способ получения производных индолинона

Формула изобретения

1. Способ получения индолинона общей формулы (VI)

где R¹, R² , R³, R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена,

каждый R⁵ независимо представляет С _1-12алкил;

R⁶ выбран из -NR ⁸(CH₂)_mR ⁹ и -NR¹⁰R¹¹ , при условии, что от одной до двух групп СН₂ могут быть необязательно замещены -ОН;

R ⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой -NR¹⁰R ¹¹;

R¹⁰ и R ¹¹ представляют собой С_1-12алкил; или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут объединяться с образованием гетероциклической группы, выбранной из морфолинила, пирролидинила и пиперидинила, при условии, что гетероциклическая группа, образованная R¹⁰ и R¹¹, может необязательно быть замещена R', где R' представляет собой морфолино;

J представляет собой NH;

L представляет собой С, и группа -C(O)R⁶ связана с L;

К и М представляют собой CR⁵;

m равно 1, 2, 3, или 4; и

р равно 2,

включающий реакцию соединения общей формулы (III)

где R* представляет собой R,

с соединением общей формулы (IV)

где R¹, R² , R³ и R⁴ определены выше,

и амином общей формулы (V)

где R⁶ определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).

2. Способ по п.1, где R ¹ представляет собой водород.

3. Способ по п.1, где R² выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и брома.

4. Способ по п.1, где R ² представляет собой фтор.

5. Способ по п.1, где R³ представляет собой водород.

6. Способ по п.1, где R⁴ представляет собой водород.

7. Способ по п.1, где R⁵ представляет собой С_1-4алкил.

8. Способ по п.1, где R⁶ представляет собой -NR⁸(CH₂) _mR⁹ при условии, что от одной до двух групп СН₂ могут быть необязательно замещены -ОН.

9. Способ по п.1, где m равно 2 или 3.

10. Способ по п.1, где R¹⁰ и R ¹¹ представляют собой С_1-4 алкил.

11. Способ по п.8, где m равно 2 или 3.

12. Способ по п.8, где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой C_1-4 алкил.

13. Способ по п.1, где соединения общей формулы (III), общей формулы (IV) и общей формулы (V) вступают в реакцию в полярном, апротонном растворителе.

14. Способ по п.13, где полярный, апротонный растворитель представляет собой простой эфир.

15. Способ по п.13, где соединения общей формулы (III), общей формулы (IV) и общей формулы (V) вступают в реакцию при температуре в диапазоне от +50°С до температуры, при которой происходит дефлегмация реакционной смеси.

16. Способ по п.1, где соединения общей формулы (III), общей формулы (IV) и общей формулы (V) вступают в реакцию, происходящую в одном реакторе.

17. Способ по п.1, где соединение общей формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из

и

где X выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и брома.

18. Способ по п.17, где Х представляет собой фтор.

19. Способ по п.1, где соединение общей формулы (VI) далее превращается в фармацевтически приемлемую соль.

20. Способ по п.1, где соединение общей формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из

и

Приоритет по пунктам и признакам:

15.02.2002 по пп.1-16, 19 и 20 в части соединений

и

п.17, кроме Х означает F;

18.09.2002 по п.17, где Х означает F, пп.18 и 20 в части соединений

;

; и

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения производных индолинона и промежуточных соединений данного способа.

Предпосылки изобретения

Было обнаружено, что ряд производных индолинона проявляют фармацевтическую активность. Благодаря способности модулировать активность протеинкиназы, они были предложены для лечения ряда состояний, таких как различные типы рака, мастоцитоз, хронический ринит, связанный с аллергией, диабет, аутоиммунные расстройства, рестеноз, фиброз, псориаз, болезнь фон Гиппель-Линдау, остеоартрит, ревматоидный артрит, ангиогенез, воспалительные расстройства, иммунологические расстройства и сердечно-сосудистые расстройства (WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6316429, US-A-6316635, 6133305 и US-A-6248771).

