способ изготовления изделий из полиуретана с антисептическим покрытием, изделие, полученное этим способом, и способ нанесения антисептического покрытия на изделие из полиуретана

Формула изобретения

1. Способ изготовления полиуретановых изделий медицинского назначения трубчатой формы с антисептическим покрытием, включающий формование элементов изделия, их сборку и нанесение антисептического покрытия путем импрегнирования на поверхность изделия хлоргексидина или (и) его солей, отличающийся тем, что импрегнирование осуществляют путем обработки изделия в течение 14-180 мин водно-спиртовыми растворами хлоргексидина или (и) его солей при температуре 20-60°С при следующем содержании хлоргексидина или его солей в растворе мас.% 1-5, при составе раствора, мас.%:

Этанол или метанол	75-85
Вода	15-25

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве солей хлоргексидина используют дигидрохлорид, или диацетат, или биглюконат.

3. Способ получения антисептического покрытия на полиуретановых изделиях трубчатой формы медицинского назначения путем импрегнирования на поверхность изделий хлоргексидина или (и) его солей, отличающийся тем, что импрегнирование осуществляют путем обработки изделий в течение 14-180 мин водно-спиртовыми растворами хлоргексидина или (и) его солей при температуре 20-60°С при следующем содержании хлоргексидина или его солей в растворе, мас.%: 1-5, при составе раствора, мас.%:

Этанол или метанол	75-85
Вода	15-25

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве солей хлоргексидина используют дигидрохлорид, или диацетат, или биглюконат.

5. Полиуретановое изделие медицинского назначения с антисептическим покрытием, имеющее трубчатую форму, отличающееся тем, что оно изготовлено способом по п.1 или 2.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к трубчатым изделиям (зондам, дренажам, катетерам и т.д.) из полиуретана с антисептическим покрытием.

Инфекции, связанные, в частности, с катетеризацией сосудов, являются актуальной проблемой современной медицины. Важность этой проблемы определяется широким внедрением в практику здравоохранения методов интенсивной и инвазивной терапии, которые неразрывно связаны с необходимостью обеспечения сосудистого доступа, наиболее часто реализующегося с помощью катетеризации сосудов.

К числу эффективных методов, позволяющих добиваться снижения бактериемии организма, связанной с катетеризацией сосудов, относится создание антисептического покрытия на поверхности катетеров.

Среди катетеров, широко применяемых в клиниках и больницах, предпочтение отдается полиуретановым (ПУ) катетерам, как обладающим лучшей биологической совместимостью с тканями организма и меньшей травматичностью по сравнению с катетерами из поливинилхлорида, полипропилена или полиэтилена.

В известных из уровня техники аналогах, в которых описаны способы изготовления изделий из ПУ с антисептическим покрытием и способы получения антисептического покрытия, для предотвращения бактериального микробного загрязнения ПУ катетеров их импрегнируют (наполняют) антисептическим средством - хлоргексидином (ХГ) или его солями (СХГ): дигидрохлоридом (ДХГ), диацетатом (ДАХГ), биглюконатом (БХГ) и др. (см. опубликованные заявки и патенты СА 1341224, CN 1225281, US 6719991, US 5902283, US 5624704, US 5409467, ЕР 0379269).

При этом эффективность проявления антисептических свойств обусловлена как количеством введенного средства, так и характером его распределения по поверхности и толщине стенки ПУ трубки - основного элемента катетера, который наиболее уязвим для микробной колонизации и инфицирования и потому, в первую очередь, является источником бактериемии.

Различные способы импрегнирования (введения) ХГ и СХГ в полимерные изделия медицинского назначения, включая трубки, шланги, катетеры и т.п., в том числе и на основе ПУ, наиболее подробно описаны в европейской заявке №0379269, опубликованной 25.07.1990 г, взятой в данной заявке на изобретение в качестве ближайшего аналога (прототипа).

Как один из вариантов импрегнирования в данном патенте предлагается смешивать частицы (гранулы) плавящегося без разложения исходного полимера и ХГ или СХГ с последующим плавлением смеси и формованием изделий путем продавливания расплава через фильеру. При этом температуру расплава рекомендуется поддерживать в пределах 160-250°С, предпочтительно 200-235°С.

