способ получения "лаппаконитина гидробромида"

Формула изобретения

1. Способ получения лаппаконитина гидробромида, включающий экстракцию травы аконита белоустого 2-3%-ным водным раствором серной кислоты в соотношении 1:10, подщелачивание до слабокислой реакции, извлечение алкалоидов органическим растворителем, очищение активированным углем, хроматографирование на окиси алюминия, осаждение основания лаппаконитина ацетоном и бромирование в спиртовом растворе.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что трава аконита белоустого собрана в фазу до бутонизации.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что экстракцию растительного сырья проводят четырехкратно.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкалоиды извлекают органическим растворителем CHCl ₃.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что бромируют в спиртовом растворе до рН 2.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лаппаконитина гидробромида, который применяется в медицине как фармацевтическая субстанция для изготовления антиаритмических средств.

Известен способ получения лаппаконитина гидробромида, который заключается в обработке аконита белоустого 25% раствором ацетона, обработке серной кислотой, очистке дихлорэтаном и последующим экстрагированием подщелоченного до рН 9 раствора дихлорэтаном или этилацетатом с последующим получением основания лаппаконитина и далее его гидробромида (патент RU 2123347).

В качестве ближайшего аналога изобретения выбран способ получения лаппаконитина по а.с. №1196004. Данный способ заключается в обработке травы аконита белоустого 80% этанолом, далее в обработке раствором серной кислоты, подщелачивании, последующей очистке хлороформом, упаривании, в получении основания лаппаконитина и его бромировании.

При получении лаппаконитина по этому способу выход фармакопейного продукта составляет 0,17% от массы сырья и продукт содержит 3 примесных соединения алкалоидного характера.

В заявленном способе лаппаконитина гидробромид получают экстракцией водным раствором серной кислоты, удалением примесей активированным углем после подщелачивания. Затем проводят хроматографию на окиси алюминия, добавляют ацетон для кристаллизации и бромируют. Предложенный способ позволяет получить выход субстанции на уровне известных способов (0,19% от массы сырья), но улучшить чистоту продукта с количественным содержанием лаппаконитина гидробромида не менее 99% (в известных способах количественное содержание суммы алкалоидов составляет около 96%) согласно фармакопейной чистоте. Количество примесных соединений - одно (дезацетиллаппаконитин).

Первоначальная экстракция раствором H₂SO ₄ позволяет получить достаточно чистый экстракт с минимальным содержанием примесей. Перевод алкалоидов в сульфаты делает продукт более стабильным и облегчает его дальнейшую обработку. Хроматографирование на окиси алюминия повышает чистоту продукта. В результате экстракт содержит в основном основание лаппаконитина гидробромида и примесь N-дезацетиллаппаконитина (тогда как в известных способах экстракт кроме лаппаконитина включает еще 5-6 примесных соединений с большим процентным содержанием). В дальнейшем перевод технического продукта в фармакопейную соль лаппаконитина гидробромид облегчается, так как растворимость продукта при бромировании всей суммы алкалоидов в известных способах ниже, чем в заявленном (повышение растворимости связано с уменьшением количества сопутствующих соединений).

Способ осуществляется следующим образом.

Сырье (трава аконита белоустого) заливают водным раствором серной или уксусной кислоты, (оптимальная концентрация подбирается экспериментальным путем) и экстрагируют в батарейной системе. К полученному сернокислому экстракту добавляют раствор NaOH до слабокислой реакции. Затем к раствору прибавляют активированный уголь и перемешивают. Горячий раствор отфильтровывают от угля и к фильтру добавляют соду до получения рН 9-9,5. Щелочной раствор экстрагируют CHCl ₃ до отрицательной реакции на алкалоиды. Полученный хлороформный экстракт упаривают и хроматографируют через стеклянную колонку с сорбентом окиси алюминия, элюируя этилацетатом. Элюент после окиси алюминия упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 часов. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина. Основание лаппаконитина бромируют в спиртовом растворе HBr и получают технический лаппаконитин гидробромид, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают фармакопейный лаппаконитин гидробромид.

Примеры выполнения способа.

1. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг, собранного в фазе до бутонизации, заливают 2% раствором серной кислоты в соотношении 1:10 и экстрагируют в батарейной системе из 4 реакторов со скоростью перемешивания 150 об/мин. Температура экстрагирования 20°С. Количество сливов - 4. Время экстракции составляет при первом сливе - 2 часа, при втором - 1,5 часа, при третьем - 1,5 часа, при четвертом сливе - 1 час. К полученному сернокислому экстракту в количестве 200 литров добавляют 4 литра 40% NaOH до слабокислой реакции. Затем к раствору добавляют 4 кг активированного угля, перемешивают 30 минут, при температуре 55°С. Горячий раствор отфильтровывают от угля и к фильтрату добавляют соду до получения рН 9. Щелочной раствор трижды экстрагируют CHCl₃ до отрицательной реакции на алкалоиды. Получают 40 л хлороформного экстракта, который упаривают до 4 литров и хроматографируют через стеклянную колонку размером 0,27 м на 15 мм с сорбентом окиси алюминия 2 степени активности по Брокману, элюируя этилацетатом. Элюент в количестве 3-4 литра упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 часов. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина. Основание лаппаконитина бромируют в спиртовом растворе HBr до рН 2. Получают 42,1 г технического лаппаконитина гидробромида, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают 37,9 г фармакопейного лаппаконитина гидробромида. Содержание лаппаконитина гидробромида составляет 99,4%. Выход 0,19% от массы сырья. Примеси - одно пятно дезацетиллаппаконитина (табл.1).

2. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг заливают 1% раствором серной кислоты и получают фармокопейный продукт лаппаконитина гидробромид по методике примера 1. Содержание лаппаконитина гидробромида составляет 98,6%. Выход 0,18% от массы сырья. Примеси - одно пятно дезацетиллаппаконитина.

3. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг заливают 3% раствором серной кислоты и получают лаппаконитина гидробромид по методике примера 1. Содержание лаппаконитина гидробромида составляет 99,3%. Выход 0,19% от массы сырья. Примеси - одно пятно дезацетиллаппаконитина. В данном методе при одинаковых параметрах получаемого продукта увеличен расход серной кислоты.

4. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг заливают 5% раствором уксусной кислоты и получают лаппаконитина гидробромид по методике примера 1. При одинаковых параметрах получаемого конечного продукта с продуктом примера 1 последний метод хуже в случае обработки раствором уксусной кислоты с органолептической точки зрения, это приводит к добавочным расходам на монтаж вытяжного устройства.

Результаты проведенных работ по заявленному методу позволяют сделать вывод об увеличении минимального содержания лаппаконитина гидробромида в фармакопейном продукте с 96 до 99% и уменьшении примесных соединений с 3-х до одного.