фармацевтический препарат, содержащий оксикодон и налоксон

Формула изобретения

1. Фармацевтический препарат для лечения боли, содержащий оксикодон в анальгетически эффективном количестве и налоксон в диффузионной матрице, отличающийся тем, что оксикодон содержится в избытке по отношению к налоксону в соотношении от 25:1 до 2:1, предпочтительно 20:1, 15:1, особенно предпочтительно 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, активные соединения высвобождаются из препарата длительно, неизменно и независимо друг от друга, а матрица выполнена с использованием этилцеллюлозы.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что оксикодон и/или налоксон содержатся в виде их фармацевтически приемлемых производных с той же активностью, преимущественно в виде свободных оснований или солей.

3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что оксикодон и/или налоксон содержатся в виде их гидрохлорида, сульфата, бисульфата, тартрата, нитрата, цитрата, битартрата, фосфата, малата, малеата, гидробромида, гидроиодида, фумарата или сукцината.

4 Препарат по п.1, отличающийся тем, что налоксон содержится в количестве от 1 до 50 мг.

5. Препарат по п.1, отличающийся тем, что оксикодон содержится в количестве от 10 до 150 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг.

6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что матрица выполнена практически не набухающей.

7. Препарат по п.1, отличающийся тем, что матрица дополнительно содержит, по меньшей мере, один жирный спирт.

8. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит наполнители и добавки, особенно смазывающие агенты, агенты, облегчающие текучесть, пластификаторы.

9. Препарат по п.8, отличающийся тем, что он содержит в качестве смазывающего агента стеарат магния, стеарат кальция, и/или лаурат кальция, и/или жирные кислоты, предпочтительно стеариновую кислоту.

10. Препарат по п.10, отличающийся тем, что в качестве добавок, способствующих текучести, он содержит высокодисперсную двуокись кремния, предпочтительно аэросил, тальк, кукурузный крахмал, окись магния и стеарат магния и/или кальция.

11. Фармацевтический препарат для лечения боли, содержащий оксикодон в анальгетически эффективном количестве и налоксон в диффузионной матрице, отличающийся тем, что оксикодон содержится в избытке по отношению к налоксону в соотношении от 25:1 до 2:1, предпочтительно 20:1, 15:1, особенно предпочтительно 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, активные соединения высвобождаются из препарата длительно, неизменно и независимо друг от друга, а матрица выполнена с использованием этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта.

12. Препарат по п.11, отличающийся тем, что оксикодон и/или налоксон содержатся в виде их фармацевтически приемлемых производных с той же активностью, преимущественно в виде свободных оснований или солей.

13. Препарат по п.12, отличающийся тем, что оксикодон и налоксон содержатся в виде гидрохлорида, сульфата, бисульфата, тартрата, нитрата, цитрата, битартрата, фосфата, малата, малеата, гидробромида, гидроиодида, фумарата или сукцината.

14. Препарат по п.11, отличающийся тем, что налоксон содержится в количестве от 1 до 50 мг.

15. Препарат по п.11, отличающийся тем, что оксикодон содержится в количестве от 10 до 150 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг.

16. Препарат по п.11, отличающийся тем, что матрица выполнена практически не набухающей.

17. Препарат по п.11, отличающийся тем, что жирные спирты выбирают из группы, включающей лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетостеариловый и/или цетиловый спирты, особенно предпочтительно стеариловый спирт.

18. Препарат по п.11, отличающийся тем, что он содержит наполнители и добавки, особенно смазывающие агенты, агенты, способствующие текучести, пластификаторы.

19. Препарат по п.18, отличающийся тем, что он в качестве смазывающих агентов содержит стеарат магния, стеарат кальция, и/или лаурат кальция, и/или жирные кислоты, предпочтительно стеариновую кислоту.

20. Препарат по п.18, отличающийся тем, что он содержит в качестве добавок, способствующих текучести, высокодисперсную двуокись кремния, предпочтительно аэросил, тальк, кукурузный крахмал, окись магния и стеарат магния и/или кальция.

21. Препарат по п.1 или 11, отличающийся тем, что матрица выполнена из полимерной смеси, которая включает этилцеллюлозу.

22. Препарат по п.1 или 11, отличающийся тем, что он получен для орального, назального, ректального введения или для введения путем ингаляции.

23. Препарат по п.1 или 11, отличающийся тем, что он является таблеткой, пилюлей, капсулой, гранулой или порошком.

24. Препарат по п.1 или 11, отличающийся тем, что он получен методом гранулирования с укрупнением или измельчением.

25. Препарат по п.1 или 11, отличающийся тем, что он получен методом экструзии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается стабильного при хранении фармацевтического препарата, содержащего оксикодон и налоксон.

Лечение острой боли, которая возникает при таких болезнях, как рак, ревматизм и артрит, является основной проблемой при лечении этих болезней. Боли, чувствуемые пациентами, страдающими от опухолей, включают боль периоста и боль самой кости, а также висцеральную боль и боль в мягких тканях. Все такие виды боли делают повседневную жизнь пациентов непереносимой и часто приводят к депрессивным состояниям. Эффективная терапия боли, приводящая к продолжительному улучшению качества жизни пациентов, является поэтому так же важной для успеха общей терапии, как и лечение действительных причин болезни.

С учетом важности успешного лечения боли, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) создала четырехстадийную модель лечения пациентов, страдающих от боли при наличии опухолей. Было доказано, что это модель является эффективной в каждодневной рутинной практике и может быть распространена на пациентов, страдающих от хронической боли и других видов боли, вызванных заболеваниями, не включающими рак. При этой терапии в зависимости от интенсивности, качества и локализации боли различаются четыре стадии, причем каждая следующая стадия показана в случаях, когда эффект от использования агента, облегчающего боль, использовавшегося до сих пор, более не является достаточным (Ebell, H.J., Bayer A. (Ed): Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Massnahmen in der Onkologie, Band 3) и Zech, D.; Grond, S.; Lynch, J.; Hertel D.; Lehmann, K.: Validation of World Health Organisation Guidelines for Cancer Pain Relief: a 10-year prospective study. Pain (1995), 63, 65-76).

В соответствии с этой четырехстадийной моделью ВОЗ опиодные анальгетики играют центральную роль при лечении боли. Группа опиоидных анальгетиков, помимо морфина, который является прототипом этих фармацевтических агентов, включает также оксикодон, гидроморфон, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и их производные, литадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол и гидрокодон. В АТС-классификации (Anatomical Therapeutic Chemical Classification) ВОЗ указано, какой фармацевтически активный агент является опиоидньм анальгетиком. Выраженный эффект облегчения боли, проявляемый опиоидным анальгетиком, обусловлен имитацией действия эндогенных морфиноподобных действующих веществ ("эндогенных опиоидов"), физиологическая функция которых состоит в контролировании приема и переработки болевых раздражителей.

Опиоиды подавляют распространение болевых раздражителей. Помимо немедленного ингибирования трансдукции нейронного возбудительного сигнала в спинном мозге, вызванного опиоидами, релевантной является активация таких нервных трактов, которые проектируют ствол мозга в спинной мозг. Эта активация приводит к ингибированию распространения боли в спинном мозге. Более того, опиоиды ограничивают прием боли таламусом и, влияя на лимфосистему, они влияют на оценку аффективной боли.

Опиоидные рецепторы обнаружены на различных участках тела. Рецепторы интестина и мозга имеют особенное значение для терапии боли при помощи опиоидов, особенно потому, что их наличие приводит к различным побочным эффектам. Считают, что опиоидные анальгетики являются сильньми агонистами, если они связываются с высоким сродством с опиоидными рецепторами и вызывают сильное ингибирование восприятия боли.

Вещества, которые также с высоким сродством связываются с опиоидньми рецепторами, но не провоцируют уменьшение ощущения боли и которые при этом противодействуют опиоидным агонистам, называют антагонистами. В зависимости от характера связывания и индуцированной активности опиоиды можно подразделить на чистые агонисты, смешанные агонисты/антагонисты и чистые антагонисты.