Среди производных индолинона интерес представляли те, которые имеют амидную группу в гетероциклическом кольце, конденсированном с индолиноном. Данные соединения модулируют активность протеинкиназы и, таким образом, их можно использовать при лечении заболеваний, связанных с аномальной активностью протеинкиназы. Способ получения амидных производных раскрыт в WO 01/60814. Соответствующий пиррол формилируют и в последующем конденсируют с 2-индолиноном для получения соответствующего 5-(2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-1Н-пиррола. Если желательно амидное производное пиррола, выбирают пиррол, имеющий группу карбоновой кислоты. Группа карбоновой кислоты вступает в реакцию с желательным амином в присутствии диметилформамида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола. В примере 129 раскрыта методика масштабного перехода, при которой амидирование проводят в присутствии диметилформамида, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР) и триэтиламина.

Целью настоящего изобретения является усовершенствованный способ получения производных индолинона, которые имеют амидную группу на гетероциклическом кольце, конденсированном с индолиноном.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет способ получения индолинона общей формулы (VI)

где

R¹, R ², R³, R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-12 алкила, С_1-12алкокси, С _5-12циклоалкила, С_6-12арила, С _5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С _6-12арилокси, С_6-12алкарила, С _6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO₂NR'R", -SO ₃R', -SR', -NO₂, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH ₂)_nCO₂R' и -CONR'R";

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-12 алкила, С_1-12алкокси, С _5-12циклоалкила, С_6-12арила, С _5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С _6-12арилокси, С_6-12алкарила, С _6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO₂NR'R", -SO ₃R', -SR', -NO₂, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH ₂)_nCO₂R' и -CONR'R";

R⁶ выбран из -NR⁸(CH₂) _mR⁹ и -NR¹⁰ R¹¹, при условии, что необязательно от одной до двух групп СН₂ могут быть замещены -ОН или галогеном;

R⁸ представляет собой водород или С_1-12алкил;

R ⁹ выбран из группы, состоящей из -NR¹⁰ R¹¹, -ОН, -C(O)R¹² , С_6-12арила, С_5-12 гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, -N⁺(O^- )R¹⁰ и -NHC(O)R¹³ ;

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С _1-12алкила, С_1-12цианоалкила, С _5-12циклоалкила, С_6-12арила, и С _5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О; или R¹⁰ и R ¹¹ могут комбинироваться для образования пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, О или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R¹⁰ и R ¹¹, при условии, что гетероциклическая группа, образованная R¹⁰ и R¹¹, может необязательно быть замещена R';

R¹² выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С _1-12алкокси и С_6-12арилокси;

R¹³ выбран из группы, состоящей из С _1-12алкила, С_1-12галогеналкила и С_6-12аралкила;

R' и R" независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-12 алкила, С_1-12цианоалкила, С _5-12циклоалкила, С_6-12арила, С _5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, или в группе -NR'R" заместители R' и R" могут объединяться с образованием пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, O или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R' и R";

термин «галоген» относится к заместителям, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;

J выбран из группы, состоящей из O, S и NH;

один из K, L и M представляет собой С, и группа -C(O)R⁶ связана с ним, другие из группы K, L и M независимо выбраны из группы, состоящей из CR⁵, CR⁵ ₂, N, NR⁵, O и S;

n равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2, 3, или 4; и

p равно 0, 1 или 2;

включающий стадии

(i) реакции соединения общей формулы (I)

Формула I

где R⁵ , J, K, L, M и p представляют собой, как определено выше,

Q выбран из группы, состоящей из

с соединением общей формулы (II)

где

(а) один из Х¹ и Х² представляет собой хлор или бром, а другой выбран из группы, состоящей из гидрокси, -O-C _1-4алкила и -О-фенила; и R выбран из группы, состоящей из -C(O)-C_1-4алкила, -C(O)-О-(C _1-4)алкила, -C(O)-О-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена, -С(О)-О-СН ₂-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена, или

(b) X ¹ представляет собой хлор или бром, X² представляет собой галоген и R выбран из группы, состоящей из

или

(с) X¹ представляет собой гидрокси, -О-С_1-4алкил и -О-фенил,

X² представляет собой

и R представляет собой

с образованием соединения общей формулы (III)

где R* представляет собой -O-R- в случае (а) стадии (i) и -R в случаях (b) и (c) стадии (i);

(ii) реакцию соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (IV)

где R¹, R ², R³ и R⁴ определены выше,

и амином общей формулы (V)

где R⁶ определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).

