карбаматы 2-гетероциклил-1,2-этандиолов

Формула изобретения

1. Карбаматы 2-гетероциклил-1,2-этандиолов формулы

где А обозначает гетероциклический фрагмент, выбранный из группы

B₁ и В ₂ независимо обозначают гидрокси или OCONR ₁R₂, при условии, что B ₁ и В₂ не одновременно обозначают гидрокси;

R₁ и R₂ обозначают водород;

R₃, R ₄ и R₅ независимо обозначают алкил, галоген, тригалогенметил, триалкилметил, NO₂ , CN и фенил;

и их энантиомеры, их энантиомерные смеси или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, представляющее собой чистый энантиомер или энантиомерную смесь, в которой один энантиомер преобладает.

3. Соединение по п.1, у которого B₁ и В ₂ обозначают OCONH₂.

4. Соединение по п.1, у которого только один из B₁ и В₂ обозначает OCONH₂ .

5. Соединение по п.1, у которого А обозначает

где каждый из R₃, R ₄ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, галогена, тригалогенметила и фенила.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой (±)-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой (+)-(2R)-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-(2S)-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой (2-(5-трифторметил-2-тиенил)-2- карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой (2-(5-бром-2-тиенил)-2- карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антиконвульсивной активностью, содержащая эффективное количество соединения по п.1.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой указанное соединение представляет собой чистый энантиомер или энантиомерную смесь, в которой преобладает один энантиомер.

Описание изобретения к патенту

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтически приемлемым соединениям для лечения нарушений центральной нервной системы: применимым, в частности, в качестве антиконвульсивных, антиэпилептических, нейропротективных агентов и мышечных релаксантов. Более конкретно, изобретение относится к карбаматам 2-гетероциклил-1,2-этандиолов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что хиральные или рацемические карбаматы арилалканолов применимы в качестве антиэпилептических агентов и мышечных релаксантов. В патенте США 5854283 указано, что оптически чистые формы монокарбаната галогенированного 2-фенил-1,2-этандиола и дикарбамата 2-фенил-1,2-этандиола являются эффективными для лечения нарушений центральной нервной системы, в особенности как антиконвульсивные или антиэпилептические агенты.

В Toxicol. и Appl. Pharm. 2, 397-402 (1960) сообщалось, что (2-фенил-2-гидроксиэтил)оксокарбоксамид эффективен в качестве антиэпилептического агента. Дикарбаматы 2-метил-3-пропил-1,3-пропандиола и их фармакологическое действие описаны в J. Pharmacol. Exp. Ther., 104, 229 (1952).

В патенте США 2884444 описаны дикарбаматы 2-фенил-1,3-пропандиола. Также в патенте США 2937119 описаны такие карбаматы, как изопропилмепробамат.

Некоторые из карбаматов, описанных выше, в настоящее время применяются для лечения нарушений центральной нервной системы.

Согласно данному изобретению предлагаются карбаматы 2-гетероциклил-1,2-этандиолов, включая фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента, и способы применения таких фармацевтических композиций для лечения заболеваний центральной нервной системы.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы

где А обозначает гетероциклический фрагмент, необязательно замещенный одним или более заместителей, выбираемых из группы, состоящей из алкила, арила, галогена, тригалогенметила, триалкилсилила, S(O)R, SO₂R, SO₂NRR', SO₃R, SR, NO₂, NRR', OR, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, CO₂R и CONRR', где R и R' независимо обозначают водород, алкил или арил; B₁ и B₂ независимо обозначают гидрокси или OCONR₁ R₂, при условии, что B₁ и В₂ не одновременно обозначают гидрокси, a R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, алкокси, алкиларила, арилалкила, арила и арилокси и их энантиомеров, а также энантиомерных смесей, и их фармацевтически приемлемых солей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы

