,001 соответственно), что подтверждает нормализующее влияние на суточный профиль АД только КЛ с моночинкве с мелатонином.

По результатам косинор-анализа до и после комплексного лечения моночинкве с мелатонином установлено наличие закономерных суточных ритмов САД, ЧСС и ДП. При этом после КЛ с моночинкве с мелатонином акрофазы ЧСС и ДП сместились с вечерних на дневные часы, и восстановлены суточные ритмы ДАД и ПАД. Следует отметить, что после ТЛ с включением моночинкве акрофазы ДАД и АД_ср значимо сместились на ранние утренние часы. Существенных изменений акрофазы САД, ЧСС, ПАД и ДП не наблюдалось. Это свидетельствует о том, что КЛ моночинкве с мелатонином оказывает более существенное нормализующее влияние на суточную хроноструктуру показателей АД и ЧСС.

Благоприятный эффект мелатонина, по-видимому, обусловлен его выраженной антиоксидантной активностью, сосудорасширяющим действием, седативным, антистрессорным и биоритмологическими свойствами.

После комплексного лечения моночинкве с мелатонином на фоне ТЛ отмечена достоверная положительная динамика показателей суточного профиля АД у большинства больных (табл.5).

Таблица 5 Показатели СМАД до и после комплексного лечения моночинкве с мелатонином на фоне традиционной терапии
Показатели	До лечения (n=19)		После лечения (n=19)		Р
	М±m		М±m
Суточные значения показателей
ЧСС, ул/мин	78,4±1,4	5,9	70,5±0,9	4,1	<0,001***
САД, мм рт.ст.	158,3±5,0	21,9	135,7±4,6	20,1	0,002**
ДАД, мм рт.ст.	93,6±2,9	12,7	81,9±2,2	9,8	0,003**
АДср, мм рт.ст.	115,1±1,9	8,3	99,8±1,6	6,9	<0,001***
ПАД, мм рт.ст.	64,7±6,9	29,9	53,8±6,0	26,0	0,24
ДП, усл. ед.	123,7±4,0	17,4	95,5±3,2	14,1	<0,001***
Дневные значения показателей
САД, мм рт.ст.	164,8±4,5	19,6	142,8±5,4	23,6	0,004**
ДАД, мм рт.ст.	97,8±2,5	10,9	87,1±3,0	13,2	0,009**
ИВ САД, %	80,5±4,5	19,5	66,4±3,8	16,4	0,02*
ИВ ДАД, %	69,1±4,8	21,1	51,6±5,1	22,1	0,02*
Ночные значения показателей
САД, мм рт.ст.	151,2±4,0	17,6	123,2±4,1	17,9	<0,001***
ДАД, мм рт.ст.	90,8±2,4	10,4	77,3±2,6	11,1	<0,001***
ИВ САД, %	83,7±4,2	18,1	71,9±4,3	18,5	0,06
ИВ ДАД, %	65,9±7,2	31,4	43,6±6,0	26,3	0,02*
ВУП САД, мм рт.ст.	41,7±3,2	14,0	28,2±4,7	20,3	0,02*
ВУП ДАД, мм рт.ст.	25,4±2,4	10,2	17,6±2,5	11,0	0,03*
СНС САД, %	8,1±1,1	4,7	13,4±0,9	3,9	0,003**
СНС ДАД, %	7,0±1,0	4,3	11,0±1,1	4,8	0,03*

Пример 2

Вторую группу больных, страдающих ИБС, ССН II-III ФК в сочетании с ГБ и получавших традиционную терапию в комплексе с моночинкве и мелатонином, составили 19 человек. Проведенная терапия моночинкве с мелатонином оказалась достаточно эффективной с наступлением стойкого клинического эффекта в среднем на 4,2±0,6 сутки. Об эффективности КЛ свидетельствовали достоверные благоприятные изменения клинических показателей (табл.6).

Таблица 6 Динамика клинических показателей под влиянием комплексного лечения моночинкве с мелатонином
Показатели	До лечения (n=19)		После лечения (n=19)		Р
	М±m		М±m
КАБ в сутки	4,3±0,4	1,6	0,2±0,1	0,4	<0,001***
ПАБ, мин	8,8±1,8	4,6	0,9±4,6	0,4	<0,001***
КТН в сутки, шт	2,7±0,3	1,5	0,2±0,1	0,4	<0,001***
6МТХ, м	400,0±12,5	54,7	471,6±9,7	42,2	<0,001***
Здесь и в последующих таблицах: n - количество обследованных больных; М - средние значения изучаемых показателей; m - ошибка среднего значения; - среднее квадратическое отклонение; Р - уровень значимости различия средних (М) до и после лечения; *) - достоверность различий, при этом *(Р 0,05), **(Р 0,01) и ***(Р 0,001).