Пунктирные линии в системе гетероциклического кольца означают, что присутствуют две двойные связи, но их положение особо не оговорено.

Дальнейший вариант реализации настоящего изобретения относится к способу получения соединения общей формулы (III)

где R⁵, J, K, L, M и p определены выше;

включающему стадии

(i) реакции соединения общей формулы (I)

где R⁵, J, K, L, M и p определены выше;

с соединением общей формулы (II)

(а) где один из X¹ и X ² представляет собой хлор или бром; а другой выбран из группы, состоящей из гидрокси, -О-С_1-4алкила и -О-фенила; и R выбран из группы, состоящей из -С(О)-С _1-4алкила, -С(О)-О-(С_1-4)алкила, -С(О)-О-фенила, -С(О)-О-СН₂-фенила, где фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена;

(b) где X¹ представляет собой хлор или бром, X² представляет собой водород и R выбран из группы, состоящей из

или

(с) где X¹ представляет собой гидрокси, -О-С_1-4алкил и -О-фенил, и X² представляет собой

и R представляет собой

с образованием соединения общей формулы (III)

где R* представляет собой -O-R- в случае (а) стадии (i) и -R в случаях (b) и (с) стадии (i).

(ii) реакции соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (IV)

где R¹, R ², R³ и R⁴ определены выше,

и амином общей формулы (V)

где R⁶ определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).

Настоящее изобретение также относится к способу получения индолинона общей формулы (VI)

где

R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶, J, K, L, M и p определены выше;

включающий стадии

реакции соединения общей формулы (III)

где R⁵, J, K, L, M и p определены выше;

где R* выбран из группы, состоящей из -О-С(О)-С_1-4алкила, -О-С(О)-О-(С _1-4)алкила, -О-С(О)-О-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, -О-С(О)-О-СН ₂-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена,

с соединением общей формулы (IV)

где R¹, R ², R³ и R⁴ определены выше;

и амином общей формулы (V)

где R⁶ определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).

В еще одном варианте реализации раскрыты соединения общей формулы (III):

где R⁵, J, K, L, M и p определены выше, а R* выбран из группы, состоящей из -О-С(О)-С _1-4алкила, -О-С(О)-О-(С_1-4)алкила, -О-С(О)-О-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, -О-С(О)-О-СН₂ -фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена,

Предпочтительно R* представляет собой

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет способ получения производных индолинона общей формулы (VI). Данные соединения могут модулировать активность протеинкиназ, и сами соединения, их фармацевтически приемлемые соли и производные полезны для многочисленных медицинских применений. Предпочтительные соединения, имеющие формулу (VI), фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и медицинская применимость указанных соединений были описаны, например, в WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6316429, US-A-6316635, 6133305 и US-A-6248771, которые все полностью включены сюда в качестве ссылки. Особенно предпочтительные соединения описаны в WO 01/45689 (например, соединения 15 и 16) и в WO 01/60814 (например, в примерах и в таблице 1).

Соединения индолинона имеют общую формулу (VI)

где R¹, R ², R³, R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-12 алкила, С_1-12алкокси, С _5-12циклоалкила, С_6-12арила, С _5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С _6-12арилокси, С_6-12алкарила, С _6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO₂NR'R", -SO ₃R', -SR', -NO₂, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH ₂)_nCO₂R' и -CONR'R". Предпочтительно, R¹ представляет собой водород или С_1-4алкил; предпочтительнее, R¹ представляет собой водород. В предпочтительном варианте реализации R ² выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, С_1-4алкила, -ОС_1-4 алкила, фенила, -СООН, -CN, -C(O)CH_3, -SO ₂NH₂ и -SO₂ N(CH₃)₂; предпочтительнее, R² выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, С_1-4алкила, -О-С _1-4алкила, -CN, -SO₂NH ₂ и -SO₂N(CH₃ )₂; а даже предпочтительнее, R ² представляет собой водород, фтор, хлор и С _1-4алкил. Наиболее предпочтительно, R² представляет собой фтор.