где А обозначает гетероциклический фрагмент, необязательно замещенный одним или более заместителей, выбираемых из группы, состоящей из алкила, арила, галогена, тригалогенметила, тригалогенметокси, триалкилсилила, S(O)R, SO₂R, SO ₂NRR', SO₃R, SR, NO ₂, NRR', OR, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, CO ₂R и CONRR', где R и R' независимо обозначают водород, алкил или арил; B₁ и В₂ независимо обозначают гидрокси или OCONR₁ R₂ при условии, что B₁ и В₂ не одновременно обозначают гидрокси, a R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, алкокси, алкиларила, арилалкила, арила и арилокси и их энантиомеров, а также энантиомерных смесей, и их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительной группой соединений по данному изобретению являются соединения формулы (I), в которых А выбирается из группы, состоящей из

где R₃, R ₄ и R₅, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и арила, а Х выбирают из серы, кислорода и азота.

Более предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы I, где А представляет собой

где R₃, R ₄ и R₅ описаны выше.

Примерами соединений формулы (I) являются:

(±)-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(+)-(2R)-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(-)-(2S)-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(2-(5-трифторметил-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(2-(5-бром-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(2-(2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

N-метил-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-N-метилкарбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(2-(5-фенил-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(2-(3,4,5-трихлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(2-(5-метил-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(2-(2,5-дихлор-3-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид;

(2-(2-бензотиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид; и

(2-(5-трет.бутил-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид.

Следует понимать, что применяемый в данном описании термин "низший алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, такую как метил, этил, изопропил, бутил, пентил, гексил и т.п., при этом предпочтительным является метил. Термин "галоген" следует понимать как обозначающий любой из галогенов, а именно, бром, хлор, фтор и йод; при этом предпочтительными являются бром или хлор. Следует понимать, что термин "низший алкокси" обозначает низшую алкильную группу простого эфира, где низший алкильный фрагмент описан ранее, такую как алкокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п., причем предпочтительной является метоксигруппа.

Дополнительные примеры гетероциклических групп, представленных символом А в формуле (I), включают следующие:

и т.п., где каждый из R₁₀ тот же самый или отличный и представляет собой заместитель, выбираемый из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, галогена, тригалогенметила, триалкилсилила, S(O)R, SO₂ R, SO₂NRR', SO₃ R, SR, NO₂, NRR', OR, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, CO₂R и CONRR', m обозначает 1-3; и R и R' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и арила.

Исходные вещества для соединений по настоящему изобретению представлены общей формулой

где А обозначает гетероциклическое кольцо по описанию выше. Эти 2-гетероциклил-1,2-этандиолы известны сами по себе или же их можно удобно получать реакцией дигидроксилирования соответствующего стирольного соединения. Оптически активные диолы можно получать по методике, описанной в К. Sharpless et al., J. Org. Chem 56: 4585-8 (1991).

Соединения вышеприведенной формулы (I), где только один из B₁ и В ₂ обозначает карбаматную группу, можно получать синтетическим методом, представленным на Схеме 1, подробное описание дано ниже. Исходный 2-гетероциклил-1,2-этандиол реагирует с диметилкарбонатом в присутствии каталитического количества метоксида натрия. Образующиеся побочные продукты удаляют вакуумной разгонкой, а оставшийся продукт сушат в вакууме. Сырой продукт реакции затем растворяют в низшем спирте, таком как метанол, и к реакционному раствору при комнатной температуре добавляют избыток амина, получают две региоизомерные формы монокарбамата 2-гетероциклил-1,2-этандиола.

Реакционная Схема 1

Соединения по данному изобретению, в которых оба B₁ и В₂ обозначают карбаматные группы и карбаматные группы одинаковы, можно получать непосредственно из исходного 2-гетороциклил-1,2-этандиола по Реакционной Схеме 2, как описано ниже. Соединения вышеприведенной формулы (I), где только один из B₁ и В ₂ обозначает карбаматную группу, можно получать синтетическим методом, представленным на Схеме 1, подробное описание дано ниже. Исходный 2-гетероциклил-1,2-этандиол реагирует с диметилкарбонатом в присутствии каталитического количества метоксида натрия. Образующиеся побочные продукты удаляют вакуумной разгонкой, а оставшийся продукт сушат в вакууме. Сырой продукт реакции затем растворяют в низшем спирте, таком как метанол, и к реакционному раствору при комнатной температуре добавляют избыток амина, получают две региоизомерные формы монокарбамата 2-гетероциклил-1,2-этандиола. 2-Гетероциклил-1,2-этандиол растворяют в хлористом метилене и прибавляют 2 эквивалента карбонилдиимидазола. Полученную смесь перемешивают до исчезновения исходного вещества (тонкослойная хроматография, ТСХ), затем к смеси прибавляют избыток амина (R₁R₂NH, где значения R₁ и R₂ даны выше). Для завершения реакции требуется более 24 часов. После обычного промывания водой сырой реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на колонке или перекристаллизацией, получают заданное соединение формулы (I).