Чистые антагонисты включают, например, налтрексон, налоксон, налмефен, налорфин, налбуфин, налоксонеазинен, метилналтрексон, кетилциклазоцин, норбиналторфимин, налтриндол, 6- -налоксол и 6- -налтрексол (Forth W.; Henschler D.; Rummel W.; Starke K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Veriag, Heidelberg Berlin, Oxford).

Благодаря их хорошей анальгетической эффективности такие соединения, как оксикодон, тилидин, бупренорфин и пентазоцин, использовались в виде лекарственных препаратов для лечения боли. Такие препараты, как Oxigesic® (где анальгетически активным соединением является оксикодон) и Valoron® (где анальгетически активным соединением является тилидин) оказались ценньми для терапии боли.

Однако применение опиоидных анальгетиков для терапии боли может сопровождаться нежелательными побочными эффектами. Так, длительное применение опиоидных анальгетиков может привести к физиологической и физической зависимости. Физическая зависимость пациентов, страдающих от боли, от опиоидных анальгетиков приводит к развитию толерантности, означающей, что при продолжительном применении пациент должен принимать все более увеличивающиеся дозы агентов, облегчающих боль. Эйфоригенный эффект опиоидных анальгетиков часто приводит к злоупотреблению веществами, облегчающими боль. Злоупотребление лекарствами и физиологическая зависимость являются распространенными явлениями, особенно среди подростков.

Эти опасные явления особенно часто вызываются веществами с сильной анальгетической активностью, они могут меняться от нежелательных привычек до развития опиомании. Однако эти вещества применяются в медицине на законных основаниях и медицина не может без них обойтись.

Помимо упомянутых недостатков сильные опиоидные анальгетики при их применении для терапии боли также часто приводят к нежелательным побочным эффектам, таким как стойкий запор, подавление дыхания, тошнота и седативный эффект. Реже наблюдаются побуждение или неспособность пропускать воду. Были сделаны различные попытки противодействовать появлению привычек и других побочных эффектов, возникающих в процессе терапии боли.

Это может быть сделано, например, традиционными методами лечения. В случае зависимости от лекарств это может быть метод выведения лекарства, и в случае стойкого запора можно принимать слабительные средства. Другие попытки направлены на минимизацию зависимости и привычек, образующих потенциал опиоидных анальгетиков, а также их других побочных эффектов путем введения антагонистов, которые противодействуют опиоидному анальгетику. Такими антагонистами могут быть налтрексон или налоксон.

Было немало предложений и предположений, как можно применить введение вышеупомянутых активных соединений для того, чтобы избежать нежелательных привычек и зависимости или даже аддикции.

В патентах США 3773955 и 3966940 предложено получать препараты анальгетиков в комбинации с налоксоном, чтобы предотвратить возникновение эффектов, способствующих возникновению зависимостей, таких как эйфория и т.п., при парентеральном применении лекарства. Однако подавление побочных эффектов, таких как стойкий запор, не являлось целью изобретений.

Для того, чтобы ограничить парентеральное злоупотребление оральными формами, в патенте США 4457933 предлагалась комбинация морфина с налоксоном в определенных соотношениях. Устранение побочных эффектов, таких как стойкий запор, также не упоминается.

В патенте США 4582835 для того, чтобы избежать злоупотреблений, предложен препарат, включающий комбинацию бупреморфина и налоксона, который должен вводиться или парентерально, или сублингвально.

В заявке ЕР 0352361 А1 описан метод лечения стойкого запора в процессе терапии боли путем орального введения опиоидного анальгетика и одного антагониста, причем антагонистом является пролекарственная форма налтрексона или налоксона. Однако устранение злоупотребления опиоидным анальгетиком не является целью заявленного изобретения.

Заявка DE 4325465 А1 также касается способа лечения стойкого запора во время терапии боли с использованием препарата, который содержит опиоидный анальгетик и антагонист. Отличительной чертой этого способа является то, что антагонист, которым может быть налоксон, должен содержаться в большем количестве, чем опиоидный анальгетик, которьм, предпочтительно, является морфин. Это должно быть для того, чтобы обеспечить действие антагониста против стойкого запора без снижения анальгетической активности агониста. Отсутствие злоупотребления опиоидным анальгетиком не является предметом указанной заявки.

Для преодоления побочных эффектов, таких как стойкий запор и подавление дыхания во время терапии боли, на рынке должны быть препараты, которые можно принимать перорально и которые включают опиоидный анальгетик и опиоидный антагонист, налоксон. Препарат Talwin®, Windrop/Sterling, содержит пентозоцин и налоксон. Препарат Valoron®, Godeke, содержит комбинацию тилидин - налоксон.

Препараты, используемые для успешной терапии боли, должны обладать дополнительными характеристиками помимо сильного анальгетического эффекта, снижения появления зависимости и побочных эффектов. Обычно препараты должны иметь такой состав, чтобы обеспечивать как можно длительную стабильность активных компонентов при стандартных условиях хранения. Препараты также должны быть такими, чтобы желательные профили высвобождения активных соединений не менялись при длительном хранении. Кроме того (также в случае комбинаций агонист/антагонист), профиль высвобождения каждого отдельного активного соединения должен быть селективным, как это требуется. Меры, принимаемые для этого, не должны менять или даже препятствовать тому, чтобы профили высвобождения дополнительных активных соединений (например, в случае комбинаций различных активных соединений) могли выбираться так, как это требуется. Соответственно, не должно быть взаимозависимых профилей высвобождения.

Препараты, пригодные для терапии боли, должны или содержать активные соединения в таких количествах, или вообще должны быть получены такими, чтобы пациенты могли принимать их только редко. Чем легче схема приема агента, облегчающего боль, и чем более очевидно для пациента, почему и как часто он должен принимать таблетку, тем более точно он сможет выполнить предписания врача. Необходимость принимать нечасто агент, облегчающий боль, приведет к желанию принимать это лекарство (к уступчивости).

Благодаря применению составов с так называемым длительным высвобождением, то есть составов, из которых активные соединения высвобождаются в течение продолжительного периода времени, пытались уменьшить частоту приема лекарственных препаратов, облегчающих боль, и тем самым увеличить уступчивость пациентов. Такие препараты с длительным высвобождением также имеют преимущество в том, что длительное высвобождение опиоидного анальгетика снижает появление зависимости от этого активного соединения.

Это обусловлено тем, что способность активного соединения вызывать зависимость не определяется соединением самим по себе, а скорее путем его введения и его фармакодинамическими свойствами. Помимо психотропного действия опиоида более решающим критерием риска появления зависимости является скорость, с какой мозг получает опиоид (Nolte, Т.: STK - Zeitschrift fur angewandte Schmerztherapie, 2001, vol.2). Лекарство Oxigestic®, Purdue, является препаратом, из которого опиоидный анальгетик оксикодон высвобождается в течение длительного периода. Благодаря этому препарату частота приема лекарства, а также способность вызывать зависимость уменьшаются, однако побочные эффекты остаются, и опасность появления зависимости исключить нельзя, так как Oxigestic не содержит опиоидных анальгетиков.

Согласно уже упоминавшейся заявка ЕР 0352361 А нет препаратов, в которых опиоидный анальгетик и антагонист высвобождаются в течение продолжительного времени. Соответственно, период времени, в течение которого такие препараты эффективны, ограничен и препараты должны приниматься многократно в день. Желаемая комфортность пациента не достигнута. В этой заявке не раскрыты преимущества составов препаратов, которые характеризуются стабильными во времени и независимым высвобождением активных веществ. Стабильность при хранении таких препаратов в этой заявке также не предусмотрена.

В заявке DE 4325465 А1 описаны составы, при применении которых во время терапии боли стойкий запор предотвращается за счет длительного высвобождения опиоидного агониста, в то время как антагонист, который содержится в избытке, не должен высвобождаться в течение продолжительного промежутка времени. Следовательно, благодаря высокому эффекту первого прохождения налоксана должны быть применены сравнительно большие количества этого соединения. В этой заявке не описаны ни преимущества, ни составы препаратов, которые характеризуются стабильным и независимым высвобождением активных соединений. Стабильность при хранении таких препаратов также не является предметом этой заявки. Следовательно, врач, использующий препараты согласно этой заявке, должен осуществлять достаточное количество опытов по титрованию каждый раз, когда он хочет увеличить дозу.

