производное 14-гидроксинорморфинона, производное морфинона, производное морфина, способы получения производного 14-гидроксинорморфинона, производное морфинона, нороксиморфона
Классы МПК: | C07D489/08 атом кислорода |
Автор(ы): | ЛИНДЕРС Йоаннес Теодорус Мария (NL), ВРЕЙХОФ Питер (NL) |
Патентообладатель(и): | АКЦО НОБЕЛЬ Н.В. (NL) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2002-08-15 публикация патента:
20.04.2007 |
Изобретение относится к соединениям, а именно к производному 14-гидроксинорморфинона формулы IV, производному морфинона формулы III, производному морфина формулы II
,
,
,
где R1 представляет собой (С1-С7)алкил; и R 2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С1-С6 )алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами. Также изобретение относится к способу получения производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV, включающему взаимодействие соединения формулы III с оксидантом кобальтом (II) в присутствии слабого основания и воздуха или кислорода в качестве сооксиданта; к способу получения производного морфинона формулы III, включающему взаимодействие производного морфина формулы II с окислителем, эффективным для окисления аллильных гидроксигрупп. Главным образом, изобретение относится к способу получения нороксиморфона. Процесс включает окисление производного морфинона формулы III до производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV, снятие защиты с положения 3 и восстановление двойной связи в положении 7, 8 производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV с получением производного 3,14-гидроксинорморфинона формулы V и гидролиз производного 3,14-гидроксинорморфинона формулы V с получением нороксиморфона формулы VI. Технический результат - получение нороксиморфона с использованием новых промежуточных соединений. 6 н. и 19 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ получения производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV
включающий взаимодействие соединения формулы III
с оксидантом кобальтом (II) в присутствии слабого основания и воздуха или кислорода в качестве сооксиданта в органическом растворителе при температуре не выше 100°С;
где R 1 представляет собой (С1-С 7)алкил; и
R2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С 1-С6)алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами.
2. Способ по п.1, в котором оксидант представляет собой Со(ОАс) 2.
3. Способ по п.1 или 2, в котором сооксидант представляет собой кислород.
4. Способ по п.1 или 2, в котором сооксидант представляет собой воздух.
5. Способ по п.1 или 2, в котором слабое основание представляет собой ацетат натрия, ацетат калия, фосфат натрия или фосфат калия.
6. Способ по п.5, в котором слабое основание представляет собой ацетат натрия.
7. Способ по п.1 или 2, в котором R1 представляет собой (С1-С7)алкил.
8. Способ по п.7, в котором R1 представляет собой этил.
9. Способ по п.1 или 2, в котором R 2 представляет собой бензил.
10. Производное 14-гидроксинорморфинона формулы IV,
где R1 представляет собой (С1-С7)алкил; и
R2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С1-С 6)алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами.
11. Производное 14-гидроксинорморфинона по п.10, в котором R1 представляет собой этил.
12. Производное 14-гидроксинорморфинона по п.10 или 11, в котором R2 представляет собой бензил.
13. Производное морфинона формулы III,
где R1 представляет собой (С1-С7)алкил; и
R2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С1-С 6)алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами.
14. Производное морфинона по п.13, в котором R1 представляет собой этил.
15. Производное морфинона по п.13 или 14, в котором R2 представляет собой бензил.
16. Способ получения соединения формулы III, включающий взаимодействие производного морфина формулы II
с окислителем, эффективным для окисления аллильных гидроксигрупп с получением кетогрупп, в результате получают соединение формулы III, как указанно в п.1, при этом R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1.
17. Способ по п.16, в котором окислитель представляет собой дихромат натрия.
18. Способ по п.16 или 17, в котором R 1 представляет собой этил.
19. Способ по п.16 или 17, в котором R2 представляет собой бензил.
20. Производное морфина формулы II
где R1 представляет собой (С1-С7)алкил; и
R2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С1-С 6)алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами.
21. Производное морфина по п.20, в котором R1 представляет собой этил.
22. Производное морфина по п.20 или 21, в котором R2 представляет собой бензил.
23. Способ получения нороксиморфона, включающий стадию взаимодействия, на которой производное морфинона формулы III окисляют до производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV, как указанно в п.1; снятие защиты с положения 3 и восстановление двойной связи в положении 7, 8 производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV с получением производного 3,14-гидроксинорморфинона формулы V
и гидролиз производного 3,14-гидроксинорморфинона формулы V с получением нороксиморфона формулы VI
24. Способ по п.23, дополнительно включающий окисление соединения формулы II, как указанно в п.16, с получением производного морфинона, имеющего формулу III, как определено в п.1.