Реакционная схема 2

Соединения по данному изобретению, в которых как B₁, так и В₂ представляют собой карбаматные группы и эти карбаматные группы являются различными, можно получать из соответствующего монокарбаматного соединения, представленного формулой (I) на Реакционной схеме 3. 2-Гетероциклил-1,2-этандиол монокарбамат обрабатывают одним эквивалентом карбонилдиимидазола. Полученную смесь перемешивают до исчезновения исходного соединения (тонкослойная хроматография, ТСХ), после чего к смеси прибавляют избыток амина (R ₁R₂NH, где R₁ и R₂ имеют значение по определению выше, но отличаются, по меньшей мере, одной особенностью от значения R₁ и R₂ в исходном соединении).

Реакционная схема 3

Ниже приведены примеры исходных соединений для синтеза 2-гетероциклил-1,2-этандиолов по данному описанию:

1-(2-тиенил)-1,2-этандиол;

1-(5-хлор-2-тиенил)-1,2-этандиол;

1-(5-фенил-2-тиенил)-1,2-этандиол;

1-(3,4,5-трихлор-2-тиенил)-1,2-этандиол;

1-(2-бензотиенил)-1,2-этандиол;

1-(5-циано-2-тиенил)-1,2-этандиол;

1-(2-фуранил)-1,2-этандиол; и т.п.

Соединения по изобретению содержат хиральные центры. Соединения формулы (I) содержат асимметрический атом углерода, который представляет собой алифатический атом углерода, прилегающий к гетероароматическому циклу. В объем изобретения входят энантиомерные формы и энантиомерные смеси, в которых преобладает один из энантиомеров соединения формулы (I). Предпочтительно, когда преобладающее содержание одного из энантиомеров составляет около 90% или выше, и, наиболее предпочтительно, около 98% или выше.

Соединения формулы (I) по изобретению, которые содержат основную функциональную аминную группу, такую как амино, пиридил или имидазолил, могут образовывать соли с неорганическими и органическими кислотами, включая, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.п. Эти соли получают методами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

При использовании соединений по изобретению для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности, для лечения конвульсий, эпилепсии, нейрогенных болей, удара и мышечного спазма, предпочтительно вводить соединения перорально. Кроме того, так как соединения формулы (I) всасываются при пероральном введении, нет необходимости прибегать к парентеральному введению. Для перорального применения соединения формулы (I), предпочтительно, объединяют с фармацевтическим носителем. Отношение носителя к соединению формулы (I) не важно для получения нужного эффекта в отношении центральной нервной системы пациента, нуждающегося в таком лечении, и может значительно меняться в зависимости от того, засыпают ли композицию в капсулы или же формуют в виде таблеток. При таблетировании обычно желательно применять количество фармацевтического носителя, по меньшей мере, равное количеству фармацевтически активных ингредиентов. Можно применять различные фармацевтические носители или их смеси. Подходящие носители, например, содержат смеси лактозы, двухосновный фосфат кальция и пшеничный (кукурузный) крахмал. Можно также добавлять другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, включая смазки, такие как стеарат магния.