В предпочтительном варианте реализации R³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила, фенила, С_1-4 алкокси и -СООН; предпочтительнее, R³ представляет собой водород или С_1-4алкил, наиболее предпочтительно, R³ представляет собой водород.

Предпочтительно, чтобы R⁴ представлял собой водород.

Каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-12алкила, С _1-12алкокси, С_5-12циклоалкила, С _6-12арила, С_5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С_6-12 арилокси, С_6-12алкарила, С _6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO₂NR'R", -SO ₃R', -SR', -NO₂, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH ₂)_nCO₂R' и -CONR'R". Предпочтительно, R⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил.

R⁶ выбран из -NR⁸ (CH₂)_mR ⁹ и -NR¹⁰R¹¹ , при условии, что необязательно от одной до двух групп СН ₂ могут быть замещены -ОН или галогеном. Предпочтительно, R⁶ представляет собой -NR ⁸(CH₂)_mR ⁹. В предпочтительном варианте реализации группы СН ₂ являются незамещенными или одна из групп СН ₂ замещена -ОН.

R⁸ представляет собой водород или С_1-12алкил. Предпочтительно, R⁸ представляет собой водород или С _1-4алкил, а предпочтительнее, R⁸ представляет собой водород.

R⁹ выбран из группы, состоящей из -NR¹⁰R ¹¹, -ОН, -C(O)R¹², С _6-12арила, С_5-12 гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, -N⁺(O ^-)R¹⁰, и -NHC(O)R ¹³. В одном варианте реализации R⁹ представляет собой предпочтительно -NR¹⁰ R¹¹. Во втором варианте реализации R ⁹ представляет собой предпочтительно С_5-12 гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О. Предпочтительно, гетероциклическая группа представляет собой пяти-семичленную гетероциклическую группу, связанную с группой (CH₂)_m через атом азота, и, необязательно, содержащую еще один гетероатом, выбранный из N, O и S. Примерами гетероциклической группы являются, но не ограничиваются ими

Предпочтительно, гетероциклическая группа представляет собой

R¹⁰ и R ¹¹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-12алкила, С_1-12 цианоалкила, С_5-12циклоалкила, С _6-12арила, и С_5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О; или R¹⁰ и R¹¹ могут объединяться с образованием пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, О или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R¹⁰ и R¹¹, при условии, что гетероциклическая группа, образованная R¹⁰ и R¹¹, может необязательно быть замещена R'. Предпочтительно, R¹⁰ и R ¹¹ представляют собой водород или С_1-12 алкил. Предпочтительнее, R¹⁰ и R ¹¹ представляют собой водород.

R¹² выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С _1-12алкокси и С_6-12арилокси. Предпочтительно, R¹² представляет собой С _1-4алкил.

R¹³ выбран из группы, состоящей из С_1-12алкила, С _1-12галогеналкила, и С_6-12аралкила. Предпочтительно, R¹³ представляет собой С_1-4алкил.

R' и R" независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-12 алкила, С_1-12цианоалкила, С _5-12циклоалкила, С_6-12арила, С _5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, или в группе -NR'R" заместители R' и R" могут объединяться с образованием пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, O или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R' и R". Предпочтительно, R' и R" независимо представляют собой С_1-4алкил.

J выбран из группы, состоящей из O, S и NH, предпочтительно, J представляет собой NH;

один из K, L и M представляет собой С, и группа -C(O)R ⁶ связана с ним, другие из группы K, L и M независимо выбраны из группы, состоящей из CR⁵, CR ⁵ ₂, N, NR⁵ , O и S. Предпочтительными гетероциклическими группами

являются

Особенно предпочтительной в качестве гетероциклической группы является

где

n равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2, 3 или 4; предпочтительно, m равно 2 или 3.

p равно 0, 1 или 2.