25. Способ по п.23, в котором превращение морфина в нороксиморфон включает следующие стадии:
(а) превращение морфина, имеющего формулу I
путем взаимодействия со сложным эфиром галоформиата формулы X-C(=О)OR1, где R 1 имеет указанные ранее значения, Х представляет собой галоген, с последующим взаимодействием с R2 -X, где Х и R2 имеют указанные ранее значения, с получением производного морфина формулы II, как определено в п.16;
(b) окисление морфина формулы II с получением производного морфинона формулы III в соответствии со способом, описанным в п.16;
(c) окисление производного морфинона формулы III с получением производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV в соответствии со способом, описанным в п.1;
(d) снятие защиты с положения 3 и восстановление двойной связи в положении 7, 8 производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV с получением производного 3,14-гидроксинорморфинона формулы V
(e) гидролиз производного 3,14-гидроксинорморфинона формулы V с получением нороксиморфона формулы VI
Описание изобретения к патенту
Данное изобретение относится к способу получения производных 14-гидроксинорморфинона, к новому синтетическому направлению получения нороксиморфона, а также к новым промежуточным соединениям указанного направления.
Нороксиморфон является ключевым промежуточным соединением для получения важных лекарственных опиоидов, таких как налтрексон и налоксон. Общим исходным материалом для получения указанных опиоидов является тебаин, из которого они могут быть легко синтезированы. Однако тебаин в естественном виде содержится в небольших количествах только в головках мака и опии. Поскольку поставки тебаина ограничены, а потребность в нем увеличивается, разрабатывались многие альтернативные подходы для получения производных 14-гидроксиморфина. См., к примеру, ЕР 0158476, US 5922876, а также приведенные в данном описании ссылки.
Кроме того, в попытке удовлетворить потребность в тебаине (его получении) Coop et al. (Tetrahedron 55 (1999), 11429-11436; WO 00/66588) недавно описали окислительный способ получения 14-гидроксикодеинона из кодеинона с выходом 51% и применением Со(ОАс)3 в качестве металлического оксиданта в уксусной кислоте при комнатной температуре. Согласно Соор, другие окислительные условия для металлических оксидантов, таких как Со(ОАс)3, при других условиях, FeCl 3, Со(ОАс)2 в сочетании с несколькими сооксидантами, RuO4, Mn(OAc) 3, Cu(OAc)2 и пр., оказались не очень подходящими.
Неожиданно и несмотря на разработку Соор было обнаружено, что при получении производных 14-гидроксинорморфинона формулы IV из соединений формулы III в качестве эффективных оксидантов могут быть использованы соли кобальта (II) в том случае, когда взаимодействие осуществляют в присутствии слабого основания, а в качестве сооксиданта применяют кислород или воздух. Следовательно, данное изобретение относится к способу получения производных 14-гидроксинорморфинона формулы IV
включающему взаимодействие соединения формулы III
с оксидантом кобальтом (II) в присутствии слабого основания и воздуха или кислорода в качестве кооксиданта;
где R1 представляет собой (1-7С)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами хлора (такой как 1,1,1-трихлорэтил), бутенил, винил, бензил, фенил или нафтил;
R2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (1-6С)алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами.
Способ окисления в соответствии с настоящим изобретением представляет собой эффективный способ с высоким выходом, существенно улучшенным по сравнению со способом, описанным Coop et al.
Оксидант кобальт (II) в соответствии с настоящим изобретением может быть выбран из ряда солей кобальта (II), таких как CoF 2, CoCl2, CoBr2 , Co(II)сульфат, Со(II)нитрат, Со(II)ацетат, Со(II)пропионат и т.п., и их смесей. Предпочтительным оксидантом в способе в соответствии с данным изобретением является Со(ОАс) 2, и предпочтительным сооксидантом является воздух. Реакционная смесь в соответствии с данным способом окисления представляет собой гетерогенную систему; оксидант растворяется только в небольших количествах в применяемом органическом растворителе. Используемое количество солей кобальта (II) не имеет критического значения, пока система является гетерогенной, и специалисту в данной области известно, как выбирать их достаточное количество. Сооксидант вводят в реакционную смесь, барботируя его через раствор при перемешивании.