Соединения формулы (I) можно также готовить, применяя обычные инертные фармацевтические адъюванты, в виде лекарственных форм, пригодных для перорального или парентерального введения. Такие лекарственные формы включают таблетки, суспензии, растворы и т.п. Кроме того, соединения по изобретению можно принимать в виде твердых или мягких капсул. Примеры подходящих материалов для инертных адъювантов, которые можно использовать для приготовления из соединений формулы (I) пероральных и парентеральных лекарственных форм, очевидны для специалистов в данной области техники. Эти материалы для адъювантов включают, например, воду, желатин, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, полиалкиленгликоли и т.п. Кроме того, при желании, в состав таких рецептур можно вводить консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы и т.п.

Терапевтическое применение соединений формулы I в качестве антиконвульсантов устанавливают по тесту максимальных индуцируемых электрошоком судорог (МЭШ) ("Maximal ElectroShock (MES)"), который представляет собой испытанный метод фармакологического скрининга на антиконвульсанты против частичных припадков, и результаты представлены в Таблице I. Методика, применяемая в МЭШ-тесте на антиконвульсанты, состоит в следующем. Готовят растворы испытуемых соединений определенной концентрации в физиологическом растворе. Субъектам, а именно, мышам (штамм ICR), интраперитонеально вводят дозу соединения. Через определенное время (через несколько часов) у мышей с помощью электродов электрошоком индуцируют максимальные судороги, используя аппарат IITC Life Science модель 11А Shocker при 50 мА - 60 Гц, в течение 2 секунд. Антиконвульсивная активность проявляется в прекращении тонического разгибания (тонических судорог) задней лапы при индуцировании максимального электрошока. Уровни средних эффективных доз (ED₅₀) определяют, используя три различных уровня доз, по меньшей мере, у 6 мышей в каждой группе. Соединения с меньшим значением ED ₅₀ являются менее сильнодействующими в качестве антиконвульсантов.

Также проводят "пентилентетразол (PTZ)"-тест на антиконвульсивную активность. Известно, что соединения, которые противодействуют судорожным эффектам, вызываемым введенным подкожно PTZ, повышают судорожный порог, следовательно, как правило, применимы для предупреждения таких судорог. Ниже приводится методика, применяемая для проведения PTZ-теста на антиконвульсанты. Готовят растворы испытуемых соединений определенной концентрации в физиологическом растворе. Субъектам, а именно, мышам (штамм ICR), интраперитонеально вводят дозу соединения. Через определенное время (через несколько часов) каждому животному подкожно инъецируют 100 мг/кг PTZ(доза CD₉₇) и в течение до 30 минут наблюдают наличие или отсутствие пороговых клонических судорог продолжительностью 2 секунды или более. Уровни средних эффективных доз (ED ₅₀) определяют, используя три различных уровня доз, по меньшей мере, у 8 мышей в каждой группе. Соединения с меньшим значением ED₅₀ являются менее сильнодействующими в качестве антиконвульсантов.

Результаты тестов, полученных с соединениями формулы I по изобретению, представлены в Таблице 1.

Таблица 1
Соединение из Примера	МЭШ (MES) ED 50 (мг/кг)	PTZ ED50 (мг/кг)	Время (час)
4	16.9	31.3	2
5	8.4	47.2	2
6	36.9	42.7	2
7	37.4	-	1
14	12.6	-	1
17	14.9	50	1
18	19.6	-	1

Данные, представленные в Таблице 1, показывают, что соединения формулы (I) по изобретению обладают антиконвульсивной активностью, предупреждая судороги, индуцируемые электрошоком, а также предохраняя от судорог, вызываемых пентилентетразолом.

Количество соединения формулы (I), присутствующего в любой из описанных выше лекарственных форм, варьируется. При системном лечении заболеваний ЦНС (CNS) с помощью активного количества соединений формулы (I) доза составляет около 0.02 мг - 250 мг/кг/день (0.001-12.5 г/день при среднем весе человека 50 кг) в виде однократной дозы или раздельных доз вне зависимости от способа введения. Более предпочтительный интервал доз составляет, примерно, 0.15 мг/кг/день - 250 мг/кг/день. Естественно, в зависимости от конкретного соединения и природы конкретного отдельного заболевания лечащий врач может предписывать дозы, лежащие вне вышеуказанных пределов доз.