Показаны предпочтительные соединения, где Х представляет собой галоген

и

На первой стадии способа настоящего изобретения соединение общей формулы (I)

где R⁵, R ⁶, J, K, L, M и p определены выше, вступает в реакцию с соединением общей формулы (II)

(а) где один из Х¹ и Х ² представляет собой хлор или бром, а другой выбран из группы, состоящей из гидрокси, -O-C_1-4алкила и -О-фенила; и R выбран из группы, состоящей из -C(O)-C _1-4алкила, -C(O)-O-(C_1-4)алкила, -C(O)-O-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена, -С(О)-О-СН ₂-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена,

(b) где X ¹ представляет собой хлор или бром, X² представляет собой водород, и R выбран из группы, состоящей из

или

(с) где X¹ представляет собой гидрокси, -О-С_1-4алкил и -О-фенил, а X² представляет собой

и R представляет собой

с образованием соединения общей формулы (III)

где R* представляет собой -O-R- в случае (а) стадии (i) и -R в случаях (b) и (c) первой стадии. На первой стадии предпочтителен вариант (с).

Соединения общих формул (I) и (II) или имеются в продаже, или могут быть получены способами, хорошо известными в данной области. Например, гетероциклы, имеющие формильную группу, можно получить медленным добавлением POCl ₃ к диметилформамиду с последующим добавлением соответствующего гетероцикла, который также растворяют в диметилформамиде. Данная реакция подробнее описана и проиллюстрирована, например, в WO 01/60814, которая включена сюда в качестве ссылки.

Реакцию обычно проводят в полярном апротонном растворителе. Апротонный растворитель представляет собой любой растворитель, который в нормальных условиях реакции не отдает протон в растворенное вещество. Полярными растворителями являются те, которые имеют неравномерное распределение заряда. В целом, они включают от 1 до 3 атомов, выбранных из гетероатома, такого как N, S или О. Примеры полярных апротонных растворителей, которые можно использовать в изобретении, представляют собой простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метиловый трет-бутиловый эфир; нитрильные растворители, такие как ацетонитрил; и амидные растворители, такие как диметилформамид. Предпочтительно, реакционным растворителем является простой эфир, предпочтительнее, растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Можно также использовать смеси растворителей. Апротонный, полярный растворитель предпочтительно имеет температуру кипения от 30°С до 130°С, предпочтительнее, от 50°С до 80°С. Оба компонента реакционной смеси вводят в реакционный сосуд вместе с растворителем. Реагенты можно добавлять в любом порядке, хотя предпочтительно добавлять соединение I к перемешиваемой суспензии соединения II в подходящем растворителе, при комнатной температуре (18-25°С). Предпочтительна концентрация реагента от 0,3 до 0,5 моль/л, хотя специалисту в данной области будет понятно, что реакцию можно проводить при различных концентрациях. Реакцию можно проводить при температуре от 0°С до температуры дефлегмации растворителя. Однако предпочтительно проводить реакцию при температуре от 25°С до 80°С при механическом перемешивании. Ход реакции можно контролировать подходящим аналитическим способом, таким как ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают, и промежуточное соединение III кристаллизуется. Предпочтительно охлаждать реакционную смесь до температуры ниже комнатной температуры, и наиболее предпочтительна температура 0°С. Промежуточное соединение III можно выделить из реакционной смеси способами, известными специалистам в данной области, такими как центрифугирование и фильтрация. Промежуточное соединение III представляет собой кристаллическое твердое вещество, которое является не гигроскопичным и устойчиво на воздухе при комнатной температуре.

Затем соединение общей формулы (III) вступает в реакцию на второй стадии с соединением общей формулы (IV)

где R¹, R ², R³ и R⁴ определены выше,

и амином общей формулы (V)

где R⁶ определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).