Компания Godeke под товарным знаком Valoron® предлагает препарат, облегчающий боль, который включает комбинацию тилидин - налоксон. Согласно известным источникам используется состав, из которого оба активных соединения высвобождаются в течение продолжительного периода времени. Используемая матрица включает релевантную часть набухающего в воде материала (НРМС) и поэтому должна рассматриваться как способная к набуханию (и, возможно, частично выделяющая) диффузионная матрица. Недостаток этого известного состава состоит в том, что тилидин и налоксон, взятые в одинаковых массовых отношениях, но различных абсолютных количествах, характеризуются различными профилями высвобождения. Скорости высвобождения агониста и антагониста не являются независимыми друг от друга, что, вероятно, обусловлено длительным высвобождением состава. Соответственно, врачу нужно проводить многочисленные опыты по титрованию для каждого отдельного пациента, если он хочет увеличить дозу, даже если он меняет массовое отношение тилидин:налоксон, так как он не может предположить, что профили высвобождения обоих компонентов останутся постоянными. Следовательно, интервал терапевтически используемых количеств анальгетика, доступный врачу, ограничен.

Одной из целей данного изобретения является создание фармацевтического препарата для терапии боли, который, обладая высокой анальгетической активностью, характеризуется пониженной способностью вызывать злоупотребление и уменьшенными побочными эффектами, причем этот препарат также характеризуется уменьшенной частотой его приема и, следовательно, удобен для пациента, а также он имеет способность к индивидуальной адаптации дозы для каждого пациента.

Другой целью данного изобретения является создание составов фармацевтических препаратов, используемых в терапии боли, которые обеспечивают стабильность в течение длительного времени хранения, при этом высвобождение активных соединений остается воспроизводимо неизменным и независимым друг от друга даже после длительного хранения.

Указанные цели достигаются настоящим изобретением благодаря созданию фармацевтического препарата для лечения боли, содержащего оксикодон и налоксон в диффузионной матрице, отличающегося тем, что оксикодон содержится в избытке по отношению к налоксону в соотношении от 25:1 до 2:1 предпочтительно 20:1, 15:1, особенно предпочтительно 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, активные соединения высвобождаются из препарата длительно, неизменно и независимо друг от друга, а матрица выполнена с использованием этилцеллюлозы.

В другом варианте настоящего изобретения матрица наряду с эти целлюлозой содержит, по меньшей мере, один жирный спирт. Совместно с этилцеллюлозой они определеяют характер высвобождения активных веществ.

Сочетанием оксикодона (в анальгетически эффективном количестве) и налоксона достигается то, что препараты по изобретению проявляют эффективную анальгетическую активность и что в то же время подавляются или, по меньшей мере, значительно уменьшаются обычные побочные эффекты, такие как стойкий запор, угнетение дыхания и развитие зависимости. Матричный состав, являющийся стабильным в течение длительного периода, обеспечивает неизменно то, что агонист, как и антагонист всегда высвобождаются в заданных количествах и что скорости их высвобождения не влияют друг на друга.

При этом возникновение зависимости (злоупотребления лекарством), которое требует, чтобы оксикодон мог селективно экстрагироваться из состава, предотвращается. Состав согласно данному изобретению не дает осуществиться селективной экстракции агониста из препарата без соответствующего количества антагониста, независимо от абсолютных и относительных количеств выбранных агониста и антагониста.

Более того, состав лекарственного препарата по изобретению обеспечивает при идентичных относительных количествах активных соединений одинаковые профили их высвобождения независимо от их абсолютного количества. Такое независимое поведение при высвобождении обеспечивает широкий интервал используемых абсолютных количеств анальгетически активного вещества для врача, при условии, что оптимальное отношение агонист/антагонист известно. Таким образом, можно отрегулировать дозу для каждого пациента, или при постадийном увеличении дозы, или, ели это необходимо, при постадийном уменьшении дозы. Эта возможность адаптировать дозы для отдельного пациента чрезвычайно полезна с медицинской точки зрения.

Характерные признаки данного изобретения, которые обеспечивают длительное, неизменное и независимое высвобождение активных соединений, дополнительно обеспечивают получение фармацевтических препаратов по изобретению, характеризующихся низкой частотой введения, поэтому у пациентов достигается комфортность. Далее, препараты по изобретению позволяют врачу подбирать дозы для индивидуальных пациентов. Препараты по изобретению позволяют применять широкий интервал абсолютных количеств активных соединений и обеспечивают даже после длительного хранения эффективность активных соединений с равными профилями высвобождения.

Согласно настоящему изобретению длительное высвобождение активных соединений означает, что фармацевтически активные вещества высвобождаются из препаратов в течение более длительного времени, чем из известных препаратов с немедленным высвобождением. Предпочтительно, чтобы высвобождение имело место в течение периода времени от двух до двадцати четырех часов, от двух до двадцати часов, особенно предпочтительно в течение промежутка времени от двух до шестнадцати часов или от двух до двенадцати часов, что удовлетворяет предъявляемым требованиям.

Согласно изобретению составы препаратов, которые обеспечивают такое длительное высвобождение активных соединений из препарата, называются ретардными формами, формами с длительным высвобождением или формами с пролонгированным действием. В контексте данного изобретения "длительное высвобождение" не означает, что активные соединения высвобождаются из состава или препарата в зависимости от значения рН. Согласно изобретению высвобождение активных веществ скорее происходит независимо от значения рН. Согласно изобретению термин "длительное высвобождение" относится к выделению активных соединений из препарата в течение длительного периода времени. Он не подразумевает регулируемое высвобождение в определенном месте, следовательно, он не означает, что активные соединения выделяются только в желудке или только в кишечнике (Конечно, такое высвобождение в определенном месте может быть достигнуто индивидуально, например, с применением энтеропокрытия препарата. Однако в данном случае это не является преимущественным). В соответствии с данным изобретением "независимое высвобождение" означает, что при наличии, по меньшей мере, двух активных соединений, изменение абсолютного количества одного соединения не влияет на вид профилей высвобождения других соединений, поэтому профили высвобождения других соединений не меняются. Для составов по изобретению такой характер высвобождения не зависит от величины рН, при которой оно определяется, или от способа изготовления. Независимость от величины рН особенно относится к кислой среде, то есть к области, в которой величины рН<7. Профиль высвобождения (или характер высвобождения) определяется как изменение высвобождения активного соединения из состава во времени, причем количество каждого выделившегося активного соединения выражается в процентах от общего количества активного соединения. Профиль высвобождения определяется известными методами.

Конкретно это означает, что, например, профиль высвобождения оксикодона, когда имеет место комбинация оксикодон/налоксон, содержащая 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, не меняется, если соответствующий препарат того же состава содержит 12 мг оксикодона, но 6 мг налоксона. Независимый характер высвобождения, предпочтительно, относится к ситуации, когда сравниваются препараты с практически одинаковым составом. Препараты с практически равным составом содержат разные количества активных соединений, но в остальном они, в основном, похожи в отношении компонентов композиции, которые существенно влияют на характер высвобождения.

Если, например, вышеупомянутые препараты сравниваются (первый препарат содержит 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, а второй препарат содержит 12 мг оксикодона и 6 мг налоксона), то оба эти препарата при условии, что они имеют одинаковый общий вес, характеризуются тем же профилем высвобождения для оксикодона и налоксона, если разница в количестве налоксона восполнена другим компонентом состава, который обычно не влияет на характер высвобождения. Как показано в примерах, разница в количестве налоксона может быть компенсирована типичным фармацевтически инертным наполнителем, таким как лактоза, без изменения профилей высвобождения.

Специалисту в данной области хорошо известно, что если количество активного соединения, которое является различным для обоих препаратов, компенсируется веществом, которое имеет значение для процесса высвобождения, таким как этилцеллюлоза или жирный спирт, различие в характере высвобождения может возникнуть. Таким образом, независимый характер высвобождения, предпочтительно, относится к составам, которые содержат различные количества активных соединений, но в остальном идентичны или, по меньшей мере, очень похожи по отношению к компонентам, которые существенно влияют на характер высвобождения (при условии, что сравниваются препараты с одинаковым общим весом).