Улучшение клинической симптоматики проявилось значительным достоверным снижением КАБ с 4,3±0,4 до 0,2±0,1 раз в сутки (Р<0,001) и их продолжительности (ПАБ) с 8,8±1,8 до 0,9±0,1 минут (Р<0,001). Суточное количество таблеток нитроглицерина, используемое для купирования приступов стенокардии с 2,7±0,3 до 0,2±0,1 (Р<0,001).

Тест с 6-минутной ходьбой показал достоверное увеличение результатов с 400,0±12,5 до 471,6±9,7 м (Р<0,001) (табл.6).

Влияние комплексного лечения моночинкве с мелатонином на морфофункциональные и гемодинамические показатели, представлено в таблице 7.

Анализ динамики показателей, характеризующих морфофункциональное состояние сердца по данным Эхо КГ, свидетельствовал о достоверном уменьшении КДР и КСР левого желудочка с 5,25±0,04 до 5,11±0,05 см (Р=0,01) и с 3,75±0,03 до 3,47±0,03 см (Р<0,001) соответственно (табл.7). КДО и КСО ЛЖ также достоверно уменьшились с 131,1±2,4 до 122,9±2,0 мл (Р=0,01) и с 58,4±0,8 до 51,5±1,3 мл (Р<0,001) соответственно. Уменьшение конечных размеров и объемов левого желудочка приводило к достоверному увеличению ФВ и ФУ с 55,3±0,9 до 58,0±1,1% (З=0,006) и с 28,6±0,7 до 31,9±0,5% (Р=0,001) соответственно. СУЦВМ достоверно увеличилась с 0,36±0,02 до 0,41±0,01 см/с (Р=0,003). Положительная динамика описанных показателей свидетельствует о благоприятном влиянии комплексного лечения моночинкве с мелатонином на глобальную систолическую функцию левого желудочка, об улучшении сократительной способности миокарда.

Следует отметить, что УО и УИ практически не изменились (табл.7). При этом значения МОС и СИ достоверно снизились с 5,69±0,19 до 5,03±0,16 л/мин (Р=0,01) и с 2,99±0,11 до 2,65±0,09 л/мин/м² (Р=0,02) соответственно в основном за счет учреждения ЧСС. ОПСС и УПСС при КЛ уменьшились недостоверно.

На ЭХОКГ обнаружены нарушения локальной сократимости миокарда ЛЖ в виде гипокинезии (умеренной, выраженной). До лечения выявлены участки гипокинезии у шести больных. После КЛ, в результате улучшения коронарного кровообращения, участков нарушенной локальной сократимости было выявлено меньше (у 3 больных).

Таблица 7 Морфофункциональные и гемодинамические показатели у больных ССН до и после комплексного лечения моночинкве с мелатонином на фоне ТЛ
Показатели	До лечения (n=19)		После лечения (n=19)		Р
	М±m		М±m
КДР, см	5,25±0,04	0,17	5,11±0,05	0,15	0,01**
КСР, см	3,75±0,03	0,14	3,47±0,03	0,11	<0,001***
КДО, мл	131,1±2,4	10,5	122,9±2,0	8,5	0,01**
КСО, мл	58,4±0,8	3,6	51,5±1,3	5,7	<0,001***
ФВ, %	55,3±0,9	3,7	58,0±1,1	4,7	0,006**
ФУ, %	28,6±0,7	2,8	31,9±0,5	2,4	0,001***
СУЦВМ, см/с	0,36±0,02	0,06	0,41±0,01	0,04	0,003**
УО, мл	72,7±2,3	10,0	71,4±2,0	8,5	0,65
УИ, мл/м2	40,07±2,08	9,07	40,85±1,85	8,04	0,78
МОС, л/мин	5,69±0,19	0,82	5,03±0,16	0,69	0,01**
СИ, л/мин/м2	2,99±0,11	0,47	2,65±0,09	0,38	0,02*
ОПСС, дин/с/см -5	1652,7±66,2	288,4	1621,2±64,9	282,7	0,58
УПСС, дин/с/см-5/м2	870,9±36,8	160,5	853,8±35,7	155,5	0,57
Диастолическая функция
Пик Е, м/с	0,46±0,02	0,08	0,50±0,02	0,07	0,06
Пик А, м/с	0,72±0,03	0,15	0,68±0,03	0,15	0,44
Е/А	0,68±0,05	0,21	0,78±0,05	0,22	0,02*
ВИР, мс	98,8±2,1	9,1	95,2±1,8	7,6	0,18

До проведенного курса лечения была выявлена модель диастолической дисфункции по первому типу. Влияние комплексного лечения с моночинкве и мелатонином на диастолическую функцию ЛЖ проявилось тенденцией к увеличению скорости раннего диастолического наполнения (пик Е) с 0,46±0,02 до 0,50±0,02 м/с (Р=0,06) и недостоверным снижением скорости медленного наполнения (пик А) с 0,72±0,03 до 0,68±0,03 м/с (Р=0,44) (табл.7). Показатель отношения пик Е/пик А достоверно увеличился с 0,68±0,05 до 0,78±0,05 м/с (Р=0,02). Время изоволюметрического расслабления (ВИР) недостоверно уменьшилось с 98,8±2,1 до 95,2±1,8 мс (Р=0,18). Таким образом, КЛ моночинкве с мелатонином на фоне традиционной терапии благоприятно влияет на процессы расслабления миокарда.