Реакцию можно проводить в растворе с использованием тех же растворителей, которые использовались на первой стадии реакции. Реакцию можно проводить последовательно реакцией соединения III с соединением IV или с соединением V, а затем добавляя другое соединение. Однако предпочтительно, чтобы соединения II, IV и V вводились в реакционный сосуд вместе с растворителем. Реагенты можно добавлять в любом порядке, хотя предпочтительно добавлять соединение III к перемешиваемой суспензии соединения IV и амину V в подходящем растворителе, при комнатной температуре (18-25°С). Предпочтительна концентрация реагента от 0,3 до 0,5 моль/л, хотя специалисту в данной области будет понятно, что реакцию можно проводить при различных концентрациях. Реакцию можно проводить при температуре от 50°С до температуры дефлегмации растворителя. Однако предпочтительно проводить реакцию при температуре от 50°С до 80°С при механическом перемешивании. Ход реакции можно контролировать подходящим аналитическим способом, таким как ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают, и соединение VI кристаллизуется. Предпочтительно охлаждать реакционную смесь до температуры ниже комнатной температуры, и наиболее предпочтительна температура 0°С. Соединение VI можно выделить из реакционной смеси способами, известными специалистам в данной области, такими как центрифугирование и фильтрация. Хотя соединение VI, полученное указанным выше способом, имеет достаточную чистоту для медицинского применения, при желании соединение VI можно дополнительно очистить способами, известными специалистам в данной области, такими как перекристаллизация.

При желании индолиноновые соединения общей формулы (VI) можно подвергнуть дальнейшей реакции для получения их фармацевтически приемлемых солей или производных, в соответствии с обычными способами.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения производных индолинона, который удобнее, чем способы предшествующего уровня техники. В целом, промежуточными соединениями легче манипулировать. Кроме того, облегчается выделение продукта.

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие. При отсутствии других определений все процентные доли, части и количества являются массовыми.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

4-(1Н-имиидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (14,0 г), N,N-диэтилэтилендиамин (15,0 г), 5-фтороксиндол (9,86 г), триэтиламин (27 мл) и ацетонитрил (250 мл) смешивали и нагревали до 60°С. Черную суспензию перемешивали в течение 18 ч при 60°С (требуется механическая мешалка). Полученную желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 100 мл ацетонитрила и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 3 Ч 100 мл ацетонитрила и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (21,7 г) при выходе 85%.

Пример 2

5-[(Z)-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[2-(диметиламино)этил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

В колбу емкостью 0,1 л, снабженную термометром, обратным холодильником, нагревательным кожухом, впускным отверстием для азота и магнитной мешалкой, загружали 3,0 г 5-бромоксиндола, 3,03 г 4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегида, 3,24 г N,N-диэтилэтилендиамина, 4,23 г триэтиламина и 30 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали до 60-65°С в течение 8 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. 10 мл тетрагидрофурана добавляли для облегчения перемешивания и реакционную смесь фильтровали. После сушки получали 3,7 г (57,7%) первой партии 5-[(Z)-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[2-(диметиламино)этил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида. Маточные растворы охлаждали до -10°С в течение 6 ч для получения дополнительных 1,9 г (29,6%).

1Н ЯМР (ДМСО): 8,08 (1Н, с); 7,75 (1Н, с); 7,41 (1Н, с); 7,24 (1Н, д); 6,81 (1Н, д); 3,31 (4Н, ушир.с); 2,46 (14Н, ушир.с); 0,96 (6Н, т).

Пример 3

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

В колбу емкостью 0,25 л, снабженную термометром, обратным холодильником, магнитной мешалкой и впускным отверстием для азота, загружали 4,92 г 5-фтороксиндола, 7,0 г 4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегида, 15,5 г (R)-1-амино-3-(4-морфолинил)-2-пропанола, 9,78 г триэтиламина и 88 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь нагревали до 60°С в течение 16,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Полученные твердые вещества три раза последовательно суспендировали (3) в ацетонитриле в объеме 11 мл/г, сушили в вакууме для получения выхода 3,6 г (25,25%) 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.