Согласно изобретению термины "неизменный характер высвобождения" или "неизменный профиль высвобождения" обозначают, что абсолютное количество каждого активного вещества, выделившегося в единицу времени, выраженное в процентах, не меняется значительно и остается практически постоянным (таким образом, практически не меняется), если изменились абсолютные количества. Практически постоянное количество означает, что количество, выделившееся в единицу времени и выраженное в процентах, отклоняется от среднего значения не более чем на 20%, предпочтительно, не более чем на 15% и, особенно предпочтительно, не более чем на 10%. Среднее значение определяют, исходя из шести определений профиля высвобождения. Конечно, количество, выделившееся в единицу времени, должно удовлетворять всем требованиям, предусмотренным инструкциями и правилами.

Конкретно это означает, например, что в случае комбинации оксикодон/налоксон, содержащей 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, в течение первых 4-х часов высвобождаются 25% оксикодона и 20% налоксона. Если же комбинация оксикодон/налоксон содержит 24 мг оксикодона и 8 мг налоксона, то в течение первых 4-х часов выделится также 25% оксикодона и 20% налоксона. В обоих случаях отклонение будет составлять не более 20% от среднего значения (которое в данном случае составляет 25% оксикодона и 20% налоксона).

Как указано для понятия "независимый характер высвобождения", неизменный характер высвобождения также предпочтительно относится к ситуации, когда сравниваются препараты практически одинакового состава. Такие препараты отличаются по количествам активных соединений, но одинаковы или, по меньшей мере, похожи по составу компонентов, влияющих на процесс высвобождения. Обычно разница в количестве активного соединения будет компенсироваться количеством фармацевтически инертного эксципиента, который не влияет заметно на характер высвобождения. Таким фармацевтическим эксципиентом может быть лактоза, являющаяся типичным наполнителем фармацевтических препаратов. Специалисту в данной области хорошо известно, что понятие "неизменный характер высвобождения" нельзя относить к препаратам, в которых разница в количестве активного соединения восполняется веществами, которые, как известно, существенно влияют на характер высвобождения, такими как этилцеллюлоза или жирные спирты.

В примерах показано, что если один препарат содержит 20 мг оксикодона и 1 мг налоксона или 20 мг оксикодона и 10 мг налоксона, и разница в количестве налоксона компенсируется лактозой, эти два препарата с идентичным весом характеризуются одинаковыми профилями высвобождения и обладают длительным, неизменным и независимым характером высвобождения.

Согласно данному изобретению термины "стабильный при хранении" или "стабильность при хранении" означают, что при хранении в стандартных условиях (по меньшей мере, два года при комнатной температуре и обычной влажности) количества активных соединений фармацевтического препарата не отклоняются от первоначальных количеств более чем на величины, указанные в руководстве или описании к обычным Фармакопеям. Согласно изобретению стабильность при хранении означает также, что препарат, полученный согласно изобретению, может храниться в стандартных условиях (60%-ная относительная влажность, 25°С), как это требуется для продажи препарата.

Согласно изобретению "стабильный при хранении" или "стабильный во времени" также означает, что после хранения в стандартных условиях активные соединения проявляют такие профили высвобождения, которые они имели бы при немедленном применении без хранения. В соответствии с изобретением допустимые отклонения в отношении профиля высвобождения характеризуются тем, что количество вещества, выделяющееся в единицу времени, отклоняется не более чем на 20%, предпочтительно не более чем на 15%, и, особенно предпочтительно не более чем на 10% от средней величины. Средняя величина рассчитывается по результатам шести измерений профиля высвобождения.

Предпочтительно определять высвобождение активных соединений из составов с длительньм высвобождением при помощи Basket Method согласно USP при рН 1,2 или рН 6,5 методом ЖХВР.

Стабильность при хранении, предпочтительно, определяют при помощи Basket Method согласно USP при рН 1,2 методом ЖХВР.

Согласно изобретению термины "не набухающая" или "практически не набухающая" диффузионная матрица означают состав матрицы, для которой высвобождение активных соединений не зависит (или, по меньшей мере, зависит незначительно) от набухания матрицы (особенно, в физиологических жидкостях релевантных мишеней в организме пациента).

Согласно изобретению термин "практически не набухающая" диффузионная матрица также относится к матрице, объем которой будет увеличиваться примерно на 300%, предпочтительно, примерно на 200%, более предпочтительно, примерно на 100%, примерно на 75% или примерно на 50%, более предпочтительно, примерно на 30% или примерно на 20% и наиболее предпочтительно, примерно на 15%, примерно на 10%, примерно на 5% или примерно на 1% в водных растворах (и особенно, в физиологических жидкостях релевантных мишеней в организме пациента).

В контексте данного изобретения термины «агонист» или «анальгетик» всегда относятся к оксикодону. В контексте настоящего изобретения термин «антагонист» всегда относятся к налоксону.

Препараты, полученные согласно данному изобретению, можно применять орально, назально, ректально и/или путем ингаляции в процессе терапии боли. Парентеральное применение согласно изобретению не предусмотрено. Особенно предпочтительным является состав для орального применения.

Даже хотя это может не отмечаться, термины «агонист» или «антагонист» всегда охватывают фармацевтически приемлемые и так же действующие производные, соли и т.п. Если, например, упоминаются оксикодон или налоксон, то подразумеваются, кроме свободных оснований, их гидрохлорид, сульфат, бисульфат, тартрат, нитрат, цитрат, битартрат, фосфат, малат, малеат, гидробромид, гидроиодид, фумарат, сукцинат и т.п.

Согласно изобретению агонисты и антагонисты объединяют в препарат таким образом, что они высвобождаются из полученного фармацевтического препарата длительным, независимым и неизменным способом. Это не означает, что антагонист содержится в избытке по отношению к агонисту. Напротив, предпочтительно, чтобы в составах, содержащих комбинацию агонист/антагонист, которая проявляет профиль высвобождения по изобретению, агонист был в избытке по отношению к антагонисту.

Избыток агониста определяется на основе количества единичной дозы антагониста, содержащегося в препарате. Избыток опиоидного агониста обычно выражается в виде весового отношения агониста к антагонисту.

В случае оксикодона и налоксона предпочтительное весовое отношения агониста к антагонисту равно максимум 25:1, особенно предпочтительны величины 15:1, 10:1. 5:1, 4:1, 3:1, 2:1.

Абсолютные количества агониста и антагониста, которые должны быть использованы, зависят от выбора активных соединений. Согласно изобретению следует обращать внимание на то, чтобы агонист и антагонист высвобождались из фармацевтического препарата, предназначенного для длительного высвобождения, только независимым и неизменным способом.

Если для комбинационного препарата используют оксикодон и налоксон, то в единичной дозе, предпочтительно, содержится 10-150 мг, особенно предпочтительно, 10-80 мг оксикодона (типичное количество при использовании) и, предпочтительно, 1-50 мг налоксона.

Согласно другим предпочтительным вариантам изобретения препараты могут содержать 5-50 мг оксикодона, 10-40 мг оксикодона, 10-30 мг оксикодона и примерно 20 мг оксикодона. Предпочтительные варианты изобретения предусматривают препараты, содержащие 1-40 мг налоксона, 1-30 мг налоксона, 1-20 мг налоксона или 1-10 мг налоксона.

Согласна изобретению соотношение между оксикодоном и налоксоном должно выбираться таким образом, чтобы профили высвобождения обоих активных веществ согласно изобретению гарантировались, агонист проявлял анальгетический эффект и количество антагониста выбирается таким образом, чтобы эффект привыкания или зависимости и побочные эффекты агониста уменьшались или устранялись, без существенного влияния на анальгетический эффект агониста.

Согласно изобретению развитие привыкания и зависимости, а также стойкого запора и угнетения дыхания должны рассматриваться как побочные эффекты действия анальгетически эффективных опиоидных агонистов.

Согласно изобретению могут быть использованы обычные рецептуры при условии, что эти рецептуры обеспечивают длительное, независимое и неизменное высвобождение активных соединений. Согласно изобретению эти рецептуры должны быть выбраны таким образом, чтобы активные соединения были стабильными при хранении.