Специалисту в данной области техники известно, какой вид оснований подразумевает термин «слабые основания», однако предпочтительными основаниями являются ацетат натрия, ацетат калия, фосфат натрия и фосфат калия. Наиболее предпочтительным является ацетат натрия.
Предпочтительно R 1 представляет собой (1-7С)алкил, наиболее предпочтительным является этил. Для R2 наиболее предпочтительным является бензил.
Процесс окисления в соответствии с настоящим изобретением осуществляют в органическом растворителе, хорошо подходящем для растворения соединений такого типа, предпочтительно, (1-4С)спирты или их смеси. Предпочтительным является этанол.
Температура реакции обычно выше комнатной температуры и может быть выбрана в зависимости от температуры кипения применяемого растворителя. Однако температура не может превышать приблизительно 100°С для того, чтобы поддерживать достаточное количество кислорода в растворе.
В терминах (1-7С)алкил, (1-6С)алкокси и (1-4С)спирты алкильная группа представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-7, 1-6 или 1-4 атомов углерода, соответственно, такую как метил, этил, изопропил, трет-бутил, гептил и т.п.
Соединение формулы III может быть подходящим образом получено способами, хорошо известными в данной области техники. Предпочтительно способ получения соединения формулы III включает взаимодействие производного морфина формулы II
с любым окислителем, эффективным для окисления аллильных гидроксигрупп с образованием кетогрупп, что приводит к получению соединения морфинона формулы III. Предпочтительно окислителем является дихромат натрия. Предпочтительно R1 представляет собой этил, R2 наиболее предпочтительно представляет собой бензил.
Новый способ в соответствии с данным изобретением может быть подходящим образом использован для получения нороксиморфона. Поэтому другой аспект данного изобретения относится к способу получения нороксиморфона, включающему стадию взаимодействия, на которой соединение морфинона формулы III окисляют до производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV. В частности, предпочтительным является способ, дополнительно включающий окисление производного морфина формулы II с получением соединения формулы III, как описано выше.
Особенно предпочтительным является способ получения нороксиморфона, включающий следующие стадии:
(а) превращение морфина, имеющего формулу I
путем взаимодействия со сложным эфиром галоформиата формулы Х-С(=О)OR1, где R 1 имеет указанные ранее значения, и Х представляет собой галоген (F, Cl, Br или I, предпочтительно, Cl),
с последующим взаимодействием с R2-Х, где Х (предпочтительно, Cl) и R2 имеют указанные ранее значения, с получением производного морфина формулы II;
(b) окисление морфина формулы II с получением производного морфинона формулы III в соответствии с ранее описанным способом;
(с) окисление производного морфинона формулы III с получением производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV в соответствии с ранее описанным способом;
(d) снятие защиты с положения 3 и (одновременно) восстановление двойной связи в положении 7,8 производного 14-гидроксинорморфинона формулы IV с получением производного 3,14-гидроксинорморфинона формулы V с применением способов, хорошо известных в данной области техники для взаимодействия такого типа, например, с применением водорода и палладия на углероде в качестве катализатора,
(е) гидролиз производного 3,14-гидроксинорморфинона формулы V с получением нороксиморфона формулы VI с применением способов, хорошо известных в данной области техники для гидролиза такого типа, например, с применением серной кислоты
В соответствии со способом получения нороксиморфона каждое из новых промежуточных соединений формул II, III и IV относится к разным аспектам настоящего изобретения. В частности, промежуточные соединения формул II, III и IV являются предпочтительными в том случае, когда R1 представляет собой этил. Также предпочтительными являются промежуточные соединения формул II, III и IV, в которых R2 представляет собой бензил. Наиболее предпочтительными являются промежуточные соединения формул II, III и IV, в которых R1 представляет собой этил, и R2 представляет собой бензил.
Далее данное изобретение проиллюстрировано следующим примером.
ПРИМЕР 1
Подчеркнутые цифры относятся к цифрам структур на схеме I (Bn = бензил).