1Н ЯМР (ДМСО): 10,86 (1Н, ушир.с); 7,75 (1Н, д); 7,70 (1Н, с); 7,50 (1Н, м); 6,88 (2Н, м); 4,72 (1Н, ушир.с); 3,78 (1Н, ушир.с); 3,56 (4Н, м); 3,32 (6Н, м); 3,15 (1Н, м); 2,43 (8Н, ушир.м).

Пример 4

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (6,8 г, 31,3 ммоль), (2S)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол (10,0 г, 62,5 ммоль), 5-хлороксиндол (5,3 г, 31,6 ммоль) и ТГФ (100 мл) смешивали и нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 68 ч при 60°С добавляли триэтиламин (14 мл) и перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Добавляли 4,6 г (2S)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ола и перемешивали в течение 20 ч при 60°С. Желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2×50 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (5,48 г) при выходе 38%.

Пример 5

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид

Смесь 4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегида (4,1 кг), ТГФ (70,8 кг) и воды (4,7 л) нагревали при 40-50°С до растворения твердых веществ. Полученный раствор фильтровали и затем дистиллировали до 40-50 л. Смесь в последующем охлаждали до 25-30°С. Добавляли раствор 1-(2-аминоэтил)пирролидина (2,8 кг) в ТГФ (2,1 л). Также добавляли раствор 5-фтороксиндола (2,9 кг) в ТГФ (18,8 кг). Затем смесь нагревали при 45-50°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, промывали ТГФ (28 кг) и сушили при 45-50°С для получения 5,53 кг (73%) 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,48 (д, J=8 Гц, 6Н); 2,55 (м, 7Н); 2,62 (т, J=8 Гц, 1Н); 3,37 (м, 6Н); 6,90 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 7,57 (т, J=4 Гц, 1Н); 7,80 (м, 2Н).

Пример 6

5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (7,0 г, 32,3 ммоль), (2R)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол (15,5 г, 96,9 ммоль), 5-хлороксиндол (5,48 г, 32,6 ммоль), триэтиламин (14 мл) и ТГФ (88 мл) смешивали и нагревали до 60°С. Образовывался красный раствор. После перемешивания в течение 16 ч при 60°С желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2×50 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (4,36 г) при выходе 29%.

Пример 7

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (7,0 г, 32,3 ммоль), (2S)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол (15,0 г, 64,6 ммоль), 5-фтороксиндол (4,93 г, 32,6 ммоль), триэтиламин (9,79 г, 96,9 ммоль) и ТГФ (88 мл) смешивали и нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 24 ч при 60°С смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 80 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали коричневое твердое вещество (23,2 г). Твердое вещество суспендировали в 350 мл воды в течение 5 ч при комнатной температуре и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 100 мл воды и сушили при 50°С в низком вакууме в течение ночи. Получали 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (8,31 г) при выходе 56%.

Пример 8

5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид

4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (5,0 г, 23,0 ммоль), 4-(2-аминоэтил)морфолин (4,5 г, 34,6 ммоль), 5-фтороксиндол (3,47 г, 23,0 ммоль), и ТГФ (80 мл) смешивали и нагревали до 65°С. После перемешивания в течение 24 ч при 65°С смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 40 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (8,28 г) при выходе 87%.

Пример 9

(3Z)-3-({3,5-диметил-4-[(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-пиррол-2-ил}метилен)-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он

4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (11,3 г, 51,9 ммоль), 4-морфолинпиперидин (15,0 г, 88,2 ммоль), 5-фтороксиндол (7,84 г, 51,9 ммоль) и ТГФ (126 мл) смешивали и нагревали до 66°С. После перемешивания в течение 68 ч при 66°С смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 4×20 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 70°С в низком вакууме. Получали 16,09 г (3Z)-3-({3,5-диметил-4-[(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-пиррол-2-ил}метилен)-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она при выходе 68%.