Ретардные препараты на основе матрицы, предпочтительно, могут быть применены как составы, которые обеспечивают высвобождение агониста и антагониста согласно изобретению. В соответствии с изобретением особенно предпочтительны препараты на основе практически не набухающей диффузионной матрицы. К настоящему времени препараты с эрозивной матрицей или набухающей диффузионной матрицей не являются предпочтительными.

Согласно изобретению матрица, которая обеспечивает длительное высвобождение активных соединений, должна быть выбрана таким образом, чтобы происходило длительное, независимое и неизменное высвобождение активных соединений. Предпочтительно, такие матрицы включают полимеры на основе этилцеллюлозы, причем этилцеллюлоза является особенно предпочтительным полимером. Особенно предпочтительны матрицы, содержащие полимеры, доступные в продаже под товарньм знаком Surelease®. Более предпочтительно применение Surelease® E-7-7050.

Препараты, характеризующиеся высвобождением по изобретению, содержат, в частности, матрицы, которые включают этилцеллюлозу и, по меньшей мере, один жирный спирт в качестве компонентов, которые существенно влияют на характеристики высвобождения из матрицы. Количества этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта могут значительно меняться, поэтому могут быть получены препараты с различными профилями высвобождения. Хотя препараты по изобретению обычно содержат оба вышеназванных компонента, в некоторых случаях может быть предпочтительным, чтобы препараты содержали только этилцеллюлозу или жирный спирт(-ы) в качестве компонентов, определяющих высвобождение.

Матрицы на основе полиметакрилата (например, Eudragit® RS30D и Eudragit® RL30D) или матрицы, которые содержат релевантные количества набухающего в воде материала, особенно производных гидроксиалкилцеллюлозы, таких как НРМС, согласно изобретению предпочтительно не использовать.

Матрицы, охватываемые данным изобретением, могут быть использованы для получения препаратов, которые высвобождают активные соединения длительно, независимо и неизменно и которые высвобождают равные количества активных соединений в единицу времени. Это особенно означает, что в случае комбинации оксикодон/налоксон, содержащей 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, 25% оксикодона и 25% налоксона высвобождается в течение первых четырех часов. Соответственно, в случае комбинации оксикодон/налоксон, содержащей 24 мг оксикодона и 8 мг налоксона, в течение первых четырех часов высвобождается 25% оксикодона и 25% налоксона, причем в обоих случаях отклонение составляет не более 20% от среднего значения (которое в данном случае составляет 25% оксикодона или налоксона).

Такой одинаковый характер высвобождения для обоих активных соединений может быть желательным с медицинской точки зрения.

Предпочтительный вариант данного изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 1-40%, предпочтительно, 5-35%, более предпочтительно, 10-30%, еще более предпочтительно, 15-25% оксикодона и/или налоксона через 15 минут. Согласно другим предпочтительным вариантам изобретения 15-20%, 20-25%, примерно 15%, примерно 20% или примерно 25% оксикодона и/или налоксона высвобождается через 15 минут.

Другой предпочтительный аспект изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 25-65%, предпочтительно 30-60%, более предпочтительно 35-55% и еще более предпочтительно 40-50% оксикодона и/или налоксона через час. Предпочтительные варианты изобретения относятся также к препаратам, которые высвобождают 40-45%, 45-50%, примерно 40%, примерно 45% или примерно 50% оксикодона и/или налоксона через час.

Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 40-80%, предпочтительно 45-75%, более предпочтительно 45-70%, еще более предпочтительно 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70% оксикодона и/или налоксона через 2 часа. Предпочтительные варианты изобретения включают также препараты, которые высвобождают примерно 45%, примерно 50%, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65% или примерно 70% оксикодона и/или налоксона через 2 часа.

Один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 70-100%, предпочтительно, 75-95%, более предпочтительно, 80-95% и еще более предпочтительно 80-90% оксикодона и/или налоксона через 4 часа. Предпочтительные варианты изобретения относятся также к препаратам, которые высвобождают примерно 80-85%, примерно 85-90%, примерно 80%, примерно 85% или примерно 90% оксикодона и/или налоксона через 4 часа.

Один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 70-100%, предпочтительно, 75-100%, более предпочтительно, 80-95% и даже более предпочтительно 80-85%, 85-90% или 90-95% оксикодона и/или налоксона через 7 часов. Предпочтительные варианты изобретения относятся также к препаратам, которые высвобождают примерно 80%, примерно 85%, примерно 90% или примерно 95% оксикодона и/или налоксона через 7 часов.

Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 85-100%, предпочтительно 90-100%, более предпочтительно 95-100% и даже более предпочтительно примерно 95-100% оксикодона и/или налоксона через 12 часов.

Согласно изобретению препараты, которые обеспечивают высвобождение активных веществ по изобретению, могут содержать кроме полимеров, образующих матрицу, наполнитель и целевые добавки, такие как вещества, облегчающие гранулирование, смазывающие агенты, красители, добавки, способствующие текучести, и пластификаторы.

В качестве наполнителей могут быть использованы лактоза, глюкоза или сахароза, крахмалы и их гидролизаты, микрокристаллическая целлюлоза, целлатоза, сахарные спирты, такие как сорбит или маннит, полирастворимые соли кальция, такие как кислый фосфат кальция, дикальций- и трикальцийфосфат.

В качестве добавки, облегчающей гранулирование, может быть использован повидон.

Высокодисперсная окись кремния (Aerosil®), тальк, кукурузный крахмал, окись магния и стеарат магния или стеарат кальция предпочтительно использовать в качестве добавок, способствующих текучести, или смазывающих агентов.

В качестве смазывающих агентов предпочтительно применять стеарат магния и/или стеарат кальция. Предпочтительно также использовать жирные кислоты, например стеариновую кислоту, или жиры, например гидрированное касторовое масло. Полиэтиленгликоли и жирные спирты, например цетиловый и/или стеариловый спирт и/или цетостеариловый спирт, также могут быть использованы как добавки, которые влияют на замедление высвобождения.

Если используются наполнители и добавки, такие как красители и упомянутые смазывающие агенты, агенты, способствующие текучести, и пластификаторы, нужно обращать внимание на то, что согласно изобретению используются только такие комбинации этих веществ с веществом, образующим матрицу и/или с веществами, образующим матрицу, которая обеспечивает профили высвобождения активных веществ в соответствии с изобретением.

Все эти добавки к составу следует выбирать таким образом, чтобы матрица высвобождения имела характер существенно не набухающей в воде и в буферном растворе и нераспадающейся диффузионной матрицы.

Согласно изобретению особенно предпочтителен препарат, который содержит этилцеллюлозу или Surelease® E-7-7050 в качестве вещества, образующего матрицу, стеариловый спирт в качестве жирного спирта, стеарат магния в качестве смазывающего агента, лактозу в качестве наполнителя и повидон в качестве добавки, облегчающей гранулирование.

Препараты согласно изобретению могут быть получены в виде всех общеупотребительных форм, которые в принципе пригодны для ретардных составов и которые обеспечивают высвобождение активных соединений согласно изобретению. Особенно подходящими являются таблетки, многослойные таблетки и капсулы. Можно применять и другие формы, такие как гранулы или порошки, но допустимыми являются только такие формы, которые обеспечивают достаточное замедление и высвобождение в соответствии с изобретением.

Фармацевтические препараты могут также содержать пленочные покрытия. Однако пленочные покрытия не должны отрицательно влиять на характер высвобождения активных соединений из матрицы и стабильность при хранении в матрице активных соединений. Такие пленочные покрытия могут быть окрашенными или могут включать начальные дозы активных соединений, если это требуется. Активные соединения в этих начальных дозах будут немедленно высвобождаться, поэтому терапевтически эффективное их количество в плазме крови будет достигаться очень быстро.

Фармацевтические препараты или их преформы согласно изобретению могут получаться методом грануляции с укрупнением (build-up) и измельчением (break-down). Предпочтительно, получать препараты гранулированием с распылением и последующей сушкой гранул. Другой предпочтительный вариант представляет собой получение гранул методом гранулирования с укрупнением в барабане или на гранулировочном диске. Затем можно подвергать полученные гранулы прессованию, например, в таблетки, используя соответствующие дополнительные добавки и методы.