Рассматривается также процесс смешения расплава полимера и ХГ (СХГ) с последующим формованием смеси. При этом для равномерного смешения компонентов и введения большего количества антисептика в прототипе рекомендуется производить обработку исходных полимерных гранул перед расплавлением различными полиолами, в частности окисью политетраметилена (ПТМО). Кроме того, предлагается использовать специальный экструдер-дозатор, позволяющий заранее направленно вводить в поверхностные слои полимерных гранул при их формовании определенные дозы антисептика, красителей и пигментов, а затем уже формовать изделия. Одновременно рассматривается возможность формования из расплава слоистых (двух-, трехслойных) трубчатых изделий, наполненных ХГ или СХГ.

Как следует из информации, приведенной в прототипе, такие решения обеспечивают наиболее оптимальное распределение ХГ (СХГ) в стенках получаемых медицинских изделий, обуславливающее пролонгированное отделение антисептиков от поверхности изделий в количествах, необходимых для создания в окружающей среде условий, исключающих развитие бактериемии.

Причем, как утверждается в прототипе, описанный выше метод введения ХГ (СХГ) можно применять в отношении любых используемых в медицинской практике полимеров, которые перерабатываются через расплавленное состояние.

Следует, однако, указать, что все предложенные в европейской заявке ЕР №0379269 решения, связанные с переработкой полимеров через расплав, имеют весьма существенный недостаток. Эти решения не учитывают влияния высоких температур на свойства ХГ и СХГ, которые уже при нагреве выше 70°С начинают быстро разлагаться и теряют свои свойства.

Это наглядно подтверждается экспериментальными данными, представленными в таблице 1 (образцы с 1 по 10).

Выявление антимикробной активности трубчатых изделий проводилось in vitro по стандартной методике в жидкой среде (мясо-пентонный бульон), а также на плотной среде, подготовленной методом посева микрофлоры на агар-агаре в чашках Петри. При этом антимикробная активность оценивалась по периоду сохранения стерильности катетера, т.е. по продолжительности контакта катетера с кожей больного, после которого при внесении катетера в питательную среду начинается рост клеток возбудителя заболеваний, в частности эндермального стафилококка.

Даже при изготовлении катетеров в условиях, рекомендованных в прототипе, когда ХГ и СХГ равномерно дозируются в расплавы ПУ и его сополимеров непосредственно перед формованием и, соответственно, пребывание их в расплавах, имеющих температуру 160-250°С, не превышает нескольких минут, сохранить необходимые антимикробные свойства у получаемого изделия не представляется возможным (таблица 1, образцы 9, 10).

Другое решение, описанное в той же заявке, основано на импрегнировании ХГ (СХГ) при погружении трубчатых изделий из ПУ в растворы ХГ или СХГ, способные вызывать набухание стенок полимерных изделий и, соответственно, проникновение в них ХГ и СХГ с последующим постепенным выделением этих антисептиков на поверхности изделия и выводом в окружающую среду в количествах, необходимых для предотвращения бактериального загрязнения в течение временного интервала, соизмеримого с периодом катетеризации (от нескольких часов до 30 суток).

При этом в патенте для приготовления растворов, вызывающих набухание изделий, рекомендуются следующие растворители: вода, метиленхлорид, метанол, этанол.

Одновременно указывается, что для получения эффективного покрытия растворы для импрегнирования должны содержать от 1 до 25% предпочтительно 5-15% ХГ (СХГ). При этом продолжительность погружения изделий в растворы должна находиться в пределах от 2 часов до 2 минут при температуре растворов 15-60°С.

Как утверждается в прототипе, погружение трубчатых изделий на 15-30 минут в какой-либо из растворов ХГ (СХГ), приготовленных с применением указанных растворителей и нагретых до температуры 50°С, создает поверхностное покрытие, достаточное для того, чтобы обеспечить антимикробную защиту изделия на период приблизительно от 1 до 14 дней.

Несмотря на простоту последнего решения, оно, однако, не лишено недостатков, поскольку в нем не рассматривается растворяющаяся способность указанных выше растворителей как в отношении используемых полимеров, в частности ПУ, так и в отношении ХГ и СХГ.

Для глубокого, равномерного и достаточного в количественном отношении импрегнирования (введения) ХГ или СХГ в стенку трубчатых изделий из ПУ необходимы следующие условия:

- растворитель (среда), на основе которого готовится раствор для обработки трубчатых изделий, должен хорошо растворять ХГ и СХГ и одновременно вызывать ограниченное набухание стенок изделий. При этом количество поглощенного изделием растворителя (отношение веса поглощенного растворителя к начальному весу изделия) должно составлять не менее 15%;

- после обработки и удаления растворителей изделия должны полностью восстанавливать свою форму и механические свойства.