Представленные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение. Если не указано иначе, все части представляют собой весовые части и температура выражается в градусах по Цельсию.

Кроме того, если не указано иначе, спектры ЯМР регистрируют на приборе 200 МГц, температуры плавления не корректируют и оптическое вращение измеряют на автоматическом поляриметре.

Пример 1

Получение (±)-(2-(2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

К раствору 1-(2-тиенил)-1,2-этандиола (1.0 г, 6.9 ммоль) в хлористом метилене (15 мл) при 5°С прибавляют раствор 1,1'-карбонилдиимидазола (4.5 г). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры при перемешивании в течение одного часа. При 5°С прибавляют водный раствор гидроксида аммония (28% МН₃ в воде). Реакционную смесь в течение 1 часа перемешивают при комнатной температуре, экстрагируют этилацетатом, промывают 0.5 N водной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Объединенные вытяжки сушат сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и очищают перекристаллизацией из хлористого метилена, получая заглавное соединение в виде твердого вещества белого цвета (1.2 г, выход 74%). Т.пл. 158-159°С (из хлористого метилена). [ ]_D ^24'=0' (с=0.005, метанол).

Пример 2

Получение (+)-(2R)-(2-(2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, за исключением того, что вместо (±)-1-(2-тиенил)-1,2-этандиола применяют (+)-(1R)-1-(2-тиенил)-1,2-этандиол (Т.пл. 48-50°С из четыреххлористого углерода). Т.пл. 183-184°С (из хлористого метилена). [ ]_D ^24'=+63 (с=0.005, метанол).

Пример 3

Получение (-)-(2S)-(2-(2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, за исключением того, что вместо (±)-1-(2-тиенил)-1,2-этандиола применяют (-)-(1S)-1-(2-тиенил)-1,2-этандиол (Т.пл. 48-50°С из четыреххлористого углерода). Т.пл. 184-185°С (из хлористого метилена). [ ]_D ^24'=-56 (с=0.005, метанол).

Пример 4

Получение (±)-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, за исключением того, что вместо (±)-1-(2-тиенил)-1,2-этандиола применяют (±)-1-(5-хлор-2-тиенил)-1,2-этандиол (Т.пл. 50-51°С из четыреххлористого углерода) Т.пл. 154-156°С (из хлористого метилена). [ ]_D ^24'=0' (с=0.005, метанол).

Пример 5

Получение (+)-(2R)-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, за исключением того, что вместо (±)-1-(2-тиенил)-1,2-этандиола применяют (+)-(1R)-1-(5-хлор-2-тиенил)-1,2-этандиол (Т.пл. 78-80°С из четыреххлористого углерода). Т.пл. 185-186°С (из хлористого метилена). [ ]_D ^24'=+55 (с=0.005, метанол).

Пример 6

Получение (-)(2S)-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, за исключением того, что вместо (±)-1-(2-тиенил)-1,2-этандиола применяют (-)-(1S)-1-(5-хлор-2-тиенил)-1,2-этандиол (Т.пл. 77-78°C из четыреххлористого углерода). Т.пл. 185-186°С (из хлористого метилена). [ ]_D ^24'=-52 (с=0.005, метанол).

Пример 7

Получение N-метил-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-(N-метилкарбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, за исключением того, что вместо гидроксида аммония используют метиламин. Т.пл. 104-106°С (из смеси гексан: этилацетат=5:1).

Пример 8

Получение (2-(5-фенил-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, за исключением того, что вместо (±)-1-(2-тиенил)-1,2-этандиола применяют 1-(5-хлор-2-тиенил)-1,2-этандиол (Т.пл. 77-78°С из четыреххлористого углерода). Т.пл. 202-203°С (из метанола).

Пример 9

Получение of (2-(3,4,5-трихлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(3,4,5-трихлор-2-тиенил)-1,2-этандиол. Т.пл. 193-197°С (из хлористого метилена).

Пример 10

Получение (2-(5-метил-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(5-метил-2-тиенил)-1,2-этандиол. Т.пл. 172-173°С (из хлористого метилена).