Специалистам в данной области знакома технология гранулирования, используемая в фармацевтике. Примеры (см. ниже) раскрывают конкретные варианты изобретения. Однако специалист легко может адаптировать параметры процесса для достижения специфических целей.

Согласно изобретению особенно предпочтительно получение фармацевтических препаратов или их преформ методом экструзии. Согласно предпочтительному варианту фармацевтические препараты или их преформы получают экструзией из расплава в двухшнековых экструдерах с параллельным или противоположным вращением. Другим предпочтительным вариантом является метод экструзии с применением экструдеров, содержащих один или более шнеков. Эти экструдеры могут также содержать пластицирующие элементы.

Экструзия является также хорошо известным способом в области фармацевтической промышленности и хорошо известна специалистам в данной области. Специалисту хорошо известно, что во время экструзии различные параметры, такие как скорость подачи, скорость шнека, температура нагрева различных зон в экструдере (если это доступно), содержание воды и т.д. могут меняться для получения продуктов с желательными характеристиками. Ниже в разделе "Примеры" приведены многочисленные примеры препаратов по изобретению, полученных методом экструзии.

Вышеупомянутые параметры зависят от типа использованного экструдера. Во время экструзии температура в зонах нагрева, в которых расплавляются компоненты состава по изобретению, может быть равна 40-120°С, предпочтительно 50-100°С, более предпочтительно 50-90°С, еще более предпочтительно 50-70°С и наиболее предпочтительно 50-65°С, особенно если используются два шнека с противовращением (такие, например, как Leistritz Micro 18 GGL). Специалисту хорошо известно, что не каждая зона должна быть нагрета. В частности, за питателем, где смешиваются компоненты, может быть необходимым охлаждение до примерно 25°С. Скорость шнека может меняться от 100 до 500 об/мин, предпочтительно от 100 до 250 об/мин, более предпочтительно от 100 до 200 об/мин и, наиболее предпочтительно, она равняется примерно 150 об/мин, особенно, если используются двушнековые экструдеры с противовращением (такие, например, как Leistritz Micro 18 GGL). Геометрия и диаметр сопла могут быть выбраны так, как это требуется. Диаметр сопла в обычно используемых экструдерах обычно равен 1-10 мм, предпочтительно, 2-8 мм и наиболее предпочтительно 3-5 мм. Отношение длины к диаметру шнека в экструдерах, которые могут быть использованы для изготовления препаратов по изобретению, обычно составляет 40:1.

Обычно температуры в зонах нагрева должны выбираться таким образом, чтобы не развивались температуры, которые могут привести к разложению фармацевтически активных соединений. Скорость подачи компонентов и скорость шнека выбираются таким образом, чтобы фармацевтически активные соединения высвобождались из препаратов, полученных экструзией, длительно, независимо и неизменно и были стабильны при хранении в матрице. Если, например, увеличивается скорость подачи, скорость шнека может быть необходимо соответственно увеличить, чтобы обеспечить то же самое замедление.

Специалисту известно, что вышеуказанные параметры зависят от конкретных условий процесса (тип экструдера, геометрия шнека, число компонентов и т.д.) и их может быть необходимым адаптировать таким образом, чтобы препараты, изготовленные методом экструзии, обладали длительным, независимым и неизменным характером высвобождения, а также вышеуказанной стабильностью при хранении.

Специалист в данной области может видеть из примеров (см. ниже), что изменением параметров во время экструзии и изменением состава в отношении соединений, которые отвечают за характер высвобождения из препаратов, можно получать препараты с различными профилями высвобождения. Таким образом, данное изобретение позволяет впервые получить препарат с желательным профилем высвобождения оксикодона и налоксона, например, путем изменения количества жирных спиртов или этилцеллюлозы, образующей матрицу, а также производственных параметров, таких как температура, скорость шнека (во время экструзии) или давление во время изготовления таблеток.

Как только препарат с нужным профилем высвобождения получен, такие препараты по изобретению дают возможность специалисту менять количество препаратов в отношении активного соединения, как указано выше. Препараты, содержащие различные количества активных соединений, а в остальном имеющие практически одинаковый состав, будут тем не менее характеризоваться длительным, неизменным и независимым высвобождением.

В разделе "Примеры" приведены многочисленные примеры, показывающие, что препараты с различными профилями высвобождения могут быть получены путем изменения количества, например, этилцеллюлозы. Другие примеры демонстрируют, что как только получен препарат с желательным профилем высвобождения, изменение количества налоксона не будет влиять на характер высвобождения из таких препаратов, если разница в количестве активного соединения компенсируется фармацевтически инертными эксципиентами, такими как лактоза.

Ниже приведены примеры, отражающие наиболее предпочтительные варианты изобретения. Примеры дополнительно подчеркивают преимущества препаратов по изобретению по сравнению с обычными составами. Примеры не следует понимать как ограничивающие объем изобретения.

Пример 1. Получение таблеток с различными количествами оксикодона/налоксона в ненабухающей диффузионной матрице путем гранулирования с распылением.

Для приготовления таблеток с сочетанием оксикодон/налоксон по изобретению использовали следующие количества указанных компонентов.

Препарат (обозначение)	Окси/Нал-0	Окси/Нал-5	Окси/Нал-10
оксикодон ·HCl	20,0 мг	20,0 мг	20,0 мг
налоксон ·HCl	-	5,0 мг	10,0 мг
лактоза Flow Lac 100	59,25 мг	54,25 мг	49,25 мг
повидон 30	5,0 мг	5,0 мг	5,0 мг
Surelease®	10,0 мг твердый материал	10,0 мг твердый материал	10,0 мг твердый материал
стеариловый спирт	25,0 мг	25,0 мг	25,0 мг
тальк	2,5 мг	2,5 мг	2,5 мг
стеарат магния	1,25 мг	1,25 мг	1,25 мг

Полимерная смесь Surelease® E-7-7050 имеет следующий состав

Surelease®

Этилцеллюлоза 20 сПз

Дибутилсебацинат

Гидроокись аммония

Олеиновая кислота

Двуокись кремния

Вода

Для получения таблеток оксикодон·HCl, налоксон·HCl, повидон 30 и лактозу Flow Lac 100 смешивали в барабанном смесителе (Bohle) и затем гранулировали с распылением Surelease® E-7-7050 в псевдоожиженном слое гранулирующего устройства (GPCG3). Продукт пропускали через сито Comill 1,4 мм. Осуществляли дополнительную стадию гранулирования с расплавленньм жирным спиртом в смесителе с высоким сдвигом (Colette). Все сердцевины таблеток, полученных в этом примере, весили 123 мг в расчете на сухое вещество.

Пример 2. Получение таблеток с оксикодоном и налоксоном в ненабухающей диффузионной матрице методом экструзии.

Для изготовления таблеток по изобретению на основе оксикодона/налоксона использовали следующие количества перечисленных компонентов.

Препарат (обозначение)	Окси/Нал-Экстр
оксикодон ·HCl	20 мг
налоксон ·HCl	10 мг
колдидон 30	6 мг
лактоза Flow Lac 100	49,25 мг
этилцеллюлоза 45 сПз	10 мг
стеариловый спирт	24 мг
тальк	2,5 мг
стеарат магния	1,25 мг

Указанные количества оксикодона·HCl, налоксона·HCl, этилцеллюлозы 45 сПз, повидона 30, стеарилового спирта и лактозы Flow Lac 100 смешивали в барабанном смесителе (Bohle). Эту смесь экструдировали в двухшнековом экструдере с противовращением типа Micro 18 GGL (Leistritz AG, Numberg, Germany). Температура в зоне нагрева 1 равнялась 25°С, в зоне нагрева 2 - 50°С, в зонах нагрева 3-5 - 60°С, в зонах нагрева 6-8 - 550°С, в зоне нагрева 9 - 60°С и в зоне нагрева 10 - 65°С. Скорость вращения шнека составляла 150 об/мин, температура полученного расплава равнялась 87°С, скорость подачи составляла 1,5 кг/ч и диаметр отверстия сопла равнялся 3 мм. Экструдированный продукт пропускали через сито Frewitt 0,68×1,0 мм. Затем экструдат смешивали с тальком и стеаратом магния, который добавляли, просеивая через ручное сито 1 мм, затем смесь подвергали прессованию. Геометрия шнека экструдера показана на фиг.1. По сравнению с таблетками на основе оксикодона/налоксона, которые содержат также ненабухающую диффузионную матрицу на основе Surelease®, полученными методом гранулирования с распылением (см. Пример 1) экструзионные препараты содержат меньшее число компонентов.