Перечисленным выше условиям не отвечает ни один из растворителей, указанных в заявке-прототипе.

Так, вода хорошо растворяет ХГ и СХГ. Однако поглощение воды ПУ и их сополимерами, используемыми для получения катетеров и других трубчатых изделий для медицины, как правило, не превышает 2%, и, соответственно, достаточно эффективного антисептического покрытия с использованием водных растворов ХГ и СХГ на этих изделиях получить не удается (таблица 1, образцы 11-15).

В этаноле и метаноле ПУ изделия достаточно хорошо набухают.

Поглощение данных спиртов ПУ трубчатыми изделиями составляет 16-33%. При этом форма изделий и их механические свойства после удаления спиртов полностью восстанавливаются. Однако сами спирты ХГ и СХГ практически не растворяют (растворимость при 20±2°С не более 0,02%), и, соответственно, надлежащей антимикробной активности при обработке катетеров и других полимерных трубчатых изделий спиртами, содержащими столь малые количества антисептика, получить не удается (таблица 1, поз.16-19).

Подобная картина наблюдается и при применении в качестве растворителя метиленхлорида, в котором изделия из ПУ хорошо набухают (поглощение растворителя достигает 155-190%), но ХГ и СХГ не растворяются (таблица 1, поз.20).

Задачей, решаемой изобретением, является достижение высокой антимикробной активности на поверхности ПУ катетеров и других трубчатых изделий.

Поставленная задача решается путем импрегнирования на поверхность катетеров хлоргексидина или (и) его солей за счет обработки катетеров в течение 14-180 минут водно-спиртовыми растворами хлоргексидина или (и) его солей при температуре 20-60°С при следующем содержании хлорогексидина или его солей в растворе, мас.% 1-5, при составе раствора, мас.%:

Этанол или метанол	85-75
Вода	Остальное

В качестве солей хлоргексидина могут использоваться дигидрохлорид, или диацетат, или биглюконат, или другие эквивалентные соединения.

Техническим результатом от использования изобретения является увеличение сроков проявления антимикробной активности изделий и, соответственно, предотвращение бактериального заражения организма при длительном нахождении изделия в теле пациента.

Указанный технический результат достигается за счет использования в качестве растворителей растворяющих смесей, в частности водно-спиртовых растворов, способных растворять ХГ и СХГ и одновременно вызывать необходимое набухание ПУ трубчатых изделий.

Так, водно-спиртовые растворы, содержащие 85-75% этилового или метилового спирта, могут при температуре 20-60°С растворять от 1 до 5% XT и СХГ и одновременно при той же температуре вызывать в течение 15-180 минут набухание трубчатых изделий, в частности катетеров, до достижения необходимой величины поглощения растворяющей смеси (от 15 до 20%). Такое сочетание обеспечивает требуемую степень импрегнирования (введения) антисептиков как по количеству, так и по глубине проникновения в стенки катетеров и других трубчатых изделий из ПУ.

Последнее обстоятельство является необходимой предпосылкой для равномерного и постепенного выделения антисептиков в поверхностный слой катетеров и других трубчатых изделий в количествах, обеспечивающих антимикробную активность изделий в течение периодов времени, соизмеримых с периодами катетеризации сосудов (таблица 1, образцы с 21 по 25).

Экспериментальные данные, иллюстрирующие настоящее изобретение и прототип, приведены в таблице "Антимикробная активность in vitro ПУ катетеров с антисептическим покрытием, полученным при различных режимах введения ХГ и СХГ".

Осуществление заявленного способа изготовления изделия и нанесения на него покрытия иллюстрируется примерами изготовления катетеров, приведенными в таблице (поз.21-28).

Пример конкретной реализации изобретения (см. поз.21 таблицы).

Изготавливают элементы катетера заданной конструкции и осуществляют их сборку. Например, катетер может включать в себя основную трубку, изготовленную из полиуретана и соединенную с подсоединительной трубкой через адаптер, при этом на подсоединительной трубке имеется коннектор для введения лекарственного средства.