Результаты ХМ ЭКГ под влиянием комплексной терапии моночинкве с мелатонином на фоне традиционного лечения

По данным ХМ ЭКГ у больных данной группы были выявлены различные изменения ишемического типа. Из них у 12 больных (63,2%) отмечалась горизонтальная депрессия сегмента ST ниже изолинии на 1,0-2,5 мм (1,77±0,16 мм); у 7 больных (36,8%) наблюдалось косонисходящее смещение сегмента ST ниже изолинии на 1,0-3,0 мм (1,88±0,15 мм).

При анализе времени возникновения ишемии миокарда установлено, что большая часть (65%) эпизодов ишемии приходилась на ночные и ранние утренние часы, а меньшая часть (35%) - на дневные часы и на время активной деятельности больных. Кроме этого у больных с высокой артериальной гипертензией ишемия миокарда возникала чаще в ночное время суток, что, очевидно, связано с нарастающим по мере увеличения артериальной гипертензии нарушением суточного ритма АД.

Комплексное лечение моночинкве с мелатонином привело к достоверному снижению числа суточных эпизодов ишемии миокарда и к нормализации сегмента ST, что свидетельствует об антиишемическом эффекте проводимой терапии (табл.8). По результатам ХМ ЭКГ установлено значительное достоверное уменьшение количества эпизодов депрессии сегмента ST(КЭД ST) с 4,9±0,5 до 0,8±0,1 (Р<0,001), а также их суммарной продолжительности (СПЭД ST) за сутки с 14,8±1,7 до 1,2±0,2 минут (Р<0,001). Эпизодов элевации сегмента ST (КЭЭ ST) не было зарегистрировано у данной группы больных ни до, ни после лечения.

Анализируя динамику амплитуды смещения сегмента ST под влиянием КЛ, установлено достоверное уменьшение амплитуды горизонтальной депрессии ST (АГД ST) и амплитуды косонисходящей депрессии сегмента ST(АКНД ST) с 1,77±0,18 до 0,62±0,11 мм (Р<0,001) и с 1,88±0,21 до 0,98±0,23 мм (Р=0,01).

По результатам проведенного исследования не установлено благоприятного антиаритмического эффекта КЛ моночинкве с мелатонином. Полученные данные свидетельствуют, что количество вентрикулярных экстрасистол (ВЭ) и суправентрикулярных экстрасистол (СВЭ) недостоверно сократилось с 57,2±2,4 до 52,1±2,4 (Р=0,14) и с 58,9±3,3 до 49,8±4,3 (Р=0,10) соответственно (табл.8).

Таблица 8 Эффективность комплексного лечения моночинкве с мелатонином на фона ТЛ в отношении показателей ХМ ЭКГ
Показатели	До лечения (n=19)		После лечения (n=19)		Р
	М±m		М±m
КЭД ST	4,9±0,5	2,1	0,8±0,1	0,4	<0,001***
КЭЭ ST	-	-	-	-	-
СПЭД ST за сутки, мин	14,8±1,7	7,5	1,2±0,2	1,0	<0,001***
АГД ST, мм	1,77±0,18	0,62	0,62±0,11	0,36	<0,001***
АКНД ST, мм	1,88±0,21	0,55	0,98±0,23	0,62	0,01**
ВЭ	57,2±2,4	10,4	52,1±2,4	10,5	0,14
СВЭ	58,9±3,3	14,6	49,8±4,3	18,7	0,10

Динамика гемодинамических показателей проявилась достоверным уменьшением суточных показателей САД от 158,3±5,0 до 135,7±4,6 мм рт.ст. (Р=0,002), ДАД от 93,6±2,9 до 81,9±2,2 мм рт.ст. (Р=0,003) и АДср от 115,1±1,9 до 99,8±1,6 мм рт.ст. (Р<0,001). Установлено недостоверное снижение ПАД под влиянием КЛ от 64,7±6,9 до 53,8±6,0 мм рт.ст. (Р=0,24). Кроме этого отмечалось достоверное снижение значения ЧСС с 78,4±1,4 до 70,5±0,9 ударов в минуту и ДП с 123,7±4,0 до 95,5±3,2 (Р<0,001), что свидетельствует об уменьшении энергетических затрат миокарда.