Пример 3. Профиль высвобождения таблеток, содержащих оксикодон/налоксон, по Примеру 1.

Высвобождение активных соединений определяли в течение 12 часов с применением Basket Method согласно USP при рН 1,2 методом ЖХВР. Испытывали таблетки Ox/Nal-0 (Окси/Нал-0), Ox/Nal-5 (Окси/Нал-5) и Ox/Nal-10 (Окси/Нал-10).

Из Фиг.2 и величин, указанных в таблице, видно, что в случае ненабухающей диффузионной матрицы на основе Surelease®, скорости высвобождения различных количеств оксикодона независимо от количества налоксона остаются одинаковыми (неизменными). Соответственно, для налоксона при различных количествах оксикодона наблюдаются неизменные профили высвобождения.

Время (мин)	Окси/Нал-0	Окси/Нал-5-О	Окси/Нал-5-Н	Окси/Нал-10-O	Окси/Нал-10-Н
	Oxy	Oxy	Nal	Oxy	Nal
0	0	0	0	0	0
15	26,1	24,9	23,5	22,8	24,1
120	62,1	63	61	57,5	60,2
420	91,7	94,5	91,9	89,4	93,5
720	98,1	99,6	96,6	95,7	100,6

Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (линия 2) и приведены в процентах. Средняя величина высвобождения налоксона через 420 минут составляет 92,7%. Максимальное отклонение через 420 минут равно 1%. Окси и Нал обозначают оксикодон и налоксон и показывают активное соединение, в отношении которого проводили определение.

Пример 4. Профили высвобождения для таблеток с комбинацией оксикодон/налоксон по Примеру 2 при равных величинах рН.

Высвобождение активных соединений из таблеток определяли в течение 12 часов при рН 1,2 или в течение одного часа при рН 1,2 и затем в течение 11 часов при рН 6,5. Скорости высвобождения определяли с применением Basket Method согласно USP методом ЖХВР.

Следующие скорости высвобождения были определены при рН 1,2 в течение 12 часов:

Время (мин)	Окси/Нал-Экстр-1,2-O	Окси/Нал-Экстр-1,2-Н
	Окси	Нал
0	0	0
15	24,1	24,0
120	62,9	63,5
420	92,9	93,9
720	96,9	98,1

Следующие скорости высвобождения были определены при рН 1,2 в течение 1 часа при рН 1,2 и затем в течение 11 часов при рН 6,5:

Время (мин)	Окси/Нал-Экстр-6,5-O	Окси/Нал-Экстр-6,5-Н
	Окси	Нал
0	0	0
60	48,1	49,2
120	65,0	64,7
240	83,3	81,8
420	94,1	92,3

Скорости высвобождения измерены для оксикодона и налоксона (линия 2) и приведены в процентах. Окси и Нал обозначает оксикодон и налоксон. Сравнение величин, приведенных в таблице в Примере 4 и в таблице в Примере 3, ясно показывает, что независимо от способа изготовления активные соединения выделяются из препаратов в равных количествах. Например, из таблеток, полученных гранулированием с распылением, выделяется 89,4% оксикодона (Окси/Нал-10-таблетки, см. Пример 3) через 420 минут, в то время как из экструдированных таблеток выделяется 92,9% (Окси/Нал-Экстр-1,2-0, Пример 4) через 420 минут. Величина высвобождения оксикодона из экструдированных таблеток отклоняется на 1,1% от среднего значения величины высвобождения оксикодона из таблеток, полученных гранулированием с распылением (91,9% через 420 мин). Из таблеток, полученных методом гранулирования с распылением, высвобождается 93,5% налоксона (Окс/Нал-10-таблетки, см. Пример 3) через 420 минут, в то время как из экструдированных таблеток выделяется 93,9% (Окси/Нал-Экстр-1,2-0, Пример 4) через 420 минут. Таким образом, отклонение величины высвобождения налоксона из экструдированных таблеток от среднего значения величины высвобождения налоксона из таблеток, полученных методом гранулирования с распылением, составляет 1,3% (92,7%) через 420 минут.

Более того, из сравнения величин, приведенных в таблицах в Примере 4, и из Фиг.3а и 3в, видно, что скорости высвобождения оксикодона и налоксона не зависимо от величины рН, при которой они измерялись, одинаковы и неизменны.

Пример 5. Сравнительный пример: характер высвобождения из таблеток Valoron®.

Осуществляли мониторинг высвобождения активных веществ из таблеток в течение 7 часов. Таблетки Valoron®, содержащие 50 мг тилидина и 4 мг налоксона (Ти/Нал-50/4) или 100 мг тилидина и 8 мг налоксона (Ти/Нал-100/8) или 150 мг тилидина и 12 мг налоксона (Ти/Нал-150/12) изучали с применением Basket Method согласно USP в течение 1 часа при рН 1,2 и затем дополнительно в течение 6 часов при рН 6,5 методом ЖХВР.

Из Фиг.4А и 4В и величин, приведенных ниже в Таблице, видно, что в случае набухающей (и вероятно разрушающейся) диффузионной матрицы с релевантными количествами НРМС, величины высвобождения тилидина сильно отличаются и не являются неизменными при различных количествах налоксона. Это относится, в свою очередь, и к налоксону. Это означает, что для указанной величины рН скорости высвобождения активных соединений не являются независимыми друг от друга.

Время (мин)	Тил/Нал-50/4-Т	Тил/Нал-50/4-Н	Тил/Нал-100/8-Т	Тил/Нал-100/8-Н	Тил/Нал-150/12-Т	Тил/Нал-150/12-Н
	Тил	Нал	Тил	Нал	Тил	Нал
0	0	0	0	0	0	0
60	37,2	27,6	33,9	27,3	29,9	23,3
120	47,6	31,7	46,5	33,4	41,5	28,5
180	54,7	37,4	55	41,2	48,2	35
240	59,7	44	68,2	59,5	54,5	40,1
300	65,2	50,6	82,6	72,9	60,5	47,5
360	70,3	58	85,7	82,7	67,2	56,4
420	74,2	60,8	93,1	90,9	84,9	78,9

Величины высвобождения относятся к тилидину или налоксону (линия 2) и приведены в процентах. Средняя величина высвобождения налоксона через 420 минут равна 78,87%. Максимальное отклонение в той же точке составляет 20,4%. Тил и Нал обозначают тилидин и налоксон, использовавшиеся как активные соединения.

Пример 6. Сравнение структуры таблеток по Примерам 1 и 2 с таблетками Valoron® N методом электронной микроскопии.

Для электронной микроскопии применяли таблетки, которые содержали 20 мг оксикодона и 10 мг налоксона и которые получали методом гранулирования с распылением по Примеру 1 (Окси/Нал-10) или методом экструзии по Примеру 2 (Окси/Нал-Экстр). Дополнительно использовали таблетки Valoron® N, содержащие 100 мг тилидина и 8 мг налоксона. На Фиг.5А и 5В показаны снимки таблетки Окси/Нал-10 с составом по изобретению, полученной гранулированием с распылением, которые получали методом сканирующей электронной микроскопии с разной степенью увеличения. На Фиг.6А и 6В представлены снимки таблеток Окси/Нал-Экстр с составом по изобретению, изготовленных методом экструзии, полученные сканирующей электронной микроскопией с различной степенью увеличения. На Фиг.7А и 7В представлены снимки таблетки Valoron® N, полученные методом сканирующей электронной микроскопии.

Сравнивая эти фигуры, можно ясно видеть, что таблетки с составом по изобретению имеют поверхность, которая значительно ровнее, имеет более гомогенную структуру и на ней меньше трещин, чем на таблетке Valoron®, независимо от того, получены ли таблетки гранулированием с распылением или экструзией. Структурное различие является, вероятно, причиной различного характера высвобождения у различных препаратов.