Пример 11

Получение (2-(2,5-дихлор-3-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(2,5-дихлор-3-тиенил)-1,2-этандиол. Т.пл. 137-138°С (из эфира).

Пример 12

Получение (2-(3-трихлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(3-хлор-2-тиенил)-1,2-этандиол. Т.пл. 153-155°С (из хлористого метилена).

Пример 13

Получение (2-(2-бензотиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(2-benzothienyl)-1,2-ethanediol. Т.пл. 195°С (из хлористого метилена).

Пример 14

Получение (2-(5-трифторметил-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)-оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(5-трифторметил-2-тиенил)-1,2-этандиол. Т.пл. 159-160°С (из хлористого метилена).

Пример 15

Получение (2-(5-трет.бутил-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(5-трет.-бутил-2-тиенил)-1,2-этандиол. Т.пл. 132-155°C (из четыреххлористого углерода).

Пример 160

Получение (2-(5-циано-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(5-циано-2-тиенил)-1,2-этандиол. Т.пл. 149-151°С (из хлористого метилена).

Пример 17

Получение (±)-(2-(5-бром-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

К раствору (±)-(2-(2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида (2.2 г, 9.5 ммоль) в 40 мл смеси хлороформа и уксусной кислоты (1:1) прибавляют порциями N-бромсукцинимид (1.79 г). Полученную суспензию перемешивают 24 часа, затем реакционную смесь разбавляют равным объемом воды, органический слой отделяют и последовательно промывают раствором гидроксида калия и водой. Вытяжки сушат сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и очищают перекристаллизацией из хлористого метилена, получают заглавное соединение в виде твердого вещества белого цвета (2.2 г). Т.пл. 160-161°С (из хлористого метилена).

Пример 18

Получение (+)-(2R)-(2-(5-бром-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 17, используя в качестве исходного соединения (+)-(2R)-(2-(2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)-оксокарбоксамид. Т.пл. 181-182°С (из хлористого метилена). [ ]_D ^24'=+46' (с=0.005, метанол).

Пример 19

Получение (-)-(2S)-(2-(5-бром-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 17, за исключением того, что в качестве исходного соединения применяют (-)-(2S)-(2-(2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид вместо (±)-(2-(2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида. Т.пл. 181-182°С (из хлористого метилена). [ ]_D ^24'=-46' (с=0.005, метанол).

Пример 20

Получение (2-(5-нитро-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

(2-(2-Тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамид (0.50 g) суспендируют в 4 мл уксусного ангидрида и полученную смесь охлаждают до 0°С. Прибавляют по каплям смесь азотной кислоты (60% в воде 0.37 г) в 4 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 1.5 часов, выливают в 100 мл ледяной воды, экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным рассолом. Вытяжки сушат сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и очищают перекристаллизацией из эфира, получают заглавное соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0.07 г, выход 12%). Т.пл. 145-147°С (из эфира).

Пример 21

Получение (2-(2-тиенил)-2-гидроксиэтил)оксокарбоксамида.

1,1'-Карбонилдиимидазол (1.13 г) прибавляют к раствору 1-(2-тиенил)-1,2-этандиола (1.0 г) в 20 мл хлористого метилена при 5°С. Реакционную смесь доводят до комнатной температуре, перемешивают в течение одного часа, а затем упаривают в вакууме, и после очистки хроматографией получают 1-(2-тиенил)-1,2-этандиол карбонат (1.07 г, выход 90.7%) в виде бесцветного масла. Продукт растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и при 0°С к нему прибавляют 2 г гидроксида аммония (эквивалент в виде 28% раствора аммиака в воде). Реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры, а затем перемешивают еще в течение часа и упаривают в вакууме, после хроматографической очистки получают (2-(2-тиенил)-2-гидроксиэтил)оксокарбоксамид (0.30 г, выход 25%) в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. 71-73°С (из хлористого метилена).

Пример 22

Получение (2-(5-хлор-2-тиенил)-2-гидроксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 21, используя в качестве исходного соединения 1-(5-хлор-2-тиенил)-1,2-этандиол. Т.пл. 68-72°С (из бензола).