Дневные и ночные значения показателей САД после курса КЛ моночинкве с мелатонином достоверно уменьшились с 164,8±4,5 до 142,8±5,4 (Р=0,004) и с 151,2±4,0 до 123,2±4,1 мм рт.ст. (Р<0,001) соответственно. Отмечается также достоверное снижение дневных значений ДАД с 97,8±2,5 до 87,1±3,0 мм рт.ст. (Р=0,009) и значений ДАД в ночное время суток с 90,8±2,4 до 77,3±2,6 мм рт.ст. (Р<0,001).

ИВ ДАД достоверно снизился днем и ночью с 69,1±4,8 до 51,6±5,1% и с 65,9±7,2 до 43,6±6,0% соответственно (Р=0,02). Это свидетельствует об уменьшении величины "нагрузки давлением", оказываемой повышенным артериальным давлением на органы-мишени (сердце, почки, головной мозг и др.).

ВУП САД и ВУП ДАД снизились достоверно с 41,7±3,2 до 28,2±4,7 мм рт.ст. (Р=0,02) и с 25,4±2,4 до 17,6±2,5 мм рт.ст. (Р=0,03) соответственно.

СНС САД и СНС ДАД исходно составила в среднем 8,1±1,1 и 7,0±1,0% соответственно (non-dippers), а после комплексного лечения - 13,4±0,9% (Р=0,003) и 11,0±1,1% (Р=0,03) (dippers).

Вариабельность (STD) артериального давления до и после комплексного лечения с мелатонином определяли на основе общепринятой статистической обработки соответствующих стандартных отклонений от средних значений АД (табл.9).

Изучая вариабельность АД в дневное и ночное время суток до и после лечения соответственно, установлено, что в дневное время STD САД и STD ДАД достоверно снизились с 22,3±1,8 до 15,1±1,2 мм рт.ст. (Р=0,003) и с 17,5±0,4 до 14,5±0,4 мм рт.ст. (Р<0,001) соответственно. В ночное время суток показатели вариабельности STD САД и STD ДАД также достоверно снизились с 16,1±1,4 до 12,7±1,0 мм рт.ст. (Р=0,05) и с 13,1±0,7 до 11,1±0,7 мм рт.ст. (Р=0,05) соответственно.

Таким образом, мелатонин в комбинации с моночинкве на фоне традиционного лечения больных ИБС, ССН II-III ФК в сочетании с ГБ оказывает выраженный антиангинальный и антиишемический эффекты. Кроме того, КЛ моночинкве с мелатонином оказывает благоприятное влияние на сократительную способность миокарда и диастолическую функцию левого желудочка. По данным СМАД выявлена положительная динамика в виде достоверного снижения среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей АД и показателей нагрузки давлением. Получены также данные о восстановлении нормального суточного профиля АД (достаточное снижение АД в ночные часы) и о достоверном снижении его вариабельности.

Вышеуказанные результаты свидетельствуют, что при недостаточной эффективности стандартных антиангинальных и гипотензивных препаратов может быть рекомендовано включение мелатонина в комбинации с моночинкве в традиционную терапию больных ИБС, СС в сочетании с АГ.

Источники информации

1. Моисеев B.C., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. и др. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца. Кардиология, 2000, №7, стр.85-96.

2. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Современные аспекты фармакотерапии ишемической болезни сердца, Лечащий врач, 2003, №6, стр.14-19.

3. Abrams J., Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease, Am.J.Cardiol., 1996, v.77, p.31-37.

4. Parker I.O., IS-5-MN Study Group: Eccentric dosing with isosorbide-5-mononit-rate in angina pectoris, Am. J. Cardiol., 1993, v.72, p.871-876.

5. Белоусов Ю.Б., Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология. Новый медицинский журнал, 1997, №3, стр.3-6.

6. Видаль специалист. Справочник "Кардиология", М.: АстраФармСервис, 2004, стр.624.

7. Akhras F., Jackson G., Efficacy of nifedipine and mononitrate in combination with atenolol in stable angina. Lancet, 1991, v.338, p.1036-1039.

8. Заславская P.M., Хронофармакология и хронотерапия, Хронобиология и хрономедицина, М.: Триада-Х., 2000, стр.197-211.

9. Патент РФ 2072337, А 61 К 31/00, 10.02.1997.

10. Малиновская Н.К., Анисимов В.Н., Основные представления о роли мелатонина в организме человека, Мелатонин в норме и патологии, М.: ИД Медпрактика, 2004, стр.72-84.

11. Патент РФ 2134108, А 61 К 31/405, 10.08.1999.