Пример 7. Изготовление таблеток с различными количествами оксикодон/ налоксон в ненабухающей диффузионной матрице методом экструзии.

Для изготовления таблеток по изобретению использовали следующие количества компонентов.

Препарат (обозначение)	ОксН20/1-Экстр-А	ОксН20/1-Экстр-В	ОксН20/1-Экстр-С	ОксН20/10-Экстр-А
оксикодон ·HCl	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг
налоксон ·HCl	1 мг	1 мг	1 мг	1 мг
лактоза Flow Lac 100	58,25 мг	58,25 мг	58,25 мг	49,25 мг
Коллидон® 30	6 мг	6 мг	6 мг	6 мг
этилцеллюлоза	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг
стеариновый спирт	24 мг	24 мг	24 мг	24 мг
тальк	1,25 мг	1,25 мг	1,25 мг	1,25 мг
стеарат магния	2,5 мг	2,5 мг	2,5 мг	2,5 мг

Экструзию проводили, как описано выше (Пример 2), со следующими параметрами:

ОксН20/1-Экстр-А:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	150
	скорость подачи	1,5 кг/ч
ОксН20/1-Экстр-В:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	155
	скорость подачи	1,5 кг/ч
ОксН20/1-Экстр-С:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	1505
	скорость подачи	1,5 кг/ч
ОксН20/10-Экстр-А:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	160
	скорость подачи	1,75 кг/ч

Таблетки изготавливали на стандартном оборудовании со следующими параметрами:

ОксН20/1-Экстр-А:	об/мин	40
	давление	9 кН
ОксН20/1-Экстр-В:	об/мин	42
	давление	8,9 кН
ОксН20/1-Экстр-С:	об/мин	36
	давление	9 кН
ОксН20/10-Экстр-А:	об/мин	36
	давление	7,5 кН

Высвобождение активных соединений измеряли в течение 12 часов методом Basket Method согласно USP при рН 1,3 при помощи ЖХВР. Испытывались таблетки ОксН20/1-Экстр-А, ОксH20/1-Экстр-В, ОксH20/1-Экстр-С и ОксH20/10-Экстр-А.

Величины, приведенные в таблице, показывают, что в случае ненабухающей диффузионной матрицы на основе этилцеллюлозы скорости высвобождения различных количеств налоксона остаются практически одинаковыми независимо от количества оксикодона. Соответственно, препараты характеризуются независимым и неизменным высвобождением активных соединений.

Время (мин)	ОксН20/1-Экстр-А		ОксH20/1-Экстр-В		ОксН20/1-Экстр-С		ОксН20/10-Экстр-А
	Окси	Нал	Окси	Нал	Окси	Нал	Окси	Нал
0	0	0	0	0	0	0	0	0
15	21,2	25,8	21,7	21,1	19,7	19,3	23,3	24,3
120	56,6	53,8	58,8	57,3	57,7	56,2,	64,5	66,9
420	87,2	84,5	94,2	92,6	93,7	91,5	92,7	96,3
720	99,7	96,8	100,1	98	100,6	97,5	93,6	97,4

Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (линия 2) и приведены в процентах. Среднее значение величины высвобождения налоксона через 420 минут составляет 92,3%. Максимальное отклонение через 420 минут равно 7,4%. Окси и Нал обозначают оксикодон и налоксон, то есть активное соединение, выделение которого измерялось.

Таким образом, изготовив препарат с нужным профилем высвобождения, можно менять количество активных соединений без значительного изменения профилей высвобождения активных соединений. Препараты, содержащие различные количества активных соединений, все еще обеспечивают длительное, независимое и неизменное высвобождение активных соединений.

Пример 8. Изготовление таблеток с оксикодоном/налоксоном в ненабухающей диффузионной матрице методом экструзии.

В нижеследующем примере показано, что, используя составы по изобретению, можно получать препараты, содержащие оксикодон и налоксон с особым характером высвобождения.

Для изготовления таблеток, содержащих оксикодон/налоксон, использовали следующие количества компонентов.

Препарат (обозначение)	ОксН20/1-Экстр-D	ОксН20/1-Экстр-Е	ОксH20/10-Экстр-В	ОксН20/10 -Экстр-С	ОксН20/10 -Экстр-D	ОксН20/10 -Экстр-Е
оксикодон ·HCl	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг
налоксон ·HCl	1 мг	1 мг	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг
Лактоза Flow Lac 100	56,25 мг	56,25 мг	54,25 мг	65,25 мг	60,25 мг	55,25 мг
Коллидон® 30	7 мг	6 мг	6 мг	7,25 мг	7,25 мг	7,25 мг
этилцеллюлоза	11 мг	12 мг	10 мг	12 мг	12 мг	12 мг
стеариловый спирт	24 мг	24 мг	24 мг	28,75 мг	28,75 мг	28,75 мг
тальк	1,25 мг	1,25 мг	1,25 мг	1,25 мг	1,25 мг	1,25 мг
стеарат магния	2,5 мг	2,5 мг	2,5 мг	2,5 мг	2,5 мг	2,5 мг

Экструзию осуществляли, как описано выше (Пример 2), со следующими параметрами:

ОксН20/1-Экстр-В:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	150
	скорость подачи	1,5 кг/ч
ОксН20/1-Экстр-Е:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	150
	скорость подачи	1,5 кг/ч
ОксН20/10-Экстр-В:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	160
	скорость подачи	1,75 кг/ч
ОксН20/10-Экстр-С:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	160
	скорость подачи	1,75 кг/ч
ОксН20/10-Экстр-D:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	150
	скорость подачи	1,5 кг/ч
ОксН20/10-Экстр-Е:	температура	55-63°С
	шнек (об/мин)	150
	скорость подачи	1,5 кг/ч

Таблетки изготавливали на стандартном оборудовании со следующими параметрами:

ОксН20/1-Экстр-D:	об/мин	40
	давление	11 кН
ОксН20/1-Экстр-Е:	об/мин	39
	давление	10,5кН
ОксН20/10-Экстр-В:	об/мин	36
	давление	9,5 кН
ОксН20/10-Экстр-С:	об/мин	36
	давление	7,8 кН
ОксН20/10-Экстр-D:	об/мин	39
	давление	9 кН
ОксН20/10-Экстр-Е:	об/мин	39
	давление	7,5 кН

Высвобождение активных соединений измеряли в течение 12 часов методом Basket Method согласно USP при рН 1,2 с применением ЖХВР. Испытывались таблетки ОксН20/1-Экстр-D, ОксН20/1-Экстр-Е, ОксН20/10-Экстр-В, ОксН20/10-Экстр-С, ОксН20/10-Экстр-D и ОксН20/10-Экстр-Е.

Время (мин)	ОксН20/1-Экстр-D		ОксН20/1-Экстр-Е		ОксН20/10-Экстр-В		ОксН20/10-Экстр-С		ОксН20/10-Экстр-D		ОксН20/10-Экстр-Е
	Окси	Нал	Окси	Нал	Окси	Нал	Окси	Нал	Окси	Нал	Окси	Нал
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
15	16,6	16,2	17,4	17,2	26,1	26,8	21,8	21,9	18,5	18,2	18,4	18,2
120	47,6	46,9	49,6	49,7	71,1	73,0	61,2	61,8	52,8	52,8	53,3	53,3
420	82,7	84,5	84,6	85,7	94,3	96,6	93,2	94,7	86,3	86,3	87,2	88,2
720	95	97	95,2	95,8	94,9	97,9	96,4	97,9	94,8	94,8	95,7	96,5

Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (линия 2) и приведены в процентах. Окси и Нал обозначают оксикодон и налоксон, активные соединения, выделение которых измеряли.

Этот пример показывает, что препараты с особьми профилями высвобождения могут быть получены, если этилцеллюлозу и жирные спирты применяют в качестве компонентов матрицы, которые существенно влияют на характеристики высвобождения препаратов. Получив препарат с нужными характеристиками высвобождения, можно изменять количество активных соединений. Препараты будут все еще обеспечивать длительное, независимое и неизменное высвобождение (см. Пример 7).