Сложный этиловый эфир (5 ,6
)-3-(бензилокси)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-6-гидроксиморфинан-17-карбоновой кислоты (2)
Морфин (1, 8 г) растворяют в 80 мл толуола и раствор сушат азеотропной дистилляцией воды. Добавляют карбонат натрия (15 г) и бикарбонат натрия (6 г) и раствор вновь сушат азеотропной дистилляцией. Медленно и по порциям в течение приблизительно 4 часов при 78°С добавляют этилхлорформиат (30 г). Завершение реакции проверяют при помощи ТСХ. Избыток реагента и солей растворяют, добавляя воду. Слои разделяют, и слой толуола промывают водой. Раствор толуола выпаривают досуха, и остаток растворяют в 70 мл этанола. Группу сложного этилового эфира 3-карбоновой кислоты омыляют 6 г гидроксида калия (растворенного в 18 мл этанола) и 5 г карбоната калия при 55°С. Определяют рН (при 1:1 разбавлении водой), который составляет >11. К полученному основному раствору добавляют 5 г бензилхлорида и взаимодействие осуществляют в течение 4 часов при 75°С. Продукт осаждают, добавляя воду (70 мл), фильтруют, промывают водой и сушат. Выход продукта (2) составляет 10 г. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl 3) 1,29 (м, 3Н), 1,92 (м, 2Н), 2,52 (с, 1Н), 2,72 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 4,17 (м, 3Н), 4,87 (д, 1Н), 4,89 (д, 1Н), 5,09 (д, 1Н), 5,18 (д, 1Н), 5,29 (т, 1Н), 5,72 (т, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,37 (м, 5Н).
Сложный этиловый эфир (5 )-3-(бензилокси)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-6-оксоморфинан-17-карбоновой кислоты (3)
Получают раствор реактива Джонса, растворяя 7,5 г дихромата натрия·2Н2О в 22 мл воды и 6 мл серной кислоты. Соединение (2) (7,5 г) растворяют в 60 мл трихлорэтилена и добавляют 28 мл воды. рН доводят до 5 с помощью серной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником и медленно в течение часа добавляют реактив Джонса. Окисление продолжают еще в течение 1,5 часа при кипячении с обратным холодильником. Избыток окислителя разрушают при помощи 6 мл 2-пропанола. Слои разделяют, органический слой промывают 10% раствором бикарбоната натрия и водой и сушат сульфатом натрия. Раствор упаривают досуха и остаток растворяют в этаноле. Выход: 9 г продукта (3). 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3 ) 1,28 (м, 3Н), 1,92 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 2,9 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 4,72 (с, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 6,12 (дд, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 7,34 (м, 5Н).
Сложный этиловый эфир (5 )-3-(бензилокси)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-14-гидрокси-6-оксоморфинан-17-карбоновой кислоты (4)
Раствор продукта (3) в этаноле (9 г в 135 мл) нагревают до 60°С, добавляют 2,6 г ацетата кобальта (II), 0,5 г ацетата натрия и при энергичном перемешивании через раствор барботируют воздух. Полученную реакционную смесь подвергают ТСХ. По завершении взаимодействия раствор обрабатывают древесным углем (0,3 г) и фильтруют. Раствор дистиллируют до нужного объема и полученный концентрированный раствор (6,3 г (4) в 53 мл этанола) переносят на следующую стадию. 1Н ЯМР 4 (360 МГц, СН3ОН-d4) 1,28 (м, 3Н), 1,55 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 4,64 (м, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 6,05 (д, 1Н), 6,6 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 7,3 (м, 5Н).
Сложный этиловый эфир (5 )-4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-6-оксоморфинан-17-карбоновой кислоты (5)
К раствору с предыдущей стадии добавляют 6 мл уксусной кислоты. Продукт (4) восстанавливают, применяя водород и палладий на углероде (5%) в качестве катализатора (0,9 г), при 20°С и нормальном давлении. После фильтрации и выпаривания этанола получают 5,4 г сырого продукта (5). Продукт перекристаллизовывают из 2 частей (масс./об.) этилацетата, получая 4,7 г продукта (5).
(5 )-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он (нороксиморфон) (6)
Продукт (5) (4,7 г) растворяют в 28 мл воды и 5,6 мл серной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 24 часов. Продукт осаждают при рН 9 путем разбавления водой и после фильтрации и сушки получают 4,6 г сырого продукта (6). Продукт подвергают очистке путем растворения его в этаноле, осаждения из указанного растворителя при рН 2, разбавления в воде, обработки древесным углем и осаждения при рН 9. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 1,17 (м, 1Н), 1,41 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 3,9 (м, 4Н), 4,68 (с, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н).
СХЕМА 1
Класс C07D489/08 атом кислорода