Пример 23

Получение (2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилокси)этан-1-ола.

К раствору 1-(5-хлор-2-тиенил)-1,2-этандиола (1.0 г, 5.6 ммоль) и трет.-бутилдиметилсилилхлорида (0.80 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 5°С прибавляют имидазол (0.45 г). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа, экстрагируют этилацетатом, промывают 0.5 N водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Объединенные вытяжки сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме. После очистки хроматографией получают 1-трет.-бутилдиметилсилилокси-2-(5-хлор-2-тиенил)этан-1-ол (1.14 г) в виде бесцветного масла. К раствору этого спирта (1.14 г, 3.9 ммоль) в хлористом метилене (20 мл) при 5°С прибавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0.95 г). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 1 час. При 5°С прибавляют гидроксид (эквивалент 28% раствору аммиака в воде, 10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, экстрагируют этилацетатом, промывают 0.5 N водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Объединенные органические вытяжки сушат сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме. После хроматографической очистки получают 1-трет.-бутилдиметилсилилокси-2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтан (0.47 г) в виде бесцветного масла.

К раствору полученного выше карбоксамида (0.47 г, 1.6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 5°С прибавляют тетрабутиламмонийфторид (1.0 М раствор в тетрагидрофуране, 2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, экстрагируют этилацетатом, промывают 0.5 N водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Объединенные органические вытяжки сушат сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме. После хроматографической очистки получают (2-(5-хлор-2-тиенил)-2-карбамоилокси)-этан-1-ол (0.14 г) в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. 117-120°С (из хлористого метилена).

Пример 24

Получение (2-(2-пиридил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения вместо 1-(2-тиенил)-1,2-этандиола 1-(2-пиридил)-1,2-этандиол. Т.пл. 173-174°С (из хлористого метилена).

Пример 25

Получение (2-(2-пиридил)-2-гидроксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 21, используя в качестве исходного соединения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиол. Т.пл. 116-120°С (из хлористого метилена).

Пример 26

Получение (2-(2-пиридил)-2-карбамоилокси)этан-1-ола

Заглавное соединение получают по методике в Примере 23, используя в качестве исходного соединения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиол. Т.пл. 123-124°С (из хлористого метилена).

Пример 27

Получение N-метил-(2-(2-пиридил)-2-(N-метилкарбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в метиламин вместо гидроксида аммония. Т.пл. 114-115°С (из смеси хлороформ/эфир).

Пример 28

Получение (2-(2-фуранил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(2-фуранил)-1,2-этандиол. Т.пл. 155-156°C (из хлористого метилена).

Пример 29

Получение (2-(4-метил-5-тиазолил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(4-метил-5-тиазолил)-1,2-этандиол. Т.пл. 166-168°С (из хлористого метилена).

Пример 30

Получение (2-(2-индолил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(2-индолил)-1,2-этандиол. Т.пл. 145-146°С (из диэтилового эфира).

Пример 31

Получение (2-(5-триметилсилил-2-тиенил)-2-карбамоилоксиэтил)оксокарбоксамида.

Заглавное соединение получают по методике в Примере 1, используя в качестве исходного соединения 1-(5-триметилсилил-2-тиенил)-1,2-этандиол, Т.пл. 138-140°С (из хлористого метилена).

Примеры приготовления композиций согласно настоящему изобретению.

Пример 32

Была приготовлена с использованием обычных процедур таблетирования таблетка, содержащая:

Активный ингредиент - 1 мг

Спрей сухой лактозы - 94 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 4 мг

Стеарат магния - 1 мг

Пример 33

Аналогично примеру 32 была изготовлена таблетка следующего состава:

Активный ингредиент - 50 мг

Спрей сухой лактозы - 241 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 6 мг

Стеарат магния - 3 мг

Пример 34

Была изготовлена желатиновая капсула, содержащая:

Активный ингредиент - 10 мг

Лактоза - 125 мг

Тальк - 12 мг

Стеарат магния - 3 мг.