Готовят водно-спиртовую смесь, содержащую 85% этанола в количестве 990 г, и растворяют в ней 10 г хлоргексидина. В полученный вводно-спиртовой раствор хлоргексидина погружают катетер и выдерживают в течение 15 мин при температуре 20°С.

Аналогично осуществляют действия по изготовлению катетеров и получению антисептического покрытия на катетерах в соответствии с примерами, приведенными в таблице, поз.22-28.

Заявленные способы применимы также для изготовления других изделий из полиуретана, для которых актуальна задача предотвращения бактериального микробного загрязнения.

Таблица 1
Антимикробная активность in vitro ПУ катетеров с антисептическим покрытием, полученным при различных режимах введения ХГ и СХГ
№№ об	Режим введения антисептика в ПУ катетер		Вид введенного антисептика	Количество антисептика, введенного в расплав ПУ перед формованием катетеров, мас.%	Количество антисептика в растворе или в осадке в средах, используемых для обработки катетеров, мас.%	Период сохранения стерильности катетера.
	Через расплавы	Через ванны, содержащие антисептик в растворе или в осадке
1	2	3	4	5	6	7
	Смешение гранул ПУ с антисептиком перед плавлением и экструзией
1	Температура экструзии, °С-250		ДАХГ	8		Однократный контакт в течение 1 мин
2	-"- 200		БХГ	10		-"-
3	-"- 200			0,05		-"-
4	-"- 160			5		-"-
5	Гранулы ПУ обработаны ПТМО в количестве 1,5% от веса ПУ Температура экструзии, °С-160		ДХГ	5		-"-
6	-"- 200		ХГ	3		-"-
7	-"- 235		БХГ	3		-"-
8	В гранулы ПУ введен красящий пигмент Температура экструзии, °С-200		ХГ	5		Однократный контакт в течение 1 мин
9	Смешение расплава ПУ с антисептиком непосредственно перед блоком формования			10		Однократный контакт в течение 1 мин
	Температура экструзии °С-160		БХГ
10	-"- 250			1		-"-
		Погружение катетеров в водный раствор антисептика
11		Время, час - 2	ДАХГ		25	48 часов
		Температура, °С - 60
12		Время, час - 1	ДХГ		20	42 часа
		Температура, °С - 15
13		Время, час - 2	ДАХГ		1	2 часа
		Температура, °С - 25
14		Время, час - 1,5	ХГ		5	36 часов
		Температура, °С - 25
15		Время, час - 2	БХГ		15	42 часа
		Температура, °С - 40
		Погружение катетеров в спиртовые ванны
16		Метанол	ХГ		25 (в осадке)	1 час
		Время, час - 2
		Температура, °С - 55
17		Метанол	БХГ		5 (в осадке)	1 час
		Время, час - 2
		Температура, °С - 55
18		Этанол	ХГ		1 (в осадке)	Однократный контакт
		Время, час-1				в течение 1 мин
		Температура, °С-60
19		Этанол	ДАХГ		1(в осадке)	-"-
		Время,мин - 2
		Температура, °С-15
20		Погружение катетеров в метиленхлоридную ванну	ХГ		10 (в осадке)	-"-
		Время, час - 2
		Температура °С - 20
		Погружение катетеров в растворы антисептиков в водно-спиртовых ваннах
21		Этанол-вода, мас.% 85:15	ХГ		1 (в растворе)	16 суток
		Время, мин - 15 Температура,°С-20
22		Этанол-вода, мас.% 85:15	ДАХГ		1 (в растворе)	18 суток
		Время, мин - 180
		Температура, °С - 60
23		Этанол-вода, мас.% 75:25	БХГ		5 (в растворе)	32 суток
		Время, мин - 180
		Температура, °С - 20
24		Этанол-вода, мас.% 75:25	ХГ		5 (в растворе)	36 суток
		Время, мин - 180
		Температура, °С - 60
25		Метанол-вода, мас.% 85:15	ХГ		1 (в растворе)	18 суток
		Время, мин - 15
		Температура, °С-20
26		Метанол-вода, мас.% 85:15	БХГ		1 (в растворе)	24 суток
		Время, мин - 180
		Температура, °С - 65
27		Метанол-вода, мас.% 75:25	БХГ		5 (в растворе)	40 суток
		Время, мин - 180
		Температура, °С - 20
28		Метанол-вода, мас.% 75:25	ХГ		5 (в растворе)	42 суток
		Время, мин - 180
		Температура, °С - 55